取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途

取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途
【专利摘要】本发明涉及新的氨基嘧啶类化合物和以其游离形式或药学上可接受的盐和制剂形式作为治疗PI3-激酶异常相关的紊乱或疾病的药物的用途。本发明同时也涉及包含本发明化合物的药物组合物，并使用该药物组合物治疗哺乳动物，特别是治疗PI3-激酶异常相关的人类紊乱或疾病的用途，例如，在白细胞功能中起主要作用的PI3-激酶调节的免疫性和炎性疾病的治疗，以及与PI3-激酶活性相关的增殖性疾病，包括但不限于白血病和实体瘤的治疗。
【专利说明】取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途 发明领域
[0001] 本发明属于药物领域，具体涉及一类作为激酶活性抑制剂的新化合物、制备它 们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗多种 不同疾病中的应用。更具体地说，本发明所述的化合物可以作为磷酸肌醇3-激酶家族 (卩13-1^1^868，？131(8，如？131(6，？131(〇，？131(0和？131(￥)的活性或功能的抑制剂。
[0002] 发明背景
[0003] 磷酸肌醇3-激酶（PI3-激酶或PI3Ks)，作为脂质激酶的一个家族，在许多细胞 进程，如细胞的存活，繁殖和分化中发挥着重要的调节作用。作为受体酪氨酸激酶（RTKs) 和G蛋白-偶联受体（GPCRs)下游传导中的主要影响因素，通过产生磷脂，PI3Ks将来自 各类生长因素和因子的信号传导到细胞内，激活丝-苏氨酸蛋白激酶AKT(也称为蛋白激 酶B(PKB))和其它下游通路。抑癌基因或者PTEN(同源性磷酸酶-张力蛋白）是PI3K信 号通路中最重要的反向调节剂（"Small-molecule inhibitors of the PI3K signaling network. ''Future Med. Chem.，2011，3, 5, 549-565)。
[0004] 到目前为止，已鉴定了 8种哺乳动物的PI3KS，基于基因序列、结构、衔接分子、表 达、激活机制和底物的不同可以分为三类（I，II和III)。其中，根据I类PI3KS又可以根据 信号通路和调节蛋白分为从和四两类。从类？131(8(?131(〇，？131(0和？131(6)是由催化 亚单位pll〇 (分别是pll〇 α，pll〇 β和pll〇 δ )和调节亚单位p85 (例如：ρ85 α，ρ85 β， ρ55 δ，Ρ55 α和Ρ50 α )组成的异源二聚体复合物。具有催化活性的pllO亚单位使用ATP 磷酸化磷脂酰肌醇（PI，Ptdlns)，PI4P和PI (4, 5)P2。这些信号响应通常是通过受体酪氨 酸激酶（RTKs)传递的。IB类的PI3K γ的信号是通过G蛋白偶联受体（GPCRs)传递的，由 催化亚基PllO Y组成，与PllO Y相关的调节亚基与IA类亚型是不同的。
[0005] 与效应器酶的功能和调节相关的在磷脂中的信号通路是I类PI3Ks(如， PI3K δ，PI3Kdelta)被激活后，在膜磷脂上生成第二信使。I类PI3Ks将膜磷脂PI (4, 5)P2 转化为作为第二信使的PI (3, 4, 5) P3。PI和PI (4) P也是PI3K的底物，它们也可以被磷酸化 并且分别转化为PI3P和PI (3, 4) P2。另外，这些磷酸肌醇还可以通过5' -特异性和3' -特 异性磷酸酶的催化作用转化成其他磷酸肌醇。这样，PI3K酶的活性直接或间接的产生两种 在细胞内信号传导途径中作为第二信使的3'-磷酸肌醇亚型（Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2010, 11, 329)〇
[0006] PI3K α和ΡΙ3Κβ两种亚型的表达方式是普遍存在的，然而主要在白细胞中发现 的ΡΙ3Κ δ和ΡΙ3Κ γ这两种亚型的表达方式会更受限制。ΡΙ3Κ δ和ΡΙ3Κ γ相对受限的表 达方式，除了表现在累计的对小鼠研究的数据也能够表明这两个亚型在适应性和先天免疫 系统中的重要作用（J. Med. Chem.，2012, 55, 20, 8559 - 8581)。
[0007] 在B和T细胞中，PI3Ks通过激活蛋白酪氨酸激酶的Tec家族，具有重要作用，所述 家族包括B细胞中的Bruton' s酪氨酸激酶（BTK)和T细胞中的白介素-2-诱导型T-细 胞激酶（ITK)。一旦PI3K激活，BTK或ITK易位至质膜，在那里它们随后由Src激酶磷酸化。 激活的ITK的主要标靶之一是磷脂酶C- γ (PLC γ 1)，其将PI (4, 5) P2水解为PI (3, 4, 5) P3 并开始使细胞内钙水平提高和可激活在活化的T细胞中的蛋白激酶C甘油二酯（DAG)。
[0008] PI3K δ激酶全然敲入（knock-in)小鼠也能存活，并且它们的表型受限于免疫信 号传导的缺陷（Okkenhaug et al·，Science, 2002, 297, P. 1031-4)。这些转基因小鼠已经 提供了 PI3K δ在B-细胞和T-细胞信号传导中的功能的深入了解。尤其是，PI3K δ对于 ⑶28的PI (3, 4, 5)Ρ3形成下游和/或T细胞受体（TCR)信号是必需的。TCR的ΡΙ3Κ信号 传导下游的重要作用是对Akt的激活，其使抗-细胞凋亡因子以及用于细胞因子产生的多 种不同的转录因子磷酸化。结果，具有非活性的ΡΙ3Κ δ的T细胞在增殖和Thl和Th2细胞 因子分泌方面缺失。T细胞通过⑶28的激活降低TCR由抗原激活的阈值和增加增殖反应的 量值和持续时间。这些效应都是通过许多基因包括IL2(-个重要的T细胞生长因子）的 转录中对PI3K δ -依赖性增加所介导的。
[0009] 因此，ΡΙ3Κ抑制剂预期经由其在调节与呼吸道疾病，诸如哮喘、coro和 囊性纤维化关联的T-细胞介导的炎症反应中的作用提供治疗益处。另外，存在有 T-细胞导向的疗法可提供节省皮质内固醇（corticosteroid sparing)特性的指示 (Lancet, 1992, 339, p. 324-8)，提示其或者作为独立的（standalone)或者与吸入或口服糖 皮质类固醇合并，可提供在呼吸道疾病中有用的疗法。PI3K抑制剂也可与其它常规疗法，诸 如长效β-激动剂（LABA) -起用于哮喘。
[0010] 在脉管系统中，ΡΙ3Κδ通过内皮细胞表达，并且通过调节这些细胞在与 TNF α响应中的预附着（neutrophi 1)状态参与是嗜中性粒细胞迁移（trafficking) (Blood, 2004, 103, 9, p. 3448)。可以通过Akt磷酸化和TOKl活性的药理学抑制作用证 明PI3K δ在内皮细胞的TNFa诱导的信号传导的作用。另外，PI3K δ涉及通过VEGF通 路的血管渗透性和气道组织水肿（Allergy Clin. Immunol.，2006, 118, 2, ρ. 403)。这些 观测表明PI3K δ抑制在哮喘中的额外益处，该益处通过合并与哮喘关联的白细胞溢出和 血管渗透性减少实现。另外，ΡΙ3Κ δ活性对于体外和体内两者的肥大细胞功能是需要的 (Nature, 2004, 431，ρ. 1007 J. Immunol.，2008, 180, 4, ρ. 2538)，还提示 ΡΙ3Κ 抑制应该对过 敏反应适应症，诸如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮肤炎具有治疗益处。
[0011] PI3K δ在B细胞增殖，抗体分泌，B-细胞抗原和IL-4受体信号传导， B细胞抗原提呈功能中的作用也获确定（J. Immunol.，2007, 178, 4, ρ. 2328-35 ; Blood，2006, 107, 2, ρ. 642-50)，并且表明其在自身免疫性疾病，如风湿性关节炎或系统性 红斑狼疮中的作用。因此，PI3K抑制剂也对上述适应症具有较好的疗效。
[0012] PI3K δ的药理性抑制作用抑制fMLP-依赖的嗜中性粒细胞对ICAM涂层的琼 脂糖基质整联蛋白-依赖的偏向系统的趋化性（Sadhu等，J. Immunol.，2003, 170, 5，p .2647-54)。P13K δ的抑制调节嗜中性粒细胞激活、粘附和迁移，而不影响嗜中性粒细 胞介导的对金黄色葡萄球菌的噬菌作用和杀菌活性（Sadhu等，Biochem. Biophys. Res. Commun，2003, 308, 4, ρ. 764-9)。总之，该资料显示PI3K δ抑制应该不会全面抑制对先天免 疫防御所需要的嗜中性粒细胞功能。ΡΙ3Κ δ在嗜中性粒细胞中的作用提供了包括治疗组织 重塑（如coro和风湿性关节炎）的炎症疾病更多余地。
[0013] PI3K Y已经被确定为JNK活性的Gi3 - Y -依赖的调节的介质，并且 是异三聚体G 蛋白（heterotrimeric G proteins)的亚单位（J.Biol. Chem.，1998, 273, 5, ρ· 2505-8)。最近，（Laffargue 等，Immunity, 2002, 16, 3, ρ· 441-51) 已经描述了 PI3K γ通过多种G(i)_偶联的受体中转（relays)炎症信号（inflammatory signals)，并且其对肥大细胞功能、和在白细胞和免疫学前后关系中的刺激物是重要的，所 述刺激物包括例如细胞因子、趋化因子、腺苷、抗体、整联蛋白、凝集因子、生长因子、病毒 或激素（Immunity，2002，16,3，p.441-51;J.Cell Sci.，2001，114 (Pt 16)，P. 2903-10 和 Curr. Opinion Cell Biol. , 2002, 14, 2, p. 203-13)〇
[0014] 现在已经很好地理解，致癌基因和肿瘤抑制基因的失调，例如通过增加的细胞生 长和增殖或增加细胞存活促使恶性肿瘤形成。现在也已知道，通过PI3K家族介导的信号 传导通路在包括增殖和生存的多个细胞过程中具有重要作用，且这些通路的失调是各种各 样的人类癌症和其它疾病的成因 （Annual Rev.Cell Dev.Biol.，2001，17，p.615-675和 J. Cell Science, 2003, 116, 15, ρ· 3037-3040)。
[0015] 另外，也有良好的证据表明I类PI3K酶也直接或间接地促成各种各样的人类 癌症的肿瘤发生（Vivanco 和 Sawyers，Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 7, P. 489-501)。 例如，PI3K δ的抑制对于恶性血液紊乱，诸如急性骨髓性白血病具有较好的治疗作用 (0ncogene，2006,25,50，p.6648-59)。此外，在 pllOa (PIK3CA 基因）中激活突变与多种不 同的其它肿瘤，诸如结肠癌，乳腺癌和肺癌相关联（Science，2004, 304, 5670, ρ. 554 ;Nature Reviews Cancer, 2009, 9, 551)〇
[0016] 也已经有研究结果显示，PI3K涉及在疼痛性炎性疾病中的中枢致敏（central sensitization)的确定（J. of Neuroscience, 2008, 28, 16, ρ· 4261-4270)。
[0017] 各种各样的逆转录病毒和DNA基病毒激活ΡΙ3Κ通路，作为预防病毒 感染期间宿主细胞死亡的方式并最终探索用于其复制的宿主细胞合成机理 (Virology, 2006, 344, 1，ρ. 131-8 ;和 Nat. Rev. Microbiol.，2008, 6, 4, ρ. 265-75)。因此， PI3K抑制剂除了更确定的溶瘤性（oncolytic)和抗-炎症适应症外，还可具有抗病毒特性。 这些抗病毒作用引起在病毒诱导的炎症恶化中有趣的前景。例如，普通感冒人鼻病毒（HRV) 引起多于50%的呼吸道感染，但是这些感染的并发症可在某些人群中更具意义。此特别在 呼吸道疾病，诸如哮喘或慢性阻塞性肺病（COPD)的情况下尤其是如此。上皮细胞的鼻病毒 感染导致PI3K依赖的细胞因子和趋化因子分泌（J. Biol. Chem.，2005, 280, 44, ρ. 36952)。 该炎症反应与感染期间呼吸症状的恶化相关。因此，ΡΙ3Κ抑制剂可抑制（dampen)其他良 性病毒放大的免疫反应。大多数HRV菌株通过最初结合至ICAM-I受体感染支气管上皮细 胞。然后，进一步通过细胞内吞作用将HRV-ICAM-I复合物纳入细胞内（internalised)并 且已经显示此举对PI3K活性有所要求（J. Immunol.，2008, 180, 2, ρ. 870-880)。因此，PI3K 抑制剂也可通过抑制病毒进入宿主细胞而阻止病毒感染。
[0018] PI3K抑制剂可用于减少其它类型的呼吸感染，包括真菌感染曲霉病（Mucosal Immunol. ,2010, 3, 2, ρ. 193-205)。另外，PI3K δ缺乏的小鼠对由原生动物寄生虫硕大利什 曼原虫（Leishmania. major)的感染有更强的抵抗力（J. Immunol.，2009, 183, 3, ρ. 1921-19 33)。考虑到对病毒感染的作用，这些报告提示PI3K抑制剂可用于治疗各种各样的感染。
[0019] 研究表明，PI3K抑制也可促进调节性T细胞分化（Sauer等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，2008, 105, 22, ρ. 7797-7802)，提示PI3K抑制剂可在自身免疫或过敏反 应适应症中，通过诱导对自身抗原或过敏反应原的免疫耐受性而用于治疗目的。近 期，PI3K δ亚型也已经与吸烟诱导的糖皮质激素不敏感关联（Am. J. Respir. Crit. Care Med.，2009, 179, 7, p. 542-548)。此项研究显示COro患者，其不同地对糖皮质类固醇应答不 良，可从PI3K抑制剂与糖皮质类固醇的组合中获得益处。
[0020] PI3K也已经涉及其它呼吸道疾病，诸如特发性肺纤维化（IPF)。IPF是纤维变性疾 病，伴有进行性肺功能减弱和由于呼吸衰竭而导致的死亡率增加。在IPF中，循环纤维细胞 (circulating fibrocytes)经由趋化因子受体CXCR4导向肺部。PI3K对于CXCR4的信号传 导和表达两者都是必需的（Int.J. Biochem. and Cell Biol. ,2009, 41，P. 1708-1718)。因 此，通过减少CXCR4表达和阻滞其效应器功能，PI3K抑制剂可抑制纤维细胞募集至肺部并 由此基于IPF减慢纤维化过程，一种高度未满足治疗需求的疾病。
[0021] ΡΙ3Κα和F I 3K β在维持与癌症相关的分子靶标的内环境稳定和药物抑制作 用中有不可或缺的作用（Maira 等，Expert Opin. Ther. Targets, 2008, 12, 223)。
[0022] ΡΙ3Κα还与胰岛素的信号传导和分子生长路径有关（Nature, 2006, 441，366)。 F I 3K δ亚型的选择性抑制作用被期望能避免一些潜在的副作用，如高血糖和代谢或生 长异常。
[0023] -些小组已经开发出了对ΡΙ3Κ Y的选择性化合物，其作用是用于自身免疫疾病 的免疫抑制剂（Nature Reviews, 2006, 5, 903-918)。值得注意的是，AS 605240已被证明在 类风湿性关节炎的小鼠模型中是有效的（Nature Medicine, 2005, 11，936-943)，并且在系 统性红斑狼疮的模型中可延迟疾病的发作（Nature Medicine, 2005, 11，933-935)。
[0024] PI3K δ -选择性抑制剂最近已被描述。最具选择性的化合物包括喹啉酮噪呤抑制 剂（ΡΙΚ39和IC87114)，IC87114在高纳摩尔范围（三位数）上抑制ΡΙ3Κδ，并且对ΡΙ3Κδ 具有大于100倍的选择性，对ΡΙ3Κ β具有52倍选择性，但是对ΡΙ3Κ γ缺乏选择性（大约8 倍）。其对试验的任何蛋白激酶不显示活性（Cell, 2006, 125, 733-747)。使用ΡΙ3Κ δ -选 择性化合物或遗传基因控制小鼠（ΡΙ3Κ δ D91°A)证明，除了在B和T细胞激活中起关键作用以 夕卜，PI3K δ还部分涉及中性白细胞移行和致敏嗜中性白细胞呼吸，并且导致抗原-IgE介导 的肥大细胞脱粒的部分阻断（Blood, 2005, 106, 1432-1440 ;Nature, 2002, 431，1007-1011)。 因此，PI3K δ是作为很多关键炎性反应的重要介质出现的，所述炎性反应还已知参与异常 炎性疾病，包括但不限于自体免疫疾病和过敏症。为了支持该观点，已经从使用基因工具 和药剂的实验中产生了不断增加的1)ΡΙ3Κ δ验证数据。因此，使用ΡΙ3Κ δ选择性化合物 1〇87114和卩131(61)91。4小鼠411等人（似加代，2002,431，1007-1011)已经证明？131(6在过 敏性疾病的小鼠模型中起关键作用。在不存在功能S的情况下，被动皮肤过敏反应（PCA) 显著减少，并且可以归因于抗原-IgE诱导的肥大细胞激活和脱粒的减少。另外，在使用卵 清蛋白诱导的气道炎症的哮喘的小鼠模型中，用IC87114抑制δ已被证明显著改善炎症 (FASEB，2006, 20:455-465)。不同组的使用过敏气道炎症的相同模型中，利用化合物的这些 数据在ΡΙ3Κ δ D91°A突变体小鼠中是相互认证的（Eur. J. Immunol.，2007, 37, 416-424)。
[0025] 需要提供为良好的候选药物的新PI3K抑制剂。具体而言，优选的化合物应当与 PI3K受体有力结合，同时对其它受体几乎不显示出亲和性，并且显示出作为激动剂的功能 活性。该化合物应由胃肠道充分吸收，代谢稳定且具有良好药代动力学性质。当靶向于中 枢神经系统中的受体时，它们可自由地穿越血脑屏障，并且当选择性靶向于外周神经系统 中的受体时，它们应不会穿越血脑屏障。它们应无毒性并且显示极少副作用。此外，所述理 想的候选药物应以稳定、非吸湿性和容易配制的物理形式存在。本发明化合物显示出特定 水平的针对不同的共生同源（paralogs)的ΡΙ3Κα，β，γ和δ的选择性。特别是，显示出 特定水平的针对F I 3Κ δ的选择性。
[0026] 本发明化合物对一系列广泛存在的病症都是有治疗潜能的，特别是对自身免疫性 疾病，炎症性疾病，过敏性疾病，与免疫系统相关的疾病或感染，气道疾病，如哮喘和慢性阻 塞性肺病（COPD)，移植排斥反应，肿瘤，如造血系统肿瘤或实体瘤。
[0027] 本发明还涉及单独或联合使用其它一种或多种药物活性化合物的治疗方法，该治 疗方法包括以下疾病或障碍的治疗，呼吸道疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD)和 特发性肺纤维化（IPF);病毒感染，包括病毒性呼吸道感染和病毒性呼吸道疾病恶化，诸如 哮喘和COPD ;非病毒呼吸道感染，包括曲霉病和利什曼病；过敏性疾病，包括过敏性鼻炎 和特应性皮肤炎；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化症；炎性疾病，包括 炎性肠病；心血管疾病，包括血栓症和动脉粥样硬化$此1^6 116(1.〇16111.，2013,5,4,479 -492 !Biochemical Society Transactions, 2004, 32, 378);恶性血液病；神经退行性疾病； 胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子活力；移植排斥；移植物排斥；肺损 伤；和疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝后 神经痛、糖尿病性神经病变、炎症性神经性疼痛（外伤）、三叉神经痛和中枢性疼痛；恶性 血液病，包括急性骨髓性白血病（AML)，脊髓发育异常综合征（MDS)，骨髓增生病（MPD)，慢 性骨髓性白血病（CML)，T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL)，B细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)，非霍奇金淋巴瘤（NHL)，B细胞淋巴瘤，实体瘤（如，乳腺癌）。 发明摘要
[0028] 本发明公开了一类新化合物可作为激酶活性抑制剂，特别是可作为PI3-激酶活 性的抑制剂。作为PI3-激酶抑制剂的化合物可用于治疗激酶异常引起的疾病，特别是 PI3-激酶异常引起的疾病，例如用于治疗和预防由PI3-激酶机制介导的疾病。需要说明 的是，所述激酶异常包括激酶活性异常和/或激酶表达异常。这样的疾病包括呼吸道疾病， 包括哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)和特发性肺纤维化（IPF);病毒感染，包括病毒性呼吸 道感染和病毒性呼吸道疾病恶化，诸如哮喘和COPD ;非病毒呼吸道感染，包括曲霉病和利 什曼病；过敏反应性疾病，包括过敏性鼻炎和特应性皮肤炎；自身免疫性疾病，包括类风湿 性关节炎和多发性硬化；炎性疾病，包括炎性肠病；心血管疾病，包括血栓症和动脉粥样硬 化；恶性血液病；神经退行性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子活 力；移植排斥；移植物排斥；肺损伤；和疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼 痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝后神经痛、糖尿病性神经病变、炎症性神经性疼痛（外伤）、三 叉神经痛和中枢性疼痛。
[0029] 在一些实施方案，本发明化合物显示对PI3-激酶的选择性超过其它激酶。
[0030] 在另外一些实施方案，本发明化合物可为PI3K δ的有效抑制剂。
[0031] 在另外一些实施方案，本发明化合物显示对ΡΙ3Κ δ的选择性超过其他ΡΙ3-激酶 类型。
[0032] -方面，本发明涉及一种化合物，其为式（I)所示结构的化合物或式（I)所示化合 物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上 可接受的盐或它的前药：
[0033]
【权利要求】
1. 一种化合物，其为式（I)所示结构的化合物或式（I)所示化合物的立体异构体，几何 异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前 药：
其中： X为Cs_7杂环基，Cs_7杂环基-Ci_4亚焼基，Ce_i。芳基，Ce_i。芳基-Ci_4亚焼基，5-10个原 子组成的杂芳基或（5-10个原子组成的杂芳基）-Ci_4亚焼基，其中，所述X任选地被1，2, 3， 4或5个Ri基团所取代； Y为
其中，所述Y任选地被1，2, 3,4或5个R2基团所取代； 各Rl和R2独立地为H，F，Cl，Br，CN，N02，氧代（ = 0)，-C( = 0)Ra，-C( = 0)0Ra，-C( = 0. NRaRb，-OC ( = 0) NRaRb，-OC ( = 0) ORa，-N 巧 C) C ( = 0) NRaRb，-N 巧 C) C ( = 0) ORa，-N 巧 C) C (= 0)Ra, -S( = 0)2NRaRb, -s( = 0)2尺。，-N(RC)S( = 0)2尺。，-N(RC)-(Ci_4 亚焼基）-S( = 0)2尺。， RbR3NC( = 0)-Ci_4 亚焼監 RbR3NC( = 0)N(Re)-Ci_4 亚焼監 Ra〇C( = 0)N(Re)-Ci_4 亚焼監 RbRaNC( = 0)0-Ci_4 亚焼基，RbRaNS( = 0)厂Ci_4 亚焼基，IfS( = 0)2N(RC)-Ci_4 亚焼基，OR。， NRSRb，Ra〇-Ci_4亚焼基，RbRSN-Cy亚焼基，Ci_e焼基，C2_e帰基，C2_e快基，C3_8环焼基，C3_8环焼 基-Ci_4亚焼基，杂环基，杂环基-Ci_4亚焼基，Ce_i(|芳基，Ce_i(|芳基-Ci_4亚焼基，5-10 个原子组成的杂芳基或（5-10个原子组成的杂芳基）-Ci_4亚焼基，其中，所述各Ci_e焼基， 帰基，快基，环焼基，环焼基-〔1_4亚焼基，杂环基，杂环基-〔1_4亚焼 基，Ce_i。芳基，Ce_i。芳基-Ci_4亚焼基，5-10个原子组成的杂芳基和（5-10个原子组成的杂芳 基）-Ci_4亚焼基独立地未被取代或被1，2, 3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自 F，C1，Br，CN，ORa，NRaRb，Ci_e 焼基，Ra〇-Ci_4 亚焼基或 RbRaN-Ci_4 亚焼基； 各 R3 和 R4 独立地为 H，F，CN，-C ( = 0) Ra，-C ( = 0) ORa，-C ( = 0) NRaRb，RbRSNC ( = 0) -Ci_4 亚焼基，RbRaNC( = 0)N(RC)-Ci_4 亚焼基，Ra〇C( = 0)N(RC)-Ci_4 亚焼基，RbRaNC( = 0)0-Ci_4 亚焼基，RbRaNS( = 0)厂Ci_4 亚焼基，RbS( = 0)2N(Re)-Ci_4 亚焼基，Ra〇-Ci_4 亚焼基，RbRaN-Ci_4 亚焼基，Ci_e焼基，C2_e帰基，C2_e快基，环焼基，环焼基-Ci_4亚焼基，杂环基， 杂环基-Ci_4亚焼基，Ce_i。芳基，Ce_i。芳基-Ci_4亚焼基，5-10个原子组成的杂芳基或巧-10 个原子组成的杂芳基）-Ci_4亚焼基，其中，所述各Ci_e焼基，C2_e帰基，C2_e快基，C3_g环焼基， 环焼基-Ci_4亚焼基，杂环基，杂环基-Ci_4亚焼基，Ce_i0芳基，Ce_i0芳基-Ci_4亚 焼基，5-10个原子组成的杂芳基和（5-10个原子组成的杂芳基）-Ci_4亚焼基独立地未被取 代或被1，2, 3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，C1，Br，CN，ORa，NRaRb，Ci_e焼

基，Ra〇-Ci_4亚焼基或RbRaN-Ci_4亚焼基；或R3, R4和与他们相连的碳原子一起，形成取代的 或非取代的3-8个原子组成的碳环或杂环；和 各Ra，Rb和r独立地为H，Ci_e焼基，C2_e帰基，C2_e快基，Cs_e环焼基，Cs_e环焼基-Ci_4亚 焼基，Cs_e杂环基，Cs_e杂环基-Ci_4亚焼基，Ce_i。芳基，Ce_i。芳基-Ci_4亚焼基，5-10个原子组 成的杂芳基或（5-10个原子组成的杂芳基）-Ci_4亚焼基，其中，所述各Ci_e焼基，C2_e帰基， 快基，环焼基，环焼基-Ci_4亚焼基，杂环基，杂环基-Ci_4亚焼基，Ce_i。芳 基，Ce_i。芳基-Ci_4亚焼基，5-10个原子组成的杂芳基和巧-10个原子组成的杂芳基）-Ci_4 亚焼基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，Cl，CN， N3, OH，畑2, Ci_e焼基，Ci_e团代焼基，Ci_e焼氧基或Ci_e焼基氨基；或R3, Rb和与他们相连的 氮原子一起，形成取代的或非取代的3-8个原子组成的杂环。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，X为Cw杂环基或5-10个原子组成的杂芳基， 其中，所述X任选地被1，2，3或4个Ri基团所取代。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中，各Ri和R2独立地为H，F，C1，CN，氧代（= 0)，-C( = 0)0Ra，-C( = 0)NRaRb, -N(RC)C( = 0)NRaRb, -N(RC)C( = 0)0Ra，-N(RC)C( = 0) Ra，-S ( = 0) sNRaRb，-N 巧e) S ( = 0) sRa，-N (RC) - (Ci_4 亚焼基）-s ( = 0) sRa，RbRSNC ( = 0) -Ci_4 亚焼基，RbRaNC ( = 0) N (R。) -Ci_4 亚焼基，RbRaNS ( = 0) 2-Ci_4 亚焼基，IfS ( = 0) 2N (R。) -Ci_4 亚 焼基，ORa，NRaRb，Ra〇-Ci_4 亚焼基，RbRaN-Ci_4 亚焼基，Ci_e 焼基，C2_e 帰基，C2_e 快基，C3_8 环焼 基，环焼基-Ci_4亚焼基，杂环基，杂环基-Ci_4亚焼基，Ce_i。芳基，Ce_i。芳基-Ci_4 亚焼基，5-10个原子组成的杂芳基或（5-10个原子组成的杂芳基）-Ci_4亚焼基，其中，所述 各Ci_e焼基，帰基，快基，环焼基，环焼基-Ci_4亚焼基，杂环基，杂环 基-Ci_4亚焼基，Ce_i。芳基，Ce_i。芳基-Ci_4亚焼基，5-10个原子组成的杂芳基和（5-10个原 子组成的杂芳基）-Ci_4亚焼基独立地未被取代或被1，2, 3或4个取代基所取代，所述取代 基独立地选自F，C1，CN，ORa，NRaRb，焼基，Ra〇-Ci_4亚焼基或RbRaN-Ci_4亚焼基。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中，各R3和R4独立地为H，F，CN，-C ( = 0) NRaRb， RbR3NC( = 0)-。_2 亚焼基，RbRaNC( = 0)N(RC)-Ci_2 亚焼基，Ra〇C( = 0)N(RC)-Ci_2 亚焼基， RbRSNC ( = 0) 0-Ci_2 亚焼基，RbRSNS ( = 0)厂亚焼基，Rbs ( = 0) 2N (RC) -Ci_2 亚焼基，Ra〇-Ci_2 亚焼基，RbRSN-Cw亚焼基，Ci_4焼基，C2_4帰基，C2_4快基，Cs_e环焼基，Cs_e环焼基-Ci_2亚焼 基，杂环基，杂环基-Ci_2亚焼基，苯基，苯基-Ci_2亚焼基，5个原子组成的杂芳基或 巧个原子组成的杂芳基）-Ci_2亚焼基，其中，所述各Ci_4焼基，C2_4帰基，C2_4快基，C3_e环焼 基，环焼基-Ci_2亚焼基，〇3_日杂环基，〔3_日杂环基-Ci_2亚焼基，苯基，苯基-Ci_2亚焼基， 5个原子组成的杂芳基和巧个原子组成的杂芳基）-Ci_2亚焼基独立地未被取代或被1，2, 3 或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，C1，Br，CN，ORa，NRaRb，Ci_e焼基，Ra〇-Ci_4亚 焼基或RbRaN-Ci_4亚焼基；或R 3, R4和与他们相连的碳原子一起，形成取代的或非取代的3-8 个原子组成的碳环或杂环。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中，各Ra，Rb和r独立地为H，Ci_e焼基，C2_e帰基， 快基，环焼基，环焼基-Ci_4亚焼基，杂环基，杂环基-Ci_4亚焼基或5-10个 原子组成的杂芳基，其中，所述各Ci_e焼基，帰基，快基，环焼基，环焼基-Ci_4 亚焼基，杂环基，杂环基-Ci_4亚焼基和5-10个原子组成的杂芳基独立地未被取代 或被1，2, 3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，CN，Ns, 0H，畑2, Ci_3焼基，Ci_3团 代焼基，Ci_4焼氧基或Ci_4焼基氨基；或Ra，Rb和与他们相连的氮原子一起，形成取代的或非 取代的3-6个原子组成的杂环。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其中，X为
其中，所述X任选地被1，2或3个Ri基团所取代。
7. 根据权利要求1所述的化合物，其中，Y为
其中，所述Y任选地被1，2或3个R2基团所取代。
8. 根据权利要求1所述的化合物，其中，各R3和R4独立地为H，F，CN，Ci_3焼基，Cs_e环 焼基，杂环基或杂环基-Ci_2亚焼基，其中，所述各焼基，环焼基，杂环基 和C3_e杂环基-Ci_2亚焼基独立地未被取代或被1，2, 3或4个取代基所取代，所述取代基独 立地选自 F，C1，Br，CN，ORa，NRaRb，Ci_e 焼基，Ra〇-Ci_4 亚焼基或 RbRaN-Ci_4 亚焼基；或 R3, R4 和 与他们相连的碳原子一起，形成取代的或非取代的3-8个原子组成的碳环或杂环。
9. 根据权利要求1所述的化合物，其中，各Ri和R2独立地为H，F，C1，CN，氧代（= 0)，-C( = 0)0Ra，-C( = 0)NRaRb, -N(RC)C( = 0)NRaRb, -N(RC)C( = 0)0Ra，-N(RC)C( = 0) Ra，-N(Re)-(Ci_2 亚焼基）-S( = 0)2Ra，RbRaNC( = 0)-Ci_2 亚焼基，RbRaNC( = 0)N(Re)-Ci_2 亚

焼基，IfS( = 0)2N(Re)-Ci_2 亚焼基，ORa，NRaRb，Ra〇-Ci_2 亚焼基，RbRaN-Ci_2 亚焼基，Ci_4 焼基， 帰基，快基，环焼基，环焼基-Ci_2亚焼基，〔3_日杂环基，〔3_日杂环基-Ci_2亚焼 基，苯基，苯基-Ci_2亚焼基，5-6个原子组成的杂芳基和巧-6个原子组成的杂芳基）-Ci_2亚 焼基，其中，所述各焼基，〔2_4帰基，〔2_4快基，环焼基，环焼基-Ci_2亚焼基， 杂环基，杂环基-Ci_2亚焼基，苯基，苯基-Ci_2亚焼基，5-6个原子组成的杂芳基和巧-6 个原子组成的杂芳基）-Ci_2亚焼基独立地未被取代或被1，2, 3或4个取代基所取代，所述 取代基独立地选自F，C1，CN，ORa，NRaRb或焼基。
10.根据权利要求1所述的化合物，具有W下其中之一的结构：
11. 一种药物组合物包含权利要求1-10任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐， 和一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。
12. 根据权利要求11所述的药物组合物进一步地包含一种或多种治疗剂。
13. 权利要求1-10任意一项所述化合物或权利要求11-12任意一项所述药物组合物在 制备药物中的用途，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻PI3-激酶异常相关的疾病。
14. 根据权利要求13所述的用途，其中，所述PI3-激酶异常相关的疾病是呼吸道疾病，
病毒感染，非病毒性呼吸道感染，过敏性疾病，自身免疫性疾病，炎性疾病，也血管疾病，恶 性血液病，神经退行性疾病，膜腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板聚集，癌症，精子活力，移植 排斥，移植物排斥，肺损伤或疼痛。
15. 根据权利要求13所述的用途，其中，所述PI3-激酶异常相关的疾病是哮喘，慢性阻 塞性肺病（COPD)，病毒性呼吸道感染，病毒性呼吸道疾病恶化，曲霉病，利什曼病，过敏性鼻 炎，过敏性皮肤炎，风湿性关节炎，多发性硬化，炎性肠病，血栓症，动脉粥样硬化，恶性血液 病，神经退行性疾病，膜腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板聚集，癌症，精子活力，移植排斥，移 植物排斥，肺损伤，与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛，背痛，全身炎症性疼痛，肝后 神经痛，糖尿病性神经病变，炎症性神经性疼痛（外伤），H叉神经痛或中枢性疼痛。
16. -种使用权利要求1-10任意一项所述的化合物或权利要求11-12任意一项所述的 药物组合物在制备用于在生物标本内抑制或调节PI3-激酶活性的药物的用途，所述用途 包含使用权利要求1-10任意一项所述化合物或使用权利要求11-12任意一项所述的药物 组合物与所述的生物标本接触。
17. 根据权利要求16所述的用途，其中，所述PI3-激酶为PI3K 5。
【文档编号】C07D403/14GK104418849SQ201410440510
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2014年9月1日 优先权日:2013年9月2日
【发明者】习宁, 吴伟彬, 冯学金, 吴彦君 申请人:广东东阳光药业有限公司, 加拓科学公司