一种5-氯-2-苯并呋喃基-对氯苯基酮的合成方法
【专利摘要】一种5-氯-2-苯并呋喃基-对氯苯基酮的合成方法，将对氯苯乙酮与冰醋酸混匀，升温滴加液溴，滴毕，继续反应，升温，搅拌，冰浴冷却至析晶完全，抽滤，水洗至中性，乙醇重结晶，得α-溴代对氯苯乙酮；将纯化的氯气通入水杨醛中，反应液变为亮黄色时，结束反应，加入乙醇，升温，冷却，缓析出结晶，抽滤，乙醇重结晶，得5-氯水杨醛；将氢氧化钾悬浮在乙醇中，搅拌加热，取5-氯水杨醛缓加入其中，搅拌，分批加入α-溴代对氯苯乙酮，升温使回流，冷却，抽滤，稀乙醇洗涤得固体，乙酸乙酯重结晶得目标产物。该方法反应条件温和、产物易分离产率高，易于工业化生产。
【专利说明】一种5-氯-2-苯并呋喃基-对氯苯基酮的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于精细化工【技术领域】，涉及一种5-氯-2-苯并呋喃基-对氯苯基酮的合成方法。
[0002]
【背景技术】
[0003]苯并呋喃类化合物为自然界中广泛存在的化合物，有激动雌激素受体β亚型(estrogen recep-tor β，ER13)、拮抗甲状腺素受体(thyroid hormonereceptor, THR)和H3受体，抑制组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC),抗氧化损伤和抗肿瘤等多种生理活性。在扩张冠状动脉方面表现突出，早在70年代，胺碘达隆[Am1darone，3- (2- 丁基)苯并呋喃基-4- (2-二乙基氨基)乙氧基-3，5-二碘代)苯基酮]被用于心绞痛和心律失常临床治疗。活性单体克洛醇(Clobenfurol, α -对氯苯基-2-苯并呋喃甲醇)已被MerkIndex收载。但目前针对该类化合物扩冠活性结构改造的研究相当有限。
[0004]
【发明内容】
[0005]有鉴于此，本发明的目的在于提供一种5-氯-2-苯并呋喃基-对氯苯基酮的新合成方法。
[0006]为实现上述目的，本发明提供如下技术方案:
一种5-氯-2-苯并呋喃基-对氯苯基酮的合成方法，包括下述步骤:
(1)将Imol对氯苯乙酮与6~10倍体积比的冰醋酸混匀，升温至30~50°C，滴加1~1.2mol液溴，滴毕，继续反应30min，升温至50~60°C，搅拌，冰浴冷却至析晶完全，抽滤，结晶用水洗至中性，乙醇重结晶，得白色晶体α-溴代对氯苯乙酮；
优选的，所述氯苯乙酮冰醋酸的体积比为1:8，升温至40°C。
[0007]优选的,所述液溴的滴加量为1.lmol,滴毕,升温至55°C。
[0008](2)将纯化的氯气通入水杨醛中，当反应液变为亮黄色时，结束反应，加入1~2倍体积比的乙醇，升温至60~80°C，冷却，缓析出白色结晶，抽滤，乙醇重结晶，得白色结晶5-氯水杨醒；
优选的，所述乙醇的加入量体积为水杨醛的1.5倍，升温至70°C。
[0009](3)将Imol氢氧化钾悬浮在乙醇中，搅拌加热至50~60°C，取5_氯水杨醛
0.8~lmol缓加入到氢氧化钾的乙醇液中，搅拌10~20min，该温度下分批加入α -溴代对氯苯乙酮0.9~1.lmol，加毕，升温使回流:3~5h，冷却，抽滤，稀乙醇洗涤得白色固体，乙酸乙酯重结晶得5-氯-2-苯并呋喃基_对氯苯基酮。
[0010]优选的，将Imol氢氧化钾悬浮在乙醇中，搅拌加热至55°C。
[0011]优选的，取5-氯水杨醛0.9mol缓加入到氢氧化钾的乙醇液中，搅拌15min。
[0012]优选的,分批加入α -溴代对氯苯乙酮lmol,加毕,升温使回流4h。
[0013]本发明的5-氯-2-苯并呋喃基-对氯苯基酮的合成方法，所得的5-氯-2-苯并呋喃基-对氯苯基酮产率在90%以上，该方法反应条件温和、产物易分离产率高，易于工业化生产。
【具体实施方式】
[0014]下面将对本发明实施例中的技术方案进行详细的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0015]实施例1
(1)将Imol对氯苯乙酮与6倍体积比的冰醋酸混匀，升温至30V，滴加Imol液溴，滴毕，继续反应30min，升温至50°C，搅拌，冰浴冷却至析晶完全，抽滤，结晶用水洗至中性，乙醇重结晶，得白色晶体α-溴代对氯苯乙酮；
(2)将纯化的氯气通入水杨醛中，当反应液变为亮黄色时，结束反应，加入I倍体积比的乙醇，升温至60°C，冷却，缓析出白色结晶，抽滤，乙醇重结晶，得白色结晶5-氯水杨醛；
(3)将Imol氢氧化钾悬浮在乙醇中，搅拌加热至50°C,取5-氯水杨醒0.8mol缓加入到氢氧化钾的乙醇液中，搅拌lOmin，该温度下分批加入α -溴代对氯苯乙酮0.9mol，加毕，升温使回流3h，冷却，抽滤，稀乙醇洗涤得白色固体，乙酸乙酯重结晶得5-氯-2-苯并呋喃基-对氯苯基酮，产率90 .3%。
[0016]实施例2
(1)将Imol对氯苯乙酮与10倍体积比的冰醋酸混匀，升温至50°C，滴加1.2mol液溴，滴毕，继续反应30min，升温至60°C，搅拌，冰浴冷却至析晶完全，抽滤，结晶用水洗至中性，乙醇重结晶，得白色晶体α-溴代对氯苯乙酮；
(2)将纯化的氯气通入水杨醛中，当反应液变为亮黄色时，结束反应，加入2倍体积比的乙醇，升温至80°C，冷却，缓析出白色结晶，抽滤，乙醇重结晶，得白色结晶5-氯水杨醛；
(3)将Imol氢氧化钾悬浮在乙醇中，搅拌加热至60°C，取5-氯水杨醛Imol缓加入到氢氧化钾的乙醇液中，搅拌20min，该温度下分批加入α-溴代对氯苯乙酮1.1mol，加毕，升温使回流5h，冷却，抽滤，稀乙醇洗涤得白色固体，乙酸乙酯重结晶得5-氯-2-苯并呋喃基-对氯苯基酮，产率90.8%。
[0017]实施例3
(1)将Imol对氯苯乙酮与8倍体积比的冰醋酸混匀，升温至40°C，滴加1.1mol液溴，滴毕，继续反应30min，升温至55°C，搅拌，冰浴冷却至析晶完全，抽滤，结晶用水洗至中性，乙醇重结晶，得白色晶体α-溴代对氯苯乙酮；
(2)将纯化的氯气通入水杨醛中，当反应液变为亮黄色时，结束反应，加入1.5倍体积比的乙醇，升温至70°C，冷却，缓析出白色结晶，抽滤，乙醇重结晶，得白色结晶5-氯水杨醛；
(3)将Imol氢氧化钾悬浮在乙醇中，搅拌加热至55°C,取5-氯水杨醒0.9mol缓加入到氢氧化钾的乙醇液中，搅拌15min，该温度下分批加入α-溴代对氯苯乙酮Imol，加毕，升温使回流4h，冷却，抽滤，稀乙醇洗涤得白色固体，乙酸乙酯重结晶得5-氯-2-苯并呋喃基-对氯苯基酮，产率91.5%。
[0018]于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
[0019]此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
【权利要求】
1.一种5-氯-2-苯并呋喃基-对氯苯基酮的合成方法，其特征在于，包括下述步骤: (1)将Imol对氯苯乙酮与6~10倍体积比的冰醋酸混匀，升温至3(T50°C，滴加1~1.2mol液溴，滴毕，继续反应30min，升温至5(T60°C，搅拌，冰浴冷却至析晶完全，抽滤，结晶用水洗至中性，乙醇重结晶，得白色晶体α-溴代对氯苯乙酮； (2)将纯化的氯气通入水杨醛中，当反应液变为亮黄色时，结束反应，加入1~2倍体积比的乙醇，升温至6(T80°C，冷却，缓析出白色结晶，抽滤，乙醇重结晶，得白色结晶5-氯水杨醛； 将Imol氢氧化钾悬浮在乙醇中，搅拌加热至5(T60°C,取5-氯水杨醒0.8~lmol缓加入到氢氧化钾的乙醇液中，搅拌l(T20min，该温度下分批加入α-溴代对氯苯乙酮0.9^1.lmol，加毕，升温使回流:T5h，冷却，抽滤，稀乙醇洗涤得白色固体，乙酸乙酯重结晶得5-氯-2-苯并呋喃基_对氯苯基酮。
2.根据权利要求1所述的5-氯-2-苯并呋喃基-对氯苯基酮的合成方法，其特征在于:步骤(1)中，所述氯苯乙酮冰醋酸的体积比为1:8，升温至40°C。
3.根据权利要求1所述的5-氯-2-苯并呋喃基-对氯苯基酮的合成方法，其特征在于:步骤(1)中，所述液溴的滴加量为1.1mol,滴毕,升温至55°C。
4.根据权利要求1所述的5-氯-2-苯并呋喃基-对氯苯基酮的合成方法，其特征在于:步骤(2)中，所述乙醇的加入量体积为水杨醛的1.5倍，升温至70°C。
5.根据权利要求1所述的5-氯-2-苯并呋喃基-对氯苯基酮的合成方法，其特征在于:步骤(3)中，将Imol氢氧化钾悬浮在乙醇中，搅拌加热至55°C。
6.根据权利要求1所述的5-氯-2-苯并呋喃基-对氯苯基酮的合成方法，其特征在于:步骤(3)中，取5-氯水杨醛0.9mol缓加入到氢氧化钾的乙醇液中，搅拌15min。
7.根据权利要求1所述的5-氯-2-苯并呋喃基-对氯苯基酮的合成方法，其特征在于:步骤(3)中，分批加入α-溴代对氯苯乙酮lmol，加毕，升温使回流4h。
【文档编号】C07D311/58GK104072467SQ201410319087
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2014年7月7日 优先权日:2014年7月7日
【发明者】刘海波 申请人:太仓博亿化工有限公司