一种2-(3- 羟基-1- 金刚烷基)-2-氧代乙酸的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种沙格列汀中间体2-(3- 羟基-1- 金刚烷基)-2-氧代乙酸的制备方法，包括以下步骤：（1）溴代金刚烷与Mg粉在醚溶剂中，利用超声辐照制成金刚烷溴化镁（格氏试剂）；（2）格氏试剂与草酰氯单酯化合物反应后，得2-金刚烷基-2-氧代乙酸酯；（3）在混酸条件下引入羟基，水解得2-(3- 羟基-1- 金刚烷基)-2-氧代乙酸。本发明提供的沙格列汀中间体的制备方法，合成路线短，所需原料及试剂易得，操作简单，条件温和，收率高，可达58.5%，纯度99%，适合工业化生产，且产品质量稳定，符合药物中间体的要求。
【专利说明】一种2-(3-羟基-1-金刚烷基）-2-氧代乙酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种沙格列汀中间体的制备方法，具体涉及一种沙格列汀中间体 2-(3-羟基-1-金刚烷基）-2-氧代乙酸的制备方法。属于药物合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 沙格列汀（saxagliptin)，商品名 Onglyza，化学名为（IS, 3S, 5S)-2-[ (2S)-2-氨 基_2_ (3_轻基二环[3. 3. 1. 13, 7]癸-1-基）乙醜基]_2_氣杂双环[3. 1. 0]-己烧_3_臆， 由Bristol-Myers Squibb公司与AstraZeneca公司联合开发，2009年7月经FDA批准上 市。沙克列汀是一种高选择性、可逆性的竞争性二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制剂，耐受性好 且不引起肥胖，临床用于治疗II型糖尿病。
[0003] 2-(3-羟基-1-金刚烷基）-2-氧代乙酸（I )是合成沙格列汀的重要中间体，CAS 登记号为：709031-28-7,其结构式为：
[0004]
【权利要求】
1. 一种2-(3-轻基-1-金刚烧基）-2-氧代乙酸的制备方法，其特征在于，其步骤如下： (1)由溴代金刚烷与Mg粉在醚溶剂中制备金刚烷溴化镁：
(3)金刚烷酮酸酯化合物在硫酸与硝酸的混酸条件下引入羟基，再水解得到2-(3-羟 基-1-金刚烷基）-2-氧代乙酸：
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中： 所述的醚溶剂选自四氢呋喃、乙醚、苯甲醚、正丁基醚中的一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中：反应在0°C?60°C下进 行。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中：反应在20°C?40°C下 进行。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中：溴代金刚烷与镁粉的摩 尔比为1:1?10。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中：溴代金刚烷与镁粉的摩 尔比为1 :2。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中： 所述的草酰氯单酯化合物选自草酰氯单甲酯或者草酰氯单乙酯。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中： 所述反应的温度为-30°C?0°C，反应时间1?5小时。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中： 所述反应的温度为-5°C?0°C。
10. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，其具体步骤如下： (1)金刚烷溴化镁的制备：干燥反应容器中通入氮气，加入镁粉〇.2mol、无水四氢呋喃 30mL，置于40°C的超声反应器中超声辐照；滴加干燥的溴代金刚烷0. Imol的四氢呋喃溶 液100mL，滴加完毕后，继续保温超声反应1小时；冷却至室温，形成格氏试剂的四氢呋喃溶 液； (2) 金刚烷乙酮酸乙酯的制备：将草酰氯单乙酯0. 2mol的干燥四氢呋喃溶液80mL，冷 却至〇°C，氮气保护，然后将上述制备的格氏试剂四氢呋喃溶液于此温度下慢慢滴加至该溶 液中，2小时滴加完毕，继续于此温度反应2小时；加入IN盐酸200mL，继续搅拌，用200mL 乙酸乙酯萃取溶液层3次，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得到 金刚烷乙酮酸乙酯； (3) 2-(3-羟基-1-金刚烷基）-2-氧代乙酸的制备：0°C?5°C下，金刚烷乙酮酸乙酯 0. 073mol分批加入65%硝酸7. 5mL和95%硫酸82mL的混合物中，保持温度不高于25°C ; 然后室温反应3小时，反应液变为深黄色，将此反应混合物倒入冰水，用IOOmL乙酸乙酯萃 取有机层3次，合并有机层并用饱和食盐水洗，最后旋蒸得2- (3-羟基-1-金刚烷基）-2-氧 代乙酸乙酯； 将2-(3-羟基-1-金刚烷基）-2-氧代乙酸乙酯溶于60mL THF中，冷却至(TC ;慢慢加 入IN NaOH，调pH值至14,在0°C?5°C下搅拌lh，向其中加入乙酸乙酯100mL，静置分层， 水层用IOOmL乙酸乙酯洗；分出的水层用浓HCl酸化直到pH值小于1，再用乙酸乙酯萃取， 合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物用1 :2乙酸乙酯-正庚烷重结晶，得白色 固体2_(3_轻基-1-金刚烧基）_2_氧代乙酸乙醋。
【文档编号】C07C59/215GK104496799SQ201510012499
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2015年1月9日 优先权日:2015年1月9日
【发明者】张萍, 许强 申请人:连云港职业技术学院