具有抗多种肿瘤活性的格尔德霉素类似物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一组具有抗多种肿瘤活性的格尔德霉素类似物及其制备方法和应用。本发明利用半合成方法得到17及19位分别被修饰的格尔德霉素类似物，实验证明，这些化合物具有抗多种肿瘤的活性，且毒性比格尔德霉素明显降低，因此本发明的一组具有抗多种肿瘤活性的格尔德霉素类似物在作为抗肿瘤药物方面将具有广阔的应用前景。
【专利说明】具有抗多种肿瘤活性的格尔德霉素类似物及其制备方法和 应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及格尔德霉素类似物及其在制备抗肿瘤药物中的用途，特别涉及一组 17, 19位分别被取代的格尔德霉素类似物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明属于医 药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 格尔德霉素（geldanamycin，GA)是一种从链霉菌中分离得到的天然的 苯醌安莎类抗生素，具有抗肿瘤和抗病毒等多种生物活性[SasakiKetal，J Antibiot, 1979,32, 849-51]。GA可以通过改变热休克蛋白（heatshockprotein，HSP)90 的构象，抑制其正常的分子伴侣功能，导致HSP90受体蛋白的降解[HahnJSetal，BMB R印，2009, 42, 623-30]，继而阻断肿瘤赖以生存的信号转导通路。由于GA具有水溶性低和 肝毒性大的缺陷，诸多旨在改善其缺陷，提高抗肿瘤活性的研究被报道。Tian等曾经合成 和评价了大量17-烷氨基-17脱甲氧基的GA衍生物、7位氨基甲酸酯类似物以及11位取 代的GA类似物，17-烷氨基-17脱甲氧基的GA衍生物表现出了更明显的优势，其中17-AAG 和17-DMAG已经进入临床试验阶段，但临床试验的结果不太乐观，这些肝毒性仍然较大 [Tianetal,BMC, 2004, 12, 5317-29 ；BMCL,2005, 15, 5016-21 ；JMC, 2009, 52, 3265-73]； 后来有研究显示GA衍生物的氢醌型化合物具有明显改善的水溶性，且毒性明显降低， 代表化合物也已经处于临床研究阶段[GeJetal，JMC，2006, 49, 4606-15;SydorJR etal，ProcNatlAcadSciUSA2006;103:17408 - 13]。另外已有研究显示GA类 似物的19位在体内能与含硫蛋白发生加和反应可能是其致毒的原因[CySyk，RL，Chem. Res.Toxicol.，2006, 19, 376-81]，因而提示19位取代可能降低这类化合物的毒性，而 且最新的一篇发表在Naturechemistry上的文章显示，19位取代的格尔德霉素具有明 显的低毒性优势[KitsonRRetal,NatureChemistry, 2013,5,307-14]，而且之前我 们的同事也分离或合成得到了多种19-位硫醚取代的GA类似物，并且发现这些化合物 具有明显的抗肿瘤活性，水溶性试验表明这些化合物还具有相比GA明显更高的溶解度 [LiuXetal,JournalofAntibiotics, 2011,64, 519-22；NiSetal,JMicrobiol Biotechnol，2011，21，599-603]。但是这类19位取代GA类似物的抗肿瘤活性中等，没有GA 的活性强，因此有必要对其进行相应的改造，在改善水溶性的同时提高其抗肿瘤活性。
[0003] 本发明的目的，就是要以19位硫醚取代的GA类似物为原料，通过化学合成和活性 测定筛选得到抗肿瘤活性更强，毒性降低的新型GA类似物。而且本发明涉及的这些化合物 及其用于制备抗肿瘤药物的用途迄今均未见相关报道。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题在于提供一系列具有抗肿瘤活性强，且低毒的17-烷 氨基取代-19-硫醚取代的格尔德霉素类似物及其制备方法和应用。
[0005] 为了达到上述目的，本发明所采用的技术手段为：
[0006] 本发明以天然分离或合成得到的19位硫醚取代GA类似物为原料，在极性非质子 性溶剂中，将其与氨基化合物反应后，经过柱层析分离纯化从而得到一系列17-烷氨基取 代-19-硫醚取代的新型格尔德霉素类似物。
[0007] 本发明的格尔德霉素类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的格尔德霉 素类似物的结构如式I所示：
【权利要求】
1. 格尔德霉素类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的格尔德霉素类似物的 结构如式I所示：
其中，R1为取代的氨基，R2为烷基取代的巯基。
2. 如权利要求1所述的格尔德霉素类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1 为-NH-(CH2)n-R，其中n = 1-6，R为饱和或不饱和的杂环基、经取代的饱和或不饱和的杂环 基或磷酸酯基，R2为含1-5个碳原子的烷基取代的巯基。
3. 如权利要求2所述的格尔德霉素类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于当R为 饱和或不饱和的杂环基或经取代的饱和或不饱和的杂环基时，η = 1-3,其中杂环基为含N、 〇或S杂原子中至少一种的五元或六元饱和或不饱和的杂环烃，R2为含1-3个碳原子的烷 基取代的巯基；当R为磷酸酯基时，η = 1-2, R2为含1-3个碳原子的烷基取代的巯基。
4. 如权利要求3所述的格尔德霉素类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的 经取代的饱和或不饱和的杂环基中，取代基为含1-5个碳原子的烷基；所述的磷酸酯基为 磷酸甲酯基、磷酸二甲酯基、磷酸乙酯基或磷酸二乙酯基。
5. 如权利要求1-4任一项所述的格尔德霉素类似物或其药学上可接受的盐，其特
6. 权利要求1-5任一项所述的格尔德霉素类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于 所述的药学上可接受的盐包括所述的格尔德霉素类似物的盐酸盐、硫酸盐、磺酸盐、苯甲酸 盐、草酸盐或富马酸盐。
7. 权利要求1-6任一项所述的格尔德霉素类似物或其药学上可接受的盐在制备抗肿 瘤药物中的用途。
8. 权利要求7所述的用途，其特征在于所述的抗肿瘤药物为抗胃癌、乳腺癌、宫颈癌、 肠癌或肝癌的药物。
9. 一种用于抗肿瘤的药物组合物，其特征在于由权利要求1-6任一项所述的格尔德霉 素类似物或其药学上可接受的盐为活性成分，与一种或多种药学上可接受的载体所组成。
【文档编号】C07F9/553GK104292163SQ201410440712
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年9月1日 优先权日:2013年9月2日
【发明者】李艳萍, 武临专, 王真, 李卓荣, 蒋智, 崔靖 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所