一种2-((4r,6s)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备的方法
【专利摘要】本发明属于化学合成【技术领域】，具体涉及一种2-((4 R ,6 S )-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法。本发明是将3-((取代氧甲酰)氧)-5-己烯酸酯(II)在无机碱的存在下用溴代试剂在有机溶剂中进行溴代环化反应，得到2-((4 R ,6 S )-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(III)，再在质子酸的存在下与缩酮化试剂进行缩酮化反应，即得2-((4 R ,6 S )-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯（I）。该化合物是制备他汀类降血脂药的关键手性中间体。本发明方法原料易得，条件温和，操作简便，成本低廉，便于工业化生产。
【专利说明】-种 2- ((4R, 6S) -6-溴甲基-2, 2-二甲基-1,3-二氧六 环-4-基）乙酸酯的制备的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成【技术领域】，具体涉及一种2-((4/?，6幻-6-溴甲基-2, 2-二甲 基-1，3-二氧六环-4-基）乙酸酯的制备方法，该化合物可作为重要药物合成手性中间体 用于他汀类降血脂药的合成。
【背景技术】
[0002] 2-((4/?，6幻-6-溴甲基-2, 2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基）乙酸酯是一种化工 合成中间体，可用于他汀类降血脂药物的合成。其结构式如下式（I)所示：
【权利要求】
1. 一种2-((4/?，6幻-6-溴甲基-2,2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基）乙酸酯的制备方 法，其特征在于具体步骤为： (一） 由化合物（II) :3-((取代氧甲酰）氧）-5-己烯酸酯在无机碱的存在下用溴代 试剂在有机溶剂中进行溴代环化反应，得到化合物（III) : 2-((4/?，6幻-6-溴甲基-2-氧 代-1，3-二氧六环-4-基）乙酸酯（III); (二） 化合物（III)在质子酸的存在下与缩酮化试剂进行缩酮化反应，即得目标化合物 (I) :2_ ((4/?，65) -6-溴甲基-2, 2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基）乙酸酯；其反应式为：
式中R，R'为相同或不同的C1-C8烷基或环烷基，单取代或多取代芳基或芳烷基； 具体制备条件为： (1) 由化合物（II)制备化合物（III)时，所用的无机碱为碱金属或碱土金属的氢氧化 物、碳酸盐、磷酸盐或C1-C4烷氧盐； (2) 由化合物（II)制备化合物（III)时，所用的溴代试剂为溴素、，溴代乙酰胺、溴 代丁二酰亚胺、1，3-二溴-5, 5-二甲基海因、％ 二溴代苯磺酰胺； (3) 由化合物（II)制备化合物（III)时，所使用的有机溶剂为卤代或多卤代烷烃、单取 代或多取代芳烃、对称或非对称醚或环醚、乙腈或上述溶剂组成的混合溶剂； (4) 由化合物（III)制备化合物（I)时，所使用的质子酸为氯化氢、硫酸、C1-C6烷基磺 酸、单取代或多取代芳基磺酸或樟脑磺酸； (5) 由化合物（III)制备化合物（I)时，所用的缩酮化试剂为丙酮、2, 2-二甲氧基丙烷， 或两者任意比例的混合物。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤为（一）中，化合物（II)、无机碱和 溴代试剂的摩尔比为I : (1?5) : (1?5)，反应温度为-8(HrC，反应时间为1(T120分钟。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤为(一)中，所使用的无机碱为碳酸 钾；溴代试剂为溴素；溶剂为二氯甲烷。
4. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤为（一）中，化合物（II)、无机碱和 溴代试剂的摩尔比为I: (1. 5?2. 5) : (1. 5?2. 5)，反应温度为-4(T-20°C，反应时间为30 ?60分钟。
5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤为(二)中，化合物（III )、质子酸和 缩酮化试剂的摩尔比为1: (〇. 〇广1) : (5飞00)，反应温度为(Tl00°C，反应时间为6?72小 时。
6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤为(二)中，所使用的质子酸为对甲 苯磺酸或甲烷磺酸；所使用的缩酮化试剂为丙酮。
7. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤为(二)中，化合物（III)、质子酸和 缩酮化试剂的摩尔比为I: (0. 5?I) : (20?50)，反应温度为25?35°C，反应时间为24?48小 时。
【文档编号】C07D319/06GK104356109SQ201410633271
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年11月12日 优先权日:2014年11月12日
【发明者】陈芬儿, 熊方均, 吴妍, 陈文学, 何秋琴, 陈玮琦 申请人:复旦大学