格列齐特卡维地洛共无定形物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种在各种缓冲液中具有显著提高的溶解度与溶出度的格列齐特卡维地洛共无定形物。该共无定形物是一种完全不同于格列齐特和卡维地洛晶体的无定形态，与格列齐特和卡维地洛晶体的熔点、粉末X射线衍射图谱、DSC谱图、红外光谱均不同。使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰，只有一个较大的衍射环。其玻璃化转变温度约为69.2℃。
【专利说明】格列齐特卡维地洛共无定形物
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及格列齐特与卡维地洛按摩尔比1 : 1结合形 成的格列齐特卡维地洛共无定形物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 格列齐特（GL)是糖尿病患者常用的药物之一，属于第二代磺酰脲类口服降血糖 药，其化学名称为1-(3-氮杂双环[3,3,0]辛基）-3-对甲苯磺酰脲。相比于甲磺丁脲、氯 磺丙脲等第一代磺酰脲类降糖药，格列齐特能降低空腹血糖与餐后血糖，降糖作用强，降糖 效果受其他药物影响和干扰少，副作用较轻、较少。它的降糖机制主要是通过促进胰腺胰岛 B细胞膜上的Ca2+通道的转运，刺激胰岛素的分泌；同时，也能通过增加肝门静脉胰岛素水 平，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，致使肝脏生成和输出葡萄糖减少，从而降低血糖；而 且，本品有降低血小板聚集和粘附力的作用，有助于糖尿病微血管病变的防治。但是格列齐 特为BCS II类药物，在水中溶解性很差，几乎不溶于水，药物进入体内后，其溶出为药物吸 收发挥疗效的限速步骤，如果能在保证用药安全的情况下，提高它的溶解度及溶出，就能大 大改善格列齐特的吸收和生物利用度。
[0003] 卡维地洛（CVD)，化学名称是1-咔唑-4-氧基-3-[2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺 基]-2-丙醇，属于新型扩血管药物。用于治疗原发性高血压，心功能不全。但是CVD也属 于BCS II类药物，口服生物利用度极低，可通过改善其溶解性使其吸收得到较大程度的改 善。我们通过大量研宄，发现可以将格列齐特与卡维地洛两种药物制成一种共无定形物，这 种共无定形物中格列齐特和卡维地洛的溶解度和溶出度均得到显著的提高。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种格列齐特卡维地洛共无定形物。
[0005] 本发明的格列齐特卡维地洛共无定形物，具有如下特征：
[0006] 1、粉末X射线衍射
[0007] 仪器：XTRA/3KW X射线衍射仪（瑞士 ARL公司）
[0008] 靶：Cu-Ka 辐射
[0009] 波长：1.5406 A
[0010] 管压：40KV
[0011] 管流：40mA
[0012] 步长：0.02°
[0013] 扫描速度：10° /min
[0014] 结果表明：格列齐特卡维地洛共无定形物的谱图只有一个较大的衍射环，没有尖 锐的衍射峰。
[0015] 2、差示扫描量热法（DSC)
[0016] 仪器：Pyris I DSC 差示扫描热分析仪（PerKinElmer，USA)
[0017] 范围：-5-300°C
[0018] 升温速度：10°C/min
[0019] 格列齐特的吸热转变在170. 4°C。
[0020] 卡维地洛的吸热转变在120. 0°C。
[0021] 格列齐特卡维地洛共无定形物的玻璃化转变在69. 2°C，转晶出现在117. 6°C。
[0022] 3、红外光谱
[0023] 仪器：TENSOR 27 型红外光谱仪（Bruker，Germany)
[0024] 格列齐特卡维地洛共无定形物（溴化钾压片）的红外光谱波数（cnT1)为：3289. 9、 3059. 4、2945. 8、2863. 2、1709. 8、1505. 7、1454. 9、1347. 7、1254. 9、1222. 3、1127. 1、1092. 4、 1021. 0、921. 4、875. 6、814. 7、752. 9、725. 2、670. 5、605. 5、553. 6cm-1。
[0025] 本发明的另一目的是提供制备格列齐特卡维地洛共无定形物的方法。
[0026] -种所述格列齐特卡维地洛共无定形物的制备方法，它包括将格列齐特和卡维地 洛溶解于乙醇、甲醇、或甲醇与乙醇的混合溶剂中，得到澄清液体，于40_60°C下减压旋转蒸 发溶剂，真空干燥。
[0027] 所述有机溶剂优选使用甲醇。
[0028] 格列齐特格的用量是卡维地洛的1倍摩尔当量。
[0029] 减压旋转蒸发溶剂的温度40?60°C，优选温度为为55°C。
[0030] 本发明中公开的格列齐特卡维地洛共无定形物与已有专利报道的格列齐特晶体 和卡维地洛的粉末X射线衍射图谱、DSC图谱、红外光谱均不同，因此所述固体形态是一种 完全不同于现有技术的格列齐特和卡维地洛的形态。
【专利附图】
【附图说明】
[0031] 图1是格列齐特的粉末X射线衍射图。
[0032] 图2是卡维地洛的粉末X射线衍射图。
[0033] 图3是格列齐特卡维地洛晶体物理混合物的粉末X射线衍射图。
[0034] 图4是格列齐特卡维地洛共无定形物的粉末X射线衍射图。
[0035] 图5是格列齐特的DSC图。
[0036] 图6是卡维地洛的DSC图。
[0037] 图7是格列齐特卡维地洛晶体物理混合物的DSC图。
[0038] 图8是格列齐特卡维地洛共无定形物的DSC图。
[0039] 图9是格列齐特的红外光谱图。
[0040] 图10是卡维地洛的红外光谱图。
[0041] 图11是格列齐特卡维地洛晶体物理混合物的红外光谱图。
[0042] 图12是格列齐特卡维地洛共无定形物的红外光谱图。
【具体实施方式】 [0043] 实施例
[0044] 1、粉末X射线衍射
[0045] 仪器：XTRA/3KW X射线衍射仪（瑞士 ARL公司）
[0046] 靶：Cu-K α 辐射
[0047] 波长：1·5406Α
[0048] 管压：40KV
[0049] 管流：40mA
[0050] 步长：0.02。
[0051] 扫描速度：1〇。/min
[0052] 结果表明：格列齐特卡维地洛共无定形物的谱图只有一个较大的衍射环，没有尖 锐的衍射峰。
[0053] 2、差示扫描量热法（DSC)
[0054] 仪器：Pyris I DSC 差示扫描热分析仪（PerKinElmer，USA)
[0055] 范围：-5-300°C
[0056] 升温速度：10 °C /min
[0057] 格列齐特卡维地洛共无定形物的玻璃化转变在69. 2°C，转晶出现在117. 6°C。
[0058] 3、红外光谱
[0059] 仪器：TENSOR 27 型红外光谱仪（Bruker，Germany)
[0060] 格列齐特卡维地洛共无定形物（溴化钾压片）的红外光谱波数（cm-1)为： 3436.7、2936.9、2873.8、1734.1、1693.0、1494.2、1424.3、1330.5、1177.0、1026.4、896.9、 742. 4、591· 9 和 521. 3CHT1。
[0061] 实施例1 :格列齐特卡维地洛共无定形物的制备
[0062] 将0. 323g格列齐特和0. 406g卡维地洛加入50ml无水乙醇中，室温（20±5°C)搅 拌得澄清溶液，将此澄清溶液于55°C下减压旋转蒸发溶剂，25°C真空干燥24h，得到白色粉 末 0· 601g。
[0063] 实施例2 :格列齐特卡维地洛共无定形物的制备
[0064] 将0· 323g格列齐特和0· 406g卡维地洛加入50ml甲醇中，室温（20±5°C )搅拌 得澄清溶液，将此澄清溶液于55°C下减压旋转蒸发溶剂，25°C真空干燥24h，得到白色粉末 0. 646g〇
[0065] 溶解度测定
[0066] 分别测定格列齐特、卡维地洛晶体和格列齐特卡维地洛共无定形物在水及各种pH 缓冲液中格列齐特和卡维地洛的溶解度。分别量取20ml的介质（水、0.01m〇l/L HCl溶 液、pH 4. 5和pH 6. 8的磷酸盐缓冲液）于西林瓶中，加入过量的药物后将西林瓶密封置于 37°C恒温振荡器。振摇24h达到平衡后，取溶液过0. 22um滤膜，取续滤液经适量稀释后进 样于HPLC测得溶解度。
[0067] 高效液相色谱色谱条件如下：
[0068] 仪器：Shimadzu LC-2010 AHT高效液相色谱仪
[0069] 色谱柱：Inertsil ODS-SP 色谱柱（150X4. 6臟，5 μ m)
[0070] 流动相：乙腈：0· 02mol/LKH2P04溶液（磷酸调 pH 4. 5) = 50 : 50(V/V)
[0071] 流速：L0ml/min
[0072] 检测波长：222nm
[0073] 对照品溶液的配制：精密称取格列齐特对照品50mg，置50ml量瓶中，用甲醇溶解 并稀释至刻度，摇匀，精密量取Iml置IOml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，即得；精密称取卡维 地洛对照品l〇mg，置IOOml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取Iml置IOml 量瓶中，加甲醇稀释至刻度，即得结果见表1。
[0074] 表1样品在各种介质中格列齐特和卡维地洛的溶解度（μ
【权利要求】
1. 一种格列齐特卡维地洛共无定形物，其特征在于，是由格列齐特与卡维地洛按摩尔 比1 : 1结合形成，使用Cu-K a辐射，以度2 0表示的X射线粉末衍射光谱只有一个较大的 衍射环，没有尖锐的晶体衍射峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3289. 9、3059. 4、 2945. 8、2863. 2、1709. 8、1505. 7、1454. 9、1347. 7、1254. 9、1222. 3、1127. 1、1092. 4、1021. 0、 921. 4、875. 6、814. 7、752. 9、725. 2、670. 5、605. 5、553. 6CHT1 处有吸收峰；其 DSC 玻璃化转变 温度为69. 2 °C。
2. 根据权利要求1所述的格列齐特卡维地洛共无定形物的制备方法，其特征在于，是 将格列齐特和卡维地洛按照摩尔比1 : 1溶解于有机溶剂中，于40_60°C下减压旋转蒸发溶 剂，真空干燥，即得格列齐特卡维地洛共无定形物。
3. 如权利要求2所述的格列齐特卡维地洛共无定形物的制备方法，其特征在于，所述 有机溶剂为乙醇和甲醇。
【文档编号】C07D209/52GK104447502SQ201510011519
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2015年1月6日 优先权日:2015年1月6日
【发明者】高缘, 王闪闪, 张建军 申请人:中国药科大学