专利名称：杂环和碳环取代的苯甲酸及其合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及杂环和碳环取代的苯甲酸和其从相应的甲基苯基杂环和碳环化合物的制备方法。由分子氧直接氧化所得的这类苯甲酸衍生物，在农用化合物和医药制备中是有用的中间体，特别适用于作为芳基卤代烷基吡唑和芳基烷磺酰基吡唑除草剂活性成分的中间体。
背景技术：
在先有技术中，通过脂族取代基氧化生产各种脂族取代的芳香化合物的氧化衍生物是已知的。例如，单一和多环芳香化合物如具有一个或多个单官能或二官能脂族基的苯、联苯、萘、蒽、菲等可以部分氧化成其衍生物，如醇、醛、酮、过氧化物等。通过相应脂族取代的芳香化合物的氧化也可生产单一和多羧基芳香酸。
上述氧化方法公开于US.2,833,816和日本专利申请(公开)No.159-27850中，其中在含有溴和重金属氧化催化剂的联合催化剂存在下，通过芳香烃与分子氧液相反应，只含C1-4烷基和/或卤素取代基的芳香烃被氧化成相应的氧化衍生物。
另外，从US.5,053,517已知，通过与分子氧和适合的金属盐催化剂的液相反应，含各种取代基的甲基吡唑被转化为吡唑羧酸。
另有先有技术的氧化方法及其酸产物涉及较新的取代的苯基吡唑，它们是作为农用除草有效成分的其它衍生物生产中的有用中间体。特别值得注意的是，一些取代的3-芳基-5-取代的吡唑化合物。这样的除草剂化合物的例子公开于U.S.5,032,165中，其中在3-芳基-5-取代吡唑化合物中的主要特征是在吡唑基的5-位上的-AR5取代基，其中A是O或S和R5是氢或低级(卤代)烷基。U.S.5032165的更早公开的对应物是1990年4月4日出版的EP申请EP0361114。这些化合物的另一种制备方法公开于日本申请06073015-A中。
U.S.′165专利的EP′114申请中取代的3-芳基-5-AR5吡唑化合物由包括以下多步骤方法生产(1)3-苯基-5-AR5吡唑中5-位上的甲基卤化为相应的5-卤甲基化合物；(2)在己胺中后者与芳胺和甲醛反应(即，索美勒反应)，接着，苯基的5-位上的卤甲基酸水解成甲醛基；和(3)氧化该甲醛基成为羧酸基。所得产物是一种有用的中间体，以醇酯化5-羧酸基形成苯环的5-位上有酯基的最终产物。
其它具有改进除草活性的3-芳基-5-取代吡唑化合物公开于相关申请系列No.07/763,762，现在的U.S.5,281,571，部分继续申请07/600,031，已放弃，和南非专利6,197(对应于U.S.07/735,091，已放弃)。在U.S.′571专利中，化合物的特征是在吡唑基的5-位上有卤代烷基取代基；而在南非专利6,197中，吡唑基的5-位被烷磺酰基取代。这两篇外国专利中的化合物都以多步方法制备以获得苯甲酸基团。
先有技术没有公开具有烷基和另外的例如碳环基或杂环基的芳香化合物的直接氧化方法，其中需要多步反应形成前体芳香酸，再用于形成最终的酯。
因此，本发明的目的是提供新的苯甲酸-碳环和3-苯甲酸取代的杂环化合物，例如生产作为有用的除草化合物的相应酯化合物的中间体或前体化合物的5-[取代的吡唑]-卤代-(未)取代的苯甲酸。
本发明的另一目的是提供由烷基(最好是C1-4)和碳环或杂环基取代的芳香化合物直接氧化生产相应的芳香酸/碳环或杂环化合物的新方法。
本发明的特别目的是提供新的5-[取代的吡唑]-卤代苯甲酸和相应的烷基取代的前体化合物直接氧化的方法。
本发明的专门的目的是提供新化合物5-[4-溴-1-甲基-5-(三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氯-4-氟苯甲酸和通过直接氧化相应的烷基苯基吡唑来合成该化合物。该苯甲酸酯，特别是异丙酯由该酸酯化而提供。
发明内容
的简述本发明伯一个方面涉及通式I的新的苯甲酸衍生物，及其酯和盐，
其中X是卤素，C1-6多卤代烷基，C6-10芳氧基，C1-6烷氧基或烷磺酰基，C4-10叔烷基，NO2或CN；n是0-4和Z是最多有8个环成员的(未)取代的碳环或杂环，该杂环含有1个或多个O，N或S原子，其中环碳取代基可以是1行或多个X成员和环N杂原子上的取代基可以是C1-6(卤代)烷基，氢或一个X成员。
较好的通式I化合物是其中Xs是卤素和Z是取代的3-或5-吡唑基的化合物。
更好的通式I化合物是通式II的次类苯甲酸吡唑及其盐和酯，
R1是C1-6烷基；R2是C1-6卤代烷基或烷磺酰基；和
R3是H或卤素。
进一步优选的通式II化合物是其中X1是氟；X2是氯或溴；R1是甲基；R2是-CF3，-CF2Cl，C2F5或CF2H；和R3是H，溴或氯。
优选的具体的通式II化合物是5-[4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸；5-[4-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸；5-[4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-正丙酯；5-[4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-异丙酯；5-[4-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-正丙酯；和5-[4-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-异丙酯。
本发明的另一方面涉及生产通式I和II的化合物的新方法，包括通式III化合物直接氧化，
其中X，n和Z的定义同前。在优选方案中，邻位和对位的Xs是卤素和Z是3-或5-吡唑基的通式III化合物，在氧化催化剂存在下在液相中以分子氧或氧气体氧化。反应温度范围是0-300℃和压力范围是低于常压至＞70.3Kg/cm2。
发明的详细说明在催化剂或催化剂混合物和其它辅助剂的存在下在合适的溶剂中，由分子氧氧化甲基苯基吡唑制备吡唑基苯甲酸，反应温度为0-300℃，优选50-150℃。不妨碍反应发生的任何适宜溶剂都可以使用，优选乙酸。氧源可以由纯氧，空气或在其它载体中氧或空气的混合物组成。反应速度受所施压力影响，取决于设备和所需要的反应速度，可以采用从约1.0-70.3Kg/cm2(1个大气压至大于1000psi)的任何压力。采用1Kg/cm2的压力对反应速度有利，不过，这并不排除采用更高或更低的压力。
催化剂或催化剂混合物和辅助剂对氧化速度具有有利的影响。可以使用的含任何单一盐或结合盐的金属盐催化剂混合物包括但不限于，钴盐，锰盐，镍盐，铯盐和锆盐。这样的盐的例子是脂肪酸盐，乙酸钴(II)，甲酸钴，己酸钴，乙酸锰(II)，乙酸铯(III)等，螯合化合物如乙酰丙酮化钴，乙酰丙酮化锆(IV)等，和金属盐如氯化钴，碳酸钴，氯化镍，氯化锰，氯化锆等。其它的催化剂包括碱金属卤化物，卤代烷，锂盐，溴化物盐，羧酸盐等，包括但不限于溴化氢，溴化钠，溴乙酸，溴化铵，乙酸钠等。催化剂的量或混合物中每种催化剂的量可以在相对于通式III化合物从小于1摩尔％至接近1摩尔当量的范围内独立地改变。
由通式III化合物的衍生物所得的中间体卤化物或氧化物也可用作辅助剂。这样，由甲苯基溴化而得的溴甲苯或甲苯基部分氧化而得的苯甲醛可以加到反应混合物中以提高反应速度。过氧化物如过氧化氢也可用于引发或再引发氧化反应，和特别是如果在完成反应前氧化反应慢时，特别有利于常压氧化反应的引发或再引发。辅助剂的用量不特别限制和其用量可依所要求的反应速度而定。单一辅助剂或混合辅助剂的优选用量独立地为小于0.1摩尔％至10摩尔％。
能稳定反应状态的任何适宜溶剂都可使用或者反应在无溶剂情况下进行。优选的溶剂包括但不限于脂肪羧酸和酸酐如乙酸和乙酸酐。所用溶剂的量无特别限制，不过，限定量溶剂的使用应有利于提高反应速度。
总产率和方法易操作可以通过结合卤化和氧化步骤而有利地改进，例如下面通过IV的甲苯基-4-氢吡唑卤化氧化成4-卤吡唑基苯甲酸(R3为卤素的通式II化合物)的情形，即为不必分离中间体的一步反应。在此方法中的两个反应步骤可以在两种可能程序之一进行；卤化反应接着氧化反应或氧化反应接着卤化反应。优选的程序是氧化反应继之以卤化反应。
由此方法制得的通式II化合物如前所述对干制备芳基吡唑除草剂是特别有用的。羧酸基可以通过本技术领域已知的方法衍生为各种可除草的酯，酰胺，硫酯，硫酰胺等。例如，在以下实施例6例举的，适宜的醇如丙醇或异丙醇可用于酯化该羧酸基。
以下实施例1-6叙述制备本发明的代表性化合物的具体实施方案。
实施例1-3叙述通式IV化合物一步氧化的具体实施方案。
实施例12-氯-5-[4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯甲酸(化合物1)的制备在一个5升圆底烧瓶中制备在1000ml冰醋酸中的700g(2.14mol)-4-氯-3-(4-氯-2-氟-5-甲苯基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑的溶液，用由5.25g四水合乙酸钴，0.55g四水合乙酸锰和4.2g溴化钠组成的催化剂混合物处理。烧瓶中的反应物被加热至95℃并将空气流(20.9％氧)导入搅拌的反应混合物中。加热两天后，用2.5升冰水处理反应混合物，冷至室温。过滤收集所得固体，空气干燥，得745g(97.4％)白色固体。从乙醚/己烷中重结晶分析样品mpl79-181℃；1H NMR(CDCl3+DMSO)δ11.84(S，宽，1H)，8.09(d，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝10Hz，1H)，3.96(S，3H)，19FNMR(CDCl3+DMSO)δ-63.9(S，3F)，-110.4(m，1F)。
分析C13H6N2O2F4Cl2计算值C，40.36；H，1.69；N，7.84实测值C，40.49；H，1.74；N，7.77。
实施例22-氯-5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯甲酸(化合物2)的制备将40.6g 3-(4-氯-2-氟-5-甲苯基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑在70ml冰醋酸中的溶液与0.34g四水合乙酸钴(II)，0.033g四水合乙酸锰(II)，0.28g溴化钠的混合物放入装有搅拌和氧气压达7.0Kg/cm2的300ml Parr Hastaloy C高压釜中。容器被加热至145℃，加更多的氧以维持氧压于10.5Kg/cm2。在氧的吸收开始下降后(203小时)，混合物维持于145-150℃/10.5Kg/cm2(150psi)另外90分钟。冷却高压釜，降压并向混合物中加400ml冷水。过滤所得浆状物，用冰水洗固体，空气干燥，得42.2g(94.3％)白色固体。从乙酸乙酯中重结晶得到分析样品mp.195-197℃；1H NMR(CDCl3)δ4.01(S，3H)，6.93(S，1H)，7.18(d，1H)，8.67(d，H)；分析C12H7CLF4N2O2计算值C，44.67；H，2.19；N，8.68
实测值C，44.67；H，2.18；N，8.63。
实施例32-氯-5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯甲酸(化合物2)的制备在1升Morton型烧瓶中制备于400ml冰醋酸中100g(0.34mol)3-(4-氯-2-氟-5-甲苯基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑的溶液，用由0.85g四水合乙酸钴，0.10g四水合乙酸锰和1.05g溴化钠组成的催化剂混合物处理。混合物被加热至109℃并以150ml/分钟的流速向搅拌的反应混合物中导入空气流(20.9％氧)。向反应混合物中加5滴过氧化氢以引发反应。随着反应的进行，反应混合物中空气流中的氧由20.9％下降至8.9％。22小时后，用750ml冷水处理混合物并冷至室温。过滤收集所得固体，用1升冷水洗，空气干燥，得到104g(97.4％)固体。从乙酸乙酯重结晶分析样品mp.195-197℃。
实施例4和5叙述结合氧化-卤化程序得到R3为卤的通式II化合物的具体实施方案。
实施例42-氯-5-[4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-4-氟苯甲酸(化合物1)的制备在一个1升Morton型烧瓶中制备100g(0.34mol)3-(4-氯-2-氟-5-甲苯基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑在400ml冰醋酸中的溶液，用由0.85g四水合乙酸钴，0.10g四水合乙酸锰和1.65g溴化钠组成的催化剂混合物处理。混合物被加热至105℃并以150ml/分钟的流速向搅拌的反应混合物中导入空气流(20.9％氧)。加5滴50％的过氧化氢以引发反应。24小时后，冷却混合物至室温，得到含苯甲酸(化合物2)的浆状物。于10分钟期间向搅拌的浆状物中加25.5g(0.34mol)氯气。混合物于30℃下保持过夜，接着用700ml冷水处理。过滤浆状物，得到固体，用500ml水洗三次，空气干燥，得到114g(93.7％)白色固体。m.p179-181℃。
实施例55-[4-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H吡唑-3-基]-2-氯-4-氯苯甲酸(化合物3)的制备在一个1升Morton型烧瓶中制备100g(0.34mol)3-(4-氯-2-氟-5-甲苯基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑在400ml冰醋酸中的溶液，用由0.85g四水合乙酸钴，0.10g四水合乙酸锰和1.65g溴化钠组成的催化剂混合物处理。混合物被加热至105℃并以150ml分钟/流速向搅拌的反应混合物中导入空气流(20.9％氧)。加5滴50％过氧化氢以引发反应。24小时后，冷却反应混合物至50℃，得到含苯甲酸(化合物2)的浆状液。向搅拌的浆状液中加100g(0.63mol)溴并加热混合物至65℃。6小时后，用25ml水处理混合物和12小时后加另外的25ml水和3.5ml溴。总共反应24小时后，用185ml 23％亚硫酸钠溶液处理混合物以破坏过量的溴。所得混合物用150ml冰处理至26℃。过滤浆状物得固体，以冷水洗，空气干燥，得127.9g(93.3％)白色粉末mp 171-173℃；1H NMR(CDCl3)δ4.22(S，3H)，7.49(d，1H)，8.39(d，1H)。
分析C12H6BrClF4N2O2计算值C，35.87；H，1.50；N，6.97实测值C，35.79；H，1.63；N，6.90实施例6取述通式II化合物转化为芳基吡唑衍生物的具体实施方案。
实施例65-[4-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸1-甲基乙酯的制备制备100g(0.25mol)5-[4-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸(化合物3)在580ml甲苯中的溶液，用1g二甲基甲酰胺(DMF)处理。搅拌的混合物加热至45℃，用30g(0.252mol)亚硫酰氯处理，接着于60-65℃加热1小时。冷至40℃后，一次加入30g(0.50mol)异丙醇和27.6g(0.35mol)吡啶的溶液。混合物于约55℃下搅拌和加热30分钟，完成中间体酰氯转化为所要产物。用650ml水和45g丙酮处理，分为两层，移除水层，有机部分用水洗，饱和盐水洗，MgSO4干燥并浓缩至粘稠油。将油溶于250g温热的异丙醇中，冷却至室温，慢慢用600ml冷水处理，得到固体。过滤收集沉淀，水洗，空气干燥，得105g(94.7％)白色固体mp79.5-80.5℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.49(d，6H)，4.21(S，3H)，5.38(m，1H)，7.43(d，1H)，8.14(d，1H)。
分析C15H12BrClF4N2O2计算值C，40.59；H，2.71；N，6.31实测值C，40.60；H，2.73；N，6.29。
下表列出由以上方法制得的通式II化合物的实例。
表5-吡唑-3-基苯甲酸的物理数据
化合物No. X1X2R1R2R3mp℃1FClCH3CF3Cl179-1802FClCH3CF3H 195-1973FClCH3CF3Br171-1734FClCH3SO2CH3Cl194-1965FClCH3CF2Cl Cl141.5-143.56Cl ClCH3CF3Cl1657HClCH3CF3Cl2018HH CH3CF3Cl171-1739FClCH3SO2CH3Cl220-22110Cl F CH3CF3H 184-18611FF CH3CF3H 194-19512FClCH3CF3CO2H 26213Cl F CH3CF3Cl168-17014Cl F CH3CF3Br179.5-182.015FF CH3CF3Cl157-15916FBrCH3CF3H 193-19517FBrCH3CF3Cl166.4-168.518FBrCH3CF3Br174-17619FClH CF3H 25020FClH CF3Br240
本发明的碳环或杂环取代的苯甲酸是制备农用化学品和医药，特别是制备取代的苯基吡唑型除草剂的有用中间体。该方法允许在芳基吡唑的苯环的5′-位上直接导入苯甲酸官能团，它又可转化成各种酯和酰胺衍生物。另外，杂环的卤化和苯环上甲基的氧化可以作为一步过程进行，省去了中间体的分离。
本发明的各种等效的变化，熟悉本技术的人员都可发生，这应属于本发明的范围。
权利要求
1.通式I的化合物及其酯和盐，
其中X是卤素，C1-6多卤代烷基，C6-10芳氧基，C1-6烷氧基或烷磺酰基，C4-10叔烷基，NO2或CN；n是0-4和Z是最多有8个环成员的(未)取代的碳环或杂环，该杂环含有1个或多个O，N或S原子，其中环碳取代基可以是1个或多个X成员和环N杂原子上的取代基可以是C1-6(卤代)烷基，氢或一个X成员。
2.权利要求1的化合物，其中Z是C6碳环。
3.权利要求1的化合物，其中Z是最多有6个环成员的(未)取代的杂环。
4.权利要求3的化合物，其中Z是-1H-吡唑-3-基或-1H-吡唑-5-基。
5.权利要求4的化合物，其中该通式I化合物是通式II的次类化合物及其盐和酯
其中X1和X2是卤素或氢；R1是C1-6烷基；R2是C1-6卤代烷基或烷磺酰基；和R3是H或卤素。
6.权利要求5的化合物，其中该通式II化合物中，X1是氟；X2是氯；R1是甲基；R2是-CF3，-CF2Cl，C2F5或CF2H；和R3是H，溴或氯。
7.权利要求1的化合物，它是5-[4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸及其正丙酯和异丙酯。
8.权利要求1的化合物，它是5-[4-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸及其正丙酯和异丙酯。
9.通式I化合物及其盐和酯的制备方法，
其中，X是C1-6(卤代)烷基，烷硫基或烷磺酰基；最多有8个碳原子的烷氧烷基或多烷氧基；最多有6个碳原子的(卤代)烯基或(卤代)炔基；NH2、CN，CHO或COAR，其中A是O或S和R是最多有6个碳原子的(卤代)烷基，(卤代)烯基，(卤代)炔基；n是0-4，和Z是最多有6个环成员的(末)取代的碳环或杂环，该环取代基可以是一个或多个X成员，该方法包括在惰性溶剂中在氧化催化剂存在下以氧或含氧气体氢化通式III的化合物，
其中X，n和Z定义同前。
10.权利要求9的方法，其中氧化反应在约0-300℃和低于大气压力至＞70.3Kg/cm2下进行。
11.权利要求10的方法，其中催化剂是一种或多种金属盐。
12.权利要求11的方法，其中在通式III的化合物中，Z是C6碳环。
13.权利要求12的方法，其中在通式III的化合物中，Z是最多6个环成员的杂环。
14.权利要求13的方法，其中通式I的化合物是通式II的次类化合物及其盐和酯；
其中X1和X2是卤素或氢；R1是C1-6烷基；R2是C1-6卤代烷基或烷磺酰基；和R3是H或卤素。
15.权利要求14的方法，其中在通式II的化合物中X1是氟；X2是氯；R1是甲基；R2是-CF3，-CF2Cl，C2F5或CF2H；和R3是H，溴或氯。
16.权利要求15的方法，其中通式II的化合物是5-[4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸及其正丙酯和异丙酯。
17.权利要求15的方法，其中通式II的化合物是5-[4-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-氯-4-氟苯甲酸及其正丙酯和异丙酯。
全文摘要
本发明涉及杂环和碳环取代的苯甲酸和由相应的烷基取代的苯基杂环或碳环化合物的催化氧化合成。
文档编号C07C69/76GK1159187SQ95195113
公开日1997年9月10日 申请日期1995年7月14日 优先权日1994年7月20日
发明者J·P·丘普, B·C·汉帕, R·H·韦塔哈 申请人:孟山都公司