用作毒蕈碱性受体别构效应物的杂环化合物的制作方法

专利名称：用作毒蕈碱性受体别构效应物的杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作毒蕈碱性受体别构效应物的化合物，这类化合物的用途及合成。
现有技术
已知乙酰胆碱与记忆有关，而且当患阿尔茨海默氏病时，脑中乙酰胆碱水平降低。
为了治愈阿尔茨海默氏病，已进行了缓减体内胆碱能缺乏的各种努力。例如，通过使用胆碱酯酶抑制剂(降低乙酰胆碱地降解率)或通过使用另外的兴奋剂作为乙酰胆碱的补充。
两条作用路线都仍未证明是成功的，由于各种作用都是一般化的，因而妨碍了遍及全身并在所有受体上的乙酰胆碱的分解，或者没有针对与阿尔茨海默氏病有关的受体补充上述乙酰胆碱(或者皆有之)。例如，提高乙酰胆碱在某些受体上的作用可导致抑郁症，因而这些作用路线不再被实行。
更具体地，在受体工作用的乙酰胆碱被分为两类毒蕈碱性的和烟碱性。据信毒蕈碱性受体与阿尔茨海默氏病有关。
毒蕈碱性受体属于G-蛋白偶联受体，并可根据它们的药理学性质分为三个亚型，根据它们的分子结构分为五个亚型。毒蕈碱性受体的命名已很混乱，第四届毒蕈碱受体国际专题讨论会建议，根据拮抗剂结合性质划分的亚型称作M1，M2，M3，M4，而根据分子结构划分的亚型称为m1-m5(如下)。该命名系统用于下文中。
毒蕈碱性受体的命名药学特征亚型 M1M2M3 M4选择的pzpine AF-DX116， p-氟六氢硅杂 托品酰胺拮抗剂(+)-tzpne himbacine，二苯哌丁醇，
m/tramine，六氢硅杂二
gallamine*苯哌丁醇分子特征序列 m1m2 m3 m4 m5氨基酸数 460 466589/590 478/479 531/532pzpine＝哌吡二氮；tzpne＝替仑西平；m/tramine＝methoctramine；*非竞争性；
最近，使用细胞表达m1-m5受体已成为可能。这些细胞为各受体亚型的纯的制剂，对于鉴定各亚型及筛选亚型特异试剂很有用。
使用拮抗剂N-甲基-莨菪胺(NMS)对心脏毒蕈碱性受体(M2)的研究已经完成，这些研究证实该拮抗剂的结合可被其他试剂影响，但这些试验不一定作用于NMS结合的位置。这种在不同结合位置上的作用被称为别构作用或立体异构。塔氏等[神经化学杂志(1993)，61，Suppl.，S19](Tucek et al.[J.Neurochem.(1993)，61，Suppl.，S19])表明神经肌肉阻滞药，双烯丙毒马钱碱，别构地增加了心脏中M2毒蕈碱性受体对NMS的亲和力。
李氏(Riker)和韦氏(Wescoe)于1951年报导gallamine对心脏受体具有负性作用[纽约科学院年卷，54，373-94(1951)][Ann.N.Y.Acad.Sci.，54，373-94(1951)]。后来也有人证实gallamine不是乙酰胆碱的竞争性拮抗剂。
韦氏等[感受器研究，8，787-808(1988)](Waelbroeck et al.[J.Recep.Res.，8，787-808(1988)]报导箭毒为脑中毒蕈碱性受体的别构拮抗剂，但该结果不能重现。
筒箭毒碱和树蛙毒素也被报导具有拮抗结合的负性别构作用。
伯氏等[比埃范布雷专题系列，1，阿尔茨海默氏病中的新概念，Ed’s波里雷，M.，等，麦克米兰出版社，第9章，103-121](Birdsallet al.[Pierre Fabre Monograph Series，1，New Concepts inAlzheimer’s Disease，Ed’s Briley，M.，et al.，Macmillan Press，Chapter 9，103-121]推测“毒蕈碱性受体亚型对别构试剂的结合能力存在选择性，因而可以选择性地‘调节’毒蕈碱性反应”。关于这一点，作者提到了在CNS中发现的受体与在身体的其他部分发现的受体之间的差异。
事实上，我们已经发现了可作用于m1受体的化合物。另外，某些化合物可选择性地作为乙酰胆碱的正性别构效应物作用于m1受体，而不作用于其他受体。
发明目的
本发明的第一个目的是提供对上述任何毒蕈碱性受体具有别构作用的化合物。
本发明的第二个目的是提供有助于预防和/或治疗上述任何疾病，或以任何方式与毒蕈碱性受体有关的任何疾病的，对毒蕈碱性受体有作用的化合物。
因此，本发明首先提供一种在哺乳动物体内调节m1受体反应的方法，其中包括对该患者使用调节该受体有效量的选择性的别构效应物。在优选实施方案中，别构效应物在该受体上对乙酰胆碱具有正性协同性。
本发明的一类化合物为式(I)所示的化合物及其药学上可接受盐和酯
其中Y1、Y2、Y3和Y4相同或不同，各自表示氢原子、卤原子、硝基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子并被羰基或至少一个定义如下的取代基α取代的烷基、具有1到6个碳原子的卤代烷基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基或式-(O)p-B1-T1基团， 其中T1表示羧基、硫代羧基、二硫代羧基、被保护的羧基、被保护的 硫代羧基、被保护的二硫代羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基或四 唑基，B1表示具有1到4个碳原子，未被取代或至少被一个定义如下 的取代基α取代的亚烷基，以及p为0或1；R1和R2之一表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、噁唑基、被取代的噁唑基、羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或式-(A)p-B2-T2基团，其中A表示氧原子或硫原子，T2表示羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基、或四唑基，B2表示具有1到6个碳原子，未被取代或具有一个或多个选自氨基、被保护的氨基、羟基、被保护的羟基、噁唑基和被取代的噁唑基的取代基的亚烷基，而p定义如上；而另一个R1和R2表示氢原子，具有1到6个碳原子的烷基，芳基，被取代的芳基，芳烷基或被取代的芳烷基；
或R1和R2一起表示式(Ia)基团
[其中R4和R4相同或不同，各表示氢原子或具有1到6个碳原子的烷基； R5和R5’相同或不同，各表示氢原子或式-(O)p-(CH2)n-T3基团，其中T3 表示羧基，被保护的羧基，磺酰氨基，被保护的磺酰氨基，或四唑基 以及n＝0，1或2，而p定义如上； R6表示氢原子或羟基； R7表示氢原子，羧基，被保护的羧基，磺酰氨基，被保护的磺酰氨基， 或式-(O)p-B3-T4基团，其中T4表示羧基，被保护的羧基，磺酰氨基， 被保护的磺酰氨基，或四唑基，B3表示具有1到4个碳原子，未被取 代或由至少一个取代基α取代的亚烷基，以及p定义如上； R8表示氢原子；
或 当R9表示具有1到6个碳原子的烷硫基时， R7和R8一起表示内酯基； R9表示氢原子或具有1到6个碳原子的烷硫基；
或 R8和R9一起表示氧代基]；
或R1和R2一起表示式(Ib)基团 ；
或R1和R2一起表示式(Ic)基团
[其中R14表示氢原子，具有1到6个碳原子的烷基，具有1到6个碳 原子的羟烷基，羟基，羧基，被保护的羧基，磺酰氨基，被保护的磺 酰氨基，或式-(O)p-B4-T5基团，其中T5，B4和p定义如上；R15和R16 相同或不同，各表示氢原子，具有1到6个碳原子的烷基或芳基；Z 为亚甲基，式＞NH基团或式＞N-基团，以及W为亚甲基，硫原子 或式＞S→(O)q基团，其中q为0，1或2，优选1或2，条件是W 和Z中至少有一个为亚甲基]；R3表示氢原子或氨基保护基；以及所述取代基α为羟基，芳基，芳烷基和被取代的芳烷基。
在优选实施方案中，提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐和酯
其中Z表示亚甲基，次甲基，式＞NH基团或式＝N-基团，以及W表示亚甲基，次甲基，硫原子或式＞S→(O)v基团，其中v为1或2，条件是当W表示式＞S→(O)v基团时，Z不表示式＞NH基团；各…表示单键或双键，条件是当W表示硫原子或式＞S→(O)v基团时，W和Z之间的…键表示单键；Y1，Y2，Y3和Y4中至少有一个表示羧基，被保护的羧基，磺酰氨基，被保护的磺酰氨基或式-(A)p-B1-T1基团， 其中A表示氧原子或硫原子，T1表示羧基，硫代羧基，二硫代羧基， 被保护的羧基，被保护的硫代羧基，被保护的二硫代羧基，磺酰氨基， 被保护的磺酰氨基或四唑基，B1表示一个直接的键，具有1到4个 碳原子的亚烷基，或具有1到4个碳原子并被至少一个选自定义如上 的取代基α取代的亚烷基，以及p为0或1；任何一个定义与上述不同的基团Y1，Y2，Y3和Y4可以相同或不同，各表示氢原子，卤原子，硝基，羟基，硫醇基，氨基，具有1到6个碳原子的烷基，具有1到6个碳原子并被氧代基或至少一个定义如下的取代基γ取代的烷基，具有1到6个碳原子的烷氧基，具有1到6个碳原子的烷硫基，具有1到6个碳原子的烷基亚磺酰基，具有1到6个碳原子的烷基磺酰基，芳基，芳烷氧基，芳烷硫基，
以及Y1与Y2一起表示内酯基或氧代基；R1和R2之一表示氢原子，具有1到6个碳原子的烷基，具有1到6个碳原子的烷酰基，芳基，具有7到15个碳原子的芳基羰基，芳烷基，羧基，被保护的羧基，磺酰氨基，被保护的磺酰氨基，或式-(O)q-B2-T2基团， 其中T2表示羧基，被保护的羧基，磺酰氨基，被保护的磺酰氨基或四 唑基，B2表示具有1到6个碳原子的亚烷基或具有1到6个碳原子并 具有一个或多个选自氨基，被保护的氨基，羟基和被保护的羟基的取 代基的亚烷基，以及q为0或1；另一个R1和R2表示氢原子，具有1到6个碳原子的烷基，芳基或芳烷基，
或R1和R2一起表示式(Ib’)基团
[其中R10，R11和R12相同或不同，各表示氢原子，羟基，卤原子，卤 代烷基，具有1到6个碳原子的烷基，具有1到6个碳原子并具有至 少一个定义如下的取代基γ的烷基，具有1到6个碳原子的烷氧基，具 有1到6个碳原子的烷硫基，具有1到6个碳原子的烷基亚磺酰基， 或具有1到6个碳原子的烷基磺酰基]；R3表示氢原子或氨基保护基；上述芳基为具有6到14个碳原子的碳环芳基，它可未取代或由至少一个选自定义如下的取代基β取代；上述芳烷基的烷基部分具有1到3个碳原子，芳基部分定义如上；取代基α羟基，具有1到6个碳原子的烷基，具有1到6个碳原子的烷氧基，具有1到6个碳原子的烷硫基，定义如上的芳基和定义如上的芳烷基；取代基β卤原子，硝基，羟基，氨基，被保护的氨基，具有1到6个碳原子的烷基，具有2到7个碳原子的烷氧羰基，羧基，甲酰氨基和其中芳烷基部分定义如上的芳烷氧基；取代基γ羟基，卤原子和定义如上的芳基。
本发明的其他目标，目的，方面和实施方案将随说明书的进展变得更加清楚。发明的详细描述
我们优选的W为次甲基，亚甲基或硫原子，更优选次甲基。
本发明化合物中，我们优选的由…表示的键为双键。
优选地，Y1，Y2，Y3和Y4中至少有一个表示羧基，磺酰氨基，或优选地，式-(A)p-B1-T1基团。
当A存在时，它优选地表示氧原子。
T1优选地表示羧基，硫代羧基，二硫代羧基或四唑基，优选羧基或四唑基。
尽管我们优选具有1或2个碳原子的亚烷基，B1优选地表示具有1到4个碳原子的亚烷基或具有1到4个碳原子并被至少一个芳烷基取代的亚烷基。
我们优选的p为0。
当任何Y1，Y2，Y3和Y4定义不与上述相同时，我们优选的这些基团相同或不同，各表示氢原子，羟基，硫醇基，具有1到6个碳原子的烷基，具有1到6个碳原子的烷氧基，具有1到6个碳原子的烷硫基，具有1到6个碳原子的烷基亚磺酰基，具有1到6个碳原子的烷基磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基，Y1与Y2一起任选地表示氧代基。特别优选Y1，Y2，Y3和Y4的其他基团相同或不同，各表示氢原子，具有1到6个碳原子的烷基，具有1到6个碳原子的烷氧基或具有1到6个碳原子的烷硫基。
R1和R2之一优选地表示氢原子，具有1到6个碳原子的烷基或芳基，特别优选氢原子或具有1到4个碳原子的烷基。
另外的R1和R2优选地表示氢原子，具有1到6个碳原子的烷基或芳基，特别优选氢原子或具有1到4个碳原子的烷基。
我们特别优选R1和R2一起表示式(Ia)基团。我们还优选R10，R11和R12相同或不同，各表示氢原子，卤原子，具有1到6个碳原子的烷基，具有1到6个碳原子的烷氧基或具有1到6个碳原子的烷硫基。
R3优选表示芳烷基，特别是苄基或苯乙基，或被至少一个选自卤原子和硝基的取代基取代的苄基或苯乙基。我们特别优选R3表示未取代的苄基。
本发明化合物中，我们优选芳基选自具有6到10个碳原子的碳环芳基以及具有6到10个碳原子并具有至少一个选自定义如上的取代基β的取代基的碳环芳基。
本发明化合物中，我们优选芳烷基是未取代的，或被至少一个选自卤原子和硝基的取代基取代。
在下列化合物中，上述化合物中所有关于取代基的优选的限定通常适用于本发明的任何化合物。
优选的化合物为式(I)化合物及其药学上可接受的盐和酯
其中W为-S-，-C…或式＞S-(O)v基团，其中v为1或2；Z为-C…，＞N-或＝N-；虚线分别表示它们所连接的键为单键或双键；Y1表示氢原子，硫醇基，羟基，氰基，乙酰基，具有1到6个碳原子的烷基，具有1或2个碳原子的全卤烷基，具有1到6个碳原子的烷硫基，具有1或2个选自下面取代基g的取代基的烷基，芳烷基或被一个或多个选自下列的取代基f取代的芳烷基；Y2和Y3相同或不同，各表示氢原子，具有1到6个碳原子的烷基，羧基，具有1到6个碳原子的烷羰基，羟基，具有1到6个碳原子的烷氧基，被一个或多个选自下列的取代基g取代的烷氧基，氰基，氨基甲酰基，式-CONR30R31基团，其中R30和R31定义如下，具有1到6个碳原子的烷硫基，被一个或多个选自下文所列的取代基f取代的烷硫基或者被一个或多个选自下列的取代基h取代的烷基；Y4表示氢原子，具有1到6个碳原子的烷基，具有1到6个碳原子的烷氧基，芳氧基，具有1到6个碳原子的烷硫基，羟基，硫醇基，甲基磺酰基，甲基亚磺酰基或芳硫基；R3表示具有1到6个碳原子的烷基羰基，氢原子，甲磺酰基，具有1到6个碳原子的烷基，苯甲酰基，被一个或多个选自下列的取代基f取代的苯甲酰基，芳基，被一个或多个选自下列的取代基f取代的芳基，具有1到6个碳原子并被一个或多个选自下列的取代基h取代的烷基，其中烷基部分具有1到6个碳原子的芳烷基或者其中烷基具有1到6个碳原子而芳基部分被一个或多个选自下列的取代基f取代的芳烷基；R2和R1相同或不同，各表示氢原子或具有1到6个碳原子的烷基，
或R1和R2一起形成在连接R2和R1的键上稠合的苯基，该苯基可任选地被一个或多个下列的取代基f取代，一个环碳原子可任选地被氮原子取代；上述芳基和上述芳烷基的芳基部分为具有6到14个碳原子的，未取代或由至少一个选自定义如下的取代基f的取代基取代的碳环芳基；取代基f芳氧基，硝基，卤原子，氨基甲酰基，羟基，具有1到6个碳原子的烷氧基，四唑基，羧基和芳基；取代基g芳基，羧基，氰基，羟基，卤原子，硫醇基，氨基和单-或双-烷基氨基，其中所述烷基各具有1到6个碳原子，式CONR30R31基团，其中R30和R31各表示具有1到6个碳原子的烷基或与和它们连接的氮一起形成环基或杂环基，或者式CSNR30R31基团，其中R30和R31定义如上；取代基h四唑基，羧基，苯基，被一个或多个选自上述的取代基f取代的苯基，氨基甲酰基，磺酰氨基，被保护的磺酰氨基，carbonylulfonamidegroups，羟基，具有1到6个碳原子的烷氧基，硫醇基，具有1到6个碳原子的烷硫基，芳基，杂环基，羰基，硫羰基，式CONR30R31基团，其中R30和R31各表示具有1到6个碳原子的烷基或与和它们连接的氮形成环基或杂环基，或者CSNR30R31基团，其中R30和R31定义如上；条件是当虚线表示单键时，Y1，Y2，Y3和Y4和R3不能都为氢原子，任何Y1，Y2，Y3和Y4都可表示酮基和/或任何Y1，Y2，Y3和Y4都可表示两个如Y1，Y2，Y3和Y4表示的基团。
上式中，取代基Y1，Y2，Y3和Y4优选地被分配于特别的位置。
本发明的另一类化合物为式(II)化合物及其药学上可接受的盐或酯
其中Y3′表示氢原子，卤原子，硝基，羟基，氨基，具有1到6个碳原子的烷基，芳基，被取代的芳基，芳烷基，被取代的芳烷基，或者，当R1′和R2′都为氢原子时，式-B-T基团，其中T表示羧基，磺酰氨基，被保护的磺酰氨基或四唑基，以及B表示具有1到4个碳原子并可任选地被苯基或苄基取代的亚烷基，上述苯基或苄基可任选地被一个或多个选自卤原子，硝基，羟基，氨基和甲基的取代基所取代；R1′表示氢原子或式-B′-T′基团，其中T′表示羧基，磺酰氨基，被保护的磺酰氨基，或四唑基以及B′表示具有1到4个碳原子并可任选地被氨基取代的亚烷基；R2表示氢原子；
或R1′和R2′一起表示式(Ia)基团 ；
或R1′和R2′一起表示式(Ib″)基团
[其中R10′表示氢原子或具有1到6个碳原子的烷基； R11′表示氢原子或式-(CH2)n-T″″基团，其中T″″表示羧基，磺酰氨基， 被保护的磺酰氨基，或四唑基，以及n定义如上； R12′表示氢原子，羟基，羧基，磺酰氨基，被保护的磺酰氨基，或式 -(O)p-B″-T″’″基团，其中T″’″表示羧基，磺酰氨基，被保护的磺酰氨 基，或四唑基，p＝0或1，以及B″表示具有1到4个碳原子并可任 选地被羟基，苯基或苄基取代的亚烷基，上述苯基或苄基可任选地被 一个或多个选自卤原子，硝基，羟基，氨基和甲基的取代基取代； R13表示氢原子，具有1到6个碳原子的烷基，或甲硫基]；以及R3表示氢原子或具有1到6个碳原子，被酮基和/或苯基取代的烷基，上述苯基可任选地被一个或多个选自卤原子，硝基，羟基，氨基和甲基的取代基取代。
本发明的另一类化合物为式(II)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯
其中R1′和R2′之一表示氢原子，具有1到6个碳原子的烷基，芳基，被取代的芳基，芳烷基，被取代的芳烷基，噁唑基，被至少一个定义如下的取代基β取代的噁唑基，式-(A)p-B5-COOH基团，其中A表示氧原子或硫原子，p为0或1，B5表示具有1到6个碳原子并且未取代或被至少一个选自氨基，被保护的氨基，羟基，被保护的羟基，噁唑基和被取代的噁唑基的取代基取代的亚烷基；另一个R1′和R2′表示氢原子，具有1到6个碳原子的烷基，芳基，被取代的芳基，芳烷基或被取代的芳烷基；
或R1′和R2′一起表示式(Id)，(Ie)或(Ic)基团
R14和R10′相同或不同，各表示羟基，具有1到6个碳原子的卤代烷基，具有1到6个碳原子的羟烷基，羧基，被保护的羧基，磺酰氨基，被保护的磺酰氨基，或或-(O)p-B6-T6基团，
其中B6表示具有1到4个碳原子并且未被取代或被至少一个定义如下的取代基γ所取代的亚烷基，T6表示羧基，被保护的羧基，磺酰氨基，被保护的磺酰氨基，或四唑基，以及p定义如上；R15和R12′相同或不同，各表示氢原子，具有1到6个碳原子的烷基，具有1到6个碳原子的卤代烷基，或芳基；Z表示亚甲基，式＞NH基团或式＞N-基团；W表示亚甲基，硫原子或式＞S→(O)q基团，其中q定义如上；条件是W和Z中至少有一个是亚甲基；R11′表示氢原子，具有1到6个碳原子的卤代烷基，或具有1到6个碳原子的烷硫基；R6表示羟基；R7表示羧基，被保护的羧基，磺酰氨基，被保护的磺酰氨基，或式-B7-T7基团， 其中B7表示具有1到4个碳原子的并且未取代或被至少一个定义如下 的取代基γ取代的亚烷基，T7表示羧基，被保护的羧基，磺酰氨基， 被保护的磺酰氨基，或四唑基；R9表示氢原子或具有1到6个碳原子的烷硫基；
或当R9表示具有1到6个碳原子的烷硫基时，R7和R8一起表示内酯基；
或R9和R8一起表示氧代基；R3表示氢原子或氨基保护基；Y3′表示氢原子，卤原子，羧基，被保护的羧基，磺酰氨基，被保护的磺酰氨基，或式-B8-T8基团， 其中B8表示具有1到4个碳原子，未被取代或被至少一个定义如下的 取代基γ取代的亚烷基，以及T8表示羧基，被保护的羧基，磺酰氨基， 被保护的磺酰氨基，或四唑基；上述取代基β选自具有1到6个碳原子的烷基，芳烷基，取代的芳烷基，羧基，硝基，卤原子和氰基；上述取代基γ选自羟基，芳烷基，和被取代的芳烷基。
本发明的另一类化合物为式(I)化合物
其中R1′表示氢原子；R2′表示氢原子；
或R1′和R2′一起表示式(If)基团
R3表示氢原子，芳烷基，被至少一个定义如下的取代基ε取代的芳烷基，或芳族酰基；Y1表示氢原子，硫醇基，具有1到6个碳原子的烷基，具有1到6个碳原子的卤代烷基，磺酰氨基，被保护的磺酰氨基，或式-E-COOH基团；Y2表示氢原子，具有1到6个碳原子的烷基，具有1到6个碳原子的烷硫基，具有1到6个碳原子的卤代烷基，磺酰氨基，被保护的磺酰氨基，或式-E-COOH或-E-Tet基团，其中Tet表示四唑基；Y3表示具有1到6个碳原子的卤代烷基，磺酰氨基，被保护的磺酰氨基，式-E-COOH或-E-Tet基团，其中Tet定义如上；Y4表示氢原子，具有1到6个碳原子的烷基，具有1到6个碳原子的卤代烷基或卤原子；以及E表示具有1到4个碳原子的，未取代或被至少一个定义如下的取代基γ取代的亚烷基；或具有1到3个碳原子的，未取代或被至少一个定义如下的取代基γ取代的氧亚烷基；条件是(1)当R1′和R2′都表示氢原子时，Y1，Y2和Y3中至少有一个表示式-E-COOH基团而R2不能表示氢原子；(2)当R1′和R2′一起表示式(If)基团，Y3表示羧基而R3表示氢原子时，Y1，Y2和Y4不能都表示氢原子；(3)当R1′和R2′一起表示式(If)基团，Y3表示羧基，Y2表示氢原子，以及Y1和Y4中之一表示羧基时，R3不能表示氢原子；(4)当R1′和R2′一起表示式(If)基团，Y3表示羧基，以及Y1，Y2和Y4中至少有一个表示烷基时，R3不能表示氢原子；(5)当R1′和R2′一起表示式(If)基团，Y3表示羧基而Y4表示卤原子时，Y1和Y2不能都表示氢原子；
上述取代基γ选自具有1到6个碳原子的烷基，芳烷基，和被至少一个定义如下的取代基ε取代的芳烷基；上述取代基ε选自卤原子和硝基。
一类最优选的本发明化合物为式(III)所示的化合物
其中虚线环指它所处的环是完全不饱和的；R20表示可任选地被一个或多个选自卤原子，氨基，硝基和羟基的取代基取代的苄基；R21表示式-Q-Alk-COOH基团，
其中Q表示氧原子或直接的键，Alk表示低级亚烷基，Alk可任选地被苄基取代，该苄基可任选地被一个或多个选自卤原子，氨基，硝基和羟基的取代基进一步取代；R22表示氢原子；R23表示氢原子或低级烷基；以及r＝0或1；
或虚线环指示中心的三环结构为1，2，3，4-四氢咔唑；R20，R21和R23都表示氢原子，而R22表示被羧基取代的低级烷氧基；以及r＝1。
式(III)化合物中，当虚线环指示中心环结构为1，2，3，4-四氢咔唑时，我们也优选地将其中r＝0的化合物用于本发明的适应症的治疗中。
在式(III)化合物中，当R20表示被取代的苄基，或Alk被一个取代苄基取代时，上述苄基上优选的取代基为卤原子，特别优选氯、氟和溴原子，或硝基，取代基的数目优选0或1。
在式(III)化合物中，Alk优选亚甲基，亚乙基或亚丙基，特别优选亚乙基，而Z优选碳-碳单键。
在式(III)化合物中，R23优选地表示氢原子或甲基，更优选氢原子。
本发明也提供了上述化合物在痴呆治疗中的用途。
本发明也提供了上述化合物在阿尔茨海默氏病和忘想病治疗以及作为中枢神经系统镇静剂中的用途。
本发明进一步提供上述化合物在治疗阿尔茨海默氏病的药物的制备中的用途。
本发明也包括上面描述的新化合物。
在本发明化合物中，当Y1，Y2，Y3，Y4，Y，R3，R12，B，B″，取代基ε或取代基β表示卤原子时，它可为氟，氯，溴或碘原子并优选氟和氯原子。
当Y1，Y2，Y3，Y4，Y，R1，R2，R3，R4，R4′，R10，R11，R12，R13，R14，R15，取代基β或取代基γ表示具有1到6个碳原子的烷基时，它可为具有1到6个，优选1到4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基和异己基。其中，我们优选具有1到4个碳原子的烷基，更优选甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和异丁基，最优选甲基。
当Y1，Y2，Y3，Y4，Y，R9，R10，R11，R12或R13表示具有1到6个碳原子的烷硫基时，它可为具有1到6个碳原子，优选1到4个碳原子的直链或支链基团，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，异戊硫基，新戊硫基，2-甲基丁硫基，1-乙基丙硫基，4-甲基戊硫基，3-甲基戊硫基，2-甲基戊硫基，1-甲基戊硫基，3，3-二甲基丁硫基，2，2-二甲基丁硫基，1，1-二甲基丁硫基，1，2-二甲基丁硫基，1，3-二甲基丁硫基，2，3-二甲基丁硫基，2-乙基丁硫基，己硫基和异己硫基。其中，我们优选具有1到4个碳原子的烷基，优选甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基和异丁硫基，最优选甲硫基。
当Y1，Y2，Y3，Y4，T，T1，T2，T3，T4，T5，T6，T7，T8，R1，R7，R10，R11，R12，R13，R14表示被保护的羧基时，对所使用的羧基保护基的性质无特别的限制，任何本领域已知的羧基保护基同样可用于该反应。该基团的非限制性例子包括
具有1到25个碳原子，更优选1到6个碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基，异己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十二烷基，十三烷基，十五烷基，十八烷基，十九烷基，二十烷基，二十一烷基，二十二烷基，二十三烷基，二十四烷基和二十五烷基，但最优选甲基，乙基和叔丁基；
具有3到7个碳原子的环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基；
芳烷基，其中烷基部分具有1到3个碳原子，芳基部分为具有6到14个碳原子的碳环芳基，尽管优选未取代的基团，它可为取代的或未取代的，如果取代，它具有至少一个定义并例举如上的取代基β，这类芳烷基的例子包括苄基，苯乙基，1-苯乙基，3-苯丙基，2-苯丙基，1-萘甲基，2-萘甲基，2-(1-萘基)乙基，2-(2-萘基)乙基，二苯甲基(即二苯基甲基)，三苯基甲基，双(邻-硝基-苯基)甲基，9-蒽基甲基，2，4，6-三甲基苄基，4-溴苄基，2-硝基苄基，4-硝基苄基，3-硝基苄基，4-甲氧基苄基和胡椒基；
具有2到6个碳原子的链烯基，如乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-异烯基，3-己烯基，4-己烯基，和5-己烯基，其中优选乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基和丁烯基，最优选烯丙基和2-甲基烯丙基；具有1到6个碳原子，优选1到4个碳原子的卤代烷基，其中烷基部分如上述烷基中定义并例举，卤原子为氯，氟，溴或碘，如2，2，2-三氯乙基，2-卤乙基(例如2-氯乙基，2-氟乙基，2-溴乙基或2-碘乙基)，2，2-二溴乙基以及2，2，2-三溴乙基；被取代甲硅烷基烷基，其中烷基部分定义并例举如上，甲硅烷基可带有多至3个选自具有1到6个碳原子的烷基以及未取代的或被至少一个选自定义并例举如上的取代基β，例如2-三甲基甲硅烷基乙基所取代的苯基；苯基，其中苯基是未取代的或优选被至少一个具有1到4个碳原子的烷基或酰氨基取代的苯基，例如，苯基，甲苯基和苯甲酰氨基苯基；苯甲酰甲基，其可以是未取代的或被至少一个定义并例举如上的取代基β取代的苯甲酰甲基，例如苯甲酰甲基本身或对溴苯甲酰甲基；环或无环萜烯基，例如牻牛儿基，橙花基，里哪基，植基，基(特别是间和对基)，苧基，蒈烷基，蒎烷基，冰片基，降蒈烷基，降蒎烷基，降冰片基，烯基，莰烯基和降冰片烯基； 烷氧甲基，其中烷氧基部分具有1到6个，优选1到4个碳原子而其本身可被单个未取代的烷氧基取代，如甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基，异丙氧甲基，丁氧甲基和甲氧基乙氧甲基；脂族酰氧烷基，其中酰基优选烷酰基，更优选具有2到6个碳原子的烷基，而烷基部分具有1到6个，优选1到4个碳原子，如乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，丁酰氧甲基，异丁酰氧甲基，新戊酰氧甲基，1-新戊酰氧乙基，1-乙酰氧乙基，1-异丁酰氧乙基，1-新戊酰氧丙基，2-甲基-1-新戊酰氧丙基，2-新戊酰氧丙基，1-异丁酰氧乙基，1-异丁酰氧丙基，1-乙酰氧丙基，1-乙酰氧-2-甲基丙基，1-丙酰氧乙基，1-丙酰氧丙基，2-乙酰氧丙基和1-丁酰氧乙基；环烷基取代的脂族酰氧烷基，其中酰基优选烷酰基，更优选具有2到6个碳原子的烷酰基，环烷基取代基具有3到7个碳原子，而烷基部分具有1到6个，优选1到4个碳原子，如(环己基乙酰氧基)甲基，1-(环己基乙酰氧基)乙基，1-(环己基乙酰氧基)丙基，2-甲基-1-(环己基乙酰氧基)丙基，(环戊基乙酰氧基)甲基，1-(环戊基乙酰氧基)乙基，1-(环戊基乙酰氧基)丙基和2-甲基-1-(环戊基乙酰氧基)丙基；烷氧基羰氧烷基，特别是1-(烷氧基羰氧基)乙基，其中烷氧基部分具有1到10个，优选1到6个，并优选1到4个碳原子，而烷基部分具有1到6个，优选1到4个碳原子，如1-甲氧基羰氧乙基，1-乙氧基羰氧乙基，1-丙氧基羰氧乙基，1-异丙氧基羰氧乙基，1-丁氧基羰氧乙基，1-异丁氧基羰氧乙基，1-仲-丁氧基羰氧乙基，1-叔丁氧基羰氧乙基，1-(1-乙基丙氧基羰氧基)乙基和1-(1，1-二丙基丁氧基羰氧基)乙基，以及其他的烷氧基羰烷基，其中烷氧基和烷基都具有1到6个，优选1到4个碳原子，如2-甲基-1-(异丙氧基羰氧基)丙基，2-(异丙氧基羰氧基)丙基，异丙氧基羰氧甲基，叔丁氧基羰氧甲基，甲氧基羰氧甲基和乙氧基羰氧甲基；环烷基羰氧烷基和环烷氧基羰氧烷基，其中环烷基具有3到10个，优选3到7个碳原子，为单或多环并可任选地被至少一个(并优选一个)具有1到4个碳原子的烷基(例如选自上面例举的烷基)取代，而烷基部分具有1到6个，更优选1到4个碳原子(例如选自上面例举的烷基)，最优选甲基，乙基或丙基，例如1-甲基环己基羰氧甲基，1-甲基环己氧基羰氧甲基，环戊氧基羰氧甲基，环戊基羰氧甲基，1-环己氧基羰氧乙基，1-环己基羰氧乙基，1-环戊氧基羰氧乙基，1-环戊基羰氧乙基，1-环庚氧基羰氧乙基，1-环庚基羰氧乙基，1-甲基环戊基羰氧甲基，1-甲基环戊氧基羰氧甲基，2-甲基-1-(1-甲基环己基羰氧基)丙基，1-(1-甲基环己基羰氧基)丙基，2-(1-甲基环己基羰氧基)丙基，1-(环己基羰氧基)丙基，2-(环己基羰氧基)丙基，2-甲基-1-(1-甲基环戊基羰氧基)丙基，1-(1-甲基环戊基羰氧基)丙基，2-(1-甲基环戊基羰氧基)丙基，1-(环戊基羰氧基)丙基，2-(环戊基羰氧基)丙基，1-(1-甲基环戊基羰氧基)乙基，1-(1-甲基环戊基羰氧基)丙基，金刚烷氧基羰氧甲基，金刚烷基羰氧甲基，1-金刚烷氧基羰氧乙基以及1-金刚烷基羰氧乙基；环烷基烷氧基羰氧烷基，其中烷氧基具有单个环烷基取代基，环烷基取代基具有3到10个，优选3到7个碳原子并且为单或多环，例如环丙基甲氧基羰氧甲基，环丁基甲氧基羰氧甲基，环戊基甲氧基羰氧甲基，环己基甲氧基羰氧甲基，1-(环丙基甲氧基羰氧基)乙基，1-(环丙基甲氧基羰氧基)乙基，1-(环丁基甲氧基羰氧基)乙基，1-(环戊基甲氧基羰氧基)乙基，1-(环戊基甲氧基羰氧基)乙基和1-(环己基甲氧基羰氧基)乙基；萜烯基羰氧烷基和萜烯氧基羰氧烷基，其中萜烯基例举如上并优选环状萜烯基，例如1-(氧基羰氧基)乙基，1-(基羰氧基)乙基，氧基羰氧甲基，基羰氧甲基，1-(3-蒎氧基羰氧基)乙基，1-(3-蒎基羰氧基)乙基，3-蒎氧基羰氧甲基和3-蒎基羰氧甲基；5-烷基或5-苯基[可被至少一个定义并例举如上的取代基β取代](2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)烷基，其中各烷基(可相同或不同)具有1到6个，优选1到4个碳原子，例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-异丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基和1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)乙基；以及其它基团，如2-苯并[c]呋喃酮基，2，3-二氢化茚基和2-氧代-4，5 ，6，7-四氢-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基。
当T，T1，T2，T3，T4，T5，T6，T7，T8，T′，T″，T″’，T″″，T″’″或Tet表示四唑基时，优选四唑-5-基。
当R1，B2或B5表示噁唑基时，优选取代或未取代的噁唑-5-基。当取代基在碳原子上时，它们可选自具有1到6个碳原子的烷基(如上面例举的)，芳烷基和酰基(如下面例举的)，以及硝基，卤原子和氰基。
当B1，B2，B3，B4，B5，B6，B7，B8，B，B′，B″或E表示亚烷基时，它可为具有1到3个或1和4个碳原子的直链或支链亚烷基。这样的基团的例子包括亚甲基、1，2-亚乙基、亚乙基、1，3-亚丙基，1，2-亚丙基，亚丙基，异亚丙基，1，4-亚丁基，亚丁基，1-甲基-1，2-亚乙基，2-甲基-1，2-亚乙基，1-甲基-1，3-亚丙基，2-甲基-1，3-亚丙基，3-甲基-1，3-亚丙基，1，5-亚戊基和1，6-亚己基，其中优选亚甲基和1，2-亚乙基。
当E表示氧化亚烷基时，它可以是具有1到3个或1到4个碳原子的直链或支链氧化亚烷基。这样的基团的例子包括氧化亚甲基，氧化1，2-亚乙基，氧化-1，3-亚丙基，氧化-1，2-亚丙基，氧化-1，4-亚丁基，1-甲基氧化-1，2-亚乙基，2-甲基氧化-1，2-亚乙基，1-甲基氧化-1，3-亚丙基，2-甲氧基-1，3-亚丙基和3-甲氧基-1，3-亚丙基，其中优选氧化亚甲基和氧化-1，2-亚乙基。
当B2或B5表示的亚烷基由被保护的氨基取代或者当R3或R13表示氨基保护基时，所用的保护基不是本发明的关键，这类化合物中使用的任何保护基在这里同样可以使用。合适的保护基的例子包括酰基，如低级脂族羧酰基，优选烷酰基，特别是具有1到6个碳原子的烷酰基，或芳族羧酰基，优选芳基部分定义及举例如下文R1，R2，R12，R13，Y或取代基α的芳基羰基，例如脂族低级酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基和新戊酰基，以及芳酰基，如苯甲酰基，4-乙酰氧苯甲酰基，4-甲氧基苯甲酰基，3-甲氧基苯甲酰基，2-甲氧基苯甲酰基，4-甲基苯甲酰基，3-氟苯甲酰基，4-氟苯甲酰基，3-氯苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，3，4-二氯苯甲酰基，3，4-二氟苯甲酰基，3，4-二甲氧基苯甲酰基，4-硝基苯甲酰基，4-氨基苯甲酰基，4-乙酰氨基苯甲酰基和1-萘酰基。其中，我们优选乙酰基，苯甲酰基和异丁酰基。
在本发明的一个实施方案中由R3表示的芳族酰基基团也可以如上所定义和举例。
当R1，R2，R12，R15，Y或取代基α是芳基时，在一个或多个，优选一个，两个或三个，更优选一个碳环中，其具有6至14个碳原子，更优选6至10个碳原子，最优选6或10个碳原子，未取代的基团的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、苊基、蒽基和菲基，优选苯基或萘基(1-或2-萘基)，更优选苯基。这样的基团可以是未取代的或者它们在所述环上可以具有至少一个取代基，优选1至3个取代基，它们选自如下定义并例举的一组取代基ψ。这种取代的基团的实例包括苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基和4-氯苯基。然而，所述未取代的基团，特别是苯基是优选的。
取代基ψ的实例包括
具有1至4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其中甲基、乙基、丙基和异丙基是优选的；
具有1至4个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，其中甲氧基和乙氧基是优选的；和
卤原子，例如氟、氯、溴和碘原子，其中氟、氯和溴原子是优选的；
和
硝基。
当R1，R2，R3，Y，取代基α，取代基β或取代基γ是芳烷基时，其可以是具有1至4个碳原子的烷基，它被至少一个，优选1至3个，更优选1或2个，最优选一个芳基所取代，此芳基可以是任一如上定义并例举的芳基。被这样取代了的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和仲丁基。优选的芳烷基的实例包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基(＝苯乙基)、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基、4-苯丁基、2-甲基-2-苯乙基、1-甲基-2-苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、茚基甲基、苊基甲基、蒽基甲基、菲基甲基、二苯甲基和三苯甲基，优选苄基或萘甲基(1-或2-萘甲基)，更优选苄基。这种基团可以是未取代的或在环上可以具有至少一个取代基，优选1至3个取代基，它们选自如上定义并例举的一组取代基ψ。这种被取代了的基团的实例包括苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、 2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基和4-氯苄基。然而，未取代的基团，特别是苄基是优选的。
当R7和R8或R8和R6表示内酯基时，它是含-O-C(O)-的基团，并任选地是一个或多个亚甲基，即-(CH2)s-O-C(O)-(CH2)t-，在此s和t相同或不同且各是0或1至3的整数，优选1或2，条件是(s+t)不大于5。
当R10，R11，R12，R13或R14表示具有1至6个碳原子的羟基烷基时，它可以是具有1至6个，优选1至4个，碳原子的直链或支链基团，实例包括羟甲基，1-或2-羟乙基，1-，2-或3-羟丙基，1-或2-羟基-2-甲基乙基，1-，2-，3-或4-羟丁基，1-，2-，3-，4-或5-羟戊基或1-，2-，3-，4-，5-或6-羟己基。其中，我们优选那些具有1至4个碳原子的羟基烷基，优选羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基和4-羟丁基，最优选羟甲基。
当Y1，Y2，Y3，Y4，R10，R11，R12，R14或R15表示卤代烷基时，它可以是具有1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链基团，其中烷基部分如上述烷基那样定义和举例，卤原子是氯、氟、溴或碘，例如三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二碘甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、2，2，2，-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2-卤代乙基(例如2-氯乙基、2-氟乙基、2-溴乙基或2-碘乙基)，2，2-二溴乙基，2，2，2-三溴乙基，3-氟丙基，4-氟丁基，5-氟戊基，6-氟己基，3-氯丙基，4-氯丁基，5-氯戊基，6-氯己基基团；
当B2或B5被受保护的羟基基团所取代时，此时对所用的羟基保护基的性质没有特别的限制，可以使用现有技术中已知的任何羟基保护基。适合的基团包括用化学方法(例如氢解、水解、电解或光分解)可裂解的保护基，以产生游离羟基，以及在体内用生物方法例如水解可裂解的保护基。
可用化学方法裂解的羟基保护基的合适的实例包括脂族酰基，优选具有1至25个碳原子，更优选具有1至20个碳原子，更优选具有1至6个碳原子，最优选具有1至4个碳原子的链烷酰基(例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，新戊酰基，戊酰基，异戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，十二烷酰基，十四烷酰基，十三烷酰基，十六烷酰基和十八烷酰基，其中乙酰基是最优选的)；具有2至6个碳原子的卤代链烷酰基，特别是卤代乙酰基(例如氯代乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基和三氟乙酰基)；低级烷氧基链烷酰基，其中烷氧基部分具有1至6个，优选1至3个碳原子，且链烷酰部分具有2至6个碳原子，优选乙酰基(例如甲氧乙酰基)；上述基团的不饱和类似物，特别是具有3至6个碳原子的链烯酰或炔酰基团[例如丙烯酰，甲基丙烯酰，丙炔酰，丁烯酰，异丁烯酰和(E)-2-甲基-2-丁烯酰基]；芳族酰基，优选芳族碳酰基，其中芳基部分具有6至14个，更优选6至10个，最优选6个环碳原子，且是碳环基，它是未取代的或具有1至5个，优选1至3个取代基，取代基选自上述定义并举例的一组取代基ψ，所述的芳族酰基包括，例如，
未取代的基团(例如苯甲酰，α-萘酰和β-萘酰)；卤代芳基碳
酰基(例如2-溴苯甲酰和4-氯苯甲酰)；低级烷基取代的芳基
碳酰，其中各烷基取代基具有1至6个，优选1至4个碳原子(例
如2，4，6-三甲基苯甲酰基和4-甲苯酰基)；低级烷氧基取代的
芳基碳酰基，其中各烷氧取代基优选具有1至6个，更优选具有1
至4个碳原子(例如4-甲氧苯甲酰基)；羰基取代的芳基碳酰基
(例如2-羧基苯甲酰，3-羧基苯甲酰和4-羧基苯甲酰基)；
硝基取代的芳基碳酰基(例如4-硝基苯甲酰和2-硝基苯甲酰
基)；低级烷氧羰基取代的芳基碳酰基，其中各烷氧羰基取代基优
选具有2至6个碳原子[例如2-(甲氧羰基)苯甲酰基]；和芳基
取代的芳基碳酰基，其中芳基取代基如上定义，除了如果它被另一
个芳基取代外，那个芳基本身未被芳基取代(例如4-苯基苯甲酰
基)；具有5或6个环原子的杂环基，其中1或2个是选自氧、硫和氮的杂原子，优选氧或硫原子，所述基团可以是未取代的或可以具有至少一个选自取代基ψ的取代基和氧原子，优选卤原子和烷氧基，其中所述杂环基的合适的实例包括
四氢吡喃基，它可以是取代的或未取代的，例如四氢吡喃-2-基，
3-溴四氧吡喃-2-基和4-甲氧基四氢吡喃-4-基，四氢噻
喃基，它可以是取代的或未取代的，例如四氢噻喃-2-基和4-
甲氧基四氢噻喃-4-基；四氢呋喃基和四氢噻吩基，它可以是取
代的或未取代的，例如四氢呋喃-2-基和四氢噻吩-2-基；三取代甲硅烷基，其中全部三个或两个或一个取代基是具有1至5个，优选1至4个碳原子的烷基，没有、一个或两个取代基是芳基，定义如上，但优选苯基或取代了的苯基，优选三(低级烷基)甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲基二异丙基甲硅烷基，甲基二叔丁基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基；和三(低级烷基)甲硅烷基，其中一个或两个烷基被芳基取代，例如二苯基甲基甲硅烷基，二苯基丁基甲硅烷基，二苯基叔丁基甲硅烷基，二苯基异丙基甲硅烷基和苯基二异丙基甲硅烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各具有1至6个，优选1至4个碳原子，特别是烷氧基甲基，和具有至少一个，优选1至5个，更优选1至3个，和最优选1个取代基的那种基团优选低级烷氧基甲基和其它烷氧基烷基(例如甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基，异丙氧甲基，丁氧甲基和叔丁氧甲基)；被低级烷氧基取代的低级烷氧基甲基(例如2-甲氧基乙氧基甲基)；卤代低级烷氧甲基[例如2，2，2-三氯乙氧基甲基和双(2-氯乙氧基)甲基]和低级烷氧基取代的乙基(例如1-乙氧乙基，1-甲基-1-甲氧乙基和1-异丙氧乙基)；其他取代了的乙基优选卤代乙基(例如2，2，2-三氯乙基)；和芳基氢硒基取代的乙基，其中芳基部分如上定义，例如2-(苯基氢硒基)乙基；芳烷基，优选烷基部分具有1至4个，更优选1至3个，最优选1或2个碳原子，并被如上定义并例举的1至3个芳基取代，它可以是未取代的(例如苄基，苯乙基，1-苯乙基，3-苯基丙基，α-萘甲基，β-萘甲基，二苯甲基，三苯甲基，α-萘基二苯甲基和9-蒽基甲基)或在芳基部分上被低级烷基，低级烷氧基，硝基，卤原子，氰基或具有1至3个碳原子的亚烷基二氧基，优选亚甲基二氧基取代，实例包括
4-甲基苄基，2，4，6-三甲基苄基，3，4，5-三甲基苄基，4-
甲氧苄基，4-甲氧苯基二苯甲基，2-硝基苄基，4-硝基苄基，
4-氯苯甲酰基，4-溴苄基，4-氰基苄基，4-氰基苄基二苯
甲基，双(2-硝基苯基)甲基和3，4-亚甲二氧苄基；烷氧羰基，特别是那种具有2至7个，更优选2至5个碳原子的基团，它可以是未取代的(例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基和异丁氧羰基)或被卤原子或三取代的甲硅烷基所取代，例如，三(低级烷基甲硅烷基)基团(例如2，2，2-三氯乙氧羰基和2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基)；链烯氧基羰基，其中链烯基部分具有2至6个，优选2至4个碳原子(例如乙烯氧基羰基和烯丙氧基羰基)；磺基；和
芳基烷氧羰基，其中芳烷基部分定义并例举如上，其中如果芳环被取代的话，它被至少一个选自如上定义并例举的取代基ψ的取代，一个或两个低级烷氧基或硝基取代基所取代，例如苄氧羰基，4-甲氧基苄氧羰基，3，4-二甲氧基苄氧羰基，2-硝基苄氧羰基和4-硝基苄氧羰基中的一个。
通过生物方法例如酶水解在体内能裂解的羟基保护基的实例包括酰氧基烷基，其中烷基部分具有1至6个碳原子，例如乙酰氧基甲基，二甲氨基乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基和1-乙酰氧基乙基；
1-(烷氧羰氧基)烷基，其中烷氧基和烷基部分各具有1至6个碳原子，例如甲氧基羰氧基甲基，乙氧基羰氧基甲基，丙氧基羰氧基甲基，异丙氧基羰氧基甲基，丁氧基羰氧基甲基，异丁氧基羰氧基甲基，环己氧基羰氧基甲基，环己氧基羰氧基环己基甲基，1-甲氧基羰氧基乙基，1-乙氧基羰氧基乙基，1-丙氧基羰氧基乙基，1-异丙氧基羰氧基乙基，1-丁氧基羰氧基乙基，1-异丁氧基羰氧基乙基，1-叔丁氧基羰氧基乙基，1-环己氧基羰氧基乙基和1-乙氧基羰氧基丙基；羰氧基烷基基团，包括氧代间二氧杂环戊烯基甲基，例如4-甲基氧代间二氧杂环戊烯基甲基，4-苯基-4-氧代间二氧杂环戊烯基甲基和氧代间二氧杂环戊烯基甲基；间二氧杂环戊烯烷基，脂族酰基和芳族酰基；生成二羧酸例如琥珀半酯的盐的任何残基；生成磷酸盐的任何残基；氨基酸酯的残基；和羰氧基烷氧羰基，例如新戊酰氧基甲氧羰基。
在上述基团中，我们优选脂族酰基，三取代的甲硅烷基，最优选三取代甲硅烷基基团。
当Y1，Y2，Y3，Y4，T1，T2，T3，T4，T5，T6，T7，T8，R1，R2，R7，R7，R10，R11，R12，R13，R14，T，T′，T″，T″’，T″″或T″’″表示被保护的磺酰氨基，在此对所用的磺酰氨基保护基的性质没有特别的限制，和现有技术中已知的任何磺酰氨基保护基也同样可用于此。
磺酰氨基的合适的保护基的非限制性实例包括酰基，它是未取代的或被至少一个(优选仅仅1个)具有6至14个碳原子(最优选苯基)的芳基所取代，例如低级脂族酰基或芳族酰基，例如脂族低级酰基如甲酰基，乙酰基，苯乙酰基，二苯乙酰基，丙酰基，3-苯基丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基和新戊酰基；芳族酰基，例如苯甲酰基，4-乙酰氧基苯甲酰基，4-甲氧基苯甲酰基，3-甲氧基苯甲酰基，2-甲氧基苯甲酰基，4-甲基苯甲酰基，3-氟苯甲酰基，4-氟苯甲酰基，3-氯苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，3，4-二氯苯甲酰基，3，4-二氟苯甲酰基，3，4-二甲基苯甲酰基，4-硝基苯甲酰基，4-氨基苯甲酰基，4-乙酰氨基苯甲酰基，4-苯基苯甲酰基和1-萘酰基。其中，我们优选乙酰基，苯基乙酰基，苯甲酰基和异丁酰基，最优选苯基乙酰基。
当本发明化合物含羧基基团时，它可形成酯。基团的实例包括上面列出的羧基保护基，具有这些基团的那些化合物可形成酯。在多数情况下，我们优选提供游离酸形式的化合物；然而，当化合物从酯的形式提供时，优选酯基应是一种在体内容易离去的那种基团，最优选脂族酰氧烷基，烷氧基羰氧基烷基，环烷基羰氧基烷基，2-苯并[C]呋喃酮基和(5-取代-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基。
含有羧基的那些本发明化合物可以生成盐。这样盐的实例包括与碱金属例如钠、钾或锂生成的盐；与碱土金属如钡或钙生成的盐；与其他金属如镁或铝生成的盐；铵盐；有机碱盐，例如与三乙胺、二异丙胺、环己胺或二环己胺生成的盐；以及与碱式氨基酸，例如与赖氨酸或精氨酸生成的盐。当本发明化合物在它的分子中含有碱基时，它也能形成酸加成盐。这种酸加成盐的实例包括与无机酸，特别氢卤酸(例如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸或氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸生成的盐；与低级烷基磺酸例如甲烷磺酸，三氟甲烷磺酸或乙烷磺酸生成的盐；与芳基磺酸，例如苯磺酸或对甲苯磺酸生成的盐；与有机羧酸，例如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸，苯甲酸，扁桃酸，抗坏血酸，乳酸，葡糖酸或柠檬酸生成的盐；以及与氨基酸例如谷氨酸或天冬氨酸生成的盐。
一类优选的本发明的化合物是那些式(I)化合物和其药学上可接受的盐和酯，其中Y1，Y2和Y4各表示氢原子；Y3表示氢原子，卤原子，硝基，羟基，氨基，具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷硫基，羧基，受保护的羧基或式-(O)p-B1-T1基团，
其中T1表示羧基，受保护的羧基，四唑基，B1表示具有1至3个碳
原子的亚烷基，它是未取代的或被至少一个下面定义的取代基α所
取代，p是0或1；R1′表示氢原子，羧基，受保护的羧基，具有1至6个碳原子的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基或式-B2-COOH基团，其中T2表示羧基，受保护的羧基或四唑基，B2表示具有1至4个碳原子的亚烷基，它是未取代的或被氨基或受保护的氨基所取代；R2′表示氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基；
或R1′和R2′一起表示式(Id)
[其中R6表示氢原子或羟基； R7表示氢原子，羧基，受保护的羧基，或式-B3-T4基团，其中T4 表示羧基，受保护的羧基或四唑基，B3表示具有1至4个碳原子的亚 烷基，它是未取代的或被至少一个取代基Y所取代；
R9表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷硫基；
当R9表示烷硫基时，R7和R8一起表示内酯；
或
R8和R9共同表示氧基]；
或R1′和R2′共同表示式(Ie)基团 ；
或R1′和R2′一起表示式(Ic)基 ；R3表示氢原子或氨基保护基；和所述取代基α是羟基，芳基，芳烷基。
另一类优选的本发明的化合物是那些式(I)化合物和其药学上可接受的盐和酯，其中R1′表示氢原子；R2′表示氢原子；
或R1′和R2′一起表示式(If)基
R3表示氢原子，芳烷基，被下述定义的至少一个取代基ε所取代的芳烷基，或芳酰基；Y1表示氢原子，具有1至3个碳原子的烷基或式-E′-COOH基；Y2表示氢原子，具有1至3个碳原子的烷基，具有1至3个碳原子的烷硫基或式-E′-COOH基或-E′-Tet基团，在此Tet表示四唑基；Y3表示式-E′-COOH基或-E′-Tet基，在此Tet如上定义；Y4表示氢原子，具有1至3个碳原子的烷基或卤原子；和E′表示直接键，具有1至3个碳原子的亚烷基，它是未取代的或被至少一个如下定义的取代基γ所取代，或具有1至3个碳原子的氧化烯基，它是未取代的或被至少一个下述定义的取代基γ所取代。
特别优选的一类本发明化合物是如上定义的那些化合物，其中也可使用下述限定的任何一个或两个或多个的任何结合(1)R1′和R2′起表示如上所示的式(If)基。(2)R3表示芳烷基，具有一个或多个取代基β的芳烷基或芳族酰基。(3)R3表示芳烷基或具有1个或多个取代基β的芳烷基。(4)R3表示苄基或具有一个或多个取代基β的苄基。(5)Y1表示氢原子，式-E′-COOH基，或式-E′-Tet基团，在此E′和Tet如上所定义。(6)Y1表示氢原子。(7)Y2表示氢原子，具有1至6个，优选1至3个碳原子的烷硫基，式-E′-COOH基团，或式-E′-Tet基团，在此E′和Tet如上所定义。(8)Y2表示具有1至6个，优选1至3个碳原子的烷硫基。(9)Y4表示具有1至6个，优选1至3个碳原子的烷基或卤原子。(10)Y4表示具有1至6个，优选1至3个碳原子的烷基。(11)E′表示直接键，具有1至3个碳原子的亚烷基，具有1至3个碳原子的取代了的亚烷基，它被至少一个如上定义的取代基α所取代，具有1至3个碳原子的氧化烯基或具有1至3个碳原子的被取代了的氧化烯基，它被上述定义的至少一个取代基α所取代。(12)E′表示直接键，具有1至3个碳原子的亚烷基，具有1至3个碳原子的取代了的亚烷基，它被至少一个上述定义的取代基α所取代，或具有1至3个碳原子的氧化烯基。(13)E′表示直接键，具有1至3个碳原子的亚烷基，具有1至3个碳原子的被取代了的亚烷基，它被至少一个下述定义的取代基α′所取代，具有1至3个碳原子的氧化烯基，或被取代了的具有1至3个碳原子的氧化烯基，它被至少一个下面定义的取代基α′所取代。(14)E′表示直接键，具有1至3个碳原子的亚烷基，被取代了的具有1至3个碳原子的亚烷基，它被至少一个下述定义的取代基α′所取代，或具有1至3个碳原子的氧化烯基团。
上面在(13)和(14)中提及的取代基α′是芳烷基和被取代了的芳烷基，它被至少一个上面定义的取代基β所取代。
本发明的特定化合物的实例是式(I-1)表示的吲哚衍生物
其中全部取代基如下定义，未提及是氢的那些1-1. Ra＝CH3；Rf＝CH2COOH；1-2. Ra＝Et； Re＝COOH；1-3. Ra＝Et； Rf＝CH2COOH；1-4. Ra＝Et； Re＝CH2CH2COOH；1-5. Ra＝iBu；Re＝CH2COOH；1-6. Ra＝Bz； Rd＝CH2COOH；1-7. Ra＝Bz； Rd＝CH2COOH；Rh＝CH3；1-8. Ra＝Bz； Rd＝CH2COOH；Rh＝SCH3；1-9. Ra＝Bz； Re＝CH2COOH；1-10. Ra＝Bz； Rf＝CH2COOH；1-11. Ra＝Bz； Rf＝CH2COOH；Rh＝CH3；1-12. Ra＝Bz； Rf＝CH2COOH；Rh＝SCH3；1-13. Ra＝Bz；Rh＝CH2COOH；1-14. Ra＝2-ClBz；Re＝CH2COOH；Rh＝Et；1-15. Ra＝4-ClBz；Rf＝CH2COOH；1-16. Ra＝Bz；Rf＝CH2COOH；Rh＝Ph；1-17. Ra＝3-FBz；Rf＝CH2COOH； 1-18. Ra＝4-FBz；Rf＝CH2COOH； Rh＝SCH3；1-19. Ra＝3-MeOBz；Re＝CH2COOH；1-20. Ra＝4-MeOBz；Re＝CH2COOH；Rh＝SCH3；1-21. Ra＝3，4-diMeOBz；Rf＝CH2COOH；1-22. Ra＝Bz；Rf＝CH(CH3)COOH；1-23. Ra＝Bz；Rd＝CH(Bz)COOH；Rh＝SCH3；1-24. Ra＝Bz；Re＝CH(Bz)COOH；1-25. Ra＝Bz；Rd＝Cl；Rf＝CH(Bz)COOH；1-26. Ra＝Bz；Rd＝Cl；Rh＝CH(Bz)COOH；1-27. Ra＝Bz；Re＝CH(3-ClBz)COOH；Rh＝SCH3；1-28. Ra＝Bz；Rd＝CH3；Rf＝CH(4-FBz)COOH；1-29. Ra＝Bz；Rd＝Ph；Re＝CH(3-MeOBz)COOH；1-30. Ra＝Bz；Re＝Cl；Rf＝CH(3，4-diMeOBz)COOH;1-31. Ra＝3-ClBz；Re＝CH(3-ClBz)COOH；1-32. Ra＝3-ClBz；Re＝CH(3-FBz)COOH；Rh＝SCH3；1-33. Ra＝3-ClBz；Re＝CH(3，4-diMeOBz)COOH；1-34. Ra＝4-ClBz；Rf＝CH(4-ClBz)COOH；Rh＝SCH3；1-35. Ra＝3-FBz； Re＝CH(3-ClBz)COOH；1-36. Ra＝3-FBz；Rf＝CH(4-MeOBz)COOH；Rh＝CH3；1-37. Ra＝4-FBz；Rf＝CH(4-FBz)COOH；Rh＝SCH3；1-38. Ra＝4-FBz；Rf＝CH(4-MeOBz)COOH；1-39. Ra＝4-MeOBz；Rd＝CH3；Re＝CH(3-ClBz)COOH；1-40. Ra＝4-MeOBz；Rd＝F；Re＝CH(3-FBz)COOH；1-41. Ra＝4-MeOBz；Re＝CH(3-MeOBz)COOH；1-42. Ra＝3-ClBz；Rd＝CH3；Rf＝CH(Bz)COOH；1-43. Ra＝4-ClBz；Rf＝CH(Bz)COOH；1-44. Ra＝2-FBz；Rd＝CH3；Re＝CH(Bz)COOH；1-45. Ra＝2-FBz；Re＝CH(Bz)COOH；1-46. Ra＝3-FBz；Rf＝CH(Bz)COOH；1-47. Ra＝3-FBz；Rd＝CH3；Rf＝CH(Bz)COOH；1-48. Ra＝4-FBz；Re＝CH(Bz)COOH；1-49. Ra＝4-MeOBz；Rf＝CH(Bz)COOH；1-50. Ra＝4-MeOBz；Rf＝CH(Bz)COOH；Rh＝SCH3； 1-51. Ra＝3，4-diMeOBz；Re＝CH(Bz)COOH； 1-52. Ra＝3，4-diMeOBz；Rd＝CH3；Re＝CH(Bz)COOH；1-53. Ra＝3，4-diMeOBz；Rf＝CH(Bz)COOH； 1-54. Ra＝3，4-diMeOBz；Rd＝CH3；Rf＝CH(Bz)COOH；1-55. Ra＝4-NH2Bz；Rf＝CH(Bz)COOH；Rh＝SCH3；1-56. Ra＝Bz；Rf＝CH(2-PhEt)COOH；Rh＝SCH3；1-57. Ra＝Bz；Rf＝CH2CH2COOH；1-58. Ra＝2-ClBz；Re＝CH2CH2COOH；Rh＝SCH3；1-59. Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2CH2COOH；1-60. Ra＝4-ClBz；Rf＝CH2CH2COOH；Re＝CH3； 1-61. Ra＝2-FBz；Rf＝CH2CH2COOH；1-62. Ra＝4-FBz；Re＝CH2CH2COOH；Rh＝SCH3；1-63. Ra＝2-MeOBz；Re＝CH2CH2COOH；1-64. Ra＝4-MeOBz；Rd＝CH3；Rf＝CH2CH2COOH；Rh＝SCH3；1-65. Ra＝3，4-diMeOBz；Re＝C2CH2COOH；Rh＝Pr；1-66. Ra＝4-NH2Bz；Re＝CH2CH2COOH；1-67. Ra＝Rz；Re＝CH2CH2CH2COOH；1-68. Ra＝Bz；Rb＝CH3；Re＝CH2COOH；Rh＝SCH3；1-69. Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rd＝CH3；Re＝CH(3-MeOBz)COOH；1-70. Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rf＝CH(2-PhEt)COOH；1-71. Ra＝Bz；Rb＝Ph；Re＝CH2COOH；Rh＝SCH3；1-72. Ra＝Bz；Rb＝Ph；Rd＝CH3；Re＝CH(3-MeOBz)COOH；1-73. Ra＝Bz；Rb＝Ph；Rf＝CH(2-PhEt)COOH；1-74. Ra＝Bz；Rc＝Ph；Re＝CH2COOH；Rh＝SCH3； 1-75. Ra＝Bz；Rc＝Ph；Rd＝CH3；Re＝CH(3-MeOBz)COOH；1-76. Ra＝Bz；Rc＝Ph；Rf＝CH(2-PhEt)COOH；1-77. Ra＝4-FBz；Rc＝Bz；Rf＝CH2COOH；Rh＝SCH3；1-78. Ra＝3-MeOBz；Rc＝Bz；Rd＝CH3；Re＝CH2COOH；1-79. Ra＝4-ClBz；Rc＝Bz；Re＝CH(3-MeOBz)COOH；
Rh＝CH3；1-80. Ra＝4-FBz；Rb＝CH3；Rc＝Ph；Rf＝CH2COOH； 1-81. Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rc＝Ph；Re＝CH(Bz)COOH；
Rh＝SCH3；1-82. Ra＝3-ClBz；Rb＝CH3；Rc＝Ph；Re＝CH(3-FBz)COOH；1-83. Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rc＝Ph；Re＝CH(2-PhEt)COOH；
Rh＝CH3；1-84. Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rc＝Ph；Rf＝CH2CH2COOH；1-85. Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rc＝Bz；Re＝CH2COOH；
Rh＝SCH3；1-86. Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rc＝Bz；Re＝CH(3-MeOBz)COOH；1-87. Ra＝3-FBz；Rb＝CH3；Rc＝Bz；
Re＝CH(3-ClBz)COOH；1-88. Ra＝4-NH2Bz；Rb＝CH3；Rc＝Bz；Rd＝CH3；
Rf＝CH(Bz)COOH；1-89. Ra＝4-FBz；Rb＝CH3；Rc＝2-PhEt；Rd＝CH3；
Rf＝CH2COOH； 1-90. Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rc＝2-PhEt；
Re＝CH(3-MeOBz)COOH；Rh＝SCH3；1-91. Ra＝4-FBz；Rb＝CH3；Rc＝2-PhEt；
Re＝CH(3-MeOBz)COOH；1-92. Ra＝4-ClBz；Rb＝CH3；Rc＝2-PhEt；
Rf＝CH(Bz)COOH；1-93. Ra＝4-ClBz；Rb＝Ph；Rc＝2-PhEt；Rf＝CH2COOH；1-94. Ra＝3-ClBz；Rb＝Ph；Rc＝2-PhEt；
Re＝CH(3-FBz)COOH；1-95. Ra＝3，4-diMeOBz；Rb＝Ph；Rc＝2-PhEt；
Rf＝CH(Bz)COOH；Rh＝CH3； 1-96. Ra＝4-ClBz；Rb＝Ph；Rc＝Pr；Rf＝CH2COOH；
Rh＝CH3；1-97. Ra＝Bz；Rb＝Ph；Rc＝Pr；Re＝CH(Bz)COOH；
Rh＝SCH3；1-98. Ra＝3-ClBz；Rb＝Ph；Rc＝Pr；Re＝CH(3-FBz)COOH；1-99. Ra＝4-ClBz；Rb＝Et；Rc＝Pr；Rd＝SCH3；
Rf＝CH2COOH；1-100.Ra＝Bz；Rb＝Et；Rc＝Pr；Re＝CH(Bz)COOH；
Rh＝Ph1-101.Ra＝3-ClBz；Rb＝Et；Rc＝Pr；
Re＝CH(3-FBz)COOH；Rh＝SCH3；1-102.Ra＝4-FBz；Rb＝Bz；Rc＝2-PhEt；Rf＝CH2COOH；
Rh＝Et；1-103.Ra＝Bz；Rb＝Bz；Rc＝2-PhEt；
Re＝CH(3-MeOBz)COOH；1-104.Ra＝3-FBz；Rb＝Bz；Rc＝2-PhEt；
Re＝CH(3-ClBz)COOH；1-105.Ra＝Bz；Rb＝4-FBz；Rc＝2-PhEt；Re＝CH2COOH；1-106.Ra＝Bz；Rb＝Bz；Rc＝2-PhEt；
Re＝CH(3-MeOBz)COOH；Rh＝CH3；1-107.Ra＝3-FBz；Rb＝Bz；Rc＝3-FPhEt；
Re＝CH(3-ClBz)COOH；1-108.Ra＝Bz；Rb＝4-FBz；Rc＝Bz；Re＝CH2COOH；
Rh＝SCH3；1-109.Ra＝Bz；Rb＝Bz；Rc＝Bz；Re＝CH(3-MeOBz)COOH；1-110.Ra＝3-ClBz；Rb＝3-MeCBz；Rc＝Bz；
Re＝CH(3-FBz)COOH；1-111.Ra＝4-FBz；Rf＝CH2COOH；Rh＝SCH3；1-112.Ra＝Bz；Rd＝CH3；Rf＝CH(4-FBz)COOH；1-113.Ra＝3-ClBz；Re＝CH(3-FBz)COOH；1-114.Ra＝4-MeOBz；Re＝CH(3-ClBz)COOH；1-115.Ra＝Bz；Rf＝CH(2-PhEt)COOH；Rh＝CH3；1-116.Ra＝4-ClBz；Rf＝CH2CH2COOH；Rh＝F；1-117.Ra＝4-FBz；Rf＝CH2COOCH2OCOC(CH3)3；Rh＝SCH3；1-118.Ra＝Bz；Rf＝CH(4-FBz)COOCH2OCOC(CH3)3；1-119.Ra＝3-ClBz；Rd＝CH3；
Re＝CH(3-FBz)COOCH2OCOC(CH3)3；1-120.Ra＝4-MeOBz；Re＝CH(3-ClBz)COOCH2OCOC(CH3)3；1-121.Ra＝Bz；Rf＝CH(2-PhEt)COOCH2OCOC(CH3)3；
Rh＝SCH3；1-122. Ra＝4-ClBz；Rf＝CH2CH2COOH2OCOC(CH3)3；1-123.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2COOCH3；Rh＝SCH3；1-124.Ra＝Bz；Rf＝CH(4-FBz)COOCH3；1-125.Ra＝3-FBz；Rd＝CH3；Rf＝CH(4-FBz)COOCH3；1-126.Ra＝Bz；Rf＝CH(2-PhEt)COOCH3；1-127.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2COOEt；1-128.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2COOEt；Rh＝SCH3；1-129.Ra＝3-ClBz；Re＝CH(3-FBz)COOEt；1-130.Ra＝3-FBz；Rf＝CH(4-FBz)COOEt；1-131.Ra＝Bz；Rd＝CH3；Rf＝CH(2-PhEt)COOEt；1-132.Ra＝Bz；Rf＝CH(2-PhEt)COOEt；1-133.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2COOCH2CH2OCOCH3；1-134.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2COOCH2CH2OCOCH3；Rh＝SCH3；1-135.Ra＝3-ClBz；Re＝CH(3-FBz)COOCH2CH2OCOCH3；1-136.Ra＝4-MeOBz；Re＝CH(3-ClBz)COOCH2CH2OCOCH3；
Rh＝CH3；1-137.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2COOCH2CH2N(CH3)2；1-138.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2COOCH2CH2N(CH3)2；Rh＝SCH3；1-139.Ra＝3-ClBz；Re＝CH(3-FBz)COOCH2CH2N(CH3)2；1-140.Ra＝4-MeOBz；Re＝CH(3-ClBz)COOCH2CH2N(CH3)2；1-141.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2CONHCH3；1-142.Ra＝Bz；Rf＝CH(4-FBz)CONHCH3； 1-143.Ra＝Bz；Rf＝CH(4-FBz)CONHCH3；Rh＝SCH3；1-144.Ra＝3-FBz；Rf＝CH(4-FBz)CONHCH3；1-145.Ra＝Bz；Rf＝CH(2-PhEt)CONHCH3；1-146.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2CONHCH2CH2OH；1-147.Ra＝Bz；Rf＝CH(4-FBz)CONHCH2CH2OH；1-148.Ra＝Bz；Rf＝CH(4-FBz)CONHCH2CH2OH；Rh＝CH3；1-149.Ra＝4-MeOBz；Re＝CH(3-ClBz)CONHCH2CH2OH；1-150.Ra＝4-ClBz；Rf＝CH2CH2CONHCH2CH2OH；1-151.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2CONHCH2CH2N(CH3)2；1-152.Ra＝3-ClBz；Rf＝CH2CONHCH2CH2N(CH3)2；Rh＝CH3；1-153.Ra＝Bz；Rf＝CH(4-FBz)CONHCH2CH2N(CH3)2；1-154.Ra＝4-MeOBz；Re＝CH(3-ClBz)CONHCH2CH2N(CH3)2；1-155.Ra＝4-ClBz；Rf＝CH2CH2CONHCH2CH2N(CH3)2；1-156.Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rf＝OCH2COOH；Rh＝SCH3；1-157.Ra＝3-FBz；Rb＝CH3；Rd＝CH3；Rf＝OCH2COOH；1-158.Ra＝3，4-diMeOBz；Rb＝CH3；Rf＝OCH2COOH；1-159.Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rf＝OCH(4-FBz)COOH；Rh＝SCH3；1-160.Ra＝3-ClBz；Rb＝CH3；Re＝OCH(3，4-diMeOBz)COOH；1-161.Ra＝4-MeOBz；Rb＝CH3；Re＝OCH(3-ClBz)COOH；1-162.Ra＝2-FBz；Rb＝CH3；Re＝OCH(Bz)COOH；Rh＝CH3；1-163.Ra＝2-FBz；Rb＝CH3；
Re＝OCH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3；Rh＝CH3；1-164.Ra＝Bz；Rb＝CH3；
Rf＝OCH(4-FBz)COOCH2CH2N(CH3)2；Rh＝SCH3；1-165.Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rf＝OCH(4-FBz)COOCH2CH2N(CH3)2；Rh＝SCH3；1-165.Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rf＝OCH2CH2COOH；Rh＝SCH3；1-166.Ra＝3-FBz；Rb＝CH3；Rd＝CH3；Rf＝OCH2CH2COOH；1-167.Ra＝3，4-diMeOBz；Rb＝CH3；Rf＝OCH2CH2COOH；1-168.Ra＝Bz；Rb＝CH3；Rf＝OCH2CH(4-FBz)COOH；
Rh＝SCH3；1-169.Ra＝3-ClBz；Rb＝CH3；
Re＝OCH2CH(3，4-diMeOBz)COOH；1-170.Ra＝4-MeOBz；Rb＝CH3；Re＝OCH2CH(3-ClBz)COOH；1-171.Ra＝2-FBz；Rb＝CH3；
Re＝OCH2CH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3；Rh＝CH3；1-172.Ra＝2-FBz；Rb＝CH3；
Re＝OCH2CH(Bz)COOCH2CH2N(CH3)2；Rh＝SCH3；1-173.Ra＝COPh；Rf＝CH(Bz)COOH；Rh＝SCH3；1-174.Ra＝COPh；Rf＝CH2COOH；1-175.Ra＝CO(2-Cl-Ph)；Re＝CH(3-MeOBz)COOH；Rh＝SCH3；1-176.Ra＝CO(3-Cl-Ph)；Rf＝CH2COOH；1-177.Ra＝CO(4-Cl-Ph)；Rf＝CH2COOH；Re＝CH3；1-178.Ra＝CO(2-F-Ph)；Rf＝CH(3-F-Ph)COOH；1-179.Ra＝CO(4-F-Ph)；Re＝CH2COOH；Rh＝SCH3；1-180.Ra＝CO(2-MeO-Ph)；Re＝CH(4-FBz)COOH；1-181.Ra＝CO(4-MeO-Ph)；Rd＝CH3；Rf＝CH2COOH；
Rh＝SCH3；1-182.Ra＝CO(3，4-MeO-Ph)；Re＝CH(3-ClBz)COOH；Rh＝Pr；1-183.Ra＝CO(4-NH2-Ph)；Re＝CH2COOH；1-184.Ra＝CO(4-F-Ph)；Re＝CH2COOCH2CH2N(CH3)2；
Rh＝SCH3；1-185.Ra＝CO(4-F-Ph)；Re＝CH(Bz)COOCH2CH2N(CH3)2；
Rh＝SCH3；1-186.Ra＝CO(2-MeO-Ph)；Re＝CH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3；1-187.Ra＝COCH3；Rf＝CH(Bz)COOH；Rh＝SCH3；1-188.Ra＝COCH3；Rf＝CH2COOH；1-189.Ra＝CHCOCH(CH3)2；Re＝CH2COOH；1-190.Ra＝COCH(CH3)2；Rf＝CH(Bz)COOH；Rh＝SCH3；1-191.Ra＝COCH(CH3)2；Re=CH(Bz)COOCH2CH2N(CH3)2；
Rh＝SCH3；1-192.Ra＝COCH(CH3)2；Re＝CH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3；1-193.Ra＝COCHEt；Re＝CH2COOH；1-194.Ra＝COCHEt；Re＝CH(Bz)COOH；1-195.Ra＝COCHCH2(CH3)2；Re＝CH2COOH；1-196.Ra＝COCHCH2(CH3)2；Rf＝CH(Bz)COOH；Rh＝SCH3；1-197.Ra＝COCHCH2(CH3)2；Re＝CH2COOCH2CH2N(CH3)2；
Rh＝SCH3；1-198.Ra＝COCHCH2(CH3)2；Re＝CH(Bz)COOCH2CH2N(CH3)2；
Rh＝SCH3；1-199.Ra＝COCHCH2(CH3)2；Re＝CH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3；1-200.Ra＝COCHCH2(CH3)2；Re＝CH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3；
Rh＝SCH3；1-201.Ra＝Bz；Re＝CH2Tet；1-202.Ra＝Bz；Rf＝CH2Tet；1-203.Ra＝Bz；Rf＝CH2CH2Tet；1-204.Ra＝4-FBz；Rf＝CH2CH2CH2Tet；1-205.Ra＝Bz；Re＝CH2CH2Tet；1-206.Ra＝Bz；Rd＝Tet；1-207.Ra＝(3-MeO)PhCH2；Rh＝Tet；1-208.Ra＝Bz；Rd＝CH2Tet；1-209.Ra＝Bz；Rh＝CH2Tet；1-210.Ra＝(4-F)PhCH2；Rd＝SO2NHCOCH3；1-211.Ra＝Bz；Re＝SO2NHCOCH3；1-212.Ra＝Bz；Rf＝SO2NHCOCH3；1-213.Ra＝(4-NO2)PhCH2；Rh＝SO2NHCOCH3；1-214.Ra＝Bz；Rd＝SO2NHCOCH2CH3；1-215.Ra＝Bz；Re＝SO2NHCOCH2CH3；1-216.Ra＝Bz；Rf＝SO2NHCOCH2CH3；1-217.Ra＝Bz；Rh＝SO2NHCOCH2CH3；1-218.Ra＝Bz；Rd＝SO2NHCOCH2Ph；1-219.Ra＝(4-Cl)PhCH2；Re＝SO2NHCOCH2Ph；1-220.Ra＝Bz；Rf＝SO2NHCOCH2Ph；1-221.Ra＝Bz；Rh＝SO2NHCOCH2Ph；1-222.Ra＝Bz；Rd＝CH2SO2NHCOCH3；1-223.Ra＝Bz；Re＝CH2SO2NHCOCH3；1-224.Ra＝4-(CF3)PhCH2；Rf＝CH2SO2NHCOCH3；1-225.Ra＝Bz；Rh＝CH2SO2NHCOCH3；1-226.Ra＝Bz；Rd＝CH2SO2NHCOCH2CH3；1-227.Ra＝Bz；Re＝CH2SO2NHCOCH2CH3；1-228.Ra＝Bz；Rf＝CH2SO2NHCOCH2CH3；1-229.Ra＝(4-MeO)PhCH2；Rh＝CH2SO2NHCOCH2CH3；1-230.Ra＝Bz；Rd＝CH2SO2NHCOCH2Ph；1-231.Ra＝Bz；Re＝CH2SO2NHCOCH2Ph；1-232.Ra＝Bz；Rf＝CH2SO2NHCOCH2Ph；1-233.Ra＝Bz；Rh＝CH2SO2NHCOCH2Ph；1-234.Ra＝Bz；Rd＝Tet；1-235.Ra＝4-(MeO2C)Bz；1-236.Ra＝4-(HOOC)Bz；1-237.Ra＝4-Tet-Bz；1-238.Ra＝4-Ph-Bz；Rd＝CN；1-239.Ra＝4-Ph-Bz；Rd＝CH2COOH；1-240.Ra＝Bz；Rb＝Me；Rc＝Me；Rf＝CH2COOH；1-241.Ra＝Bz；Rb＝Me；Rc＝Me；Rf＝CH2Tet.
其中，优选化合物的序号为1-12，1-23，1-33，1-34，1-37，1-51，1-54，1-68，1-71，1-74，1-77，1-81，1-93，1-99，1-111，1-117，1-123，1-134，1-138，1-148，1-159，1-168，1-173，1-197，1-202，1-208，1-212，1-219，1-223，1-239和1-241，以及最优选的化合物序号为1-12，1-34，1-37，1-77，1-93，1-202，1-208，1-219和1-239。
本发明具体化合物的其它实例是式(I-2)表示的四氢咔唑衍生物
其中所有取代基如下定义，未提及是氢的那些2-1. Rb＝CH2COOH；Rk＝CH3；2-2. Rc＝COOH；Rk＝Et；2-3. Rb＝CH2COOH；Rk＝Et；2-4. Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝Et；2-5. Rc＝CH2COOH；Rk＝iBu；2-6. Ra＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-7. Rb＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-8. Rc＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-9. Rd＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-10.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-11.Rc＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-12.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-13.Ra＝SCH3；Rc＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-14.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rd＝SCH3；Rk＝Bz；2-15.Ra＝Et；Rc＝CH2COOH；Rk＝2-ClBz；2-16.Rb＝CH2COOH；Rk＝4-ClBz；2-17.Ra＝Ph；Rb＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-18.Rb＝CH2COOH；Rk＝3-FBz；2-19.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝4-FBz；2-20.Rc＝CH2COOH；Rk＝3-MeOBz；2-21.Ra＝SCH3；Rc＝CH2COOH；Rk＝4-MeOBz；2-22.Rb＝CH2COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；2-23.Rb＝CH(CH3)COOH；Rk＝Bz；2-24.Ra＝SCH3；Rd＝CH(Bz)COOH；Rk＝Bz；2-25.Rc＝CH(Bz)COOH；2-26.Rb＝CH(Bz)COOH；Re＝Cl Rk＝Bz；2-27.Ra＝CH(Bz)COOH；Rh＝Cl Rk＝Bz；2-28.Ra＝SCH3；Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rk＝Bz；2-29.Rb＝CH(4-FBz)COOH；Rd＝CH3；Re＝OH；Rk＝Bz；2-30.Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rd＝Ph；Re＝OCH3；Rk＝Bz；2-31.Rb＝CH(3，4-diMeOBz)COOH；Re＝Cl；Rk＝Bz；2-32.Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rf＝F Rk＝3-ClBz；2-33.Ra＝SCH3；Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rk＝3-ClBz；2-34.Rc＝CH(3，4-diMeOBz)COOH；Rk＝3-ClBz；2-35.Ra＝SCH3；Rb＝CH(4-ClBz)COOH；Rk＝4-ClBz；2-36.Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rk＝3-FBz；2-37.Ra＝CH3；Rb＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝3-FBz；2-38.Ra＝SCH3；Rb＝CH(4-FBz)COOH；Rd＝CH3；2-39.Rb＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝4-FBz；2-40.Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝4-MeOBz；2-41.Rc＝CH(3-FBz)COOH；Re＝OH；Rk＝4-MeOBz；2-42.Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rf＝OH；Rk＝4-MeOBz；2-43.Rb＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝3-ClBz；2-44.Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝4-ClBz；2-45.Rc＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝2-FBz；2-46.Rc＝CH(Bz)COOH；Rk＝2-FBz；2-47.Rb＝CH(Bz)COOH；Rf＝Cl；Rk＝3-FBz；2-48.Rb＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝3-FBz；2-49.Rc＝CH(Bz)COOH；Rk＝4-FBz；2-50.Rb＝CH(Bz)COOH；Re＝F；Rk＝4-MeOBz；2-51.Ra＝SCH3；Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝4-MeOBz；2-52.Rc＝CH(Bz)COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；2-53.Rc＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝3，4-diMeOBz；2-54.Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；2-55.Ra＝SCH3；Rb＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝3，4-diMeOBz；2-56.Ra＝SCH3；Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝4-NH2Bz；2-57.Ra＝SCH3；Rb＝CH(2-PhEt)COOH；Rk＝Bz；2-58.Rb＝CH2CH2COOH；Rf＝OH；Rk＝Bz；2-59.Ra＝SCH3；Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝2-ClBz；2-60.Rb＝CH2CH2COOH；Rk＝3-ClBz； 2-61.Rc＝CH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rf＝F；Rk＝4-ClBz；2-62.Rb＝CH2CH2COOH；Rk＝2-FBz；2-63.Ra＝SCH3；Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝4-FBz；2-64.Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝2-MeOBz；2-65.Ra＝SCH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rd＝CH3；
Rk＝4-MeOBz；2-66.Ra＝Pr；Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；2-67.Rc＝CH2CH2COOH；Re＝OCH3；Rk＝4-NH2Bz；2-68.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Re＝CH3；Rk＝Bz；2-69.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rf＝CH3；Rk＝3-FBz；2-70.Ra＝CH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；2-71.Ra＝SCH3；Rb＝CH(4-FBz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝Bz；2-72.Rc＝CH(3，4-diMeOBz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝3-ClBz；2-73.Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Re＝OR；Rk＝4-MeOBz；2-74.Ra＝CH3；Rc＝CH(Bz)COOH；Rf＝F；Rk＝2-FBz；2-75.Ra＝SCH3；Rc＝CH2COOH；Rf＝Ph；Rk＝Bz；2-76.Ra＝CH3；Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rk＝Bz；2-77.Rb＝CH(2-PhEt)COOH；Rd＝Ph；Rk＝Bz；2-78.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rf＝Bz；Rk＝4-FBz；2-79.Rc＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rh＝CH3；Rk＝3-MeOBz；2-80.Ra＝CH3；Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rh＝Bz；2-81.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；R8＝CH3；Rk＝4-FBz；2-82.Ra＝SCH3；Rc＝CH(Bz)COOH；Re＝OCH3；Rk＝Bz；2-83.Ra＝CH3；Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rk＝3-ClBz；2-84.Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝CH(2-PhEt)COOH；Rf＝F；
Rk＝Bz；2-85.Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rh＝OH；Rk＝Bz；2-86.Ra＝SCH3；Rb＝CH3；Rc＝CH2COOH；Re＝OH；
Rk＝Bz；2-87. Ra＝CH3；Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rk＝Bz；2-88. Ra＝CH3；Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rh＝CH3；
Rk＝3-FBz；2-89. Rb＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rf＝CH3；Rk＝4-NH2Bz；2-90. Ra＝SCH3；Rb＝4-FBz；Rc＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-91. Ra＝CH3；Rb＝CH(2-PhEt)COOH；Rf＝OH；Rk＝Bz；2-92. Ra＝F；Rb＝CH2CH2COOH；Re＝OH；Rk＝4-ClBz；2-93. Rc＝CH(3-ClBz)COOCH2OCOC(CH3)3；Rk＝4-MeOBz；2-94. Ra＝SCH3；Rb＝CH(2-PhEt)COOCH2OCOC(CH3)3；
Rk＝Bz；2-95. Rb＝CH(4-FBz)COOCH3；Rd＝CH3；Rk＝3-FBz；2-96. Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOEt；Rk＝3-ClBz；2-97. Rb＝CH(2-PhEt)COOEt；Rk＝Bz；2-98. Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOCH2CH2OCOCH3；Rk＝3-ClBz；2-100.Rc＝CH(3-ClBz)COOCH2CH2N(CH3)2；Rk＝4-MeOBz；2-101.Rb＝CH(4-FBz)CONHCH3；Rk＝Bz；2-102.Ra＝CH3；Rb＝CH(4-FBz)CONHCH2CH2OH；Rk＝Bz；2-103.Rb＝CH2CONHCH2CH2N(CH3)2；Rk＝3-ClBz；2-104.Ra＝SCH3；Rb＝OCH2COOH；Re＝CH3；Rk＝Bz；2-105.Rb＝OCH2COOH Rd＝CH3；Rf＝CH3；Rk＝3-FBz；2-106.Ra＝SCH3；Rb＝OCH(4-FBz)COOCH2CH2N(CH3)2；
Rd＝CH3；Rk＝Bz2-107.Rb＝OCH2CH2COOH；Rd＝CH3；Rf＝CH3；Rk＝3-FBz；2-108.Ra＝CH3；Rb＝OCH2CH2COOH；Rk＝3，4-diMeORz；2-109.Rb＝CH2COOH；Rk＝CO(4-Cl-Ph)；2-110.Rc＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝CO(2-F-Ph)；2-111.Rb＝CH(Ph)COOH；Rd＝CH3；Rk＝COCH3；2-112.Rb＝CH(CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝COEt；2-113.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝COEt；2-114.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝CH2(thiophen-2-yl)；2-115.Rb＝CH2COOH；Rk＝CH2(thiophen-2-yl)；2-116.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝CH2(Pyridin-3-yl)；2-117.Ra＝COOH；Rk＝Bz；2-118.Rb＝COOH；Rk＝Bz；2-119.Rc＝COOH；Rk＝Bz；2-120.Rd＝COOH；Rk＝Bz；2-121.Ra＝CH3；Rb＝COOH；Rk＝Bz；2-122.Ra＝CH3；Rc＝COOH；Rk＝Bz；2-123.Ra＝CH3；Rd＝COOH；Rk＝Bz；2-124.Rb＝CH2Tet；Rk＝Bz；2-125.Ra＝SCH3；Rb＝CH2Tet；Rk＝Bz；2-127.Ra＝SCH3；Rb＝CH2CH2CH2Tet；Rk＝4-FBz；2-128.Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2CH2Tet；Rk＝4-FBz；2-129.Rc＝CH2COOH；Rd＝O；Rk＝Bz；2-130.Rc＝CH2COOH；Rd＝O；2-131.Rb＝CH2COOH；Rk＝Bz；2-132.Rb＝CH(COOH)2；Rk＝Bz.
其中，优选化合物的序号为2-10，2-13，2-14，2-19，2-32，2-36，2-46，2-57，2-68，2-80，2-94，2-100，2-122，2-125，2-126和2-128，以及最优选的化合物的序号为2-10，2-94，2-122。
本发明具体化合物的其它实例是式(I-3)表示的咔唑衍生物
其中所有取代基如下定义，但未提及是氢的那些3-1. Rb＝CH2COOH；Rk＝CH3；3-2. Rc＝COOH；Rk＝Et；3-3. Rb＝CH2COOH；Rk＝Et；3-4. Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝Et；3-5. Rc＝CH2COOH；Rk＝iBu；3-6. Ra＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-7. Rb＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-8. Rc＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-9. Rd＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-10.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-11.Rc＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-12.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-13.Ra＝SCH3；Rc＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-14.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rd＝SCH3；Rk＝Bz；3-15.Ra＝Et；Rc＝CH2COOH；Rk＝3-ClBz；3-16.Rb＝CH2COOH；Rk＝4-ClBz；3-17.Ra＝Ph；Rb＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-18.Rb＝CH2COOH；Rk＝3-FBz；3-19.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝4-FBz；3-20.Rc＝CH2COOH；Rk＝3-MeOBz；3-21.Ra＝SCH3；Rc＝CH2COOH；Rk＝4-MeOBz；3-22.Rb＝CH2COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；3-23.Rb＝CH(CH3)COOH；Rk＝Bz；3-24.Ra＝SCH3；Rd＝CH(Bz)COOH；Rk＝Bz；3-25.RC＝CH(Bz)COOH；Rk＝Bz；3-26.Rb＝CH(Bz)COOH；Re＝Cl Rk＝Bz；3-27.Ra＝CH(Bz)COOH；Rh＝Cl Rk＝Bz；3-28.Ra＝SCH3；Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rk＝Bz；3-29.Rb＝CH(4-FBz)COOH；Rb＝CH3；Re＝OH；Rk＝Bz；3-30.Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rd＝Ph；Re＝OCH3；Rk＝Bz；3-31.Rb＝CH(3，4-diMeOBz)COOH；Re＝Cl；Rk＝Bz；3-32.Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rf＝F Rk＝3-ClBz；3-33.Ra＝SCH3；Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rk＝3-ClBz；3-34.Rc＝CH(3，4-diMeOBz)COOH；Rk＝3-ClBz；3-35.Ra＝SCH3；Rb＝CH(4-ClBz)COOH；Rk＝4-ClBz；3-36.Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rk＝3-FBz；3-37.Ra＝CH3；Rb＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝3-FBz；3-38.Ra＝SCH3；Rb＝CH(4-FBz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝4-FBz；3-39.Rb＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝4-FBz；3-40.Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝4-MeOBz ；3-41.Rc＝CH(3-FBz)COOH；Re＝OH；Rk＝4-MeOBz；3-42.Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rf＝OH；Rk＝4-MeOBz；3-43.Rb＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝3-ClBz；3-44.Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝4-ClBz；3-45.Rc＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝3-FBz；3-46.Rc＝CH(Bz)COOH；Rk＝3-FBz；3-47.Rb＝CH(Bz)COOH；Rf＝Cl；Rk＝3-FBz；3-48.Rb＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝3-FBz；3-49.Rc＝CH(Bz)COOH；Rk＝4-FBz；3-5O.Rb＝CH(Bz)COOH；Re＝F；Rk＝4-MeOBz；3-51.Ra＝SCH3；Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝4-MeOBz；3-52.Rc＝CH(Bz)COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；3-53.Rc＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝3，4-diMeOBz；3-54.Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；3-55.Ra＝SCH3；Rb＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝3，4-diMeOBz；3-56.Ra＝SCH3；Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝4-NH2Bz；3-57.Ra＝SCH3；Rb＝CH(3-PhEt)COOH；Rk＝Bz；3-58.Rb＝CH2CH2COOH；Rf＝OH；Rk＝Bz；3-59.Ra＝SCH3；Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝3-ClBz；3-60.Rb＝CH2CH2COOH；Rk＝3-ClBz；3-61.Rc＝CH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rf＝F；Rk＝4-ClBz；3-62.Rb＝CH2CH2COOH；Rk＝3-FBz；3-63.Ra＝SCH3；Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝4-FBz；3-64.Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝3-MeOBz；3-65.Ra＝SCH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rd＝CH3；
Rk＝4-MeOBz；3-66.Ra＝Pr；Rc＝CH2CH2COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；3-67.Rc＝CH2CH2COOH；Re＝OCH3；Rk＝4-NH2Bz；3-68.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Re＝CH3；Rk＝Bz；3-69. Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rf＝CH3；Rk＝3-FBz；3-70. Ra＝CH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；3-71. Ra＝SCH3；Rb＝CH(4-FBz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝Bz；3-72. Rc＝CH(3，4-diMeOBz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝3-ClBz；3-73. Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Re＝OH；Rk＝4-MeOBz；3-74. Ra＝CH3；Rc＝CH(Bz)COOH；Rf＝F；Rk＝3-FBz；3-75. Ra＝SCH3；Rc＝CH2COOH；Rf＝Ph；Rk＝Bz；3-76. Ra＝CH3；Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rk＝Bz；3-77. Rb＝CH(3-PhEt)COOH；Rd＝Ph；Rk＝Bz；3-78. Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rf＝Bz；Rk＝4-FBz；3-79. Rc＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rh＝CH3；Rk＝3-MeOBz；3-80. Ra＝CH3；Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rh＝Bz；
Rk＝4-ClBz；3-81. Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；R8＝CH3；Rk＝4-FBz；3-82. Ra＝SCH3；Rc＝CH(Bz)COOH；Re＝OCH3；Rk＝Bz；3-83. Ra＝CH3；Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rk=3-ClBz3-84. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝CH(3-PhEt)COOH；Rf＝F；
Rk＝Bz；3-85. Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rh＝OH；Rk＝Bz；3-86. Ra＝SCH3；Rb＝CH；Rc＝CH2COOH；Re＝OH
Rk＝Bz；3-87. Ra＝CH3；Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rk=Bz3-88. Ra＝CH3；Rc＝CH(3-ClBz)COOH；Rh＝CH3；
Rk＝3-FBz；3-89. Rb＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rf＝CH3；Rk＝4-NH2Bz；3-90. Ra＝SCH3；Rb＝4-FBz；Rc＝CH2COOH；Rk＝Bz；3-91. Rc＝CH(3-MeOBz)COOH；Rd＝CH3；Rf＝CH3；Rb＝Bz；3-92. Rc＝CH(4-FBz)COOH；Rd＝F；Rf＝OH；Rb＝Bz；3-93. Ra＝SCH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rk＝4-FBz；3-94. Rb＝CH(CH24-FBz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝Bz；3-95. Rc＝CH(CH23-FBz)COOH；Re＝Cl；Rk＝3-ClBz；3-96. Rc＝CH(CH23-ClBz)COOH；Rh＝CH3；Rk＝4-MeOBz；3-97. Ra＝CH3；Rb＝CHCH2(3-PhEt)COOH；Rf＝OH；
Rk＝Bz；3-98. Ra＝F；Rb＝CH2CH2COOH；Re＝OH；Rk＝4-ClBz；3-99. Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOCH2OCOC(CH3)3；Rk＝4-FBz；3-100.Rb＝CH(4-FBz)COOCH2OCOC(CH3)3；Rk＝Bz；3-101.Rc＝CH(3-FBz)COOCH2OCOC(CH3)3；Rd＝CH3；
Rk＝3-ClBz；3-102.Rc＝CH(3-ClBz)COOCH2OCOC(CH3)3；Rk＝4-MeOBz；3-103.Ra＝SCH3；Rb＝CH(3-PhEt)COOCH2OCOC(CH3)3；
Rk＝Bz；3-104.Rb＝CH2CH2COOCH2OCOC(CH3)3；Rk＝4-ClBz；3-105.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOCH3；Rk＝3-ClBz；3-106.Rb＝CH(4-FBz)COOCH3；Rk＝Bz；3-107.Rb＝CH(4-FBz)COOCH3；Rd＝CH3；Rk＝3-FBz；3-108.Rb＝CH(3-PhEt)COOCH3；Rk＝Bz；3-109.Rb＝CH2COOEt；Rk＝3-ClBz；3-110.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOEt；Rk＝3-ClBz；3-111.Rc＝CH(3-FBz)COOEt；Rk＝3-ClBz；3-112.Rb＝CH(4-FBz)COOEt；Rk＝3-FBz；3-113.Rb＝CH(3-PhEt)COOEt；Rd＝CH3；Rk＝Bz；3-114.Rb＝CH(3-PhEt)COOEt；Rk＝Bz；3-115.Rb＝CH2COOCH2CH2OCOCH3；Rk＝3-ClBz；3-116.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOCH2CH2OCOCH3；Rk＝3-ClBz；3-117.Rc＝CH(3-FBz)COOCH2CH2OCOCH3；Rk＝3-ClBz；3-118.Ra＝CH3；Rc＝CH(3-ClBz)COOCH2CH2OCOCH3；
Rk＝4-MeOBz；3-119.Rb＝CH2COOCH2CH2N(CH)2；Rk＝3-ClBz；3-120.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOCH2CH2N(CH3)2；Rk＝3-ClBz；3-121.Rc＝CH(3-FBz)COOCH2CH2N(CH3)2；Rk＝3-ClBz；3-122.Rc＝CH(3-ClBz)COOCH2CH2N(CH3)2；Rk＝4-MeOBz；3-123.Rb＝CH2CONHCH3；Rk＝3-ClBz；3-124.Rb＝CH(4-FBz)CONHCH3；Rk＝Bz；3-125.Ra＝SCH3；Rb＝CH(4-FBz)CONHCH3；Rk＝Bz；3-126.Rb＝CH(4-FBz)CONHCH3；Rk＝3-FBz；3-127.Rb＝CH(3-PhEt)CONHCH3；Rk＝Bz；3-128.Rb＝CH2CONHCH2CH2OH；Rk＝3-ClBz；3-129.Rb＝CH(4-FBz)CONHCH2CH2OH；Rk＝Bz；3-130.Ra＝CH3；Rb＝CH(4-FBz)CONHCH2CH2OH；Rk＝Bz；3-131.Rc＝CH(3-ClBz)CONHCH2CH2OH；Rk＝4-MeOBz；3-132.Rb＝CH2CH2CONHCH2CH2OH；Rk＝4-ClBz；3-133.Rb＝CH2CONHCH2CH2N(CH3)2；Rk＝3-ClBz；3-134. Ra＝CH3；Rb＝CH2CONHCH2CH2N(CH3)2；Rk＝3-ClBz；3-135. Rb＝CH(4-FBz)CONHCH2CH2N(CH3)2；Rk＝Bz；3-136. Rc＝CH(3-ClBz)CONHCH2CH2N(CH3)2；Rk＝4-MeOBz；3-137. Rb＝CH2CH2CONHCH2CH2N(CH3)2；Rk＝4-ClBz；3-138. Ra＝SCH3；Rb＝OCH2COOH；Re＝CH3；Rk＝Bz；3-139. Rb＝OCH2COOH Rd＝CH3；Rf＝CH3；Rk＝3-FBz；3-140. Ra＝CH3；Rb＝OCH2COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；3-141. Ra＝SCH3；Rb＝OCH(4-FBz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝Bz；3-142. Rc＝OCH(3，4-diMeOBz)COOH Rd＝CH3；Rk＝3-ClBz；3-143. Rc＝OCH(3-ClBz)COOH；Re＝OH；Rk＝4-MeOBz；3-144. Ra＝CH3；Rc＝OCH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3；Rf＝F；
Rk＝3-FBz3-145. Ra＝SCH3；Rb＝OCH(4-FBz)COOCH2CH2N(CH3)2；
Rd＝CH3；Rk＝Bz；3-146. Ra＝SCH3；Rb＝OCH2CH2COOH；Re＝CH3；Rk＝Bz；3-147. Rb＝OCH2CH2COOH；Rd＝CH3；Rf＝CH3；Rk＝3-FBz；3-148. Ra＝CH3；Rb＝OCH2CH2COOH；Rk＝3，4-diMeOBz；3-149. Ra＝SCH3；Rb＝OCH2CH(4-FBz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝Bz；3-i50. Rc＝OCH(3，4-diMeOBz)CH2COOH；Rd＝CH3；
Rk＝3-ClBz；3-151. Rc＝OCH(3-ClBz)CH2COOH Re＝OH；Rk＝4-MeOBz；3-152. Ra＝CH3；Rc＝OCH2CH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3；
Rf＝F Rk＝3-FBz3-153. Ra＝SCH3；Rb＝OCH2CH(4-FBz)COOCH2CH2N(CH3)2；
Rd＝CH3；Rk＝Bz；3-154. Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝COPh3-155. Rb＝CH2COOH；Rk＝CO(4-Cl-Ph)；3-156. Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝CO(3-F-Ph)；3-157. Rc＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝CO(3-F-Ph)；3-158. Rb＝CH(3-PhEt)COOH；Rf＝Cl；Rk＝CO(3-F-Ph)；3-159. Rb＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝CO(3-F-Ph)；3-160. Rc＝CH(Bz)COOH；Rk＝CO(4-F-Ph)；3-161. Rb＝CH(Bz)COOH；Re＝F；Rk＝CO(4-MeO-Ph)3-162. Ra＝SCH3；Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝COPh；3-163. Rc＝CH(Bz)COOH；Rk＝CO(3，4-MeO-Ph)；3-164. Rc＝CH(Bz)COOH；Rd＝CH3；Rk＝CO(3，4-MeO-Ph)；3-165.Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝CO(3，4-MeO-Ph)；3-166.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝COCH3；3-167.Rb＝CH(Ph)COOH；Rd＝CH3；Rk＝COCH3；3-168.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝COCH3；3-169.Ra＝SCH3；Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝COCH3；3-170.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝COCH(CH3)2；3-171.Rb＝CH(Ph)COOH；Rd＝CH3；Rk＝COCH(CH3)2；3-172.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝COCH(CH3)2；3-173.Ra＝SCH3；Rb＝CH(Bz)COOH；Rk＝COCH(CH3)2；3-174.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝COCH(CH3)2；3-175.Rb＝CH2CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝COEt；3-176.Ra＝SCH3；Rb＝CH2COOH；Rk＝COEt；3-177.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-178.Rb＝CH2COOH；Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-179.Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-180.Rc＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-181.Rc＝CH(4-MeOBz)COOCH2OCOC(CH3)3；
Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-182.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-183.Rb＝CH2COOH；Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-184.Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-185.Rc＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-186.Rc＝CH(4-MeOBz)COOCH2OCOC(CH3)3；
Rk＝CH2(苯硫-3-基)；3-187.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-188.Rb＝CH2COOH；Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-189.Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-190.Rc＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-191.Rc＝CH(4-MeOBz)COOCH2OCOC(CH3)3；
Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-192.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-193.Rb＝CH2COOH；Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-194.Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-195.Rc＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-196.Rc＝CH(4-MeOBz)COOCH2OCOC(CH3)3；
Rk＝CH2(吡啶-3-基)；3-197.Rb＝CH2COOH；Rd＝CH3；Rk＝CH2(吡啶-4-基)；3-198.Rb＝CH2COOH；Rk＝CH2(吡啶-4-基)；3-199.Rc＝CH(3-FBz)COOH；Rd＝CH3；
Rk＝CH2(吡啶-4-基)；3-200.Rc＝CH(4-MeOBz)COOH；Rk＝CH2(吡啶-4-基)；3-201.Rb＝CH2Tet；Rk＝Bz；3-202.Ra＝SCH3；Rb＝CH2Tet；Rk＝Bz；3-203.Ra＝SCH3；Rb＝CH2CH2Tet；Rk＝4-FBz；3-204.Ra＝SCH3；Rb＝CH2CH2CH2Tet；Rk＝4-FBz；3-205.Ra＝CH3；Rb＝CH2Tet；Rk＝Bz；3-206.Ra＝SCH3；Rc＝Tet；Rk＝Bz；3-207.Ra＝SCH3；Rd＝Tet；Rk＝(3-MeO)PhCH3；3-208.Ra＝SCH3；Rc＝CH2Tet；Rk＝Bz；3-209.Ra＝SCH3；Rd＝CH2Tet；Rk＝(4-F)PhCH2；3-210.Ra＝CH3；Rb＝SO2NHCOCH3；Rk＝(4-F)PhCH2；3-211.Ra＝SCH3；Rb＝SO2NHCOCH3；Rk＝Bz；3-212.Ra＝CH3；RC＝SO2NHCOCH3；Rk＝CH2CH2CH3；3-213.Ra＝SCH3；Rd＝SO2NHCOCH3；Rk＝(4-Cl)PhCH2；3-214.Ra＝SCH3；Rb＝SO2NHCOCH2CH3；Rk＝Bz；3-215.Ra＝CH3；Rb＝SO2NHCOCH2CH3；Rk＝(4-F)PhCH2；3-216.Ra＝SCH3；Rc＝SO2NHCOCH2CH3；Rk＝CH3；3-217.Ra＝CH3；Rd＝SO2NHCOCH2CH3；Rk＝Bz；3-218.Ra＝CH3；Rb＝SO2NHCOCH2Ph；Rk＝(3，4-MeO)PhCH2；3-219.Ra＝SCH3；Rb＝SO2NHCOCH2Ph；Rk＝Bz；3-220.Ra＝CH3；Rc＝SO2NHCOCH2Ph；Rk＝Bz；3-221.Ra＝SCH3；Rd＝SO2NHCOCH2Ph；Rk＝(4-Cl)PhCH2；3-222.Ra＝SCH3；Rb＝CH2SO2NHCOCH3；Rk＝Bz；3-223.Ra＝CH3；Rb＝CH2SO2NHCOCH3；Rk＝Bz；3-224.Ra＝SCH3；Rc＝CH2SO2NHCOCH3；Rk＝(4-F)PhCH2；3-225.Ra＝CH3；Rd＝CH2SO2NHCOCH3；Rk＝(4-CF3)PhCH2；3-226.Ra＝CH3；Rb＝CH2SO2NHCOCH2CH3；Rk＝Bz；3-227.Ra＝SCH3；Rb＝CH2SO2NHCOCH2CH3；Rk＝Bz；3-228.Ra＝CH3；Rc＝CH2SO2NHCOCH2CH3；
Rk＝(4-NO2)PhCH2；3-229.Ra＝SCH3；Rd＝CH2SO2NHCOCH2CH3；Rk＝Bz；3-230.Ra＝SCH3；Rb＝CH2SO2NHCOCH2Ph；Rk＝(4-F)PhCH2；3-231.Ra＝CH3；Rb＝CH2SO2NHCOCH2Ph；Rk＝Bz；3-232.Ra＝SCH3；Rc＝CH2SO2NHCOCH2Ph；Rk＝Bz；3-233.Ra＝CH3；Rd＝CH2SO2NHCOCH2Ph；Rk＝(4-F)PhCH2；3-234.Rb＝C(CH3)2COOH；Rk＝Bz；3-235.Ra＝SMe；Rb＝CH2COOH；Rd＝n-Pr；Rk＝Bz；3-236.Ra＝SMe；Rb＝CH2Tet；Rd＝n-Pr；Rk＝Bz；3-237.Ra＝SMe；Rb＝OCH2COOR；Rd＝n-Pr；Rk＝Bz；3-238.Ra＝SMe；Rb＝CH(CH2Ph)COOH；Rd＝n-Pr；Rk＝Bz.
其中，优选的化合物序号为3-12，3-13，3-19，3-32，3-38，3-41，3-42，3-57，3-63，3-73，3-82，3-86，93，3-101，3-105，3-116，3-120，3-140，3-153，3-161，3-169，3-179，3-202，3-203，3-205，3-212，3-219，3-223，3-235，和3-236，以及最优选3-12，3-19，3-38，3-73，3-202，3-219和3-236
本发明具体化合物的其它实例为式(I-4)表示的噻喃并吲哚衍生物
其中所有取代基定义如下，未提及是氢的那些4-1.Ra＝COOH；n＝0；4-2.Rc＝COOH；Re＝CH3；n＝0；4-3.Re＝COOH；n＝0；4-4.Rf＝COOH；n＝0；4-5.Ra＝CH2COOH；n＝0；4-6.Rb＝CH2COOH；n＝0；4-7.Rd＝CH2COOH；n＝0；4-8.Ra＝CH2CH2COOH；n＝0；4-9.Rb＝CH2CH2COOH；n＝0；4-10. Rc＝CH2CH2COOH；n＝0；4-11. Ra＝Tet；n＝0；4-12. Rb＝Tet；n＝0；4-13. Rc＝Tet；n＝0；4-14. Ra＝CH2Tet；n＝0；4-15. Rc＝CH2Tet；n＝0；4-16. Ra＝CH2CH2Tet；n＝0；4-17. Rb＝CH2CH2Tet；Rf＝Cl；n＝0；4-18. Rb＝SO2NHCOCH3；n＝0；4-19. Rc＝SO2NHCOCH3；n＝O；4-20. Ra＝CH2SO2NHCOCH3；n＝0；4-21. Ra＝COOH；Rc＝CH3；n＝0；4-22. Rb＝COOH；Rc＝CH2CH3；n＝0；4-23. Ra＝CH3；Rc＝COOH；n＝0；4-24. Ra＝CH2COOH；Rc＝CH2CH3；n＝0；4-25. Rb＝CH2COOH；Rc＝CH3；Rf＝MeO；n＝0；4-26. Rb＝CH3；Rc＝CH2COOH；n＝0；4-27. Ra＝CH2CH2COOH；Rc＝CH3；n＝0；4-28. Rb＝CH2CH2COOH；Rc＝CH3；n＝0；4-29. Ra＝CH2CH3；Rc＝CH2CH2COOH；n＝0；4-30. Ra＝Tet；Rc＝CH3；n＝0；4-31. Rb＝Tet；Rc＝CH2Ph；n＝0；4-32. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝Tet；n＝0；4-33. Ra＝CH2Tet；Rc＝Ph；n＝0；4-34. Rb＝CH2Tet；Rc＝CH3；n＝0；4-35.Ra＝CH2CH2Ph；Rb＝CH3；Rc＝CH2Tet；Rh＝CH3；
n＝0；4-36.Rb＝CH2CH2Tet；Rc＝CH3；n＝0；4-37.Ra＝CH3；Rc＝CH2CH2Tet；n＝0；4-38.Ra＝SO2NHCOCH3；Rc＝CH3；Rd＝Cl；n＝0；4-39.Rb＝CH3；Rc＝SO2NHCOCH3；n＝0；4-40.Ra＝CH2SO2NHCOCH3；Rc＝CH3；n＝0；4-41.Ra＝COOH；Rc＝(4-F)Ph；n＝0；4-42.Rb＝COOH；Rc＝(3-MeO)Ph；n＝O；4-43.Rb＝CH2COOH；Rc＝Ph；n＝0；4-44.Ra＝CH2CH2COOH；Rc＝(4-MeO)Ph；n＝0；4-45.Ra＝Ph；Rc＝CH2CH2COOH；n＝0；4-46.Ra＝Tet；Rc＝Ph；n＝0；4-47.Ra＝CH2Tet；Rc＝(3-F)Ph；n＝0；4-48.Rb＝CH2CH2CH3；Rc＝CH2Tet；n＝0；4-49.Ra＝CH2CH2Tet；Rc＝(3-NO2)Ph；n＝0；4-50.Rb＝SO2NHCOPh；Rc＝Ph；n＝0；4-51.Rb＝CH2SO2NHCOPh；Rc＝(4-NH2)Ph；n＝0；4-52.Ra＝Ph；Rc＝CH2SO2NHCOPh；n＝0；4-53.Ra＝COOH；Rc＝Ph；Ri＝CH2-(4-F)Ph；n＝0；4-54.Rb＝COOH；Rc＝(4-Cl)Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-55.Ra＝Ph；Rb＝CH3；Rc＝COOH；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-56.Ra＝CH2COOH；Rc＝Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-57.Rb＝CH2COOH；Rc＝Ph；Ri＝CH2-(4-NH2)Ph；n＝0；4-58.Rb＝(3-F)Ph；Rc＝CH2COOH；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-59.Ra＝CH2CH2COOH；Rc＝Ph；Ri＝CH2-(4-MeO)Ph；n＝0；4-60.Rb＝CH2CH2COOH；Rc＝(3-CH3CO)Ph；Ri＝CH2Ph；
n＝0；4-61.Ra＝Tet；Rc＝Ph；Ri＝CH2-(4-Cl)Ph；n＝0；4-62.Rb＝Tet；Rc＝Ph；Ri＝CH2Ph；Re＝F；n＝0；4-63.Ra＝Ph；Rc＝Tet；Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；n＝0；4-64.Ra＝CH2Tet；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-65.Ra＝CH2CH2Tet；Rc＝Ph；Ri＝CH2-(4-F)Ph；n＝0；4-66.Ra＝Ph；Rc＝CH2CH2Tet；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-67.Ra＝SO2NHCOPh；Rc＝(3-NO2)Ph；Rh＝NO2；
Ri＝CH2Ph；n＝0；4-68.Rb＝CH2SO2NHCOPh；Rc＝Ph；Ri＝CH2-(4-Cl)Ph；n＝0；4-69.Ra＝COOH；Rb＝(3-F)Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-70.Rb＝COOH；Rc＝Ph；Ri＝CH2-(4-NO2)Ph；n＝0；4-71.Ra＝CH3；Rb＝Ph；Rc＝COOH；Ri＝CH2-(3-F)Ph；n＝0；4-72.Ra＝CH2COOH；Rb＝(4-CH3CONH)Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-73.Ra＝(3-F)Ph；Rb＝CH2COOH；Ri＝CH2-(4-F)Ph；n＝0；4-74.Ra＝CH2Ph；Rb＝CH2COOH；Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；
n＝0；4-75.Ra＝CH2CH2COOH；Rb＝Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-76.Ra＝(4-MeO)Ph；Rb＝CH2CH2COOH；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-77.Ra＝Tet；Rb＝Ph；Ri＝CH-(4-F)Ph；n＝0；4-78.Ra＝CH3；Rb＝Tet；Ri＝CH2-(3-MeO)Ph；n＝0；4-79.Ra＝(4-F)Ph；Rb＝Tet；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-80.Ra＝CH2Tet；Rb＝(4-MeO)Ph；Ri＝CH2-(4-F)Ph；n＝0；4-81.Ra＝CH2CH2Tet；Rb＝Ph；Ri＝CH2-(3-MeO)Ph；n＝0；4-82.Rb＝CH2CH2Tet；Rc＝(4-F)Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-83.Ra＝SO2NHCOPh；Rb＝Ph；Ri＝CH2-(2-F)Ph；n＝0；4-84.Rb＝CH2SO2NHCOPh；Rc＝(3-Cl)Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-85.Ra＝COOH；Rb＝(3-F)Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-86.Ra＝Ph；Rb＝COOH；Ri＝CH2-(4-MeO)Ph；n＝0；4-87.Ra＝CH3；Rb＝COOH；Rc＝CH2CH2CH3；
Ri＝CH2-(3-F)Ph；n4-88.Ra＝CH2COOH；Rb＝(2-Cl)Ph；Ri＝CH2-(4-Cl)Ph；n＝0；4-89.Ra＝(4-MeO)Ph；Rb＝CH2COOH；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-90.Ra＝Ph；Rb＝CH2COOH；Rc＝CH2；
Ri＝CH2-(3-NH2)Ph；n＝0；4-91.Ra＝CH2CH2COOH；Rb＝(3，4-DiMeO)Ph；Rf＝NH2；
Ri＝CH2Ph；n＝0；4-92.Ra＝CH2CH3；Rb＝CH2CH2COOH；Ri＝CH2-(4-F)Ph；
n＝0；4-93.Ra＝Tet；Rb＝(4-NO2)Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-94.Ra＝Ph；Rb＝Tet；Ri＝CH2-(4-MeO)Ph；n＝0；4-95.Ra＝Tet；Rb＝(3-Cl)Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-96.Ra＝CH2Tet；Rb＝Ph；Ri＝CH2-(4-F)Ph；n＝0；4-97.Ra＝CH2CH2Tet；Rb＝Ph；Ri＝CH2-(3-F)Ph；n＝0；4-98.Rb＝CH2CH2Tet；Rc＝(4-F)Ph；Ri＝CH2-(4-F)Ph；n＝0；4-99.Ra＝SO2NHCOPh；Rb＝Ph；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-100. Rb＝CH2SO2NHCOPh；Rc＝Ph；Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；
n＝0；4-101. Ra＝COOH；Rb＝CH3；Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；n＝0；4-102. Rb＝COOH；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-103. Ra＝CH2COOH；Rb＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-104. Rb＝CH2COOH；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-105. Ra＝CH3；Rb＝CH2COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；n＝0；4-106. Ra＝CH2CH2COOH；Rb＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-107. Rb＝CH2CH2COOH；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-108. Ra＝Tet；Rb＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-109. Ra＝CH3；Rb＝Tet；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-110. Ra＝CH3；Rc＝Tet；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-111. Ra＝CH2Tet；Rb＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-112. Ra＝CH2CH2TeT；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-113. Rb＝CH2CH2Tet；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-114. Ra＝SO2NHCOCH3；Rb＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-115. Ra＝CH3；Rb＝CH2SO2NHCOCH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-116. Ra＝COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-117. Ra＝CH3；Rb＝COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；n＝0；4-118. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝COOH；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-119. Ra＝CH2COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-120. Ra＝CH3；Rb＝CH2COOH；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-121. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝CH2COOH；
Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；n＝0；4-122. Ra＝CH2CH2COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2Ph；n＝0； 4-123. Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2Ph；n＝0； 4-124. Ra＝Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-125. Ra＝CH3；Rb＝Tet；Rc＝CH3；
Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；n＝0；4-126. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝Tet；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-127. Ra＝CH2Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-128. Ra＝CH2CH2Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝0；4-129. Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2Tet；Rc＝CH3；
Ri＝CH2-(3，4-DiMO)Ph；n＝0；4-130. Ra＝SO2NHCOCH3；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2Ph；n＝0；4-131. Ra＝CH3；Rb＝CH2SO2NHCOCH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2Ph；n＝0；4-132. Ra＝COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝(3，4-DiMeO)Ph；n＝04-133 Ra＝CH3；Rb＝COOH；Rc＝CH3；Ri＝Ph；n＝0；4-134. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝COOH；Ri＝Ph；n＝0；4-135. Ra＝CH2COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝Ph；n＝0；4-137. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝CH2COOH；Ri＝Ph；n＝0；4-138. Ra＝CH2CH2COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝Ph；n＝0；4-140. Ra＝Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝Ph；n＝0；4-141. Ra＝CH2CH3；Rb＝Tet；Rc＝CH3；Ri＝Ph；n＝0；4-142. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝Tet；Ri＝Ph；n＝0；4-143. Ra＝CH2Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝Ph；n＝0；4-144. Ra＝CH2CH2Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝(3，4-DiMeO)Ph；n＝0；4-145. Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2Tet；Rc＝CH3；Ri＝Ph；n＝0；4-146. Ra＝SO2NHCOCH3；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝(3，4-DiMeO)Ph；n＝0；4-147. Ra＝CH2CH3；Rb＝CH2SO2NHCOCH3；Rc＝CH3；
Ri＝Ph；n＝0；4-148. Ra＝COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-149. Ra＝CH2CH3；Rb＝COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH2Ph；n＝0；4-150. Ra＝CH3；Rb＝COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH2CH3；n＝0；4-151. Ra＝CH2COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH2CH3；n＝0；4-152. Ra＝CH3；Rb＝CH2COOH；Rc＝CH2CH3；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-153. Ra＝CH2CH3；Rb＝CH3；Rc＝CH2COOH；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-154. Ra＝CH2CH2COOH；Rb＝CH2CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-155. Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-156. Ra＝Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH2-(3-Meo)Ph；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-157. Ra＝CH3；Rb＝TeT；Rc＝CH3；Ri＝CH2CH2CH2Ph；n＝0；4-158. Ra＝CH2Ph；Rb＝Tet；Rc＝CH3；Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-159. Ra＝CH2Tet；Rb＝CH2CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH2Ph；n＝0；4-160. Ra＝CH2CH2Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH2CH3；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-161. Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2Tet；Rc＝CH2Ph；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-162. Ra＝SO2NHCOCH3；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2-(4-Cl)Ph；n＝0；4-163. Ra＝CH2Ph；Rb＝CH2SO2NHCOCH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝0；4-164. Ra＝COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝1；4-165. Ra＝CH3；Rb＝COOH；Ri＝CH2Ph；n＝1；4-166. Ra＝CH2CH3；Rb＝COOH；Ri＝CH2CH3；n＝1；4-167. Ra＝CH2COOH；Rb＝CH2CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2Ph；n＝1；4-168. Rb＝CH2COOH；Rc＝CH3；Ri＝CH2CH2CH3；n＝1；4-169. Ra＝CH3；Rb＝CH2COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2Ph；n＝1；4-170. Ra＝CH2CH2COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2Ph；n＝1；4-171. Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝1；4-172. Ra＝Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2-(4-F)Ph；n＝1；4-173. Ra＝CH3；Rb＝Tet；Rc＝CH3；
Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；n＝1；4-174. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝Tet；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝1；4-175. Ra＝CH2Tet；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝1；4-176. Rb＝CH2Tet；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝1；4-177. Ra＝CH2Tet；Ri＝CH2Ph；n＝1；4-178. Ra＝CH2CH2Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝1；4-179. Rb＝CH2CH2Tet；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝1；4-180. Ra＝SO2NHCOCH3；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2-(3-MeO)Ph；n＝1；4-181. Rb＝CH2SO2NHCOCH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2CH3；n＝1；4-182. Ra＝COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝2；4-183. Ra＝CH3；Rb＝COOH；Ri＝CH2Ph；n＝2；4-184. Ra＝CH2CH3；Rc＝COOH；R1＝CH2CH3；n＝2；4-185. Ra＝CH2COOH；Rb＝CH2CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2Ph；n＝2；4-186. Rb＝CH2COOH；Rc＝CH3；Ri＝CH2CH2CH3；n＝2；4-187. Ra＝CH3；Rb＝CH2COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2Ph；n＝2；4-188. Ra＝CH2CH2COOH；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2Ph；n＝2；4-189. Ra＝CH3；Rb＝CH2CH2COOH；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝2；4-190. Ra＝Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2-(4-F)Ph；n＝2；4-191. Ra＝CH3；Rb＝Tet；Rc＝CH3；
Ri＝CH2-(3，4-DiMeO)Ph；n＝2；4-192. Ra＝CH3；Rb＝CH3；Rc＝Tet；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝2； 4-193. Ra＝CH2Tet；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝2；4-194. Rb＝CH2Tet；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝2；4-195. Ra＝CH2Tet；Ri＝CH2Ph；n＝2；4-196. Ra＝CH2CH2Tet；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2CH2CH3；n＝2；4-197. Rb＝CH2CH2Tet；Rc＝CH3；Ri＝CH2Ph；n＝2；4-198. Ra＝SO2NHCOCH3；Rb＝CH3；Rc＝CH3；
Ri＝CH2-(3-MeO)Ph；n＝2；4-199. Rb＝CH2SO2NHCOCH3；Rc＝CH3；Ri＝CH2CH3；n＝2.
其中，优选的化合物序号为4-5，4-15，4-35，4-56，4-57，4-64，4-68，4-73，4-89，4-103，4-104，4-120，4-135，4-136，4-143，4-152，4-168和4-193，以及最优选No.4-56，4-57，4-64，4-103，4-135和4-143。
上面使用了下述缩写
iBu 异丁基；
Bz苄基；
Et乙基；
Me甲基；
Ph苯基；
Pr丙基；
Tet 四唑基。
通常，本发明优选的化合物是下列实施例的那些化合物5，7，9，14，15，17，19，21，23，25，29，31，33，37，42，46，52，61，72，83，84，86，87，97，102，103，104，106，111，114，116，118，120，130，132，134，136，137，141，143，145，149，152，157，161，163，165，167，170，172，174，176，178，180，182，184，190，200，202，204，212，214，217，218，221，222，228，229，233和235，而最优选的化合物是下列实施例的那些化合物5，7，9，14，17，19，21，25，83，84，86，87，97，103，116，118，132，136，137，141，149，152，161，165，180，190，200，204，212，218和233。
其他优选的化合物是(9-苄基-1-异丙基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸；(9-苄基-1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸；(9-苄基-4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸；(9-苄基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸；(9-苄基-3-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸；(9-苄基-4-甲基-1-甲氧基咔唑-2-基)乙酸；(9-苄基-1-甲基-4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸；(9-苄基-1-甲基-4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸；(8-氮杂-9-苄基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸；和其药学上可接受的盐和酯。
本发明化合物可用本技术领域人员熟知的制备此类化合物的多种方法制备。例如，可用如下列出的反应路线A至K来制备。
反应路线A
其中R3表示氢原子，Y3表示羧甲基的式(I)化合物，即式(XIII)化合物可按下述反应路线来制备
在此路线中，原料，式(XI)化合物可按伯氏化学(Chem.Ber.)，95，2205(1962)中所述下述步骤制备。
上式中，R1，R2，R3，Y1，Y2和Y4如上所定义。步骤A1
在此步骤中，式(XII)羧酸化合物通过式(XI)氰基化合物水解来制备。
本反应通常并优选在溶剂存在下，优选在含水溶剂存在下完成。对所用溶剂性质没有特别限制，但须对反应或所用反应物无不良影响，且能溶解反应物，至少部分溶解。适合的溶剂的实例包括醚，例如乙醚，四氢呋喃，二噁烷或二甲氧基乙烷；醇，如甲醇或乙醇；以及醇和水的混合物。其中，我们优选醇或醇和水的混合物。
类似地在此对所用碱的性质没有特别的限制，在常规的水解反应中通常使用的任何碱同样可用于此。适合的碱的实例包括碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂；碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾；和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡。其中，我们优选氢氧化钠或氢氧化钾。
与碱的反应能在宽温度范围进行，精确的反应温度对本发明不是关键。优选的反应温度应取决于这些因素如溶剂的性质，原料或所用试剂。然而，通常，我们发现于0℃至150℃，更优选25℃至100℃，或于反应介质回流温度下能方便地进行反应。反应所需的时间范围也可非常广，这取决于许多因素，特别是反应温度和所用的试剂和溶剂的性质。然而，只要此反应在上面所列出的优选条件下完成，30分至24小时期间，更优选1至10小时通常就足够了。
反应完成后，能用常规的方法从反应混合物中分离所需化合物。例如，一种适合的方法包括用水洗涤有机相；分离含有所需化合物的有机相；在干燥剂上干燥所得的溶液，干燥剂例如无水硫酸镁；蒸馏出溶剂。如果需要，将这样得到的所需化合物用一般方法进一步纯化，例如重结晶、再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱法。步骤A2
在本步骤中，将按步骤A1所述制备的式(XII)羧酸化合物进行Amdt-Eistert合成，以使亚甲基连接于羧基上，且生成式(XIII)化合物，该化合物可以是本发明化合物。
在本步骤的第一个反应中，式(XII)羧酸化合物首先转化为它的酰基卤，优选酰氯，方法是与卤化剂反应，优选氯化剂，例如草酰氯、碳酰氯、磷酰氯或五氯化磷，优选草酰氯。反应通常且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，但须对反应或所用试剂无不良影响且能溶解所述试剂，至少在某种程度上溶解。适合的溶剂的实例包括卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；醚，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；和酰胺，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。其中，我们优选卤代烃(特别是二氯甲烷)或酰胺(特别是二甲基甲酰胺)。
反应能在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。优选的反应温度应取决于这些因素例如溶剂的性质，以及原料或所用试剂。然而，通常，我们发现于0℃至50℃，更优选于约室温能方便地进行反应。反应所需时间范围也非常广，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应在上面所列出的优选条件下完成，则30分钟至24小时期间，更优选1至12小时通常就足够了。
本步骤的下一反应中，通过与重氮甲烷反应将按上述制备的酰卤，优选酰氯转化为相应的重氮甲酮。反应通常并优选在溶剂存在下完成。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要对反应或所用试剂无不良影响，且能溶解该试剂，至少在某种程度上溶解。适合的溶剂的实例包括醚，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；醇，如甲醇或乙醇；酮，如丙酮或甲基乙基酮；和水。其中，我们优选醇(特别是甲醇)或醚(特别是乙醚)。
反应能在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。优选的反应温度应取决于这些因素，例如溶剂的性质及所用原料或试剂。然而，通常，我们发现于0℃至50℃，更优选于约室温能方便地进行反应。反应所需时间也可非常广，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应在上面列出的优选条件下完成，则5至30小时范围，优选10至24小时通常就足够了。
在本步骤的最后反应中，在催化剂，优选重金属催化剂，例如银或氧化银存在下，通过与水反应将重氮甲酮转化为所需的式(XIII)化合物。反应通常并优选在溶剂存在下完成。对所用的溶剂的性质没有特别的限制，但须对反应或所用试剂无不良影响，且能溶解，至少在某种程度上能溶解该试剂。适合的溶剂的实例包括醚，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；醇，例如甲醇或乙醇；酮，例如丙酮或甲乙酮；和水。其中，我们优选醇(特别是甲醇)。
反应能在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。优选的反应温度应取决于那些因素如溶剂的性质，所用的原料或试剂。然而，通常，我们发现于10℃至150℃，更优选反应介质的回流温度下能方便地进行反应。反应所需时间也可非常广，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应在上面列出的优选条件下完成，1至20小时期间，更优选3至10小时通常就足够了。
上述任何一个或全部反应完成后，用常规方法可从反应混合物中分离所需化合物。例如，一种适合的方法包括用水洗涤有机相；分离含所需化合物的有机相；用干燥剂如无水硫酸镁干燥所得溶液，蒸馏出溶剂。如果需要，用常规方法可进一步纯化这样得到的所需要的化合物，常规方法如重结晶、再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱法。
反应路线B
式中R3优选表示氢原子和Y3表示2-羧乙基的式(I)化合物，即式(XVIII)化合物可按下面反应路线所示制备
反应路线B
上式中，R1，R2，R3，Y1，Y2和Y4如上定义，R16和R17相同或不同，各表示羧基保护基。
对R16和R17表示的羧基保护基的性质没有特别的限制，本技术领域熟知的任何羧基保护基同样可用于本发明。可用于本反应的这种基团的实例包括由上面定义并例举的涉及可由Y1表示的羧基保护基的那些保护基。步骤B1
在本涉及中，式(XIV)化合物被还原为式(XV)甲酰基化合物。
该反应通常并优选在溶剂存在下完成。对所用溶剂的性质没有特别限制，但须对反应或所用试剂无不良影响且能溶解，至少在一定程度上能溶解该试剂。优选的溶剂是非极性的。合适溶剂的实例包括脂族烃，例如己烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；醇，例如甲醇或乙醇。其中，我们优选醇(特别是甲醇)、卤代烃(特别是二氯甲烷)和醚(特别是四氢呋喃)。
对所用还原剂的性质也没有特别限制，一般用于常规反应的任何还原剂也可用于此。合适的还原剂的实例包括硼氢化钠、氢化铝锂、氢化二异丁基铝、三叔丁氧基氢化铝锂和三甲氧基氢化铝锂。
反应可在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。优选的反应温度应取决于这些因素，如溶剂的性质，和所用原料或试剂。然而，通常，我们发现于-78℃至50℃，更优选-60℃至25℃和最优选于约室温下反应可顺利进行。反应所需时间范围也可非常宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应是在上面列出的优选条件下完成，5分钟至24小时，优选10分钟至12小时通常就足够了。
反应完成后，用常规方法可从反应混合物中分离所需化合物。例如，一种适合的方法包括适当地中和反应混合物；如有不溶物，将其滤出；加水和水不混溶的有机溶剂，例如乙酸乙酯；用水洗涤有机相；分离含所需化合物的有机相，用干燥剂干燥萃取液，干燥剂如无水硫酸镁；馏出溶剂。如果需要，可将这样得到的所需化合物用常规方法进一步纯化，方法如重结晶、再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱法。步骤B2
在本步骤中，用维悌希(Wittig)反应由式(XV)化合物制备式(XVI)化合物，式(XV)化合物是按步骤B1所述的方法制得的。
将式(XV)化合物与维悌希(Wittig)试剂反应，在此情况下于此类反应常规条件下优选烷基或芳烷基二(烷基或芳基)二氧磷基乙酸酯。反应通常并优选在溶剂存在下完成。对所用溶剂的性质没有特别的限制，但须对反应或所用试剂无不良影响，且能溶解，至少在某种程度上溶解该试剂。适合的溶剂的实例包括芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；腈，例如乙腈或异丁腈；酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三酰胺；和亚砜，例如二甲基亚砜或四氢噻吩砜。其中，我们优选四氢呋喃。
该反应可在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。通常，我们发现于0℃至80℃，更优选于0℃至20℃能顺利地进行反应。反应所需时间范围也很宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应是在上面所列出的优选条件下完成，5分钟至5小时，更优选10分钟至30分钟通常应足够。
反应完成后，用常规方法可从反应混合物中分离所需化合物。例如，一种适合的方法包括如果有不溶物，将其滤出；加水和与水不混溶的有机溶剂，例如乙酸乙酯；用水或水溶液洗涤有机相；分离含所需化合物的有机相；用干燥剂，例如无水硫酸镁干燥萃取液；馏出溶剂。如果需要，用常规方法将这样得到的所需化合物进一步纯化，这种方法如重结晶、再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱法。步骤B3
在本步骤中，将按步骤B2所述制备的式(XVI)化合物中的碳-碳双键还原为碳-碳单键，以制备式(XVII)化合物。
在此可用本类型反应中常用的还原方法，虽然催化还原方法是优选的。该反应通常并优选在溶剂存在下完成。对所用溶剂的性质没有特别的限制，但须对反应或所用试剂无不良影响，且能溶解，至少在某种程度上能溶解该试剂。适合的溶剂的实例包括芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；和醇，例如甲醇或乙醇。其中，我们优选醇(特别是甲醇)和醚(特别是四氢呋喃)。
对所用催化剂的性质也无特别的限制，通常用于常规反应的任何催化剂也可用于此。适合的催化剂的实例包括钯、钯/碳、铂或阮内镍。
该反应可在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。优选的反应温度应取决于这些因素，如溶剂的性质，和所用原料或试剂。然而，通常，我们发现于-20℃至40℃，更优选0℃至25℃，最优选约室温下能顺利进行反应。反应所需时间范围也很宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应在上面所列出的优选条件下完成，5分钟至24小时，更优选10分钟至12小时的时间通常就足够了。
反应完成后，用常规方法可从反应混合物中分离所需化合物。例如，一种合适的方法包括滤出所用催化剂，然后馏出溶剂。如果需要，用常规方法进一步纯化这样得到的所需化合物，这些方法如重结晶、再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱法。步骤B4
在此步骤中，将式(XVII)化合物水解以除去羧基保护基R17，得到所需式(XVIII)化合物。反应通常并优选在碱存在下完成。
该反应也通常并优选在溶剂存在下完成。对所用溶剂的性质没有特别的限制，但须对反应或所用试剂无不良影响，且能溶解，至少在某种程度上溶解该试剂。适合的溶剂的实例包括醚，如四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；醇，如甲醇或乙醇；醇和水的混合物。其中，我们优选醇或醇和水的混合物。
对所用碱的性质也没有特别的限制，通常用于此类常规反应中的任何碱也可用于此。适合的碱的实例包括碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡。其中，我们优选氢氧化钠或氢氧化钾。
与碱的反应可在一宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。优选的反应温度应取决于这些因素，例如溶剂的性质，和所用原料或试剂。然而，通常，我们发现于0°至150℃，更优选10°至50℃，最优选于约室温能顺利进行该反应。反应所需时间范围也非常宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应在上面列出的优选条件下完成，则30分钟至24小时，更优选1至10小时的时间通常就足够了。
反应完成后，用常规方法从反应混合物中分离所需化合物。例如，一种合适的方法包括适当地中和反应混合物；如果有不溶物，将其滤出；加入水和水不溶混的有机溶剂，例如乙酸乙酯；用水或适合的水溶液洗涤有机相；分离含所需化合物的有机相；用干燥剂，例如无水硫酸镁干燥萃取液；馏出溶剂。如果需要，将这样得到的所需产物用常规方法进一步纯化，这些方法如重结晶、再沉淀或多种色谱技术，特别是柱色谱法。
反应路线C
在本反应路线中，制备式(XXIV)或(XXV)化合物。
反应路线C
上式中，Y1，Y2，Y3和Y4定义如上， R18表示羧基保护基，例如如上定义并例举的。步骤C1
在路易斯酸存在下，使式(XIX)化合物与乙酸酐反应以制备式(XX)化合物。
反应通常并优选在溶剂存在下完成。对所用溶剂的性质无特别的限制，但须对反应或所用试剂无不良影响，并能溶解，至少在某种程度上溶解该试剂。优选非极性溶剂。适合的溶剂的实例包括脂族烃，如己烷；芳烃，如苯、甲苯或二甲苯；醚，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；和醇，如甲醇或乙醇。其中，我们优选卤代烃(特别是二氯甲烷)和醚(特别是乙醚)。
对所用路易斯酸的性质也无特别限制，在常规反应中通常使用的任何路易斯酸也可用于此。适合的路易斯酸的实例包括三氟化硼、二乙醚合三氟化硼、四氯化钛和四氯化锡。
反应可在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。优选的反应温度应取决于这些因素，例如溶剂的性质，和所用原料或试剂。然而，通常，我们发现于0℃至反应介质的沸腾温度，更优选30℃至反应介质沸腾温度，反应能顺利进行。反应所需时间范围很宽，取决于许多因素，特别是反应温度，和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应在上面所列出的条件下完成，30分钟至10小时通常就足够了。
反应完成后，用常规方法可从反应混合物中分离所需化合物。例如，一种适合的方法包括适当地中和反应混合物；如果存在不溶物，将其滤出；加入水和水不混溶的有机溶剂，如乙酸乙酯；用水或适当的水溶液洗涤有机相；分离含所需化合物的有机相；用干燥剂，如无水硫酸镁干燥萃取液；馏出溶剂。如果需要用常规方法进一步纯化这样得到的所需产物，这些方法如重结晶、再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱法。步骤C2
在此步骤中，按步骤C1中所述制得的式(XX)化合物在狄耳斯-阿尔德反应中与式(XXI)的丙酸酯反应，得到式(XXII)和(XXIII)化合物的混合物。
反应通常并优选在溶剂存在下完成。对所用溶剂的性质无特别限制，但须对反应或所用试剂无不良影响，且能溶解，至少在某种程度上溶解该试剂。优选非极性溶剂。适合的溶剂的实例包括脂族烃，例如己烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；和醇，例如甲醇或乙醇。其中，我们优选醇(特别是甲醇)，卤代烃(特别是二氯甲烷)，醚(特别是四氢呋喃)和芳烃(特别是二甲苯)。
该反应可在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。优选的反应温度应取决于这些因素，例如溶剂的性质，和所用原料或试剂。然而，通常，我们发现于0℃至反应介质的沸腾温度，更优选30℃至反应介质的沸腾温度下能顺利地进行反应。反应所需时间范围也可非常宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应是在上面所列出的优选条件下完成，30分钟至10小时范围通常就足够了。
反应完成后，用常规方法可从反应混合物中分离所需化合物。例如，一种适合的方法包括通过蒸馏，优选在真空下除去溶剂，以留下所需产物，如果需要，可将该产物用常规方法进一步纯化，这样的方法如重结晶、再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱法。
在本步骤可分离式(XXII)和(XXIII)化合物的混合物或可如步骤C3和C4以混合物形式使用。步骤C3和C4
在此两步骤中，将式(XXII)和(XXIII)化合物水解，分别得到式(XXIV)和(XXV)化合物。在此步骤涉及的反应基本上与反应路线B的步骤B4中所涉及的相同，并可用同一试剂和反应条件进行。
反应路线D
在本路线中，将按化学药学公报(Chem.Pharm.Bull.)29，1601(1981)所述方法制备的式(XXVI)化合物进行水解，得到式(XXVII)化合物
在上式中，R3和R18定义如上；R19和R20相同或不同，各表示具有1至6个碳原子的烷基。这种烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基和异己基。其中，我们优选那些具有1至4个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基，最优选甲基。
在本步骤中涉及的反应基本上与反应路线B的步骤B4中所涉及的相同，且可用相同的试剂和反应条件进行。
反应路线E
在本路线中，将式(XXVIII)化合物，即其中R3表示氢原子的式(I)化合物，转化为式(XXIX)化合物，即其中R3表示氨基保护基，特别是烷基、芳烷基或酰基的式(I)化合物
上式中，R1，R2，Y1，Y2，Y3和Y4定义如上；R3表示烷基、芳烷基或酰基(如上述涉及R3所定义并例举的)；X表示离去基团。
该反应涉及使式(XXVIII)化合物与适量的，例如1至4当量(更优选2至3当量)式R3′-X(在此，R3′和X定义如上)化合物在溶剂中，在碱存在下或不存在下，优选在碱存在下进行反应。
对X表示的离去基团的性质没有特别限制，只要是能作为亲核残基离去的基团，例如现有技术中众所周知的那些基团。优选的离去基团的实例包括卤原子，例如氯、溴和碘原子；低级烷氧基羰氧基，例如甲氧基羰氧基和乙氧基羰氧基；卤代烷氧基羰氧基，例如氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基和三氟乙酰氧基；低级链烷磺酰氧基，例如甲烷磺酰氧基和乙烷磺酰氧基；低级卤代烷磺酰氧基，例如三氟甲烷磺酰氧基和五氟乙烷磺酰氧基；和芳基磺酰氧基，例如苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基和对硝基苯磺酰氧基。其中，我们优选卤原子、低级卤代烷磺酰氧基和芳基磺酰氧基。
该反应通常并优选在溶剂存在下完成。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要对反应或所用试剂无不良影响，并能溶解，至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂的实例包括脂族烃，例如己烷和庚烷；芳烃，例如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯；酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯；醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；腈，例如乙腈和异丁腈；和酰胺，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三酰胺。其中，我们优选醚(特别是二甲氧基乙烷或四氢呋喃)和酰胺(特别是二甲基甲酰胺)。
对所用碱的性质也没有特别的限制，通常用于此类型常规反应中的任何碱也可用于此。适合的碱的实例包括碱金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠或氢化钾；碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂；和有机金属碱，例如丁基锂或二异丙基酰胺化锂。其中，我们优选碱金属氢化物(优选氢化锂或氢化钠)。
该反应可在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。优选的反应温度取决于这些因素，例如溶剂的性质，所用原料或试剂。然而，通常，我们发现对于烷基化或芳烷基化，于-20℃至60℃，更优选0℃至20℃，对酰化于-78℃至室温，优选-78℃至0℃，反应能顺利进行。反应所需时间范围也可非常宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应是在上面列出的优选条件下完成，5分钟至24小时，更优选5分钟至6小时范围通常就足够了。
反应完成后，用常规方法可从反应混合物中分离所需化合物。例如，一种适合的方法包括适当地中和反应混合物；如果有不溶物，将其滤出；加入水和水不溶混的有机溶剂，例如乙酸乙酯；用水洗涤有机相；分离含所需化合物的有机相；用干燥剂，如无水硫酸镁干燥萃取液，蒸馏出溶剂。如果需要，将这样得到的所需化合物用常规方法进一步纯化，这些常规方法如重结晶、再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱法。
另外，当R3′表示酰基时，式R3′-X化合物可被相应的式R3″-O-R3″(在此，R3″表示酰基)的酐替代。此反应可在碱存在或不存在下进行，并在包括如上所述的溶剂、温度和时间的同一条件下进行。
反应路线F
在此路线中，将涉及取代基γ如上定义并例举的烷基或芳烷基引入式(XXX)化合物，得到式(XXXI)化合物
上式中，R1，R2，R3，Y1，Y2和Y4如上定义；R″表示如上涉及取代基γ定义并例举的烷基或芳烷基，A′表示具有比式(I)化合物中相应基团少一个碳原子的未取代的亚烷基或氧化烯基；R18和X如上定义并例举。反应优选在碱存在下进行。
该反应通常并优选在溶剂存在下完成。对所用溶剂的性质没有特别的限制，但须对反应或所用试剂无不良影响，且能溶解，至少某种程度上溶解该试剂。适合的溶剂的实例包括芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；亚砜，例如二甲基亚砜或四氢噻吩砜。其中，我们优选醚(特别是四氢呋喃或二甲氧基乙烷)和酰胺(特别是二甲基甲酰胺)。
对所用碱的性质也没有特别限制，一般用于此常规反应的碱也可用于此。适合的碱的实例包括碱金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠或氢化钾；碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂；和有机碱，例如丁基锂或二异丙基酰胺化锂。其中，我们优选碱金属氢化物(特别是氢化锂或氢化钠)。
该反应可在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。优选的反应温度应取决于这些因素，如溶剂的性质，和所用原料或试剂。然而，通常，我们发现于-20℃至60℃，更优选0℃至20℃温度下反应能顺利进行。反应所需时间范围也非常宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应是在上面列出的优选条件下完成，5分钟至24小时，更优选5分钟至6小时范围通常就足够了。
反应完成后，可用常规方法从反应混合物中分离所需化合物。例如，适合的方法包括适当地中和反应混合物；如果存在不溶物，将其滤出；加入水和不不溶混有机溶剂，例如乙酸乙酯；用水洗涤有机相；分离含所需化合物的有机相；用干燥剂，例如无水硫酸镁干燥萃取液；蒸馏出溶剂。如果需要，将这样得到的所需化合物用常规方法进一步纯化，这些常规方法是重结晶、再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱法。
反应路线G
本反应路线制备4-位上有两个甲硫基和5-位上有桥氧基的吲哚衍生物，该化合物是制备本发明某些化合物的有用的原料
上式中，R1，R2，R3，Y3和Y4定义如上。步骤G1
本步骤中，将式(XXXII)化合物与甲基甲基亚磺酰甲基硫醚反应，得到式(XXXIII)化合物。
该反应优选在酸存在下进行。对所用酸的性质没有特别限制，此类常规反应中一般所用的任何酸均可用于此。适合的酸的实例包括路易斯酸，例如三氟化硼、二乙醚合三氟化硼、四氯化钛和四氯化锡；无机酸，特别是氢卤酸(例如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸或氢氯酸)、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸；低级烷基磺酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸；芳基磺酸，例如苯磺酸或对甲苯磺酸；有机羧酸，例如乙酸或苯甲酸。
该反应通常并优选在溶剂存在下完成。对所用溶剂的性质没有特别限制，但须对反应或所用试剂无不良影响，且能溶解，至少在某种程度上能溶解该试剂。优选的溶剂是非极性的。适合的溶剂的实例包括芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；和亚砜，例如二甲基亚砜或四氢噻吩砜。其中，我们优选醚(特别是四氢呋喃或二甲氧基乙烷)和酰胺(特别是二甲基甲酰胺)。
该反应可在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。优选的反应温度应取决于这些因素，例如溶剂的性质，所用原料或试剂。然而，通常，我们发现于-78℃至反应介质回流温度，更优选0℃至反应介质回流温度下能顺利进行反应。反应所需时间范围也非常宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应是在上面所列出的优选条件下完成，10分钟至24小时，更优选30分钟至6小时范围通常就足够了。
反应完成后，用常规方法从反应混合物中分离所需化合物。例如，一种适合的方法包括适当地中和反应混合物；如果存在不溶物，将其滤除；加入水和水不溶混有机溶剂，例如乙酸乙酯；用水洗涤有机相；分离含所需化合物的有机相；用干燥剂，如无水硫酸镁干燥萃取液；蒸馏出溶剂。如果需要，可将这样得到的所需化合物用常规方法进一步纯化，这种常规方法如重结晶、再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱法。步骤G2
在本步骤中，式(XXXIII)化合物用酸处理进行闭环，得到式(XXXIV)化合物。
该反应在酸存在下进行。对所用酸的性质无特别限制，在常规反应中通常所用的任何酸均可用于此。适合的酸的实例包括路易斯酸，例如三氟化硼、二乙醚合三氟化硼、四氯化钛和四氯化锡；无机酸，特别是氢卤酸(例如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸或氢氯酸)、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸；低级烷基磺酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸；芳基磺酸，例如苯磺酸或对甲苯磺酸；和有机羧酸，例如乙酸或苯甲酸。
反应通常并优选在溶剂存在下完成。对所用溶剂的性质无特别限制，但须对反应或所用试剂无不良影响，并能溶解，至少在某种程度上能溶解该试剂。优选非极性溶剂。适合的溶剂的实例包括芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；和亚砜，例如二甲亚砜或四氢噻吩砜。其中，我们优选醚(特别是四氢呋喃或二甲氧基乙烷)和酰胺(特别是二甲基甲酰胺)。
该反应能在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。优选的反应温度应取决于这些因素如溶剂的性质和所用原料或试剂。然而，通常，我们发现从0℃至200℃，更优选从约室温至150℃下能顺利进行反应。反应所需时间范围也非常宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应是在上面所列出的优选条件下完成，10分钟至24小时，更优选30分钟至6小时范围通常就足够了。
反应完成后，用常规方法可从反应混合物中分离所需化合物。例如，一种适合的方法包括适当地中和反应混合物；如果存在不溶物，将其滤出；加入水和水不溶混有机溶剂，例如乙酸乙酯；用水洗涤有机相；分离含所需化合物的有机相；用干燥剂，例如无水硫酸镁干燥萃取液；并馏出溶剂。如果需要，可以用常规方法进一步纯化这样得到的所需化合物，这样的方法包括重结晶、再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱法。
反应路线H
用下述反应可将含羧基的化合物转化为含四唑基甲基的相应化合物步骤H1
在本步骤，在惰性溶剂中将羧酸化合物与氰基化合物反应(优选碱金属氰化物，例如氰化钠或氰化钾，或三烷基甲硅烷基氰，其中烷基部分具有1至6个碳原子，例如三甲基甲硅烷基氰)。当使用三烷基甲硅烷基氰时，将这样得到的邻三烷基甲硅烷基衍生物然后用酸处理，得到所需氰基甲基化合物。
当使用碱金属氰化物时，每摩尔羧酸化合物优选使用1至3当量，更优选1.2至2当量。反应通常并优选在溶剂存在下完成。对所用溶剂的性质无特别限制，但须对反应或所用试剂无不良作用，并能溶解，至少在某种程度上溶解该试剂。适合的溶剂的实例包括醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷；卤代烃，特别卤代脂族烃，如二氯甲烷或氯仿；醇，例如甲醇或乙醇；水；或水和一种或多种这些溶剂的混合物。反应能在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。通常，我们发现于-10℃至80℃，更优选0℃至30℃反应能顺利进行。反应所需温度范围也非常宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应是在上面列出的优选条件下完成，1至24小时，更优选2至16小时通常就足够了。如果需要，加入亚硫酸氢钠可加快此反应。反应完成后，可用常规方法分离产物，例如用水不溶混有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取反应混合物并从萃取液中蒸发溶剂。如果必要，用常规方法进一步纯化所得产物，这些方法如重结晶或各种色谱技术，特别是柱色谱法。
如果使用三烷基甲硅烷基氰，每摩尔羧酸化合物优选使用1至2当量，更优选1.05至1.2当量，反应优选在催化量的碘化锌存在下进行。反应通常并优选在溶剂存在下完成。对所用溶剂的性质无特殊限制，但须对反应或所用试剂无不良影响，且能溶解，至少在某种程度上溶解该试剂。适合的溶剂的实例包括醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷；卤代烃，特别是卤代脂族烃，如二氯甲烷和氯仿。反应能在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。通常，我们发现于-10℃至80℃，更优选于10℃至40℃反应能顺利进行。反应所需时间范围也非常宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应是在上面所列出的优选条件下进行，30分钟至24小时，更优选1至16小时范围通常就足够了。反应完成后，于其邻三烷基甲硅烷基衍生物形式的氰基化合物通过下述步骤可以得到浓缩反应混合物，用水不溶混有机溶剂萃取浓缩液，用弱碱水溶液，例如碳酸氢钠溶液洗涤萃取液，并蒸出溶剂。如果必要，用常规方法可进一步纯化所得产物，这些方法如重结晶或各种色谱技术，特别是柱色谱法。
然后除去邻三烷基甲硅烷基。在适合的溶剂中用催化量的酸(例如对甲苯磺酸、甲烷磺酸或氢氯酸)处理来进行该反应，溶剂的性质不是关键，但须对反应或所用试剂无不良影响并能溶解，至少在某种程度上能溶解该试剂。适合的溶剂的实例包括醇，例如甲醇或乙醇。反应能在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。通常，我们发现于-20℃至60℃，更优选于约室温下反应能顺利进行。反应所需温度范围也非常宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应是在上面所列出的优选条件下完成，10分钟至5小时，更优选30分钟至2小时通常就足够了。
本步骤的化合物是其中原来化合物的羧基被氰基甲基取代了的化合物，即它比原来的化合物多一个碳原子。
反应完成后，用常规方法可从反应混合物中分离该产物，例如，浓缩该反应混合物，用水不溶混有机溶剂例如乙酸乙酯萃取浓缩物，用弱碱性水溶液例如碳酸氢钠水溶液洗涤，蒸馏出溶剂。如果必要，用常规方法进一步纯化所得产物，这些方法例如重结晶或各种色谱技术，特别是柱色谱法。步骤H2
本步骤可以代替步骤H1并制备与原羧酸化合物相同碳原子数的氰基化合物。
在本步骤的第一部分，用羧酸化合物(或其活性衍生物，例如低级烷基酯，例如甲酯、酰卤，例如酰氯，或酸酐，可按公知的方法制备)与氨反应将所述羧酸化合物转化为相应的氨基甲酰基化合物。
反应通常并优选在溶剂存在下完成。对所用溶剂的性质无特别限制，但须对反应或所用试剂无不良影响并能溶解，至少某种程度上能溶解该试剂。适合的溶剂的实例包括醚，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；醇，如甲醇或乙醇；酮，如丙酮或甲乙酮；和水。其中我们优选醇(特别是甲醇)。
反应能在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。通常，我们发现于10℃至50℃，优选于约室温下反应能顺利进行。反应所需时间范围很宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应是在上面列出的优选条件下进行，1小时至10天，更优选10小时至8天通常就足够了。
然后将所得氨基甲酰基化合物脱水，得到氰基化合物。
使相应的氨基甲酰基化合物与脱水剂反应可进行该反应，脱水剂优选酸酐，例如乙酐、三氟乙酐、甲磺酸酐或三氟甲磺酸酐，或亚硫酰氯。反应通常并优选在溶剂存在下完成。对所用溶剂的性质无特别限制，但须对反应或所用试剂无不良影响并能溶解，至少在某种程度上能溶解该试剂。适合的溶剂的实例包括烃，例如苯、甲苯、二甲苯和庚烷；卤代烃，特别是卤代脂族烃，例如二氯甲烷和氯仿；醚，例如乙醚、四氢呋喃和二噁烷；和酯，例如乙酸乙酯和乙酸丁酯。反应在有机胺，优选三乙胺、吡啶或N-甲基吗啡存在下完成。
反应能在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。通常，我们发现于-10℃至100℃，更优选0℃至50℃下反应能顺利进行。反应所需时间范围也非常宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而只要反应是在上面列出的优选条件下进行，10分钟至16小时，更优选30分钟至6小时通常就足够了。
反应完成后，通过向反应混合物中加入弱碱水溶液(例如碳酸氢钠水溶液)和水不溶混有机溶剂，例如乙酸乙酯，分离所得有机溶剂层并馏出溶剂能分离出该产物。如果必要，然后可用常规方法进一步纯化该产物，例如，通过重结晶，或各种色谱技术，特别是柱色谱法。步骤H3
在此步骤中，将按步骤H1所述得到的氰基甲基化合物或按步骤H2所述得到的氰基化合物中所含的氰基转化为四唑基制备四唑基甲基或四唑基化合物。该步骤可使用下述三种反应中的任一种进行。反应(a)与碱金属叠氮化物反应
在卤化铵存在下，使相应的氰基甲基或氰基化合物与适量，例如1至5当量，更优选1至3当量的碱金属叠氮化物，例如叠氮化锂、叠氮化钠或叠氮化钾，优选叠氮化钠反应来进行该反应。反应通常并优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质无特别限制，但须对反应或所涉及的试剂无不良影响，并能溶解，至少在某种程度上能溶解该试剂。适合的溶剂的实例包括醚，如二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷；醇，如甲醇或乙醇；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；和亚砜，如二甲基亚砜。卤化铵的量对每摩尔氰基甲基或氰基化合物优选从0.5至2当量，更优选1至1.2当量。适合的卤化铵的实例包括氟化铵、氯化铵和溴化铵，优选氯化铵。
反应能在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。通常，我们发现于70℃至150℃，更优选90℃至120℃反应能顺利进行。反应所需时间范围也很宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应是在上面所列优选条件下进行，10小时至7天，更优选1至5天通常就足够了。
反应完成后，用常规方法可从反应混合物分离出产物。例如将水和水不溶混的有机溶剂，如乙酸乙酯加入反应混合物中，并分离有机溶剂层，然后蒸出溶剂，得到产物。如果必要，用常规方法进一步纯化所得产物，例如重结晶或各种色谱技术，特别是柱色谱法。反应(b)与三烷基或三芳基锡叠氮化物的反应
通过使氰基氰基化合物与适合量例如1至3当量，更优选1至2当量三烷基锡叠氮化物或三芳基锡叠氮化物反应进行该反应。三烷基锡叠氮化合物实例包括那些化合物，其中各烷基具有1至6个碳原子，如三甲基锡叠氮化物，三乙基锡叠氮化物或三丁基锡叠氮化物。三芳基锡叠氮化物的实例包括三苯基锡叠氮化物和三甲苯基锡叠氮化物。该反应通常并优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质无特别限制，但须对反应或所用试剂无不良影响，并能溶解，至少在某种程度上能溶解该试剂。适合的溶剂的实例包括烃，如苯、甲苯、二甲苯或庚烷；卤代烃，如二氯甲烷或氯仿；醚，如二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷；酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；和亚砜，如二甲基亚砜。然后将所得锡加合物用酸(优选氢氯酸或硫酸)，碱(优选碱金属氢氧化合，如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾，或碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾)或碱金属氟化物(优选氟化钠或氟化钾)处理。反应通常优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质无特别限制，但须对反应或所用试剂无不良影响，并能溶解该试剂，至少在某种程度上能溶解。适合的溶剂的实例包括上述那些溶剂；醇，如甲醇或乙醇；水和含水醇。
该反应能在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。通常，我们发现与锡的反应于60℃至150℃，更优选于80℃至120℃能顺利进行，用酸，碱或氟化物处理于约室温下能顺利进行。反应所需时间范围也非常宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应是在上面所列出的优选条件下进行，8小时至7天，更优选1至5天对与锡化合物的反应通常就足够了，而用酸，碱或氟化物处理通常则需30分钟至24小时，更优选1至6小时。
反应完成后，用常规方法可从反应混合物中分离该产物。例如，将水和水不溶混的有机溶剂，例如乙酸乙酯加入反应混合物中，分离有机溶剂层，然后蒸出溶剂，得到该产物。如果必需，用常规方法将所得产物进一步纯化，例如重结晶或各种色谱技术，特别是柱色谱法。反应(c)与三烷基或三芳基锡卤化物和碱金属叠氮化物的反应
用反应(b)中所述的同一方法进行该反应，但是用合适量例如1至3当量，更优选1至2当量的三烷基或三芳基锡卤化物(例如三甲基锡氯化物，三乙基锡氯化物，三丁基锡氯化物或三苯基锡氯化物)和合适量例如1至3当量，更优选1至2当量的碱金属叠氮化物(优选叠氮化钠或叠氮化钾)来代替三烷基或三芳基锡叠氮化物。
反应完成后，用常规方法可从反应混合物中分离该产物。例如，向反应混合物中加入水和水不溶混的有机溶剂例如乙酸乙酯，分离有机溶剂层，然后蒸出溶剂，得到产物。如果必要，用常规方法进一步纯化所得产物，例如重结晶或各种色谱技术，特别是柱色谱法。
反应路线I
将含羧基烷基的化合物与碱，然后与分子氧(优选氧气)反应使羧基部分α-羟基化的方法使含羧基烷基的化合物转化为相应的α-羟基羰基化合物。
对所用碱的性质没有特别的限制，用于常规的α-羟基化反应的任何一般碱均可使用。适合的碱的实例包括有机金属碱，如丁基锂，二异丙基酰胺化锂，六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂(可用下述US-A-4347375中所述方法制备)。其中我们优选六甲基二硅叠氮化钠或六甲基二硅叠氮化锂(特别是六甲基二硅叠氮化锂)。
反应通常并优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质无特别限制，但须对反应或所用试剂无不良影响并能溶解，至少在某种程度上溶解该试剂。优选的溶剂是非极性的。适合的溶剂的实例包括芳烃，如苯、甲苯、二甲苯；醚，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷。其中，我们优选醚，特别是四氢呋喃。
反应能在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。优选的反应温度应取决于这些因素如溶剂的性质，和所用原料或试剂。然而，通常，我们发现于-20℃至100℃，更优选约0℃至50℃，反应能顺利进行。
反应所需时间范围也很宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应是在上面所列出的优选条件下进行，10分钟至24小时，更优选30分钟至60小时通常就足够了。
反应完成后，用常规方法可从反应混合物中分离所需化合物。例如，一种适合的方法包括加入水和水不溶混的有机溶剂，如乙酸乙酯；用水洗涤有机相；分离含所需化合物的有机相；用干燥剂例如无水硫酸镁干燥所得溶液；馏出溶剂。如果需要，可将这样得到的所需化合物用常规方法进一步纯化，例如重结晶、再沉淀或多种色谱技术中的一种，特别是柱色谱法。
反应路线J
上式中，R2，R3，Y1，Y2，Y3和Y4定义如上，R51表示甲基或氢原子。步骤J
在此步骤中，用氧代磷酰氯和二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺通过Vilsmeier反应从式(XXXV)吲哚化合物制备式(XXXVI)乙酰基化合物。
反应通常并优选在溶剂存在下完成。对所用溶剂性质无特别限制，但须或者对反应或者对所用溶剂无不良影响，并能溶解，至少在某种程度上能溶解该溶剂。合适的溶剂的实例包括脂族烃，如己烷；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；醚，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；和酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。我们优选使用二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。我们优选使用二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺作溶剂，特别是也用这些化合物作为反应剂。
反应能在宽温度范围进行，精确的反应温度不是本发明的关键。优选的反应温度应取决于这些因素如溶剂和原料的性质。然而，通常，我们发现于-20℃至200℃，更优选0℃至100℃，最优选于约5℃至10℃反应能顺利进行。反应所需时间范围也非常宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，当反应在上面列出的优选条件下进行时，5分钟至24小时，优选10分钟至12小时通常就足够了。
反应完成后，用常规方法从反应混合物中分离所需化合物。例如，一种合适的方法包括适当地中和反应混合物；如果存在任何不溶物，将其滤出；加入水和水不溶混的有机溶剂，例如乙酸乙酯；用水洗涤有机相；分离含所需化合物的有机相；用干燥剂，如无水硫酸镁干燥萃取液；减压蒸发除去溶剂。如果需要，可将这样得到的化合物用常规方法进一步纯化，这些方法如重结晶、再沉淀、各种色谱技术中的任一种，特别是柱色谱法。
反应路线K
上式中，R1，R2，R3，Y1，Y2和Y3如上定义，R50表示具有1至6个碳原子的烷基，X表示离去基团。步骤K1
在此步骤中，将式(XXXVII)化合物的甲硫基分别氧化为式(XXXVIII)或(XXXIX)化合物的亚磺酰基或磺酰基。
通常用于此类反应的任何氧化方法均可用于此，虽然优选催化氧化法。
反应通常并优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质无特别限制，但须或者对反应或者对所用试剂无不良影响，并能溶解，至少在某种程度上能溶解该试剂。优选非极性溶剂，适合的溶剂的实例包括脂族烃，如己烷；芳烃，如苯、甲苯或二甲苯；醚，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；醇，如甲醇或乙醇。我们优选使用卤代烃或醚作溶剂，特别是二氯甲烷或四氢呋喃。
对所用试剂的性质也没有特别限制，通常用于常规反应中的任何催化剂也可用于此。适合的催化剂的实例是间氯过苯甲酸。
反应能在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。优选的反应温度应取决于这些因素，如溶剂的性质，所用原料或试剂。然而，通常，我们发现于-78℃至80℃，更优选0℃至50℃，最优选于约室温反应能顺利进行。反应所需时间范围也非常宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，当反应是在上面所列出的优选条件下进行时，5分钟至24小时，优选约10分钟至12小时通常足够。
当反应完成后，可用常规方法从反应混合物中分离目的化合物。例如，一种合适的方法包括适当地中和反应混合物；如果存在不溶物，将其滤出；加入水和水不溶混的有机溶剂，如乙酸乙酯；用水洗涤有机相；分离含所需化合物的有机相；用干燥剂如无水硫酸镁干燥萃取液；减压蒸发除去溶剂。如果需要，然后用常规方法进一步纯化目的化合物，如重结晶、再沉淀，或各种色谱技术中的任何一种，特别是柱色谱法。步骤K2
在此步骤中，按四面体通讯(Tetrahedron Letters)25卷，No.17,1753(1984)中所述，用Pummerer重排从式(XXXVIII)或(XXXIX)化合物制备式(XL)化合物。式(XXXVIII)或(XXXIX)可按上述步骤K1中所述方法制备。
在此类反应常规条件下，将式(XXXVIII)或(XXXIX)化合物与强羧酸酐反应，此情况下优选三卤乙酸酐，如三氟乙酸酐。然后将反应混合物适当干燥，例如用无水硫酸镁处理，然后水解。水解或者用醇，例如甲醇或乙醇，或者用酸性水溶液，例如乙酸水溶液来完成。
反应通常并优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质无特别限制，但须或者对反应或者对所用试剂无不良影响，并能溶解，至少在某种程度上能溶解该试剂。合适的溶剂的实例包括芳烃，如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；醚，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；腈，如乙腈或异丁腈；酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；和亚砜，如二甲基亚砜或四氢噻吩砜。其中，我们优选卤代烃，如二氯乙烷。
反应可在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。通常，我们发现于-50℃至80℃，更优选0℃至30℃，最优选于约室温反应能顺利进行。反应所需时间范围也很宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，当反应在上面所列出的条件下进行时，5分钟至5小时，更优选10分钟至30分钟通常就足够了。
反应完成后，用常规方法从反应混合物中分离目的化合物。例如，一种合适的方法包括如果存在不溶物，将其滤出，加入水和水不溶混的有机溶剂，如乙酸乙酯；用水或水溶液洗涤有机相；分离含目的化合物的有机相；用干燥剂，如无水硫酸镁干燥萃取液；馏出溶剂。如果需要，然后用常规方法进一步纯化目的化合物，如重结晶、再沉淀或多种色谱技术中的任一种，特别是柱色谱法。步骤K3
本反应涉及使式(XL)化合物与式R50-X化合物(在此R50和X定义如上)反应，得到式(XLI)化合物。式R50X化合物的适合量是例如1至4当量(更优选2至3当量)，并优选是在溶剂中，在碱存在或不存在下，但优选在碱存在下。
对由X表示的离去基团的性质无特别限制，只要它是能作为例如现有技术熟知的亲核残基离去的基团。优选的离去基团的实例包括卤原子，如氯、溴和碘原子；低级烷氧基羰氧基，如甲氧基羰氧基和乙氧基羰氧基；卤代烷基羰氧基，例如氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基和三氟乙酰氧基；链烷磺酰氧基，如甲磺酰氧基和乙磺酰氧基；低级卤代链烷磺酰氧基，例如三氟甲磺酰氧基和五氟乙磺酰氧基；和芳基磺酰氧基，如苯基磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基和对硝基苯磺酰氧基。其中，我们优选卤原子，低级卤代链烷磺酰氧基和芳基磺酰氧基。
反应通常并优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质无特别限制，但须或者对反应或者对所用试剂无不良影响，并能溶解，至少在某种程度上溶解该试剂。合适的溶剂的实例包括脂族烃，如己烷和庚烷；芳烃，如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯；酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷和二甘醇二甲醚；腈，如乙腈和异丁腈；和酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺。我们优选使用醚或酰胺作溶剂，特别是二甲氧基乙烷，四氢呋喃或二甲基甲酰胺。
对所用碱的性质无特别限制，本类型一般反应中所用的任何碱均可用于此。优选的碱的实例包括有机碱，如N-甲基吗啉、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-(1-吡咯烷基)吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺。如果需要，可用催化量的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，4-(1-吡咯烷基)吡啶或其他碱的混合物。为促进该反应，可将季铵盐(如氯化苄基三乙铵或氯化四丁基铵)或冠醚(如二苯并-18-冠醚-6)加入此反应系统。
反应可在宽温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。优选的反应温度应取决于这些因素，如溶剂的性质，和所用原料或试剂。然而，通常，我们发现于-20℃至60℃，更优选0℃至20℃能顺利进行任何烷基化或芳烷基化反应。我们发现于-78℃至室温，更优选-78℃至0℃，能顺利进行任何酰化反应。
反应所需时间范围也很宽，取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，当反应在上面列出的优选条件下进行时， 5分钟至24小时，更优选5分钟至6小时通常就足够了。
反应完成后，可用常规方法从反应混合物中分离目的化合物。例如，一种适合的方法包括适当地中和反应混合物；如果存在不溶物，将其滤出；加入水和水不溶混的有机溶剂，例如乙酸乙酯；用水洗涤有机相；分离含目的化合物的有机相；用干燥剂，如无水硫酸镁干燥萃取液；馏出溶剂。如果需要，用常规方法可进一步纯化目的化合物，这些方法如重结晶或各种色谱技术中的任一种，特别是柱色谱法。
另外，步骤K2和K3可作为“一锅”反应完成。这样，与强羧酸酐反应后，将适合的水解剂，R50-X和碱全部同时加入反应混合物中。包括温度和时间类似于上述的类似条件下完成该反应。本发明各种化合物的制备举例于下述非限制性实施例中。
实施例12-羟基-1，1-二甲硫基-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)乙酸叔丁基酯1(a)3-(吲哚-3-基)丙酸甲酯
在冰冷却下，将36.2g粉末状碳酸钾加到24.8g 3-(吲哚-3-基)丙酸的500ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，接着加入10.2ml碘代甲烷的50ml N，N-二甲基甲酰胺溶液。然后将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。之后，将冰水加到反应混合物中，水层用乙酸乙酯萃取。有机萃取液然后用水洗，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。将产生的剩余物用500g硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯的4∶1v/v混合物作为洗脱剂，产物25.8g标题化合物，为无定形固体。1(b) 3-(4-甲硫基-4-甲基亚磺酰基-3-氧代丁烯-1-基)吲哚
在冰冷却下，将11.2g甲基甲基亚磺酰基硫化物的四氢呋喃溶液加到13.1g氢化钠(在矿物油中55％ w/w分散体)在100ml四氢呋喃中的悬浮液中。然后将反应混合物加热至室温并搅拌2小时。在如上实施例1(a)中所得的12.2g 3-(吲哚-3-基)丙酸甲酯在50ml四氢呋喃中的溶液随后被加到反应混合物中，将其随后回流2小时，然后通过加入1N盐酸水溶液酸化。水层用乙酸乙酯萃取，产生的有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。这样得到的剩余物用400g硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯1∶2v/v混合物作洗脱剂，产生16.8g标题化合物，为无定形固体。1(c) 1，1-二甲硫基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-酮
将680mg对甲苯磺酸加到如实施例1(b)得到的10.6g 3-(4-甲硫基-4-甲基亚磺酰基-3-氧代丁烯-1-基)吲哚在150ml四氢呋喃和40ml苯的混合物中。反应混合物随后被回流3小时，然后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液而中和。通过减压蒸发从产生的混合物中除去溶剂，将乙酸乙酯加到剩余物中。水层然后用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。产生的剩余物用300g硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯9∶1v/v混合物作洗脱剂，产生9.7g标题化合物，为无定形固体。1(d) (2-羟基-1，1-二甲硫基-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)乙酸叔丁基酯
在-78℃的温度下将53ml 1.7M正丁基锂的己烷溶液加到13.9g二异丙基胺在50ml甲苯中的溶液中。然后将反应混合物温热至0℃，并搅拌15分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃，将实施例1(c)中得到的5.0g 1，1-二甲硫基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-酮在10ml甲苯中的溶液加到该冷却的溶液中。反应混合物随后搅拌30分钟，然后加热至室温并搅拌2小时。之后，将饱和的氯化铵水溶液加到反应混合物中。水层用甲苯萃取，有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。产生的剩余物用250g硅胶进行柱层析，用苯作洗脱剂，产生6.8g标题化合物，为无定形固体。
实施例2(1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯
将2.5ml冰醋酸加到3.37g如实施例1中得到的(2-羟基1，1-二甲硫基-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)乙酸叔丁酯在40ml二甲苯中的溶液中。反应混合物随后回流1小时，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液而中和。水层用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。产生的剩余物用80g硅胶进行柱层析，用苯和乙酸乙酯19∶1v/v混合物作洗脱剂，产生2.40g标题化合物，熔点137-138℃，50mg 2-羟基-1-甲硫基咔唑(熔点138-140℃)，85mg(2-羟基-1-氧代-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)乙酸叔丁酯(熔点156-157℃)和125mg 3，3a，4，5，10，10b-六氢-3a-羟基-10b-甲硫基呋喃并[2，3-a]咔唑-2-酮(以无定形固体得到)。
上面所得各化合物的核磁共振谱[(CDCl3，270MHz)，δppm]结果如下(1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯
1.46(9H，单峰)；
2.36(3H，单峰)；
4.05(2H，单峰)；
7.21(1H，两重峰，J＝7.8Hz)；
7.24(1H，三重峰，J＝7.9Hz)；
7.42(1H，三重峰，J＝7.9Hz)；
7.49(1H，两重峰，J＝7.9Hz)；
7.99(1H，两重峰，J＝7.9Hz)；
8.04(1H，两重峰，J＝7.8Hz)；
8.62(1H，宽单峰)。2-羟基-1-甲硫基咔唑
2.33(3H，单峰)；
6.77(1H，单峰)；
6.93(1H，两重峰，J＝8.4Hz)；
7.22(1H，三重峰，J＝7.7Hz)；
7.36(1H，三重峰，J＝7.7Hz)；
7.45(1H，两重峰，J＝7.7Hz)；
7.94(1H，两重峰，J＝8.4Hz)；
7.96(1H，两重峰，J＝7.7Hz)；
8.39(1H，宽单峰)。(2-羟基-1-氧代-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)乙酸叔丁酯
1.49(9H，单峰)；
2.3-2.5(2H，多重峰)；
2.60(1H，两重峰，J＝14.6Hz)；
2.69(1H，两重峰，J＝14.6Hz)；
3.02(1H，ddd，J＝5.1，8.7，17.4Hz)；
3.23(1H，td，J＝5.1，17.4Hz)；
4.59(1H，单峰)；
7.1-7.2(1H，多重峰)；
7.3-7.5(2H，多重峰)；
7.66(1H，两重峰，J＝7.9Hz)；
8.81(1H，宽单峰)。3，3a，4，5，10，10b-六氢-3a-羟基-10b-甲硫基呋喃并[2，3-a]咔唑-2-酮
2.08(3H，单峰)；
2.12(1H，ddd，J＝5.9，9.9，13.9Hz)；
2.27(1H，ddd，J＝3.3，5.9，13.9Hz)；
2.70(1H，两重峰，J＝16.8Hz)；
2.74(1H，ddd，J＝5.9，9.9，17.2Hz)；
2.78(1H，两重峰，J＝16.8Hz)；
3.02(1H，ddd，J＝3.3，5.9，17.2Hz)；
3.17(1H，单峰)；
7.14(1H，三重峰，J＝7.6Hz)；
7.28(1H，三重峰，J＝7.6Hz)；
7.38(1H，两重峰，J＝7.6Hz)；
7.53(1H，两重峰，J＝7.6Hz)
8.40(1H，宽单峰)。
实施例3(1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸
将5ml甲酸加到51mg实施例2中得到的(1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯中。反应混合物然后被温热至室温并搅拌4小时。随后减压除去甲酸，残渣用乙酸乙酯和己烷重结晶，产生44mg标题化合物，熔点210-212℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.36(3H，单峰)；
4.20(2H，单峰)；
7.22(1H，两重峰，J＝7.9Hz)；
7.2-7.3(1H，多重峰)；
7.44(1H，三重峰，J＝7.6Hz)；
7.48(1H，三重峰，J＝7.6Hz)；
8.01(1H，两重峰，J＝7.9Hz)；
8.04(1H，两重峰，J＝7.6Hz)；
8.63(1H，宽单峰)。
实施例4(9-苄基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯
98mg实施例2所得的(1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯在1mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液在冰冷却下被加到13mg氢化钠(在矿物油中55％w/w分散体)在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将51ml溴化苄加到反应混合物中，然后搅拌1小时。之后，将饱和氯化铵水溶液加到反应混合物中。水层用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。产生的剩余物用4g硅胶进行柱层析，用己烷和苯1∶2v/v混合物作洗脱剂，产物120mg标题化合物，为油状物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.43(9H，单峰)；
1.98(3H，单峰)；
4.09(2H，单峰)；
6.35(2H，单峰)；
7.03(2H，两重峰，J＝6.5Hz)；
7.1-7.5(7H，多重峰)；
8.08(2H，两重峰，J＝7.9Hz)。
实施例5(9-苄基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例3的方法并用相关的原料比，但用实施例4得到的(9-苄基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯作原料，以定量得到标题化合物，熔点182-183℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.95(3H，单峰)；
4.22(2H，单峰)；
6.34(2H，单峰)；
7.03(2H，两重峰，J＝7.7Hz)；
7.1-7.5(7H，多重峰)；
8.0-8.2(2H，多重峰)。
实施例6[9-(4-氯苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按类似于实施例4所述的方法并用相关比例的原料，但用4-氯苄基氯作为原料，以96％的产率得到标题化合物，为油状物。
实施例7[9-(4-氯苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按实施例3所述的方法并用相关比例的原料，但用实施例6得到的[9-(4-氯苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以定量得到标题化合物，熔点176-178℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.01(3H，单峰)；
4.23(2H，单峰)；
6.30(2H，单峰)；
6.96(2H，两重峰，J＝8.4Hz)；
7.1-7.4(5H，多重峰)；
7.43(1H，三重峰，J＝7.6Hz)；
8.0-8.2(2H，多重峰)。
实施例8[9-(4-氟苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按实施例4中所述的类似的方法并用相关比例的原料，但用4-氟苄基溴作原料，以98％的产率得到标题化合物，为油状物。
实施例9[9-(4-氟苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例3所述的方法并用相关比例的原料，但用实施例8中得到的[9-(4-氟苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以定量得到标题化合物，熔点156-157℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.00(3H，单峰)；
4.22(2H，单峰)；
6.30(2H，单峰)；
6.8-7.1(4H，多重峰)；
7.2-7.4(3H，多重峰)；
7.43(1H，三重峰，J＝8.0Hz)；
8.08(1H，两重峰，J＝7.8Hz)；
8.10(1H，两重峰，J＝7.9Hz)。
实施例10[9-(4-硝基苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按类似于实施例4所述的方法并用相关比例的原料，但用4-硝基苄基溴作原料，以94％的产率得到标题化合物，为油状物。
实施例11[9-(4-硝基苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例3所述的方法并用相关比例的原料，但用实施例10得到的[9-(4-硝基苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以定量得到标题化合物，为无定形固体。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.02(3H，单峰)；
4.21(2H，单峰)；
6.41(2H，单峰)；
7.17(2H，两重峰，J＝8.5Hz)；
7.2-7.4(5H，多重峰)；
7.44(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
8.0-8.2(4H，多重峰)。
实施例12(9-苄基-1-甲硫基咔唑-2-基)羟基乙酸叔丁酯
在冰冷却下，将0.47ml 1.0M六甲基二硅氮化锂在四氢呋喃中的溶液加到65mg如实施例4得到的(9-苄基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯在5ml四氢呋喃中的溶液中。反应混合物在氧气氛存在下搅拌1小时。之后，往反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。水层用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。产生的剩余物用1.5g硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯3∶1v/v的混合物作洗脱剂，产生43mg标题化合物，为油状物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.34(9H，单峰)；
2.09(3H，单峰)；
3.69(1H，宽单峰)；
6.23(1H，单峰)；
6.37(2H，单峰)；
7.01(2H，两重峰，J＝7.8Hz)；
7.1-7.5(7H，多重峰)；
8.09(1H，两重峰，J＝7.9Hz)；
8.13(1H，两重峰，J＝8.0Hz)。
实施例13(9-苄基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸苄基酯a) 按类似于实施例1和2所述的方法并用相关比例的原料，但用3-(吲哚-3-基)丁酸作原料，得到(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸苄基酯，不经进一步纯化而用于下一步。b) 在冰冷却下，将2.42g在上面a)中得到的(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸苄基酯在40ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加到280mg氢化钠(在矿物油中55％w/w的分散体)在30ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。随后将1.1g溴化苄加到反应混合物中，然后搅拌1小时。之后，将饱和氯化铵水溶液加到反应混合物中。水层用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。将产生的剩余物用80g硅胶进行柱层析，用己烷和苯1∶2v/v的混合物作洗脱剂，产生2.7g标题化合物油状物，和195mg 2-(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸苄基酯，也为油状物。
实施例14(9-苄基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酯
将50ml乙醇和50ml 2N氢氧化钠水溶液加到1.16g如实施例13a)中所得的(9-苄基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸苄基酯中。反应混合物在室温搅拌2小时，之后通过加入1N盐酸水溶液酸化，然后减压蒸发浓缩。将乙酸乙酯加到这样得到的剩余物中。用乙酸乙酯萃取水层，有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。产生的剩余物用20g硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯的1∶1v/v混合物作洗脱剂，然后用乙酸乙酯和己烷重结晶，产生0.9g标题化合物，熔点219-220℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.96(3H，单峰)；
2.89(3H，单峰)；
4.15(1H，单峰)；
6.40(2H，单峰)；
7.0-7.5(9H，多重峰)；
8.19(1H，两重峰，J＝7.9Hz)。
实施例152-(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸
按类似于实施例14中所述的方法并用相关比例的原料，但用实施例13所得的2-(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸苄基酯作原料，以93％的产率得到标题化合物，熔点186-187℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.16(3H，单峰)；
2.91(3H，单峰)；
3.11(1H，dd，J＝7.5，13.7Hz)；
3.53(1H，dd，J＝7.5，13.7Hz)；
5.18(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
7.1-7.6(9H，多重峰)；
8.17(1H，两重峰，J＝7.9Hz)；
8.70(1H，宽单峰)。
实施例162-(9-苄基-1-甲硫基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸叔丁基酯
在冰冷却下，将826mg在实施例2中得到的(1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁基酯在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液被加到220mg氢化钠(在矿物油中55％w/w的分散体)在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。然后将855mg溴化苄加到反应混合物中，然后温热至室温并搅拌1小时。之后，将饱和氯化铵水溶液加到反应混合物中。水层用乙酸乙酯萃取，有机提取液用水洗，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。产生的剩余物用30g硅胶进行柱层析，用己烷和苯的1∶2v/v混合物作洗脱剂，产生1.21g标题化合物，为油状物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.30(9H，单峰)；
1.89(3H，单峰)；
2.99(1H，dd，J＝7.2，13.7Hz)；
3.41(1H，dd，J＝8.0，13.7Hz)；
5.23(1H，dd，J＝7.2，8.0Hz)；
6.31(2H，单峰)；
6.9-7.5(14H，多重峰)；
8.07(1H，两重峰，J＝7.7Hz)；
8.13(1H，两重峰，J＝8.2Hz)。
实施例172-(9-苄基-1-甲硫基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸
按类似于实施例3中所述的方法并用相关比例的原料，但用如实施例1 6中所得的2-(9-苄基-1-甲硫基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸叔丁酯作原料，以99％的产率得到的标题化合物，熔点154-156℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.86(3H，单峰)；
3.06(1H，dd，J＝7.5，13.7Hz)；
3.48(1H，dd，J＝7.5，13.7Hz)；
5.39(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
6.32(2H，单峰)；
6.9-7.0(2H，多重峰)；
7.1-7.5(12H，多重峰)；
8.09(1H，两重峰，J＝7.8Hz)；
8.15(1H，两重峰，J＝8.2Hz)。
实施例182-[9-(4-氯苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]-3-(4-氯苯基)丙酸叔丁酯
按类似于实施例16所述的方法并用相关比例的原料，但用4-氯苄基氯作原料，以95％的产率得到标题化合物，为油状物。
实施例192-[9-(4-氯苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]-3-(4-氯苯基)丙酸
按类似于实施例3所述的方法并用相关比例的原料，但用如实施例18所得的2-(9-(4-氯苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基)-3-(4-氯苯基)丙酸叔丁酯作原料，以定量得到标题化合物，熔点104-107℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.95(3H，单峰)；
3.02(1H，dd，J＝7.5，13.8Hz)；
3.43(1H，dd，J＝7.5，13.8Hz)；
5.35(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
6.27(2H，单峰)；
6.8-7.5(12H，多重峰)；
8.0-8.2(2H，多重峰)。
实施例202-[9-(4-氟苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯
按类似于实施例16所述的方法，并用相关比例的原料，但用4-氟苄基溴作原料，以97％的产率得到标题化合物，为油状物。
实施例212-[9-(4-氟苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]-3-(4-氟苯基)丙酸
按类似于实施例3所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例20所得的2-[9-(4-氟苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯作原料，以定量得到标题化合物，熔点90-94℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.93(3H，单峰)；
3.03(1H，dd，J＝7.5，13.7Hz)；
3.44(1H，dd，J＝7.5，13.7Hz)；
5.36(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
6.25(2H，单峰)；
6.7-7.5(12H，多重峰)；
8.0-8.2(2H，多重峰)。
实施例222-[9-(4-硝基苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯
按类似于实施例16中所述的方法，并用相关比例的原料，但用4-硝基苄基溴作原料，以92％的产率得到标题化合物，为油状物。
实施例232-[9-(4-硝基苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]-3-(4-硝基苯基)丙酸
按类似于实施例3中所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例22所得的2-[(9-(4-硝基苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯作原料，以定量得到标题化合物，为无定形固体。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.96(3H，单峰)；
3.13(1H，dd，J＝7.5，13.7Hz)；
3.56(1H，dd，J＝7.5，13.7Hz)；
5.37(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
6.28(1H，两重峰，J＝17.8Hz)；
6.47(1H，两重峰，J＝17.8Hz)；
7.12(2H，两重峰，J＝8.7Hz)；
7.2-7.5(6H，多重峰)；
8.0-8.2(6H，多重峰)。
实施例242-[9-苄基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]-3-苯基丙酸苄基酯
在冰冷却下，将100mg如实施例13a)所得的(9-苄基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸苄基酯在1ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加到23mg氢化钠(在矿物油中55％w/w的分散体)在3mlN，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。然后将91mg溴化苄加到反应混合物中，然后温热至室温并搅拌1小时。之后，将饱和氯化铵水溶液加到反应混合物中。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。产物的剩余物用3g硅胶进行柱色谱分离，用己烷和苯1∶2v/v的混合物作洗脱剂，产生142mg标题化合物，为油状物。
实施例252-(9-苄基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸
按类似于实施例14所述的方法，并用相关比例的原料，但用实施例24中所得的2-(9-苄基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸苄基酯作原料，以91％的产率得到标题化合物，熔点199-200℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.85(3H，单峰)；
2.92(3H，单峰)；
3.03(1H，dd，J＝7.4，13.7Hz)；
3.46(1H，dd，J＝7.4，13.7Hz)；
5.38(1H，三重峰，J＝7.4Hz)；
6.36(2H，单峰)；
6.99(2H，两重峰，J＝7.9Hz)；
7.1-7.5(12H，多重峰)；
8.20(1H，两重峰，J＝7.8Hz)。
实施例261-甲基咔唑-2-羧酸
将4ml乙醇和4ml 2N氢氧化钾水溶液加到100mg 1-甲基咔唑-2-羧酸乙酯[根据在C.J.穆迪和K.F.拉亨土拉在化学会志帕金分册I，673(1990)中所述的方法得到的]。反应混合物在室温搅拌2小时，然后通过加入1N盐酸水溶液酸化，然后减压蒸发浓缩。将乙酸乙酯加到剩余物中。水层用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩。产生的剩余物用乙酸乙酯和己烷重结晶，产生81mg标题化合物，熔点＞240℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.89(3H，单峰)；
7.24(1H，三重峰，J＝8.0Hz)；
7.45(1H，三重峰，J＝8.0Hz)；
7.52(1H，两重峰，J＝8.0Hz)；
7.90(1H，两重峰，J＝8.4Hz)；
7.94(1H，两重峰，J＝8.4Hz)；
8.09(1H，两重峰，J＝8.0Hz)；
8.89(1H，宽单峰)。
实施例271-甲基咔唑-3-羧酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用1-甲基咔唑-3-羧酸乙酯作原料，以92％的产率得到标题化合物，熔点＞240℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.61(3H，单峰)；
7.26(1H，三重峰，J＝7.8Hz)；
7.43(1H，三重峰，J＝7.8Hz)；
7.51(1H，两重峰，J＝7.8Hz)；
7.98(1H，单峰)；
8.10(1H，两重峰，J＝7.8Hz)；
8.71(1H，单峰)；
9.20(1H，宽单峰)。
实施例289-苄基-1-甲基咔唑-2-羧酸乙酯
在冰冷却下，将29mg 1-甲基咔唑-2-羧酸乙酯在1ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加到10mg氢化钠(在矿物油中55％w/w的分散体)在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。然后将29mg溴化苄加到反应混合物中，然后在冰冷却下搅拌1小时。之后，将饱和氯化铵水溶液加到反应混合物中。水层用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。产生的剩余物用1g硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯9∶1v/v的混合物作洗脱剂，产生38mg标题化合物，熔点79-80℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.40(3H，三重峰，J＝7.1Hz)；
2.80(3H，单峰)；
4.3 8(2H，四重峰，J＝7.1Hz)；
5.79(2H，单峰)；
7.07(2H，两重峰，J＝6.5Hz)；
7.2-7.5(6H，多重峰)；
7.66(1H，两重峰，J＝8.2Hz)；
7.99(1H，两重峰，J＝8.2Hz)；
8.12(1H，两重峰，J＝8.0Hz)。
实施例299-苄基-1-甲基咔唑-2-羧酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例28中所得的9-苄基-1-甲基咔唑-2-羧酸乙酯作原料，以94％的产率得到标题化合物，熔点215-216℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.85(3H，单峰)；
5.80(2H，单峰)；
7.0-7.1(2H，多重峰)；
7.2-7.4(5H，多重峰)；
7.44(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
7.76(1H，两重峰，J＝8.1Hz)；
7.99(1H，两重峰，J＝8.1Hz)；
8.12(1H，两重峰，J＝7.5Hz)。
实施例309-苄基-1-甲基咔唑-3-羧酸乙酯
按类似于实施例28所述的方法，并用相关比例的原料，但用1-甲基咔唑-3-羧酸乙酯作原料，以96％的产率得标题化合物；熔点118-119℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.44(3H，三重峰，J＝7.1Hz)；
2.64(3H，单峰)；
4.43(2H，四重峰，J＝7.1Hz)；
5.74(2H，单峰)；
6.9-7.0(2H，多重峰)；
7.2-7.5(6H，多重峰)；
7.87(1H，单峰)；
8.16(1H，两重峰，J＝8.2Hz)；
8.72(1H，单峰)。
实施例319-苄基-1-甲基咔唑-3-羧酸
按类似于实施例26中所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例30中所得的9-苄基-1-甲基咔唑-3-羧酸乙酯作原料，以92％的产率得标题化合物，熔点＞240℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.70(3H，单峰)；
5.83(2H，单峰)；
7.0-7.1(2H，多重峰)；
7.2-7.4(5H，多重峰)；
7.46(1H，三重峰，J＝7.6Hz)；
7.93(1H，单峰)；
8.18(1H，两重峰，J＝7.6Hz)；
8.79(1H，单峰)。
实施例32(1-甲基咔唑-3-基)乙酸甲酯
在冰冷却下，将73mg草酰氯加到92mg如实施例27中所得的1-甲基咔唑-3-羧酸在5ml二氯甲烷中的溶液中。然后将1滴N，N-二甲基甲酰胺加到反应混合物中，随后温热至室温，搅拌2小时，然后减压蒸发浓缩。将10ml乙醚和重氮甲烷在乙醚中的过量溶液加到这样得到的剩余物中，反应混合物在室温搅拌1夜。将乙酸然后饱和碳酸氢钠水溶液加到反应混合物中。水层用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。产生的剩余物用2g硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯1∶1v/v混合物作洗脱剂。随后，将6mg氧化银加到洗脱的剩余物在5ml甲醇中的溶液中。反应混合物被回流5小时，滤除无机物，减压蒸发浓缩。产生的剩余物用2g硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯2∶1v/v混合物作洗脱剂，产生90mg标题化合物，为油状物。
实施例33(1-甲基咔唑-3-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例32所得的(1-甲基咔唑-3-基)乙酸甲酯作原料，以93％的产率得到标题化合物，熔点177-179℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.56(3H，单峰)；
3.81(2H，单峰)；
7.1-7.5(5H，多重峰)；
7.85(1H，单峰)；
7.97(1H，宽单峰)；
8.04(1H，两重峰，J＝7.9Hz)。
实施例349-苄基-1-甲基咔唑-2-甲醛(carbaldehyde)
在-78℃将1.6ml 1.5M氢化二异丁基铝的己烷溶液加到213mg如实施例28中所得的9-苄基-1-甲基咔唑-2-羧酸乙酯在5ml二氯甲烷中的溶液中。反应混合物在此温度下搅拌1小时，温热至室温，然后在室温再搅拌1小时。之后，往反应混合物中依次加入0.1ml水，0.1ml 1N氢氧化钠水溶液和0.3ml水。滤出沉淀的结晶，滤液然后减压蒸发浓缩。往100mg这样得到的剩余物中加入187mg重铬酸吡啶鎓和分子筛4A，接着加入2ml二氯甲烷。产生的混合物在室温搅拌2小时，用Florisil(商标)过滤，减压蒸发浓缩。产生的剩余物用2g硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯的5∶1v/v混合物作洗脱剂，产生94mg标题化合物，为无定形固体。
实施例353-(9-苄基-1-甲基咔唑-2-基)-3-丙酸乙酯
在冰冷却下，将90mg二乙基膦乙酸乙酯加到18mg氢化钠(在矿物油中55％w/w的分散体)在2ml四氢呋喃中的悬浮液中，并将反应混合物搅拌15分钟。然后将83mg如实施例34中得到的9-苄基-1-甲基咔唑-2-甲醛的四氢呋喃溶液加到反应混合物中，然后搅拌15分钟。之后，将饱和氯化铵水溶液加到反应混合物中。水层用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压真空浓缩。产生的剩余物用2g硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯的5∶1v/v混合物作洗脱剂，产生97mg标题化合物，为无定形固体。
实施例363-(9-苄基-1-甲基咔唑-2-基)丙酸乙酯
10mg 10％w/w的Pd/C被加到89mg如实施例35所得的3-(9-苄基-1-甲基咔唑-2-基)-3-丙酸乙酯在各1ml甲醇和四氢呋喃中的溶液中。反应混合物在室温下氢气流中搅拌1小时，滤除催化剂，减压蒸发浓缩。产生的剩余物用2g硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯的5∶1v/v混合物作洗脱剂，产生85mg标题化合物，熔点114-115℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.24(3H，三重峰，J＝7.2Hz)；
2.57(3H，单峰)；
2.59(2H，三重峰，J＝8.2Hz)；
3.11(2H，三重峰，J＝8.2Hz)；
4.13(2H，四重峰，J＝7.2Hz)；
5.76(2H，单峰)；
7.0-7.4(8H，多重峰)；
7.37(1H，三重峰，J＝7.0Hz)；
7.91(1H，两重峰，J＝7.9Hz)；
8.06(1H，两重峰，J＝7.8Hz)。
实施例373-(9-苄基-1-甲基咔唑-2-基)丙酸
按类似于实施例26中所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例36中所得的3-(9-苄基-1-甲基咔唑-2-基)丙酸乙酯作原料，以97％的产率得标题化合物，熔点160-162℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.57(3H，单峰)；
2.66(2H，三重峰，J＝8.1Hz)；
3.13(2H，三重峰，J＝8.1Hz)；
5.77(2H，单峰)；
7.0-7.4(9H，多重峰)；
7.92(1H，两重峰，J＝7.9Hz)；
8.07(1H，两重峰，J＝7.7Hz)。
实施例38(咔唑-2-基)硫代乙酰吗啉
96mg吗啉和18mg硫粉被加到157mg 2-乙酰基咔唑[根据由S.G.P.普朗特和S.B.C.威廉姆斯，化学会志，1142(1934)所述的方法得到的]。反应混合物在80℃搅拌5小时，然后通过加入0.5N盐酸酸化。水层用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩。产生的剩余物用5g硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯的2∶1v/v混合物作洗脱剂，产生195mg标题化合物，为无定形固体。
实施例39(咔唑-2-基)乙酸
将1ml 4N氢氧化钾水溶液加到100mg如实施例38中所得的(咔唑-2-基)硫代乙酰吗啉在2ml乙醇中的溶液中。反应混合物被回流10小时，然后通过加入1N盐酸水溶液酸化，然后减压蒸发浓缩。将乙酸乙酯加到剩余物中。水层用乙酸乙酯提取，有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。产生的剩余物用乙酸乙酯和己烷重结晶，产生68mg标题化合物，熔点150-152℃。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)，δppm
3.76(2H，单峰)；
7.1-7.5(5H，多重峰)；
7.99(1H，两重峰，J＝8.2Hz)；
8.02(1H，两重峰，J＝9.2Hz)；
9.21(1H，宽单峰)。
实施例402-乙酰基-9-苄基咔唑
按类似于实施例28中所述的方法，并用相关比例的原料，但用2-乙酰基咔唑作原料，以95％的产率得到标题化合物，为无定形固体。
实施例41(9-苄基咔唑-2-基)乙酰吗啉
按类似于实施例38所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例40所得的2-乙酰基-9-苄基咔唑作原料，以88％的产率得到标题化合物，为无定形固体。
实施例42(9-苄基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例39所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例41中所得的(9-苄基咔唑-2-基)乙酰吗啉作原料，以86％的产率得到标题化合物，熔点149-150℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
3.80(2H，单峰)；
5.50(2H，单峰)；
7.1-7.5(10H，多重峰)；
8.07(1H，两重峰，J＝7.6Hz)；
8.10(1H，两重峰，J＝6.6Hz)。
实施例43(1-甲硫基咔唑-2-基氧基)乙酸叔丁酯
将135mg粉末状碳酸钾加到112mg如实施例2所得的2-羟基-1-甲硫基咔唑在4ml丙酮中的溶液中。将956mg溴代乙酸叔丁酯加到反应混合物中，然后在室温搅拌2小时。之后，将反应混合物倒入冰水中，减压蒸发浓缩。水层用乙酸乙酯提取。有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。产生的剩余物用3g硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯9∶1v/v混合物作洗脱剂，产生140mg标题化合物，为油状物。
实施例44(1-甲硫基咔唑-2-基氧基)乙酸
按类似于实施例3中所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例43中所得的(1-甲硫基咔唑-2-基氧基)乙酸叔丁酯作原料，定量得到标题化合物，熔点179-180℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.50(3H，单峰)；
4.82(2H，单峰)；
6.79(1H，两重峰，J＝8.6Hz)
7.20(1H，三重峰，J＝7.9Hz)；
7.37(1H，三重峰，J＝7.9Hz)；
7.47(1H，两重峰，J＝7.9Hz)；
7.92(1H，两重峰，J＝8.6Hz)；
7.96(1H，两重峰，J＝7.9Hz)；
8.89(1H，宽单峰)。
实施例45(9-苄基-1-甲硫基咔唑-2-基氧基)乙酸叔丁酯
按类似实施例28所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例43中所得的(1-甲硫基咔唑-2-基氧基)乙酸叔丁酯作原料，以94％的产率得到标题化合物，为油状物。
实施例46(9-苄基-1-甲硫基咔唑-2-基氧基)乙酸
按类似于实施例3所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例45所得的(9-苄基-1-甲硫基咔唑-2-基氧基)乙酸叔丁酯作原料，以定量得到标题化合物，熔点188-189℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.04(3H，单峰)；
4.85(2H，单峰)；
6.25(2H，单峰)；
6.89(1H，两重峰，J＝8.2Hz)；
7.01(2H，两重峰，J＝6.7Hz)；
7.1-7.5(6H，多重峰)；
8.05(1H，两重峰，J＝7.9Hz)；
8.10(1H，两重峰，J＝8.4Hz)。
实施例47(2-羟基-1-氧代-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例3所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例2所得的2-羟基-1-氧代-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)乙酸叔丁酯为原料，以98％的产率得到标题化合物，熔点156-157℃。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)，δppm
2.34(1H，ddd，J＝5.2，8.3，13.5Hz)；
2.55(1H，td，J＝5.2，13.5Hz)；
2.72(2H，单峰)；
3.03(1H，ddd，J＝5.2，8.3，17.3Hz)；
3.20(1H，td，J＝5.2，17.3Hz)；
7.10(1H，三重峰，J＝7.8Hz)；
7.32(1H，三重峰，J＝7.8Hz)；
7.46(1H，两重峰，J＝7.8Hz)；
7.62(1H，两重峰，J＝7.8Hz)；
11.1(1H，宽单峰)。
实施例481，2，3，4-四氢咔唑-3-羧酸乙酯
1.08g苯肼和1.84g 4-氧代环己烷羧酸乙酯在25ml乙酸中的溶液被回流30分钟然后倒入冰水中。水层用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液充分洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩。产生的剩余物用50g硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯的4∶1v/v混合物作洗脱剂，然后用乙酸乙酯和己烷重结晶，产生2.28g标题化合物，熔点95-96℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.30(3H，三重峰，J＝7.1Hz)；
1.9-2.1(1H，多重峰)；
2.2-2.4(1H，多重峰)；
2.7-3.0(4H，多重峰)；
3.08(1H，dd，J＝5.1，15.1Hz)；
4.20(2H，四重峰，J＝7.1Hz)；
7.08(1H，三重峰，J＝7.1Hz)；
7.13(1H，三重峰，J＝7.1Hz)；
7.27(1H，两重峰，J＝7.1Hz)；
7.47(1H，两重峰，J＝7.1Hz)；
7.72(1H，宽单峰)。
实施例491，2，3，4-四氢咔唑-3-羧酸
按类似于实施例26中所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例48中所得的1，2，3，4-四氢咔唑-3-羧酸乙酯作原料，以95％的产率得到标题化合物，熔点198-199℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.0-2.2(1H，多重峰)；
2.2-2.4(1H，多重峰)；
2.7-3.2(5H，多重峰)；
7.09(1H，三重峰，J＝6.8Hz)；
7.14(1H，三重峰，J＝6.8Hz)；
7.29(1H，两重峰，J＝6.8Hz)；
7.48(1H，两重峰，J＝6.8Hz)；
7.73(1H，宽单峰)。
实施例501，2，3，4-四氢咔唑-3-羧酸苄基酯
将5.53g粉状状碳酸钾加到4.34g如实施例49所得的1，2，3，4-四氢咔唑-3-羧酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将3.76g溴化苄加到反应混合物中，然后在室温搅拌1.5小时，之后，混合物通过加入0.5N盐酸水溶液中和。水层用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩。产生的剩余物用150g硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯的4∶1v/v混合物作洗脱剂，并用乙酸乙酯和己烷重结晶，产生6.04g标题化合物，熔点104-105℃。
实施例519-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-羧酸苄基酯
在冰冷却下，将291mg如实施例50中所得的1，2，3，4-四氢咔唑-3-羧酸苄基酯在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加到87mg氢化钠(在矿物油中55％w/w的分散体)在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将0.12ml苯甲酰氯加到反应混合物中，然后搅拌1小时。之后，将饱和氯化铵水溶液加到反应混合物中。水层用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩。产生的剩余物用10g硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯5∶1v/v混合物作洗脱剂，产生384mg标题化合物，为油状物。
实施例529-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-羧酸
将20mg 10％w/w Pd/C加到100mg如实施例51中所得的9-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-羧酸苄基酯在各5ml甲醇和四氢呋喃中的溶液中。反应混合物在室温下在氢气流中搅拌3小时，滤除催化剂，减压蒸发浓缩。产生的剩余物用乙酸乙酯和己烷重结晶，产生75mg标题化合物，熔点189-190℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.9-2.0(1H，多重峰)；
2.2-2.4(1H，多重峰)；
2.8-3.2(5H，多重峰)；
7.07(2H，两重峰，J＝3.8Hz)；
7.20(1H，td，J＝4.0，7.9Hz)；
7.4-7.8(6H，多重峰)。
实施例539-异丁酰基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-羧酸苄基酯
按类似于实施例51中所述的方法，并用相关比例的原料，但用异丁酰氯作原料，以83％的产率得到标题化合物，为油状物。
实施例549-异丁酰基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-羧酸
按类似于实施例52中所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例53中所得的9-异丁酰基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-羧酸苄基酯作原料，以98％的产率得到标题化合物，为无定形固体。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.34(3H，两重峰，J＝6.6Hz)；
1.36(3H，两重峰，J＝6.6Hz)；
1.9-2.1(1H，多重峰)；
2.3-2.4(1H，多重峰)；
2.8-3.3(5H，多重峰)；
3.50(1H，septet，J＝6.6Hz)；
7.2-7.4(2H，多重峰)；
7.44(1H，dd，J＝1.8，7.2Hz)；
7.88(1H，dd，J＝2.1，6.8Hz)。
实施例559-苄基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-羧酸乙酯
按类似于实施例48中所述的方法，并用相关比例的原料，但用苄基苯基肼作原料，以89％的产率得到标题化合物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.28(3H，三重峰，J＝7.1Hz)；
1.9-2.1(1H，多重峰)；
2.2-24(1H，多重峰)；
2.6-3.0(4H，多重峰)；
3.12(1H，dd，J＝5.3，15.3Hz)；
4.19(2H，四重峰，J＝7.1Hz)；
5.20(1H，两重峰，J＝17.0Hz)；
5.27(1H，两重峰，J＝17.0Hz)；
6.9-7.0(2H，多重峰)；
7.0-7.4(6H，多重峰)；
7.5-7.6(1H，多重峰)。
实施例569-苄基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-羧酸
按类似于实施例26中所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例55中所得的9-苄基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-羧酸乙酯作原料，以93％的产率得标题化合物，熔点195-196℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.9-2.2(1H，多重峰)；
2.3-2.4(1H，多重峰)；
2.6-3.1(4H，多重峰)；
3.17(1H，dd，J＝5.1，10.1Hz)；
5.22(1H，两重峰，J＝16.9Hz)；
5.29(1H，两重峰，J＝16.9Hz)；
6.9-7.0(2H，多重峰)；
7.0-7.3(6H，多重峰)；
7.52(1H，dd，J＝3.1，5.8Hz)。
实施例574-氧代环己亚基乙酸乙酯亚乙基缩醛
按类似于实施例35中所述的方法，并用相关比例的原料，但用环己烷-1，4-二酮单亚乙基缩醛作原料，以87％的产率得到标题化合物，为油状物。
实施例584-氧代环己基乙酸乙酯亚乙基缩醛
按类似于实施例36所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例57所得的4-氧代环己亚基乙酸乙酯亚乙基缩醛作原料，以95％的产率得标题化合物。
实施例594-氧代环己基乙酸乙酯
将50ml 1N盐酸水溶液加到5.0g如实施例58中所得的4-氧代环己基乙酸乙酯亚乙基缩醛在50ml丙酮中的溶液中。反应混合物在室温搅拌10分钟，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后减压蒸发浓缩。产生的剩余物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。产生的剩余物用100g硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯4∶1v/v混合物作洗脱剂，产物3.9g标题化合物，为油状物。
实施例60(1，2，3，4-四氢咔唑-3-基)乙酸乙酯
按类似于实施例48所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例59所得的4-氧代环己基乙酸乙酯作原料，以90％的产率得标题化合物，熔点122-123℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.29(3H，三重峰，J＝7.1Hz)；
1.6-1.8(1H，多重峰)；
2.0-2.2(1H，多重峰)；
2.3-2.5(4H，多重峰)；
2.7-3.0(3H，多重峰)；
4.18(2H，四重峰，J＝7.1Hz)；
7.07(1H，三重峰，J＝7.0Hz)；
7.12(1H，三重峰，J＝7.0Hz)；
7.27(1H，两重峰，J＝7.0Hz)；
7.44(1H，两重峰，J＝7.0Hz)；
7.70(1H，宽单峰)。
实施例61(1，2，3，4-四氢咔唑-3-基)乙酸
按类似实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例60中所得的(1，2，3，4-四氢咔唑-3-基)乙酸乙酯作原料，以95％的产率得到标题化合物，熔点209-210℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.6-1.8(1H，多重峰)；
2.0-2.3(1H，多重峰)；
2.3-3.0(7H，多重峰)；
7.01(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
7.07(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
7.29(1H，两重峰，J＝7.5Hz)；
7.41(1H，两重峰，J＝7.5Hz)；
8.98(1H，宽单峰)。
实施例62(9-苄基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-基)乙酸乙酯
按类似于实施例55和56所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例59中所得的4-氧代环己基乙酸乙酯作原料，以91％的产率得标题化合物，为油状物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.28(3H，三重峰，J＝7.1Hz)；
1.5-1.7(1H，多重峰)；
2.0-2.1(1H，多重峰)；
2.3-2.5(4H，多重峰)；
2.6-2.7(2H，多重峰)；
2.9-3.0(1H，多重峰)；
4.17(2H，四重峰，J＝7.1Hz)；
5.21(1H，两重峰，J＝17.7Hz)；
5.28(1H，两重峰，J＝17.7Hz)；
6.9-7.3(8H，多重峰)；
7.49(1H，两重峰，J＝6.5Hz)。
实施例63(9-苄基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用实施例61所得的(9-苄基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-基)乙酸乙酯作原料，以97％的产率得标题化合物，熔点156-158℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.6-1.8(1H，多重峰)；
2.0-2.1(1H，多重峰)；
2.3-2.8(6H，多重峰)；
3.01(1H，dd，J＝4.1，14.9Hz)；
5.20(1H，两重峰，J＝17.9Hz)；
5.27(1H，两重峰，J＝17.9Hz)；
6.9-7.3(8H，多重峰)；
7.50(1H，两重峰，J＝6.3Hz)。
实施例642-(吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯
将750mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐在室温下加到450mg 2-(吲哚-6-基)乙酸[根据药物化学通报(Chem.Pharm.Bull.)，20.，2163(1972)所述的方法合成]，0.27ml烯丙醇和480mg 4-二甲基氨基吡啶在20ml二氯甲烷中的溶液中，产生的混合物搅拌过夜。反应完成后，反应混合物通过加入3％盐酸水溶液酸化，接着用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发除去溶剂。产生的剩余物用10g硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯4∶1v/v混合物作洗脱剂，产生480mg标题化合物，为油状物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
8.10(1H，宽单峰)；
7.58(1H，两重峰，J＝8.0Hz)；
7.34(1H，单峰)；
7.18(1H，多重峰)；
7.05(1H，两重峰，J＝8.0Hz)；
6.52(1H，多重峰)；
5.80-6.00(1H，多重峰)；
5.15-5.35(2H，多重峰)；
4.55-4.65(2H，多重峰)；
3.75(2H，单峰)。
实施例652-苄基-2-(1-苄基吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯
和2-(1-苄基吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯
在冰冷却下，将100mg如实施例64中所得的2-(吲哚-6-基)乙酸乙酯在1ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加到20mg氢化钠(在矿物油中55％的分散物)在1ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中，反应混合物在此温度下搅拌15分钟。在冰冷却下，将0.06ml溴化苄加到反应混合物中，产生的混合物再搅拌30分钟。反应完成后，将水加到反应混合物中，接着用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发除去溶剂。剩余物用10g硅胶，依次用5％v/v乙酸乙酯的己烷溶液，和10％乙酸乙酯的己烷溶液柱层析纯化。
从第一部分(5％洗脱剂)得到44mg 2-苄基-2-(1-苄基吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯，和
从第二部分(10％洗脱剂)得到70mg 2-(1-苄基吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯。上面化合物各自的核磁共振谱[(CDCl3，270MHz)，δppm]结果如下2-苄基-2-(1-苄基吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯
7.61(1H，两重峰，J＝8.2Hz)；
7.05-7.40(13H，多重峰)；
6.54(1H，两重峰，J＝3.0Hz)；
5.65-5.85(1H，多重峰)；
5.33(2H，单峰)；
5.05-5.20(2H，多重峰)；
4.50-4.60(2H，多重峰)；
3.99(1H，dd，J＝8.8，6.6Hz)；
3.46(1H，dd，J＝13.6，8.8Hz)；
3.09(1H，dd，J＝13.6，6.6Hz)2-(1-苄基吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯
7.59(1H，两重峰，J＝8.2Hz)；
7.00-7.30(8H，多重峰)；
6.51(1H，两重峰，J＝3.4Hz)；
5.75-5.95(1H，多重峰)；
5.29(2H，单峰)；
5.10-5.30(2H，多重峰)；
4.50-4.60(2H，多重峰)；
3.71(2H，单峰)。
实施例662-苄基-2-(1-苄基吲哚-6-基)乙酸
将6mg四(三苯膦)钯，7mg三苯膦和65mg 2-乙基己酸钠加到104mg如实施例65所得的2-苄基-2-(1-苄基吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯在5ml二氯甲烷中的溶液中，产生的混合物在室温搅拌过夜。反应完成后，反应混合物通过加入3％盐酸水溶液酸化，接着用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发除去溶剂。产生的剩余物用5g硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯1∶1v/v混合物作洗脱剂，产生61mg标题化合物，为固体物质，熔点148-150℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
7.58(1H，两重峰，J＝8.0Hz)；
7.00-7.30(13H，多重峰)；
6.50(1H，两重峰，J＝8.0Hz)；
5.28(2H，单峰)；
3.93(1H，三重峰，J＝8.0Hz)；
3.42(1H，dd，J＝13.8，8.0Hz)；
3.05(1H，dd，J＝13.8，8.0Hz)。
实施例672-(1-苄基吲哚-6-基)乙酸
按类似于实施例66所述的方法，并用相关比例的原料，但用16mg如实施例65所得的2-(1-苄基吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯作原料，得到6mg标题化合物，为固体物质，熔点109-111℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
7.60(1H，两重峰，J＝8.0Hz)
7.00-7.35(8H，多重峰)；
6.51(1H，两重峰，J＝4.0Hz)；
5.30(2H，单峰)；
3.72(2H，单峰)。
实施例682-(1-苯甲酰基吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯
按类似实施例65所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例64所得的2-(吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯，和0.05ml苯甲酰氯作原料，得到65mg标题化合物，为油状物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
8.41(1H，单峰)；
7.20-7.80(8H，多重峰)；
6.61(1H，两重峰，J＝4.0Hz)；
5.80-6.00(1H，多重峰)；
5.20-5.40(2H，多重峰)；
4.55-4.70(2H，多重峰)；
3.84(2H，单峰)。
实施例692-(1-苯甲酰基吲哚-6-基)乙酸
按类似于实施例66所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例68所得的2-(1-苯甲酰基吲哚-6-基)乙酸烯丙基酯作原料，得到26mg标题化合物，为固体物，熔点113-115℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
8.38(1H，单峰)；
7.20-7.80(8H，多重峰)；
6.59(1H，两重峰，J＝4.0Hz)；
3.82(2H，单峰)。
实施例701-苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉
1.0g(6.24mmol)色胺和0.73g(0.87mmol)苯甲醛在10ml乙酸中的混合物被回流3小时。反应完全后，蒸去溶剂，剩余物通过加入饱和碳酸氢钠水溶液使成碱性，接着用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发浓缩给出1.82g粗混合物。产生的剩余物用35g硅胶进行柱层析，用9∶1体积的二氯甲烷和甲醇混合物作洗脱剂，产生1.43g(92％)标题化合物。产物随后用二氯乙烷和己烷重结晶，产生0.72g浅黄褐色晶体。
实施例71(1-苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-2-基)乙酸苄基酯
在冰冷却下，将147mg(1.45mmol)三乙胺和277mg(1.21mmol)溴代乙酸苄基酯依次加到300mg(1.21mmol)如实施例70所得的1-苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉在10ml二氯甲烷中的溶液中，产生的混合物在室温搅拌3小时。之后，将277mg溴代乙酸苄基酯和183mg三乙胺加到反应混合物中，产生的混合物放置2天。放置结束时，先加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后再往反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。产生的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除乙酸乙酯给出0.61g粗混合物。产生的剩余物用13g硅胶进行柱层析，用9∶1体积的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，以定量产生0.49g标题化合物，为黄色晶体。产物随后用乙酸乙酯重结晶产生0.37g标题化合物，为黄色晶体，熔点130.8-132.0℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.80-3.30(4H，多重峰)；
3.36(1H，两重峰，J＝16Hz)；
3.50(1H，两重峰，J＝16Hz)；
5.07(1H，单峰)；
5.12(1H，两重峰，J＝16Hz)；
5.18(1H，两重峰，J＝16Hz)；
7.05-7.57(15H，多重峰)。
实施例72(1-苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-2-基)乙酸
在氢气流中将催化量的10％w/w Pd/C加到260.2mg(0.656mmol)如实施例71中所得的(1-苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-2-基)乙酸苄基酯在甲醇和四氢呋喃各2ml中的溶液中，氢化进行3小时。将Pd/C催化剂从反应混合物中滤除，减压蒸发除去溶剂给出0.32g粗混合物。产生的剩余物用5g硅胶进行柱层析，用二氯甲烷和甲醇19∶1体积的混合物作洗脱剂，产生0.05g标题化合物，为浅黄色粉末，熔点157-164℃(分解)。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
3.20-4.13(6H，多重峰)；
6.11(1H，单峰)；
7.15-7.65(10H，多重峰)；
8.07(1H，单峰)。
实施例73[9-(4-甲氧基苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用4-甲氧基苄基溴作原料，以98％的产率得标题化合物。
实施例74[9-(4-甲氧基苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例3所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例73中所得的[9-(4-甲氧基苄基)-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以定量得到标题化合物，为无定形固体。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.01(3H，单峰)；
3.71(3H，单峰)；
4.22(2H，单峰)；
6.28(2H，单峰)；
6.75(2H，两重峰，J＝8.7Hz)；
6.96(2H，两重峰，J＝8.7Hz)；
7.2-7.5(4H，多重峰)；
8.07(1H，两重峰，J＝7.6Hz)；
8.09(1H，两重峰，J＝7.9Hz)。
实施例759-苄基-1-甲硫基咔唑-2-乙酰胺
将过量重氮甲烷的乙醚溶液加到按实施例5所得的150mg 9-苄基-1-甲硫基咔唑-2-乙酸在3ml乙醚中的溶液中。产生的反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入冰乙酸。随后将反应混合物减压蒸发浓缩。将10ml饱和的溶于甲醇的氨加到产生的剩余物在5ml甲醇中的溶液中，反应混合物在室温搅拌7天。之后，将反应混合物减压蒸发浓缩，产生的剩余物用400mg硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯4∶1体积的混合物作洗脱剂，产生131mg标题化合物，为无定形固体。
实施例769-苄基-1-甲硫基咔唑-2-乙腈
在室温下将32mg对甲苯磺酰氯加到20mg如实施例75所得的9-苄基-1-甲硫基咔唑-2-乙酰胺在0.6ml吡啶中的溶液中。然后将反应混合物加热至60℃并搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温并加入水。水层用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用0.5N盐酸水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩。产生的剩余物用50mg硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯4∶1体积的混合物作洗脱剂，产生18mg标题化合物，为油状物。
实施例775-[(9-苄基-1-甲硫基咔唑)-2-基甲基]-1H-四唑
在室温下将64mg氯化铵和78mg叠氮化钠加到13mg如实施例76中所得的9-苄基-1-甲硫基咔唑-2-乙腈在3ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。然后将反应混合物加热至130℃并搅拌1天。之后，反应混合物被冷至室温并加入水。水层用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩。产生的剩余物用40mg硅胶进行柱层析，用己烷和乙酸乙酯1∶5体积比的混合物作洗脱剂，产生14mg标题化合物，为无定形固体。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.91(3H，单峰)；
4.81(2H，单峰)；
6.30(2H，单峰)；
6.9-7.1(2H，多重峰)；
7.1-7.5(7H，多重峰)；
8.1-8.2(2H，多重峰)。
实施例782-[4-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2-(吲哚-2-基硫基)丁基]-4，4-二甲基-2-噁唑啉a)2-(4-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2-羟基丁基)-4，4-二甲基-2-噁唑啉
在-78℃于搅拌下，将5.2ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液滴加到940mg 2，4，4-三甲基-2-噁唑啉在20ml四氢呋喃中的溶液中。产生的混合物在-78℃搅拌1小时。之后，在搅拌下，保持温度于-78℃，将2.00g 3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-丙醛[如在加拿大化学杂志(Can.J.Chem.)，71，695(1993)中所述制备]在10ml四氢呋喃中的溶液被加到反应混合物中。在-78℃继续搅拌15分钟，然后使反应混合物至室温并搅拌30分钟。搅拌结束时，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分用水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂。产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷50％v/v的混合物作洗脱剂，给出2.18g标题化合物，为油状物。核磁共振谱(CDCl3)，δppm
1.05(9H，单峰)，
1.26(6H，单峰)，
1.70-1.80(2H，多重峰)，
2.35-2.45(2H，多重峰)，
3.75-3.90(2H，多重峰)，
3.90(2H，单峰)，
4.15-4.20(1H，多重峰)，
4.25(1H，宽单峰)，
7.30-7.70(10H，多重峰)。b)2-[4-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2-(吲哚-2-基硫基)丁基]-4，4-二甲基-2-噁唑啉
在室温于搅拌下，将960mg四溴化碳加到800mg 2-(4-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2-羟基丁基)-4，4-二甲基-2-噁唑啉[如上a)中所述制备]和760mg三苯膦在20ml二氯甲烷中的混合物中，在此温度下继续搅拌30分钟。之后，减压蒸发除去溶剂，剩余物被溶于10ml丙酮中。产生的溶液被加到280mg二氢吲哚-2-硫酮[如化学药物学通报(Chem.Pharm.Bull.)，32，877，(1984)中所述制备]和400mg碳酸钾在20ml丙酮中的悬浮液中，此混合物在室温搅拌1小时。搅拌结束时，减压蒸发除去溶剂，产生的剩余物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后将乙酸乙酯部分用水洗，用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸发除去溶剂，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用20％v/v的在己烷中的乙酸乙酯作洗脱剂，给出460mg标题化合物，为油状物。核磁共振谱(CDCl3)，δppm
1.05(9H，单峰)，
1.38(3H，单峰)，
1.42(3H，单峰)，
1.70-1.80(2H，多重峰)，
2.30-2.60(2H，多重峰)，
3.35-3.45(1H，多重峰)，
3.70-3.85(2H，多重峰)，
4.02(2H，单峰)，
6.58(1H，单峰)，
7.05-7.70(14H，多重峰)。
实施例792-[4-羟基-2-(吲哚-2-基硫基)丁基]-4，4-二甲基-2-噁唑啉
在室温于搅拌下，将1ml 1M氟化四正丁基铵的四氢呋喃溶液加到460mg 2-[4-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2-(吲哚-2-基硫基)丁基]-4，4-二甲基-2-噁唑啉[如实施例78b)中所述制备]在20ml四氢呋喃中的溶液中，在此温度继续搅拌30分钟。之后，反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分用水洗，无水硫酸钠干燥。然后通过减压蒸发除去溶剂，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用60％v/v的在己烷中的乙酸乙酯作洗脱剂，给出165mg标题化合物，为油状物。核磁共振谱(CDCl3)，δppm
1.36(3H，单峰)，
1.40(3H，单峰)，
1.70-1.85(2H，多重峰)，
2.45-2.55(2H，多重峰)，
3.30-3.45(1H，多重峰)，
3.70-4.00(2H，多重峰)，
4.02(2H，单峰)，
6.67(1H，单峰)，
7.05-7.60(4H，多重峰)。
实施例802-(2，3，4，9-四氢噻喃[2，3-b]吲哚-2-基)甲基-4，4-二甲基-2-噁唑啉
在搅拌和冰冷却下，将0.05ml甲磺酰氯加到165mg 2-[4-羟基-2-(吲哚-2-基硫基)丁基]-4，4-二甲基-2-噁唑啉(如实施例79中所述制备)和0.10ml三乙胺在5ml二氯甲烷中的混合物中，继续搅拌30分钟。搅拌结束时，反应混合物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分然后用水洗，无水硫酸钠干燥。然后减压蒸发除去溶剂，产生的剩余物被溶于5ml二氯甲烷和5ml苯的混合物中。然后在室温于搅拌下，将0.26ml 3M乙基溴化镁乙醚溶液加到此混合物中，继续搅拌30分钟。搅拌结束时，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分然后用水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用30％v/v在己烷中的乙酸乙酯作洗脱剂，给出73mg标题化合物，为固体。核磁共振谱(CDCl3)，δppm
1.38(6H，单峰)，
2.05-2.40(2H，多重峰)，
2.68(2H，两重峰，J＝7.0Hz)，
2.88(2H，三重峰，J＝7.0Hz)，
3.75-3.85(1H，多重峰)，
3.95(2H，单峰)，
7.05-7.40(4H，多重峰)，
7.73(1H，宽单峰)。
实施例81 2-(9-苄基-2，3，4，9-四氢噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)甲基-4， 4-二甲基-2-噁唑啉
在搅拌和冰冷却下，将71mg 2-(2，3，4，9-四氢硫代吡喃并[2，3-b]吲哚-2-基)甲基-4，4-二甲基-2-噁唑啉(如实施例80所述制备)在1ml二甲基甲酰胺中的溶液加到11mg氢化钠(在矿物油中55％w/w的分散体)在1ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中。在此温度下继续搅拌30分钟，然后于冰冷却下将0.03ml溴化苄加到反应混合物中。继续再搅拌1小时。搅拌结束时，反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分然后用水洗，无水硫酸镁干燥。然后减压蒸发浓缩除去溶剂，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用20％v/v的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂，给出71mg标题化合物，为油状物。核磁共振谱(CDCl3)，δppm
1.28(6H，单峰)，
2.05-2.40(2H，多重峰)，
2.68(2H，两重峰，J＝7.0Hz)，
2.94(2H，三重峰，J＝7.0Hz)，
3.75-3.85(1H，多重峰)，
3.93(2H，单峰)，
5.19(2H，单峰)，
7.05-7.45(9H，多重峰)。
实施例822-(9-苄基-2，3，4，9-四氢噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸乙酯
将60mg 2-(9-苄基-2，3，4，9-四氢噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)甲基-4，4-二甲基-2-噁唑啉(如实施例81中所述制备)溶于5％v/v在乙醇中的硫酸中，混合物被回流6小时。之后，反应混合物通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分然后用水洗，无水硫酸钠干燥。然后减压蒸发浓缩除去溶剂，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用20％v/v乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂，给出46mg标题化合物，为油状物。核磁共振谱(CDCl3)，δppm
1.25(3H，三重峰，J＝7.0Hz)，
2.05-2.35(2H，多重峰)，
2.65-2.80(2H，多重峰)，
2.80-2.95(2H，多重峰)，
3.80-3.90(1H，多重峰)，
4.16(2H，四重峰，J＝7.0Hz)，
5.20(2H，单峰)，
7.05-7.45(9H，多重峰)。实施例832-(9-苄基-2，3，4，9-四氢噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸
将0.5ml 3％w/w氢氧化钾水溶液加到44mg 2-(9-苄基-2.3，4，9-四氢噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸乙酯(如实施例82中所述制备)在2ml乙醇中的混合物中。然后将反应混合物在室温搅拌2小时。搅拌结束时，通过加入3％w/v盐酸水溶液使反应混合物成酸性，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分然后用水洗，无水硫酸钠干燥。然后减压蒸发除去溶剂，产生的剩余物用己烷和乙酸乙酯重结晶，给出37mg标题化合物，为固体，熔点164-167℃。核磁共振谱(CDCl3)，δppm
2.18-2.40(2H，多重峰)，
2.70-2.85(2H，多重峰)，
2.85-3.05(2H，多重峰)，
3.80-3.90(1H，多重峰)，
5.20(2H，单峰)，
7.05-7.50(9H，多重峰)。
实施例845-(9-苄基-2，3，4，9-四氢噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)甲基四唑(a)在搅拌和冰冷却下，将0.015ml氯代甲酸乙酯加到45mg 2-(9-苄基-2，3，4，9-四氢噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸(如实施例83中所述制备)和0.02ml三乙胺在2ml四氢呋喃中的混合物中，继续搅拌15分钟。之后，将过量溶于甲醇中的氨加到反应混合物中，然后再搅拌15分钟。搅拌结束时，产生的混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分然后用水洗，无水硫酸钠干燥。然后减压蒸发除去溶剂给出21mg酰胺，为固体。核磁共振谱(CDCl3)，δppm
2.05-2.35(2H，多重峰)，
2.55(2H，两重峰，J＝7.0Hz)，
2.80-3.00(2H，多重峰)，
3.85-3.95(1H，多重峰)，
5.19(2H，单峰)，
5.42(1H，宽单峰)，
5.67(1H，宽单峰)，
7.05-7.45(9H，多重峰)。(b)在搅拌和冰冷却下，将0.017ml三氟乙酸酐加到20mg在(a)中制备的化合物和0.02ml吡啶在1ml二氯甲烷中的混合物中，在冰冷却下继续搅拌30分钟。搅拌结束时，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分然后依次用3％w/v盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸发除去溶剂，给出20mg腈，为油状物。核磁共振谱(CDCl3)，δppm
2.20-2.40(2H，多重峰)，
2.75(2H，两重峰，J＝7.0Hz)，
2.80-3.05(2H，多重峰)，
3.60-3.70(1H，多重峰)，
5.18(2H，单峰)，
7.05-7.45(9H，多重峰)。(c)将30mg叠氮化钠和30mg氯化铵加到20mg在(b)中制备的化合物在2ml二甲基甲酰胺中的混合物中。反应混合物在130℃搅拌12小时。搅拌结束时，反应混合物通过加入3％w/v盐酸水溶液而酸化。混合物然后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯部分用水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，给出14mg标题化合物，为固体，熔点160-165℃。核磁共振谱(CDCl3)，δppm
2.10-2.35(2H，多重峰)，
2.85-3.00(2H，多重峰)，
3.15-3.35(2H，多重峰)，
3.70-3.80(1H，多重峰)，
5.20(2H，单峰)，
7.00-7.45(10H，多重峰)。
实施例852-(9-苄基-2，3，4，9-四氢噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸二苯基甲基酯
在室温，搅拌下，将过量二苯基重氮甲烷加到100mg 2-(9-苄基-2，3，4，9-四氢噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸(如实施例83中所述制备)在5ml乙酸乙酯中的混合物中，在此温度下继续搅拌过夜。搅拌结束时，减压蒸发除去溶剂，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用6％v/v乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂，给出139mg标题化合物，为油状物。核磁共振谱(CDCl3)，δppm
2.00-2.30(2H，多重峰)，
2.70-3.00(4H，多重峰)，
3.80-3.90(1H，多重峰)，
5.15(2H，单峰)，
6.92(1H，单峰)，
7.00-7.50(19H，多重峰)。
实施例862-(9-苄基-1-氧-2，3，4，9-四氢噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸
在搅拌和冰冷却下，将40mg间氯过氧化苯甲酸加到100mg 2-(9-苄基-2，3，4，9-四氢噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸二苯基甲基酯(如实施例85中所述制备)在5ml二氯甲烷中的混合物中，继续搅拌30分钟。搅拌结束时，反应混合物用二氯甲烷稀释，然后先用饱和碳酸氢钠水溶液洗，再用水洗，然后用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸发浓缩除去溶剂。在搅拌和冰冷却下，将2.5ml茴香醚和2.5ml三氟乙酸加到101mg产生的剩余物中，继续搅拌15分钟。搅拌结束时，反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分然后用水洗，无水硫酸钠干燥。然后减压蒸发除去溶剂，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，给出38mg粉末状标题化合物。核磁共振谱(CDCl3)，δppm
2.30-2.70(2H，多重峰)，
3.05-3.15(2H，多重峰)，
3.20-3.35(2H，多重峰)，
4.05-4.15(1H，多重峰)，
5.55(2H，单峰)，
7.05-7.60(9H，多重峰)。
实施例872-(9-苄基-1，1-二氧-2，3，4，9-四氢噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸
在搅拌和冰冷却下，将40mg间氯过氧化苯甲酸加到50mg 2-(9-苄基-2，3，4，9-四氢噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸二苯基甲基酯(如实施例85中所述制备)在5ml二氯甲烷中的溶液中，在室温继续搅拌1小时。搅拌结束时，反应混合物用二氯甲烷稀释，然后先用饱和碳酸氢钠水溶液洗，再用水洗，然后用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸发除去溶剂。在搅拌和冰冷却下，将1ml茴香醚和1ml三氟乙酸加到48mg产生的剩余物中，继续搅拌30分钟。搅拌结束时，反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分然后用水洗，无水硫酸钠干燥。然后减压蒸发除去溶剂，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，给出22mg粉末状标题化合物。核磁共振谱(CDCl3)，δppm
2.40-2.80(2H，多重峰)，
3.05-3.15(2H，多重峰)，
3.20-3.35(2H，多重峰)，
4.10-4.20(1H，多重峰)，
5.55(2H，单峰)，
7.05-7.60(9H，多重峰)。
实施例881-苄基-4-氰基吲哚
将类似于实施例65所述的方法，但用4-氰基吲哚作原料，以94％的产率得到标题化合物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
5.37(2H，单峰)，
6.77(1H，两重峰，J＝3.4Hz)，
7.05-7.50(9H，多重峰)。
实施例894-乙酰基-1-苄基吲哚
在冰冷却下，将3.3ml 2M甲基碘化镁的乙醚溶液加到1.00g 1-苄基-4-氰基吲哚(如实施例88中所述制备)在50ml四氢呋喃中的溶液中，反应混合物被搅拌1小时。之后，将饱和氯化铵水溶液加到反应混合物中。水层用乙醚萃取，产生的有机部分用水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩。产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用50g硅胶，用己烷和乙酸乙酯4∶1v/v混合物作洗脱剂，产生1.00g标题化合物，为油状物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.57(3H，单峰)，
5.45(2H，单峰)，
7.00-7.50(10H，多重峰)。
实施例90(1-苄基吲哚-4-基)硫基乙酰吗啉
按类似于实施例3 8所述的方法，并用相关比例的原料，但用4-乙酰基-1-苄基吲哚(如实施例89所述制备)作原料，以53％的产率得到标题化合物，为油状物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
3.29(2H，三重峰，J＝5.2Hz)，
3.56(2H，三重峰，J＝5.2Hz)，
3.76(2H，三重峰，J＝5.2Hz)，
4.41(2H，三重峰，J＝5.2Hz)，
4.63(2H，单峰)，
5.33(2H，单峰)，
6.60(1H，两重峰，J＝3.2Hz)，
7.00-7.35(9H，多重峰)。
实施例91(1-苄基吲哚-4-基)乙酸
按类似于实施例39所述的方法，并用相关比例的原料，但用(1-苄基吲哚-4-基)硫基乙酰基吗啉(如实施例90所述制备)作原料，以42％的产率得到标题化合物，熔点138-140℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
3.93(2H，单峰)，
5.31(2H，单峰)，
6.59(1H，两重峰，J＝3.4Hz)，
7.00-7.35(9H，多重峰)。
实施例925-(1-苄基吲哚-4-基)甲基-1H-四唑
按类似于实施例84所述的方法，并用相关比例的原料，但用50mg(1-苄基吲哚-4-基)乙酸(如实施例91所述制备)作原料，得到12mg标题化合物，为无色固体，熔点201-205℃(分解)。核磁共振谱(CDCl3和四氘代甲醇，270MHz)，δppm
4.57(2H，单峰)，
5.33(2H，单峰)，
6.47(1H，两重峰，J＝3.2Hz)，
7.00-7.55(9H，多重峰)。
实施例935-(1-苄基吲哚-4-基)-1H-四唑
按类似于实施例77中所述的方法，并用相关比例的原料，但用1-苄基-4-氰基吲哚(如实施例88中所述制备)作原料，以84％的产率得到标题化合物，熔点224-228℃(分解)。核磁共振谱(CDCl3和四氘代甲醇，270MHz)，δppm
5.41(2H，单峰)，
7.00-7.55(10H，多重峰)。
实施例94N-甲磺酰基(9-苄基咔唑-2-基)乙酰胺
在冰冷却下，将0.055ml(0.63mmol)草酰氯加到100mg(0.32mmol)(9-苄基咔唑-2-基)乙酸(如实施例42所述制备)在3ml二氯甲烷中的混合物中，全部在室温搅拌30分钟。之后，减压蒸发除去溶剂。在冰冷却下，将5ml二氯甲烷，0.08ml(0.99mmol)吡啶和60mg(0.63mmol)甲磺酰胺加到这样得到的剩余物中。反应混合物然后在室温搅拌12小时。反应进行完全后，将水加到反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。有机部分然后用水洗并用无水硫酸钠干燥，通过减压蒸发除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱用30g硅胶纯化，用5％v/v甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脱剂，产生46mg标题化合物，为无定形固体。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
3.01(3H，单峰)，
3.83(2H，单峰)，
5.51(2H，单峰)，
7.10-7.95(12H，多重峰)。
实施例95N-甲磺酰基-(9-苄基-1-甲基咔唑-2-基)甲酰胺
按类似于实施例94所述的方法，并用相关比例的原料，但用(9-苄基-1-甲基咔唑-2-基)羧酸(如实施例29所述制备)作原料，以44％的产率得到标题化合物，为无定形固体。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.85(3H，单峰)，
3.03(3H，单峰)，
5.72(2H，单峰)，
7.10-7.65(10H，多重峰)，
8.10(1H，两重峰，J＝7.0Hz)。
实施例96N-乙酰基-(9-苄基-1-甲基咔唑-2-基)甲磺酰胺a)在冰冷却下，将400mg(1.21mmol)(9-苄基-1-甲基咔唑-2-基)羧酸乙酯(如实施例28所述制备)在10ml四氢呋喃中的溶液加到92mg(2.42mmol)氢化铝锂在10ml四氢呋喃中的悬浮液中，产生的混合物被搅拌30分钟。之后，将0.4ml 4％w/w氢氧化钠水溶液加到反应混合物中。滤除沉淀物，滤液通过减压蒸发浓缩给出320mg(1.11mmol)醇，为油状物。b)在冰冷却下，将350mg(1.68mmol)五氯化磷加到320mg在a)中得到的化合物和0.18ml(2.23mmol)吡啶在15ml二氯甲烷中的溶液中。反应混合物被搅拌30分钟。之后，加入水，水层用乙醚萃取。有机部分然后用水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸发浓缩给出氯化物，为油状物。c)在上面b)中得到的全部和140mg(1.11mmol)亚硫酸钠被加到5ml水和2ml二甲亚砜的混合物中，产生的混合物被加热至130℃并保持在此温度14小时。减压蒸发除去溶剂，剩余物用甲醇萃取，将滤液浓缩给出磺酸的钠盐，为无定形固体。d)将450mg(2.16mmol)五氯化磷和1滴POCl3加到上面c)中得到的粉末状化合物中，混合物在70℃加热2小时。之后，在冰冷却下加入大大过量的浓氨水到反应混合物中。全体然后在室温搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷萃取，有机部分用水洗，无水硫酸钠干燥。然后减压蒸发除去溶剂，剩余物通过用30g硅胶的硅胶柱色谱纯化，用10％v/v甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脱剂，产生98mg磺酰胺，为无定形固体。核磁共振谱(CDCl3和四氘代甲醇，270MHz)，δppm
2.90(3H，单峰)，
3.87(2H，单峰)，
5.51(2H，单峰)，
7.10-7.85(11H，多重峰)。e)将0.04ml(0.56mmol)乙酰氯加到96mg(0.27mmol)在上面d)中得到的磺酰胺在0.15ml(1.85mmol)吡啶和2ml二氯甲烷混合物中的溶液中，全体在室温下搅拌过夜。反应完全后，将水加到反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发除去溶剂。剩余物通过用10g硅胶的硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，产生32mg标题化合物，为无定形固体。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.48(3H，单峰)，
3.08(3H，单峰)，
3.84(2H，单峰)，
5.51(2H，单峰)，
7.10-7.85(11H，多重峰)。
实施例975-[(9-苄基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基甲基]-1H-四唑
按类似于实施例75-77所述的方法，但用9-苄基-4-甲硫基咔唑-2-乙酸开始，制备标题化合物。得到标题化合物，为无定形固体。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.91(3H，单峰)，
2.87(3H，单峰)，
4.76(2H，单峰)，
6.34(2H，两重峰，J＝17Hz)，
6.9-7.0(2H，多重峰)，
7.08(1H，单峰)，
7.2-7.5(6H，多重峰)，
8.21(1H，两重峰，J＝8Hz)。
实施例984-(吲哚-1-基)甲基苯甲酸甲酯
按类似于实施例65所述的方法，并用相关比例的原料，但用吲哚和4-(溴代甲基)苯甲酸甲酯作原料，得到标题化合物，为固体。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
3.88(3H，单峰)，
5.37(2H，单峰)，
6.57(1H，两重峰，J＝3.2Hz)，
7.10-7.30(7H，多重峰)，
7.68(1H，两重峰，J＝6.2Hz)，
8.05(2H，两重峰，J＝8.2Hz)。
实施例994-(吲哚-1-基)甲基苯甲酸
按类似于实施例83中所述的方法，并用相关比例的原料，但用4-(吲哚-1-基)甲基苯甲酸甲酯作原料，得到固体标题化合物，熔点163-165℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
5.41(2H，单峰)，
6.60(1H，两重峰，J＝3.3Hz)，
7.05-7.30(6H，多重峰)，
7.68(1H，两重峰，J＝6.2Hz)，
8.03(2H，两重峰，J＝8.2Hz)。
实施例1005-[4-(吲哚-1-基)甲基]苯基-1H-四唑
按类似于实施例75-77中所述的方法，并用相关比例的原料，但用4-(吲哚-1-基)甲基苯甲酸作原料，得到固体状标题化合物，熔点181-184℃(分解)。核磁共振谱(CDCl3和四氘代甲醇，270MHz)，δppm
5.40(2H，单峰)，
6.59(1H，两重峰，J＝3.2Hz)，
7.05-7.30(6H，多重峰)，
7.68(1H，两重峰，J＝6.2Hz)，
7.98(2H，两重峰，J＝8.2Hz)。
实施例1011-(4-苯基苄基)-4-氰基吲哚
按类似于实施例65中所述的方法，并用相关比例的原料，但用4-氰基吲哚和4-苯基苄基氯作原料，得到固体状标题化合物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
5.40(2H，单峰)，
6.78(1H，两重峰，J＝3.0Hz)，
7.10-7.60(13H，多重峰)。
实施例1022-[1-(4-苯基苄基)吲哚-4-基]乙酸
按类似于实施例89、90和91中所述的方法，并用相关比例的原料，但用1-(4-苯基苄基)-4-氰基吲哚作原料，得到固体状标题化合物，熔点159-160℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
3.94(2H，单峰)，
5.36(2H，单峰)，
6.62(1H，两重峰，J＝3.2Hz)，
7.04(1H，两重峰，J＝7.1Hz)，
7.10-7.60(12H，多重峰)。
实施例1032-(9-苄基-4-甲基-2，3，4，9-四氢噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸
按类似于实施例78、79、80、81、82和83中所述的方法，并用相关比例的原料，但用3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-丁醇作原料，得到固体状标题化合物，熔点158-162℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.44(3H，两重峰，J＝6.8Hz)，
2.10-2.20(2H，多重峰)，
2.76(2H，两重峰，J＝7.0Hz)，
3.25-3.40(1H，多重峰)，
3.80-3.95(1H，多重峰)，
5.20(2H，单峰)，
7.05-7.60(9H，多重峰)。
实施例1045-(9-苄基-4-甲基-2，3，4，9-四氢噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)甲基-1H-四唑
按类似于实施例84中所述的方法，并用相关比例的原料，但用2-(9-苄基-4-甲基-2，3，4，9-四氢噻喃并[2，3-b]吲哚-2-基)乙酸作原料，得到固体标题化合物，熔点176-178℃。核磁共振谱(CDCl3和四氘代甲醇，270MHz)，δppm
1.41(3H，两重峰，J＝6.9Hz)，
2.03-2.25(2H，多重峰)，
3.25-3.45(3H，多重峰)，
3.90-4.05(1H，多重峰)，
5.18(2H，单峰)，
7.05-7.60(9H，多重峰)。
实施例1051-苄基-2，3-二甲基-6-乙酰基吲哚
按类似于实施例40和65中所述的方法，并用相关比例的原料，但用2，3-二甲基吲哚作原料，得到固体状标题化合物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.30(6H，单峰)，
2.62(3H，单峰)，
5.37(2H，单峰)，
6.95(1H，两重峰，J＝2.0Hz)，
7.20-7.30(4H，多重峰)，
7.53(1H，两重峰，J＝8.4Hz)，
7.71(1H，两重峰，J＝8.4Hz)，
7.92(1H，单峰)。
实施例1062-(1-苄基-2，3-二甲基吲哚-6-基)乙酸
按类似于实施例89、90和91所述的方法，并用相关比例的原料，但用1-苄基-2，3-二甲基-6-乙酰基吲哚作原料，得到固体状标题化合物，熔点137℃(分解)。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.25(6H，单峰)，
3.69(2H，单峰)，
5.27(2H，单峰)，
6.90-7.50(8H，多重峰)。
实施例1075-(1-苄基-2，3-二甲基吲哚-6-基)甲基-1H-四唑
按类似于实施例75、76和77所述的方法，并用相关比例的原料，但用(1-苄基-2，3-二甲基吲哚-6-基)乙酸作原料，得到固体状标题化合物，熔点160-163℃(分解)。核磁共振谱(CDCl3和四氘代甲醇，270MHz)，δppm
2.26(3H，单峰)，
2.27(3H，单峰)，
4.33(2H，单峰)，
5.26(2H，单峰)，
6.90-7.30(7H，多重峰)，
7.46(1H，两重峰，J＝8.0Hz)。
实施例1085-(9-苄基咔唑-2-基)甲基-1H-四唑
按与实施例75、76和77所述类似的方法，并用相关比例的原料，但用2-(9-苄基咔唑-2-基)乙酸作原料，得到固体状标题化合物，熔点175-184℃(分解)。核磁共振谱(CDCl3和四氘代甲醇，270MHz)，δppm
4.44(2H，单峰)，
5.50(2H，单峰)，
7.05-7.45(10H，多重峰)，
8.08(2H，三重峰，J＝7.8Hz)。
实施例109(9-苄基-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)丙二酸二乙酯
标题化合物通过按类似于实施例48所述的方法，并用相关比例的原料，但用N，N-苄基苯基肼和3-氧代环己基丙二酸二乙酯作原料而得到。
实施例110(9-苄基-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)丙二酸
标题化合物通过按类似于实施例26中所述的方法，并用相关比例的原料，但用(9-苄基-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)丙二酸二乙酯作原料而得到。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.6-1.9(1H，多重峰)，
2.1-2.4(1H，多重峰)，
2.5-3.0(5H，多重峰)，
3.39(1H，两重峰，J＝8.4Hz)，
5.23(2H，单峰)，
6.9-7.6(9H，多重峰)。
实施例111(9-苄基-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)乙酸
将200mg如实施例110中所述得到的(9-苄基-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)丙二酸在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液回流2小时。减压蒸发除去溶剂。产生的剩余物用5g硅胶进行柱层析，用乙酸乙酯和己烷1∶2v/v混合物作洗脱剂，然后用乙酸乙酯和己烷重结晶，产生162mg标题化合物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.5-1.8(1H，多重峰)，
2.0-2.2(1H，多重峰)，
2.3-2.6(4H，多重峰)，
2.7-3.0(3H，多重峰)，
5.24(2H，单峰)，
6.9-7.3(8H，多重峰)，
7.4-7.6(1H，多重峰)。
实施例112(9-苄基-4-氧代-1，2，3，4-四氢咔唑-3-基)乙酸乙酯
在冰冷却下，将227mg 2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(DDQ)在2ml四氢呋喃中滴加到174mg如实施例62中所述得到的(9-苄基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-基)乙酸乙酯在4.5ml四氢呋喃和0.5ml水中的溶液中。将反应混合物搅拌10分钟。然后将饱和氯化钠水溶液加到反应混合物中，水层用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。产生的剩余物用8g硅胶进行柱层析，用乙酸乙酯和己烷2∶3v/v混合物作洗脱剂，然后用乙酸乙酯和己烷重结晶，产生169mg标题化合物。
实施例113(9-苄基-4-氧代-1，2，3，4-四氢咔唑-3-基)乙酸
标题化合物通过按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用(9-苄基-4-氧代-1，2，3，4-四氢咔唑-3-基)乙酸乙酯作原料而得到。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.0-2.2(1H，多重峰)，
2.3-2.5(1H，多重峰)，
2.45(1H，两重峰，J＝11.3Hz)，
2.9-3.2(4H，多重峰)，
5.35(2H，单峰)，
7.0-7.1(2H，多重峰)，
7.2-7.4(6H，多重峰)，
8.26(1H，两重峰，J＝6.6Hz)。
实施例114(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸异丙酯
标题化合物通过按类似实施例1和2所述的方法，并用相关比例的原料，但用1，1-二甲硫基-2-氧代-4-丙基-1，2，3，4-四氢咔唑作原料而得到。
实施例115(9-苄基-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸异丙酯
标题化合物通过按类似于实施例13中所述的方法，并用相关比例的原料，但用(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料而得到。
实施例116(9-苄基-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸
标题化合物通过按类似于实施例26中所述的方法，并用相关比例的原料，但用(9-苄基-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料而得到。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.13(3H，三重峰，J＝7.4Hz)，
1.8-2.0(1H，多重峰)，
1.97(3H，单峰)，
3.20(3H，三重峰，J＝7.8Hz)，
4.15(2H，单峰)，
6.40(2H，单峰)，
7.0-7.5(8H，多重峰)，
8.0-8.2(2H，多重峰)。
实施例1172-(9-苄基-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸异丙酯
标题化合物通过按类似于实施例13所述的方法，并用相关比例的原料，但用(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料而得到。
实施例1182-(9-苄基-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸
标题化合物通过按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用2-(9-苄基-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)-3-苯基丙酸异丙酯作原料而得到。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.12(3H，三重峰，J＝7.3Hz)，
1.84(3H，单峰)，
1.8-2.0(1H，多重峰)，
3.05(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝7.2Hz)，
3.1-3.4(2H，多重峰)，
3.47(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝7.8Hz)，
5.37(1H，三重峰，J＝7.5Hz)，
6.35(2H，单峰)，
6.9-7.5(14H，多重峰)，
8.11(1H，两重峰，J＝7.9Hz)。
实施例119(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)氧基乙酸叔丁基酯
标题化合物通过按类似于实施例43所述的方法，并用相关比例的原料，但用2-羟基-1-甲硫基-4-丙基咔唑作原料而得到。
实施例120(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)氧基乙酸
标题化合物通过按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)氧基乙酸叔丁酯作原料而得到。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.10(3H，三重峰，J＝7.4Hz)，
1.8-2.0(1H，多重峰)，
2.43(3H，单峰)，
3.15(2H，三重峰，J＝7.7Hz)，
4.86(2H，单峰)，
6.63(1H，单峰)，
7.26(1H，三重峰，J＝7.6Hz)，
7.41(1H，三重峰，J＝7.6Hz)，
7.49(1H，两重峰，J＝7.6Hz)，
8.00(1H，两重峰，J＝7.6Hz)，
8.62(1H，宽单峰)。
实施例121(9-苄基-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)乙酸甲酯
标题化合物通过按类似于实施例85中所述的方法，并用相关比例的原料，但用(9-苄基-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)乙酸和重氮甲烷作原料而得到。
实施例122(9-苄基-4-氧代-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)乙酸甲酯
标题化合物通过按类似于实施例112所述的方法，并用相关比例的原料，但用(9-苄基-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)乙酸甲酯和重氮甲烷作原料而得到。
实施例123(9-苄基-4-氧代-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)乙酸
标题化合物通过按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用(9-苄基-4-氧代-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)乙酸甲酯作原料而得到。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.3-3.0(6H，多重峰)，
3.17(1H，dd，J＝16.4Hz，J＝4.4Hz)，
5.35(2H，单峰)，
6.9-7.1(2H，多重峰)，
7.2-7.4(6H，多重峰)，
8.27(1H，两重峰，J＝8.0Hz)。
实施例124[1-(3-苄氧基苄基)吲哚-4-基]硫基乙酰基吗啉
按类似于实施例88、89和90所述的方法，并用相关比例的原料，但用3-苄氧基苄基氯作原料，得到标题化合物，为无定形固体。
实施例125[1-(3-苄氧基苄基)吲哚-4-基]乙酸
按类似于实施例39所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例124中得到的[1-(3-苄氧基苄基)吲哚-4-基]硫基乙酰吗啉作原料，得到固体状标题化合物，熔点130-133℃，产率80％。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
3.93(2H，单峰)；
4.97(2H，单峰)；
5.27(2H，单峰)；
6.57-7.40(14H，多重峰)。
实施例126[1-(4-吡啶基甲基)吲哚-4-基]硫代乙酰吗啉
按类似于实施例88、89和90所述的方法，并用相关比例的原料，但用4-吡啶基甲基氯作原料，得到标题化合物，为无定形固体。
实施例127[1-(4-吡啶基甲基)吲哚-4-基]乙酸
按类似于实施例39所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例126中所得的[1-(4-吡啶基甲基)吲哚-4-基]硫基乙酰吗啉作原料，以79％的产率得标题化合物，为无定形固体。核磁共振谱(CDCl3+四氘代甲醇，270MHz)，δppm
3.81(2H，单峰)；
5.32(2H，单峰)；
6.68(1H，两重峰，J＝3.5Hz)；
6.92-7.13(6H，多重峰)；
8.41(2H，两重峰，J＝6.4Hz)。
实施例1285-[1-(3-苄氧基苄基)吲哚-4-基]甲基-1H-四唑
按类似于实施例75、76和77中所述的方法，并用相关比例的原料，使用如实施例125所得的[1-(3-苄氧基苄基)吲哚-4-基]乙酸作原料，得到固体状标题化合物，熔点172-174℃。核磁共振谱(CDCl3+四氘代甲醇，270MHz)，δppm
4.58(2H，单峰)；
4.98(2H，单峰)；
5.29(2H，单峰)；
6.46(1H，两重峰，J＝3.2Hz)；
6.70(1H，单峰)；
6.71(1H，两重峰，J＝7.1Hz)；
6.87(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)；
7.00(1H，两重峰，J＝7.3Hz)；
7.1-7.4(9H，多重峰)。
实施例129(1-二苯基甲基吲哚-4-基)硫代乙酰吗啉
按类似于实施例88、89和90所述的方法，并用相关比例的原料，但用二苯基甲基溴作原料，得到标题化合物，为油状物。
实施例130(1-二苯基甲基吲哚-4-基)乙酸
按类似于实施例39所述的方法，并用相关比例的原料，但是如实施例129所得的(1-二苯基甲基吲哚-4-基)硫基乙酰吗啉作原料，以定量得标题化合物，为固体，熔点170-175℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
3.92(2H，单峰)；
6.53(2H，两重峰，J＝3.3Hz)；
6.81(1H，单峰)；
6.84(1H，两重峰，J＝3.3Hz)；
7.0-7.4(13H，多重峰)。
实施例131(9-苄基-4-甲基-1-丙氧基咔唑-2-基)乙酸甲酯
按类似于实施例220所述的方法，并用相关比例的原料，但用碘代丙烷作原料，以90％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例132(9-苄基-4-甲基-1-丙氧基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例14所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例131所得的(9-苄基-4-甲基-1-丙氧基咔唑-2-基)乙酸甲酯作原料，以88％的产率得标题化合物，为固体，熔点175-177℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
0.82(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；
1.67(2H，六重峰，J＝7.2Hz)；
2.84(3H，单峰)；
3.67(2H，三重峰，J＝6.9Hz)；
3.84(2H，单峰)；
5.89(2H，单峰)；
6.92(1H，单峰)；
7.02-7.42(8H，多重峰)；
8.17(1H，两重峰，J＝7.4Hz)。
实施例133(9-苄基-1-苄氧基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸甲酯
按类似于实施例220所述的方法，并用相关比例的原料，但用苄基溴作原料，以93％的产率得到标题化合物，为油状物。
实施例134(9-苄基-1-苄氧基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例14所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例133所得的(9-苄基-1-苄氧基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸甲酯作原料，以88％的产率得到固体状标题化合物，熔点187-191℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.86(3H，单峰)；
3.86(2H，单峰)；
4.81(2H，单峰)；
5.86(2H，单峰)；
6.90-7.42(14H，多重峰)；
8.19(1H，两重峰，J＝7.9Hz)。
实施例135[9-(3-苄氧基苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和3-苄氧基苄基氯作原料，以78％的产率得到标题化合物，为油状物。
实施例136[9-(3-苄氧基苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例3所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例135中所得的[9-(3-苄氧基苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以85％的产率得到固体状标题化合物，熔点178-180℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.92(3H，单峰)；
2.89(3H，单峰)；
4.19(2H，单峰)；
4.90(2H，单峰)；
6.33(2H，单峰)；
6.6-7.5(13H，多重峰)；
8.18(1H，两重峰，J＝7.8Hz)。
实施例1375-[9-(3-苄氧基苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]甲基-1H-四唑
按类似于实施例75、76和77所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例136所得的[9-(3-苄氧基苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸作原料，得固体状标题化合物，熔点205-207℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.86(3H，单峰)；
2.87(3H，单峰)；
4.78(2H，单峰)；
4.92(2H，单峰)；
6.34(2H，单峰)；
6.60-7.50(13H，多重峰)；
8.20(1H，两重峰，J＝7.8Hz)。
实施例138[4-甲基-1-甲硫基-9-(3-硝基苄基)咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁基酯和3-硝基苄基溴作原料，以83％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例139[4-甲基-1-甲硫基-9-(3-硝基苄基)咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例3所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例138所得的[4-甲基-1-甲基-9-(3-硝基苄基)硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以98％的产率得固体状标题化合物，熔点196-201℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.02(3H，单峰)；
2.90(3H，单峰)；
4.19(2H，单峰)；
6.42(2H，单峰)；
7.09(1H，单峰)；
7.15-7.50(5H，多重峰)；
8.06(1H，两重峰，J＝6.6Hz)；
8.07(1H，单峰)；
8.21(1H，两重峰，J＝7.7Hz)。
实施例140[9-(3-氟代苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和3-氟苄基溴作原料，以90％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例141[9-(3-氟苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例3所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例140所得的[9-(3-氟苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以97％的产率得到固体状标题化合物，熔点195-202℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.98(3H，单峰)；
2.89(3H，单峰)；
4.20(2H，单峰)；
6.36(2H，单峰)；
6.70-6.90(3H，多重峰)；
7.07(1H，单峰)；
7.15-7.50(4H，多重峰)；
8.20(1H，两重峰，J＝7.9Hz)。
实施例142[9-(4-氟苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和4-氟苄基溴作原料，以91％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例143[9-(4-氟苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例3中所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例142所得的[9-(4-氟苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以97％的产率得固体状标题化合物，熔点189-194℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.98(3H，单峰)；
2.89(3H，单峰)；
4.20(2H，单峰)；
6.33(2H，单峰)；
6.85-7.03(4H，多重峰)；
7.06(1H，单峰)；
7.25-7.50(3H，多重峰)；
8.19(1H，两重峰，J＝8.0Hz)。
实施例144[9-(3-氯苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和3-氯苄基溴作原料，以86％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例145[9-(3-氯苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例3所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例144所得的[9-(3-氯苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以定量得到固体状标题化合物，熔点205-210℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.97(3H，单峰)；
2.89(3H，单峰)；
4.19(2H，单峰)；
6.33(2H，单峰)；
6.85(1H，两重峰，J＝6.5Hz)；
7.06(1H，单峰)；
7.10-7.50(6H，多重峰)；
8.19(1H，两重峰，J＝7.8Hz)。
实施例146{9-[(1-甲基-2-吡啶酮-4-基)甲基]-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基}乙酸叔丁酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和氯代(1-甲基-2-吡啶酮-4-基)甲烷作原料，以87％的产率得到标题化合物，为油状物。
实施例147{9-((1-甲基-2-吡啶酮-4-基)甲基苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基}乙酸
按类似于实施例3所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例146所得的{9-[(1-甲基-2-吡啶酮-4-基)甲基苄基]-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基}乙酸叔丁酯作原料，以定量得到固体状标题化合物，熔点188-197℃。核磁共振谱(CDCl3+四氘代甲醇，270MHz)，δppm
2.16(3H，单峰)；
2.88(3H，单峰)；
3.46(3H，单峰)；
4.14(2H，单峰)；
5.91(1H，dd，J＝7.1，1.9Hz)；
6.17(1H，单峰)；
6.22(2H，单峰)；
7.08(1H，单峰)；
7.18(1H，两重峰，J＝7.0Hz)；
7.20-7.54(3H，多重峰)；
8.18(1H，两重峰，J＝8.1Hz)。
实施例148[9-(3，4-二氯苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和3，4-二氯苄基氯作原料，以82％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例149[9-(3，4-二氯苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例3所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例148所得的[9-(3，4-二氯苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以定量得到固体状标题化合物，熔点110-120℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.02(3H，单峰)；
2.89(3H，单峰)；
4.20(2H，单峰)；
6.30(2H，单峰)；
6.80(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)；
7.07(1H，单峰)；
7.21(1H，两重峰，J＝1.9Hz)；
7.26-7.50(4H，多重峰)；
8.19(1H，两重峰，J＝7.4Hz)。
实施例150[9-甲磺酰基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和甲磺酰氯作原料，以95％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例151(9-甲磺酰基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例3所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例1 50中得到的(9-甲磺酰基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯作原料，以定量得到固体状标题化合物，熔点217-218℃。核磁共振谱(CDCl3+四氘代甲醇，270MHz)，δppm
2.22(3H，单峰)；
2.78(3H，单峰)；
3.53(3H，单峰)；
4.15(2H，单峰)；
7.30(1H，单峰)；
7.37-7.50(2H，多重峰)；
7.90(1H，两重峰，J＝7.6Hz)；
8.00(1H，两重峰，J＝8.1Hz)。
实施例1525-[9-(3，4-二氯苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]甲基-1H-四唑
按类似于实施例75、76和77所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例149所得的[9-(3，4-二氯苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸作原料，得到固体状标题化合物，熔点242-245℃。核磁共振谱(CDCl3+四氘代甲醇，270MHz)，δppm
1.97(3H，单峰)；
2.87(3H，单峰)；
4.79(2H，单峰)；
6.30(2H，单峰)；
6.81(1H，dd，J＝8.6，1.9Hz)；
7.05(1H，单峰)；
7.18(1H，两重峰，J＝1.7Hz)；
7.28-7.35(5H，多重峰)。
实施例153(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸异丙酯a)3-(吲哚-3-基)己酸乙酯
在室温下，将10.7g(148mmol)丁醛逐渐加到300ml 11.6g吲哚(98.6mmol)和14.2g Meldrum’s酸(98.6mmol)的乙腈溶液中。将500mg脯氨酸加到反应混合物中，然后搅拌过夜。减压蒸发除去溶剂。将剩余物溶于200ml吡啶中，并将15ml乙醇和2.5g铜粉加到产生的溶液中。然后将反应混合物回流4小时，然后滤除铜粉。减压蒸发除去溶剂。剩余物进行柱层析(洗脱剂15％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)产生20.1g(78％)标题化合物，为油状物。b)1，1-二甲硫基-4-丙基-1，2，3，4-四氢咔唑-2-酮
按类似于实施例1a)和1b)所述的方法，并用相关比例的原料，但用如上面a)中所得的3-(吲哚-3-基)己酸乙酯作原料，得到标题化合物，为无定形固体。c)(2-羟基-1，1-二甲硫基-4-丙基-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)乙酸异丙酯
按类似于实施例1d)所述的方法，并用相关比例的原料，但用如上面b)中得到的1，1-二甲硫基-4-丙基-1，2，3，4-四氢咔唑-2-酮，和乙酸异丙酯作原料，以81％的产率得到标题化合物，为油状物。d)(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸异丙酯
按类似于实施例2中所述的方法，并用相关比例的原料，但用如上面c)中所得的(2-羟基-1，1-二甲硫基-4-丙基-1，2，3，4-四氢咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料，以89％的产率得到标题化合物，为无定形固体。
实施例154(1-甲基咔唑-2-基)硫基乙酰吗啉a)2-乙酰基-1-甲基咔唑
在-78℃，将15ml 1.5M甲基锂(22mmol)乙醚溶液加到30ml1.25g 1-甲基咔唑-2-基羧酸(5.5mmol，如实施例26中所得)的乙醚溶液中。然后将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。之后，将混合物倒入0.5N盐酸水溶液中。水层用乙酸乙酯萃取，产生的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂。剩余物进行柱层析(洗脱剂25％v/v的乙酸乙酯的己烷溶液)产生1.08g(88％)标题化合物，为无定形固体。b)(1-甲基咔唑-2-基)硫基乙酰吗啉
按类似于实施例38所述的方法，并用相关比例的原料，但用如上面a)中所得的2-乙酰基-1-甲基咔唑作原料，以75％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例155(1-甲基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例39所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例154所得的(1-甲基咔唑-2-基)硫基乙酰吗啉作原料，以85％的产率得到固体状标题化合物，熔点121℃(分解)。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.51(3H，单峰)；
3.86(2H，单峰)；
7.11(1H，两重峰，J＝7.9Hz)；
7.22(1H，三重峰，J＝7.9Hz)；
7.3-7.5(2H，多重峰)；
7.88(1H，两重峰，J＝7.9Hz)；
8.01(1H，宽单峰)；
8.03(1H，两重峰，J＝7.9Hz)。
实施例156[9-(3-硝基苄基)咔唑-2-基]乙酰吗啉a)咔唑-2-基乙酰吗啉
将过量1N氢氧化钾水溶液加到50ml 3.10g如实施例38中所得的(咔唑-2-基)硫基乙酰吗啉(10mmol)的乙醇溶液中，反应混合物在室温搅拌过夜。水层通过将氯化氢水溶液加到混合物中酸化，反应混合物用乙酸乙酯萃取。产生的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂。剩余物进行柱色谱分离(洗脱剂80％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)产生2.54g(86％)标题化合物，为无定形固体。b)[9-(3-硝基苄基)咔唑-2-基]乙酰吗啉
按类似于实施例4中所述的方法，并用相关比例的原料，但用如上面a)中所得的(咔唑-2-基)乙酰吗啉作原料，以83％的产率得到标题化合物，为无定形固体。
实施例157[9-(3-硝基苄基)咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例39所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例156所得的[9-(3-硝基苄基)咔唑-2-基]乙酰吗啉作原料，以81％的产率得标题化合物，为无定形固体。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
3.55(2H，单峰)；
5.17(2H，单峰)；
6.9-7.4(7H，多重峰)；
7.6-7.9(4H，多重峰)。
实施例158[9-(3-乙酰氨基苄基)咔唑-2-基]乙酸甲酯a)[9-(3-硝基苄基)咔唑-2-基]乙酸甲酯
按类似于实施例1a)所述的方法，并用相关比例的原料，但用实施例157所得的[9-(3-硝基苄基)咔唑-2-基]乙酸作原料，以定量得到标题化合物，为油状物。b)[9-(3-乙酰氨基苄基)咔唑-2-基]乙酸甲酯
将20mg 10％w/w的Pd/C制剂加到溶有114mg如上面a)中所得的[9-(3-硝基苄基)咔唑-2-基]乙酸甲酯(0.30mmol)的2ml 1∶1v/v乙醇和四氢呋喃混合物中。反应混合物然后在室温在氢气流中搅拌3小时。之后滤除催化剂，减压蒸发除去溶剂产生胺化合物。这样得到的化合物被溶于0.5ml吡啶中，然后将0.5ml无水乙酸加到产生的溶液中。反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入过量的水。水层用乙酸乙酯萃取，产生的有机层依次用稀盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发除去溶剂。剩余物进行柱色谱分离(洗脱剂40％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)产生110mg(93％)标题化合物，为油状物。
实施例159[9-(3-乙酰氨基苄基)咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例14所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例158中所得的[9-(3-乙酰氨基苄基)咔唑-2-基]乙酸甲酯作原料，以98％的产率得固体状标题化合物，熔点138-140℃(分解)。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.06(3H，单峰)；
3.76(2H，单峰)；
5.49(2H，单峰)；
6.94(1H，两重峰，J＝7.3Hz)；
7.06(1H，单峰)；
7.1-7.4(6H，多重峰)；
7.67(1H，两重峰，J＝7.9Hz)；
8.0-8.1(2H，多重峰)。
实施例160[9-(4-苄氧基苄基)咔唑-2-基]乙酰吗啉
按类似于实施例156b)所述的方法，并用相关比例的原料，但用4-苄氧基苄基氯作原料，以77％的产率得标题化合物，为无定形固体。
实施例161[9-(4-苄氧基苄基)咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例39所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例160所得的[9-(4-苄氧基苄基)咔唑-2-基]乙酰吗啉作原料，以90％的产率得到固体标题化合物，熔点169-171℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
3.81(2H，单峰)；
4.98(2H，单峰)；
5.44(2H，单峰)；
6.85(2H，两重峰，J＝8.7Hz)；
7.07(2H，两重峰，J＝8.7Hz)；
7.1-7.5(10H，多重峰)；
8.0-8.1(2H，多重峰)。
实施例162[9-(4-羟基苄基)咔唑-2-基]乙酸甲酯a)[9-(4-苄氧基苄基)咔唑-2-基]乙酸甲酯
按类似于实施例1a)所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例161所得的[9-(4-苄氧基苄基)咔唑-2-基]乙酸作原料，以定量得到标题化合物，为油状物。b)[9-(4-羟基苄基)咔唑-2-基]乙酸甲酯
按类似于实施例52所述的方法，并用相关比例的原料，但用如上面a)中所得的[9-(4-苄氧基苄基)咔唑-2-基]乙酸甲酯作原料，以75％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例163[9-(4-羟基苄基)咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例14所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例162所得的[9-(4-羟基苄基)咔唑-2-基]乙酸甲酯作原料，以定量得到固体状标题化合物，熔点216℃(分解)。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
3.80(2H，单峰)；
5.44(2H，单峰)；
6.75(2H，两重峰，J＝8.5Hz)；
7.02(2H，两重峰，J＝8.5Hz)；
7.1-7.3(2H，多重峰)；
7.3-7.4(3H，多重峰)；
7.47(1H，单峰)；
8.0-8.1(2H，多重峰)。
实施例164[9-(3-苄氧基苄基)咔唑-2-基]乙酰吗啉
按类似于实施例156b)所述的方法，并用相关比例的原料，但用3-苄氧基苄基氯作原料，以79％的产率得标题化合物，为无定形固体。
实施例165[9-(3-苄氧基苄基)咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例39所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例164中所得的[9-(3-苄氧基苄基)咔唑-2-基]乙酰吗啉作原料，以89％的产率得固体状标题化合物，熔点154-156℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
3.79(2H，单峰)；
4.91(2H，单峰)；
5.45(2H，单峰)；
6.7-6.8(2H，多重峰)；
6.82(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)；
7.1-7.4(10H，多重峰)；
7.41(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
8.0-8.1(2H，多重峰)。
实施例166[9-(3-羟基苄基)咔唑-2-基]乙酸甲酯
按类似于实施例162所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例165中所得的[9-(3-苄氧基苄基)咔唑-2-基]乙酸作原料，得到标题化合物，为油状物。
实施例167[9-(3-羟基苄基)咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例14所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例166所得的[9-(3-羟基苄基)咔唑-2-基]乙酸甲酯作原料，以定量得到固体状标题化合物，熔点186-187℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
3.79(2H，单峰)；
5.47(2H，单峰)；
6.54(1H，单峰)；
6.7-6.8(2H，多重峰)；
7.12(1H，三重峰，J＝7.8Hz)；
7.1-7.5(5H，多重峰)；
8.0-8.1(2H，多重峰)。
实施例168(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例114所得的(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料，以95％的产率得固体状标题化合物，熔点160-161℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.10(3H，三重峰，J＝7.3Hz)；
1.8-1.9(2H，多重峰)；
2.34(3H，单峰)；
3.16(2H，三重峰，J＝7.7Hz)；
4.17(2H，单峰)；
7.01(1H，单峰)；
7.26(1H，三重峰，J＝7.7Hz)；
7.43(1H，三重峰，J＝7.7Hz)；
7.51(1H，两重峰，J＝7.7Hz)；
8.05(1H，两重峰，J＝7.7Hz)；
8.70(1H，宽单峰)。
实施例169[1-甲硫基-9-(3-硝基苄基)-4-丙基咔唑-2-基]乙酸异丙酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例114所得的(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸异丙酯，和3-硝基苄基氯作原料，以80％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例170[1-甲硫基-9-(3-硝基苄基)-4-丙基咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例169所得的[1-甲硫基-9-(3-硝基苄基)-4-丙基咔唑-2-基]乙酸异丙酯作原料，以定量得到固体状标题化合物，熔点150℃(分解)。核磁共振谱(CDCl3+(CD3)2CO，270MHz)，δppm
1.13(3H，三重峰，J＝7.3Hz)；
1.8-2.0(2H，多重峰)；
2.02(3H，单峰)；
3.21(2H，三重峰，J＝7.8Hz)；
4.20(2H，单峰)；
6.42(2H，单峰)；
7.09(1H，单峰)；
7.2-7.5(5H，多重峰)；
8.0-8.2(3H，多重峰)。
实施例1712-[1-甲硫基-9-(3-硝基苄基)-4-丙基咔唑-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙酸异丙酯
按类似于实施例16所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例114所得的(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸异丙酯，和3-硝基苄基氯作原料，以88％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例1722-[1-甲硫基-9-(3-硝基苄基)-4-丙基咔唑-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例171所得的2-[1-甲硫基-9-(3-硝基苯基)-4-丙基咔唑-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙酸异丙酯作原料，以定量得标题化合物，为无定形固体。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.12(3H，三重峰，J＝7.4Hz)；
1.8-2.0(2H，多重峰)；
2.00(3H，单峰)；
3.1-3.3(3H，多重峰)；
3.56(1H，dd，J＝13.9，7.5Hz)；
5.38(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
6.31(1H，两重峰，J＝17.4Hz)；
6.40(1H，两重峰，J＝17.4Hz)；
7.1-7.5(7H，多重峰)；
7.18(1H，单峰)；
7.9-8.2(5H，多重峰)。
实施例173[9-(3-乙酰氨基苄基)-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基]乙酸异丙酯
按类似于实施例158所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例169所得的[1-甲硫基-9-(3-硝基苄基)-4-丙基咔唑-2-基]乙酸异丙酯作原料，得标题化合物，为油状物。
实施例174[9-(3-乙酰氨基苄基)-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例173所得的[9-(3-乙酰氨基苄基)-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基]乙酸异丙酯作原料，以定量得到固体状标题化合物，熔点130-134℃(分解)。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.14(3H，三重峰，J＝7.4Hz)；
1.8-2.0(2H，多重峰)；
2.02(3H，单峰)；
2.07(3H，单峰)；
3.20(2H，三重峰，J＝7.8Hz)；
4.20(2H，单峰)；
6.36(2H，单峰)；
6.76(1H，两重峰，J＝7.3Hz)；
7.0-7.5(6H，多重峰)；
7.60(1H，两重峰，J＝8.0Hz)；
8.10(1H，两重峰，J＝8.0Hz)；
8.40(1H，宽单峰)。
实施例175[1-甲硫基-9-(4-硝基苄基)-4-丙基咔唑-2-基]乙酸异丙酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例114所得的(1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基)乙酸异丙酯和4-硝基苄基溴作原料，以76％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例176[1-甲硫基-9-(4-硝基苄基)-4-丙基咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例175所得的[1-甲硫基-9-(4-硝基苄基)-4-丙基咔唑-2-基]乙酸异丙酯作原料，以定量得标题化合物，为无定形固体。核磁共振谱(CDCl3+(CD3)2CO，270MHz)，δppm
1.13(3H，三重峰，J＝7.3Hz)；
1.8-2.0(2H，多重峰)；
1.99(3H，单峰)；
3.20(2H，dd，J＝8.8，6.9Hz)；
4.18(2H，单峰)；
6.43(2H，单峰)；
7.08(1H，单峰)；
7.18(2H，两重峰，J＝8.9Hz)；
7.2-7.4(1H，多重峰)；
7.43(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
8.0-8.2(4H，多重峰)。
实施例177[9-(4-乙酰氨基苄基)-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基]乙酸异丙酯
按类似于实施例158b)所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例175所得的[1-甲硫基-9-(4-硝基苄基)-4-丙基咔唑-2-基]乙酸异丙酯作原料，得到标题化合物，为油状物。
实施例178[9-(4-乙酰氨基苄基)-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例177所得的[9-(4-乙酰氨基苄基)-1-甲硫基-4-丙基咔唑-2-基]乙酸异丙酯作原料，以定量得到固体状标题化合物，熔点219-221℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.13(3H，三重峰，J＝7.3Hz)；
1.8-2.0(2H，多重峰)；
2.12(3H，单峰)；
2.15(3H，单峰)；
3.20(2H，三重峰，J＝7.8Hz)；
4.19(2H，单峰)；
6.35(2H，单峰)；
6.99(2H，两重峰，J＝8.5Hz)；
7.08(1H，单峰)；
7.26(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；
7.3-7.5(4H，多重峰)；
7.88(1H，宽单峰)；
8.10(1H，两重峰，J＝7.5Hz)。
实施例179[9-(4-氯苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和4-氯苄基氯作原料，以92％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例180[9-(4-氯苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例3所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例179所得的[9-(4-氯苄基)-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以定量得到固体状标题化合物，熔点198-199℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.99(3H，单峰)；
2.89(3H，单峰)；
4.19(2H，单峰)；
6.33(2H，单峰)；
6.95(2H，两重峰，J＝8.4Hz)；
7.06(1H，单峰)；
7.19(2H，两重峰，J＝8.4Hz)；
7.2-7.4(2H，多重峰)；
7.43(1H，三重峰，J＝7.6Hz)；
8.19(1H，两重峰，J＝7.6Hz)。
实施例181(9-苄基-6-甲氧基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯
按类似于实施例114所述的方法，并用相关比例的原料，但用5-甲氧基吲哚和乙醛作原料，得到标题化合物，为油状物。
实施例182(9-苄基-6-甲氧基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例181所得的(9-苄基-6-甲氧基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料，以97％的产率得固体状标题化合物，熔点205-206℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.95(3H，单峰)；
2.87(3H，单峰)；
3.92(3H，单峰)；
4.18(2H，单峰)；
6.34(2H，单峰)；
7.0-7.3(8H，多重峰)；
7.70(1H，两重峰，J＝2.5Hz)。
实施例183(9-苄基-5-甲氧基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯
按类似于实施例114所述的方法，并用相关比例的原料，但用4-甲氧基吲哚和乙醛作原料，得到标题化合物，为油状物。
实施例184(9-苄基-5-甲氧基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例183所得的(9-苄基-5-甲氧基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料，以定量得到固体状标题化合物，熔点214-216℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.91(3H，单峰)；
2.99(3H，单峰)；
3.99(3H，单峰)；
4.15(2H，单峰)；
6.37(2H，单峰)；
6.69(1H，两重峰，J＝8.1Hz)；
6.9-7.1(4H，多重峰)；
7.1-7.3(3H，多重峰)；
7.32(1H，三重峰，J＝8.1Hz)。
实施例185(9-苄基-6-羟基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯
在-78℃，将0.48ml 1.0M三溴化硼(0.48mmol)的二氯甲烷溶液加到1ml 106mg如实施例181所得的(9-苄基-6-甲氧基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯(0.24mmol)的二氯甲烷溶液中。然后将反应混合物温热至0℃并搅拌3小时。之后，将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，水层用二氯甲烷萃取。产生的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发除去溶剂。剩余物进行柱层析(洗脱剂15％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)产生81mg(79％)标题化合物，为油状物。
实施例186(9-苄基-6-羟基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例185所得的(9-苄基-6-羟基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料，以94％的产率得到固体状标题化合物，熔点219-222℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.99(3H，单峰)；
2.84(3H，单峰)；
4.17(2H，单峰)；
6.35(2H，单峰)；
7.0-7.4(9H，多重峰)；
7.69(1H，单峰)。
实施例187(4-异丙基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯
按类似于实施例114所述的方法，并用相关比例的原料，但用异丁酯作原料，得到标题化合物，为油状物。
实施例188(4-异丙基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例187所得的(4-异丙基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料，以定量得到固体状标题化合物，熔点171-173℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.47(6H，两重峰，J＝6.8Hz)；
2.35(3H，单峰)；
3.91(1H，sep，J＝6.8Hz)；
4.19(2H，单峰)；
7.11(1H，单峰)；
7.25(1H，三重峰，J＝7.7Hz)；
7.43(1H，三重峰，J＝7.7Hz)；
7.51(1H，两重峰，J＝7.7Hz)；
8.14(1H，两重峰，J＝7.7Hz)；
8.72(1H，宽单峰)。
实施例189(9-苄基-4-异丙基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例187所得的(4-异丙基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料，以83％的产率得到标题化合物，为油状物。
实施例190(9-苄基-4-异丙基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，使用如实施例189所得的(9-苄基-4-异丙基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料，以定量得固体状标题化合物，熔点170-171℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.49(6H，两重峰，J＝6.8Hz)；
1.94(3H，单峰)；
4.00(1H，sep，J＝6.8Hz)；
4.22(2H，单峰)；
6.39(2H，单峰)；
7.0-7.1(2H，多重峰)；
7.1-7.5(7H，多重峰)；
8.21(1H，两重峰，J＝7.9Hz)。
实施例1913-(1-苄基吲哚-3-基)丙酸
在-5℃将8ml 1.00g吲哚-3-基丙酸的二甲基甲酰胺溶液逐渐加到4ml 460mg(10.6mmol)氢化钠(在矿物油中55％w/v的分散体)在二甲基甲酰胺中的悬浮液中，产生的混合物在此温度搅拌30分钟。之后，将1.8g(10.6mmol)苄基溴加到混合物中，然后温热至室温，搅拌10分钟，倒入冰水中，用1N盐酸水溶液酸化。产生的水层用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发除去溶剂。剩余物用乙酸乙酯和己烷1∶1v/v混合物重结晶，产生1.15g(79％)标题化合物，熔点121-122℃。
实施例192(1-苄基吲哚-3-基)硫代乙酰吗啉
按类似于实施例4和90所述的方法，并用相关比例的原料，但用3-乙酰基吲哚作原料，得标题化合物，为油状物。
实施例193(1-苄基吲哚-3-基)乙酸
按类似于实施例39所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例192所得的(1-苄基吲哚-3-基)硫基乙酰吗啉作原料，以76％的产率得固体状标题化合物，熔点155-156℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
3.82(2H，单峰)；
5.30(2H，单峰)；
7.11-7.67(10H，多重峰)。
实施例194(1-苄基-3-甲酰基吲哚-6-基)乙酸甲酯a)(1-苄基吲哚-6-基)乙酸甲酯
按类似于实施例1a)所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例67所得的(1-苄基吲哚-6-基)乙酸作原料，以98％的产率得标题化合物，为油状物。b)(1-苄基-3-甲酰基吲哚-6-基)乙酸甲酯
在室温下，将18mg(0.12mmol)氯化氧磷逐渐加到4ml 25mg(0.09mmol)如上面a)中所得的(1-苄基吲哚-6-基)乙酸甲酯的二甲基甲酰胺溶液中，产生的混合物被搅拌30分钟。之后，将过量2N氢氧化钠水溶液加到混合物中，然后搅拌10分钟。水层用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发除去溶剂。剩余物进行柱层析(洗脱剂25％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)产生23mg(83％)标题化合物，为油状物。
实施例195(1-苄基-3-甲酰基吲哚-6-基)乙酸
按类似于实施例14所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例194所得的(1-苄基-3-甲酰基吲哚-6-基)乙酸甲酯作原料，以92％的产率得固体状标题化合物，熔点162-163℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
3.74(2H，单峰)；
5.33(2H，单峰)；
7.17-8.28(9H，多重峰)；
9.96(1H，单峰)。
实施例196(3-苯甲酰基-1-苄基吲哚-6-基)乙酸甲酯
按类似于实施例194b)所述的方法，并用相关比例的原料，但用N，N-二甲基苯甲酰胺作原料，以70％的产率得油状标题化合物。
实施例197(3-苯甲酰基-1-苄基吲哚-6-基)乙酸
按类似于实施例14的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例196所得的(3-苯甲酰基-1-苄基吲哚-6-基)乙酸甲酯作原料，以90％的产率得固体状标题化合物，熔点195-196℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
3.75(2H，单峰)；
5.35(2H，单峰)；
7.24-8.39(14H，多重峰)。
实施例198(3-乙酰基-1-苄基吲哚-6-基)乙酸甲酯
按类似于实施例194b)所述的方法，并用相关比例的原料，但用N，N-二甲基乙酰胺作原料，以75％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例199(3-乙酰基-1-苄基吲哚-6-基)乙酸
按类似于实施例14所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例198所得的(3-乙酰基-1-苄基吲哚-6-基)乙酸甲酯作原料，以88％的产率得固体状标题化合物，熔点211-212℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.50(3H，单峰)；
3.73(2H，单峰)；
5.33(2H，单峰)；
7.14-7.35(7H，多重峰)；
7.72(1H，单峰)；
8.34(1H，两重峰，J＝8.0Hz)。
实施例200(9-苄基-1-甲基亚磺酰基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如下面实施例215所得的(9-苄基-1-甲亚磺酰基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料，以96％的产率得固体状标题化合物，熔点210℃(分解)。核磁共振谱(d6-DMSO，270MHz)，δppm
2.74(3H，单峰)；
2.83(3H，单峰)；
3.94(1H，两重峰，J＝16.0Hz)；
4.30(1H，两重峰，J＝16.0Hz)；
6.18(2H，单峰)；
6.86(2H，两重峰，J＝7.26Hz)；
7.01(1H，单峰)；
7.17-7.53(6H，多重峰)；
8.20(1H，两重峰，J＝7.88Hz)。
实施例201(9-苄基-1-甲磺酰基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸异丙酯
在室温下将44mg(0.25mmol)间氯过氧化苯甲酸加到6ml 100mg(0.23mmol)如下面实施例215所得的(9-苄基-1-甲亚磺酰基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸异丙酯的二氯甲烷溶液中，混合物被搅拌30分钟。之后，将饱和碳酸氢钠水溶液加到混合物中，水层用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发除去溶剂。剩余物进行柱层析(洗脱剂50％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)产生90mg(87％)标题化合物，为无定形固体。
实施例202(9-苄基-1-甲磺酰基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例201所得的(9-苄基-1-甲磺酰基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料，以95％的产率得固体状标题化合物，熔点167-168℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.94(3H，单峰)；
3.06(3H，单峰)；
4.31(2H，单峰)；
6.25(2H，单峰)；
6.77(2H，两重峰，J＝7.7Hz)；
7.03(1H，单峰)；
7.14-7.46(6H，多重峰)；
8.20(1H，两重峰，J＝7.7Hz)。
实施例203(4.9-二甲基-1-甲基亚磺酰基咔唑-2-基)乙酸异丙酯a)(4，9-二甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯和甲基碘作原料，以80％的产率得标题化合物，为油状物。b)(4，9-二甲基-1-甲亚磺酰基咔唑-2-基)乙酸异丙酯
按类似于下面实施例215所述的方法，并用相关比例的原料，但用如上面a)中所得的(4，9-二甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料，以89％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例204(4.9-二甲基-1-甲亚磺酰基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例203所得的(4，9-二甲基-1-甲亚磺酰基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料，以84％的产率得固体状标题化合物，熔点219-220℃。核磁共振谱(d6-DMSO，270MHz)，δppm
2.79(3H，单峰)；
3.13(3H，单峰)；
3.85(2H，宽单峰)；
4.41(3H，单峰)；
6.89(1H，单峰)；
7.28(1H，三重峰，J＝7.4Hz)；
7.51(1H，三重峰，J＝7.4Hz)；
7.63(1H，两重峰，J＝7.8Hz)；
8.14(1H，两重峰，J＝7.8Hz)。
实施例205(1-苄硫基-4，9-二甲基咔唑-2-基)乙酸异丙酯
按类似于下面的实施例216所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例203所得的(4，9-二甲基-1-甲亚磺酰基咔唑-2-基)乙酸异丙酯和苄基溴作原料，以72％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例206(1-苄硫基-4，9-二甲基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例205所得的(1-苄硫基-4，9-二甲基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料，以82％的产率得固体状标题化合物，熔点187-188℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.85(3H，单峰)；
3.83(2H，单峰)；
3.90(2H，单峰)；
4.32(3H，单峰)；
6.93-7.57(9H，多重峰)；
8.16(1H，两重峰，J＝7.9Hz)。
实施例207(4，9-二甲基-1-异丙硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯
按类似于下面实施例216所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例203所得的(4，9-二甲基-1-甲亚磺酰基咔唑-2-基)乙酸异丙酯和异丙基碘作原料，以65％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例208(4，9-二甲基-1-异丙基硫基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例207所得的(4，9-二甲基-1-异丙硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料，以90％的产率得固体状标题化合物，熔点205-206℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.17(6H，两重峰，J＝6.73Hz)；
2.85(3H，单峰)；
3.06(1H，hepted，J＝6.7Hz)；
4.23(2H，宽单峰)；
4.41(3H，单峰)；
7.01(1H，单峰)；
7.25-7.54(3H，多重峰)；
8.15(1H，两重峰，J＝7.8Hz)。
实施例209(4，9-二甲基-1-丙硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯
按类似于下面实施例216所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例203所得的(4，9-二甲基-1-甲亚磺酰基咔唑-2-基)乙酸异丙酯和丙基碘作原料，以69％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例210(4，9-二甲基-1-丙硫基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例209所得的(4，9-二甲基-1-丙硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料，以84％的产率得固体状标题化合物，熔点187-188℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
0.94(3H，三重峰，J＝7.3Hz)；
1.56(2H，六重峰，J＝7.4Hz)；
2.66(2H，三重峰，J＝7.54Hz)；
2.85(3H，单峰)；
4.22(2H，单峰)；
4.44(3H，单峰)；
7.00(1H，单峰)；
7.24-7.47(3H，多重峰)；
8.15(1H，两重峰，J＝7.9Hz)。
实施例211[4-甲基-1-甲硫基-9-(2-苯乙基)咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和2-苯乙基溴作原料，以77％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例212[4-甲基-1-甲硫基-9-(2-苯乙基)咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例3所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例211所得的[4-甲基-1-甲硫基-9-(2-苯乙基)咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以定量得到固体状标题化合物，熔点181-182℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.29(3H，单峰)；
2.86(3H，单峰)；
3.04(2H，三重峰，J＝8.1Hz)；
4.25(2H，单峰)；
5.17(2H，三重峰，J＝8.1Hz)；
7.04(1H，单峰)；
7.25-7.36(6H，多重峰)；
7.51(2H，两重峰，J＝3.3Hz)；
8.17(1H，两重峰，J＝7.9Hz)。
实施例213[4-甲基-1-甲硫基-9-(3-苯基丙基)咔唑-2-基]乙酸叔丁酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和3-苯基丙基溴作原料，以74％的产率得标题化合物，为油状物。
实施例214[4-甲基-1-甲硫基-9-(3-苯基丙基)咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例3所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例213所得的[4-甲基-1-甲硫基-9-(3-苯基丙基)咔唑-2-基]乙酸叔丁酯作原料，以定量得固体状标题化合物，熔点155-156℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.13(2H，三重峰，J＝7.6Hz)；
2.2(3H，单峰)；
2.73(2H，三重峰，J＝7.6Hz)；
2.84(3H，单峰)；
4.22(2H，单峰)；
4.94(2H，三重峰，J＝7.6Hz)；
7.00(1H，单峰)；
7.17-7.48(8H，多重峰)；
8.14(1H，两重峰，J＝7.8Hz)。
实施例215(9-苄基-4-甲基-1-甲亚磺酰基咔唑-2-基)乙酸异丙酯
在冰冷却下，将750mg 80％v/v在水中的间氯过氧化苯甲酸逐渐加到40ml如类似实施例115标题化合物的方法所得的(9-苄基-1-甲硫基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸异丙酯(1.00g)的二氯甲烷溶液中，将反应混合物搅拌1小时。之后，反应混合物用过量乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。产生的有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发除去溶剂。剩余物进行柱层析(洗脱剂50-60％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)产生719mg固体状标题化合物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.23(3H，两重峰，J＝6.6Hz)；
1.27(3H，两重峰，J＝6.6Hz)；
2.51(3H，单峰)；
2.91(3H，单峰)；
4.18(1H，两重峰，J＝16.7Hz)；
4.70(1H，宽单峰)；
5.03(1H，多重峰)；
6.06(2H，宽单峰)；
6.90-7.50(9H，多重峰)；
8.22(1H，两重峰，J＝7.8Hz)。
实施例216(9-苄基-4-甲基-1-正丙硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯
将0.1ml无水三氟乙酸加到5ml 100mg如实施例215所得的(9-苄基-4-甲基-1-甲亚磺酰基咔唑-2-基)乙酸异丙酯的二氯甲烷溶液中，反应混合物被回流30分钟。然后减压蒸发除去溶剂，剩余物被溶于2ml二氯甲烷中。然后在室温下将0.5ml正丙基碘，1ml三乙胺和1ml甲醇全部加到产生的溶液中，将反应混合物搅拌30分钟。之后，反应混合物用过量乙酸乙酯稀释，依次用稀盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。产生的有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发除去溶剂。剩余物进行柱层析(洗脱剂4-6％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)产生86mg固体状标题化合物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
0.78(3H，三重峰，J＝7.4Hz)；
1.22(6H，两重峰，J＝6.6Hz)；
1.33(2H，多重峰)；
2.38(2H，三重峰，J＝7.4Hz)；
2.89(3H，单峰)；
4.12(2H，单峰)；
5.04(1H，多重峰)；
6.42(2H，单峰)；
6.95-7.45(9H，多重峰)；
8.19(1H，两重峰，J＝7.8Hz)。
实施例217
(9-苄基-4-甲基-1-正丙硫基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例216所得的96mg(9-苄基-1-正丙硫基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸异丙酯，得到64mg固体状标题化合物，熔点190-193℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
0.81(3H，三重峰，J＝7.4Hz)；
1.38(2H，多重峰)；
2.41(2H，三重峰，J＝7.4Hz)；
2.94(3H，单峰)；
4.25(2H，单峰)；
6.46(2H，单峰)；
7.00-7.50(9H，多重峰)；
8.24(1H，两重峰，J＝7.8Hz)。
实施例218(9-苄基-4-甲基-1-异丙硫基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例216和217所述的方法，并用相关比例的原料，但用异丙基碘作原料，得到固体状标题化合物，熔点207-210℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
0.99(6H，两重峰，J＝6.6Hz)；
2.89(3H，单峰)；
2.90(1H，多重峰)；
4.23(2H，单峰)；
6.41(2H，单峰)；
7.00-7.45(9H，多重峰)；
8.28(1H，两重峰，J＝7.8Hz)。
实施例219(9-苄基-1-羟基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸甲酯a)10-苄基-5-甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-a]咔唑-2-酮
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用5-甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-a]咔唑-2-酮[如Y.Oikawa，M.Tanaka，H.Hirasawa和O.Yonemitsu在化学药物学通报，29，1606(1981)中所述得到的]，以88％的产率得标题化合物，为无定形固体。b)(9-苄基-1-羟基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸甲酯
在冰冷却下，将0.5ml 1M甲醇钠的甲醇溶液加到5ml如上面实施例219a)所得的10-苄基-5-甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-a]咔唑-2-酮(80mg)的甲醇溶液中，反应混合物在室温搅拌30分钟。之后，反应混合物用过量氯化铵水溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用水洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发除去溶剂。剩余物进行柱层析(洗脱剂15-20％乙酸乙酯的己烷溶液)产生83mg固体状标题化合物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.80(3H，单峰)；
3.75(3H，单峰)；
3.82(2H，单峰)；
6.00(2H，单峰)；
6.72(1H，单峰)；
7.10-7.50(8H，多重峰)；
8.09(1H，单峰)；
8.16(1H，两重峰，J＝7.8Hz)。
实施例220(9-苄基-1-甲氧基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸甲酯
在室温下，将120mg无水碳酸钾和0.14ml甲基碘加到4ml 80mg如实施例219所得的(9-苄基-1-羟基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸甲酯的二甲基甲酰胺溶液中，反应混合物被搅拌1小时。之后，反应混合物用过量乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。产生的有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发除去溶剂。剩余物进行柱层析(洗脱剂15-20％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)产生84mg固体状标题化合物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.84(3H，单峰)；
3.62(3H，单峰)；
3.71(3H，单峰)；
3.82(2H，单峰)；
5.88(2H，单峰)；
6.91(1H，单峰)；
7.05-7.45(8H，多重峰)；
8.17(1H，两重峰，J＝7.8Hz)。
实施例221(9-苄基-1-甲氧基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用80mg如实施例220所得的(9-苄基-1-甲氧基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸甲酯，得到61mg固体状标题化合物，熔点200-202℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.84(3H，单峰)；
3.63(3H，单峰)；
3.85(2H，单峰)；
5.87(2H，单峰)；
6.91(1H，单峰)；
7.05-7.45(8H，多重峰)；
8.17(1H，两重峰，J＝7.8Hz)。
实施例222[9-(4-甲氧羰基苄基)-1-甲基咔唑-2-基]乙酸a)[9-(4-甲氧羰基苄基)-1-甲基咔唑-2-基]乙酸甲酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用(1-甲基咔唑-2-基)乙酸甲酯和4-甲氧羰基苄基溴作原料，得到标题化合物，为油状物。b)[9-(4-甲氧羰基苄基)-1-甲基咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例14所述的方法，并用相关比例的原料，但用如上面a)中所得的[9-(4-甲氧羰基苄基)-1-甲基咔唑-2-基]乙酸甲酯作原料，得到固体状标题化合物，熔点200-202℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.50(3H，单峰)；
3.83(2H，单峰)；
3.88(3H，单峰)；
5.77(2H，单峰)；
7.10-7.45(7H，多重峰)；
7.98(2H，两重峰，J＝8.0Hz)；
8.10(1H，两重峰，J＝8.2Hz)。
实施例223[9-(4-羧基苄基)-1-甲基咔唑-2-基]乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例222所得的[9-(4-甲氧羰基苄基)-1-甲基咔唑-2-基]乙酸作原料，得到固体状标题化合物，熔点220-225℃(分解)。核磁共振谱(CDCl3+四氘代甲醇，270MHz)，δppm
2.52(3H，单峰)；
3.82(2H，单峰)；
5.80(2H，单峰)；
7.10-7.50(7H，多重峰)；
7.93(2H，两重峰，J＝8.0Hz)；
8.10(1H，两重峰，J＝8.2Hz)。
实施例224[9-(4-氨基甲酰基苄基)-1-甲基咔唑-2-基]乙酸乙酸(如实施例222所得的)在室温下用溶于甲醇中的氨处理，给出固体状标题化合物，熔点255-260℃(分解)。核磁共振谱(CDCl3+四氘代甲醇，270MHz)，δppm
2.50(3H，单峰)；
3.86(2H，单峰)；
5.78(2H，单峰)；
7.10-740(7H，多重峰)；
7.92(2H，两重峰，J＝8.0Hz)；
8.06(1H，两重峰，J＝8.2Hz)。
实施例225(1-苄基吲哚-6-基)丙烯酸甲酯
按类似于实施例35和4所述的方法，并用相关比例的原料，但用吲哚-6-基甲醛，得到标题化合物，为油状物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
3.79(3H，单峰)；
5.33(2H，单峰)；
6.40(1H，两重峰，J＝18.0Hz)；
6.58(1H，两重峰，J＝3.2Hz)；
7.10-7.40(8H，多重峰)；
7.61(1H，两重峰，J＝8.0Hz)；
7.88(1H，两重峰，J＝18.0Hz)。
实施例226(1-苄基吲哚-6-基)丙烯酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例225所得的(1-苄基吲哚-6-基)丙烯酸甲酯，得固体状标题化合物，熔点202-204℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
5.33(2H，单峰)；
6.40(1H，两重峰，J＝18.0Hz)；
6.57(1H，两重峰，J＝3.2Hz)；
7.10-7.50(9H，多重峰)；
7.86(1H，两重峰，J＝18.0Hz)。
实施例227(1-苄基吲哚-6-基)丙酸
按类似于实施例36和26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例225所得的(1-苄基吲哚-6-基)丙烯酸甲酯，得到固体状标题化合物，熔点104-106℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.68(2H，三重峰，J＝8.0Hz)；
3.02(2H，三重峰，J＝8.0Hz)；
5.31(2H，单峰)；
6.50(2H，两重峰，J＝3.2Hz)；
6.89(1H，两重峰，J＝8.4Hz)；
7.10-7.40(7H，多重峰)；
7.58(1H，两重峰，J＝8.4Hz)。
实施例228N-(9-苄基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基乙酰基)甲磺酰胺
将74.6mg(0.26mmol)羰基二咪唑加到1ml 50mg(0.13mmol)如实施例14所得的(9-苄基-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸的四氢呋喃溶液中，反应混合物在室温搅拌1小时。之后，将43.8mg(0.26mmol)甲磺酰胺和70.0mg(0.26mmol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯加到混合物中，首先在室温搅拌过夜，然后回流2小时。之后，将过量水加到混合物中，产生的水层用乙酸乙酯萃取。萃取的有机层先用水洗，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发除去溶剂。剩余物进行柱层析(洗脱剂50％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)产生48mg(80％)标题化合物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.93(3H，单峰)；
2.91(3H，单峰)；
3.22(3H，单峰)；
4.10(2H，单峰)；
6.35(2H，单峰)；
6.97-7.53(9H，多重峰)；
8.00(1H，单峰)；
8.22(1H，两重峰，J＝7.9Hz)。
实施例229{9-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基}乙酸a){9-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基}乙酸叔丁酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用(4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸叔丁酯和2-(3-氯苯基)乙基溴作原料，以73％的产率得标题化合物，为油状物。b){9-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基}乙酸
将类似于实施例3所述的方法，并用相关比例的原料，但用如a)中所得的{9-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-甲基-1-甲硫基咔唑-2-基}乙酸叔丁酯作原料，以定量得到固体状标题化合物，熔点171-178℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.29(3H，单峰)；
2.86(3H，单峰)；
2.95-3.05(2H，多重峰)；
4.24(2H，单峰)；
5.10-5.20(2H，多重峰)；
7.05(1H，单峰)；
7.13-7.53(7H，多重峰)；
8.17(1H，两重峰，J＝7.9Hz)。
实施例230(1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸a)1-(吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙基丙二酸二乙酯
在氮气流中，将400mg(17.4mmol)钠加到10ml 2.23g(13.9mmol)丙二酸二乙酯的甲苯溶液中，将反应混合物回流2小时。之后反应混合物被冷至室温，并加入6ml 1.00g(4.6mmol)1-(吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙醇的甲苯溶液。产生的混合物然后回流30分钟。之后，往混合物中加入100ml乙醇，用稀盐酸水溶液酸化，并减压蒸发除去溶剂。产生的水层用乙酸乙酯萃取，萃取的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂。剩余物进行柱层析(洗脱剂20％v/v乙酸乙酯的己烷溶液)产生1.49g(91％)标题化合物。b)3-(吲哚-3-基)-4，4，4-三氟丁酸
按类似于实施例109和110所述的方法，并用相关比例的原料，但用如上面a)所得的1-(吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙基丙二酸二乙酯作原料，得到标题化合物，为无定形固体。c)(1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸异丙酯
按类似于实施例1和2所述的方法，并用相关比例的原料，但用如上面b)中所得的3-(吲哚-3-基)-4，4，4-三氟丁酸作原料，得标题化合物，为油状物。d)(1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如上面c)所得的(1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料，以定量得到固体状标题化合物，熔点115-120℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.39(3H，单峰)；
4.22(2H，单峰)；
7.28-7.56(4H，多重峰)；
8.28(1H，两重峰，J＝8.2Hz)；
8.88(1H，单峰)。
实施例231(9-苄基-1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸a)(9-苄基-1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸异丙酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例230c)所得的(1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料，以88％的产率得标题化合物，为油状物。b)(9-苄基-1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如上面a)所得的(9-苄基-1-甲硫基-4-三氟甲基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料，以定量得到固体状标题化合物，熔点166-167℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
1.97(3H，单峰)；
4.24(2H，单峰)；
6.40(2H，单峰)；
7.03-7.56(9H，多重峰)；
8.36(1H，两重峰，J＝8.1Hz)。
实施例232(4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸a)(4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸异丙酯
按类似于实施例1a)、34、35、36、1b)、1c)、1d)和2所述的方法，并用相关比例的原料，但用吲哚-2-基羧酸作原料，得到标题化合物，为油状物。b)(4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如上面a)所得的(4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸异丙酯作原料，以定量得到固体状标题化合物，熔点200-210℃(分解)。核磁共振谱(CDCl3+四氘代甲醇，270MHz)，δppm
240(3H，单峰)；
4.18(2H，单峰)；
7.20-7.50(5H，多重峰)；
8.87(1H，两重峰，J＝8.0Hz)。
实施例233(9-苄基-4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸a)(9-苄基-4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸异丙酯
按类似于实施例4所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例232a)所得的(4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸异丙酯作原料，以91％的产率得标题化合物，为油状物。b)(9-苄基-4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如上面a)所得的(9-苄基-4-甲硫基咔唑-3-基)乙酸异丙酯作原料，以定量得到固体状标题化合物，熔点181-189℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm
2.42(3H，单峰)；
4.22(2H，单峰)；
5.51(2H，单峰)；
7.10-7.50(10H，多重峰)；
8.94(1H，两重峰，J＝7.9Hz)。
实施例234(9-苄基-1-异丙硫基咔唑-4-甲基-2-基)甲基-1H-四唑
按类似于实施例75、 76和77所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例218所得的(9-苄基-1-异丙硫基-4-甲基咔唑-2-基)乙酸作原料，得到固体状标题化合物，熔点231-232℃。核磁共振谱(四氘代甲醇，270MHz)，δppm
1.03(6H，两重峰，J＝6.7Hz)；
2.94(4H，多重峰)；
4.83(2H，宽单峰)；
6.43(2H，宽单峰)；
6.98-7.47(9H，多重峰)；
8.21(1H，两重峰，J＝7.9Hz)。
实施例235(9-苄基-4-异丙基-1-异丙硫基咔唑-2-基)乙酸a)(9-苄基-4-异丙基-1-异丙硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯
按类似于实施例216所述的方法，并用相关比例的原料，但用如实施例189所得的(4-异丙基-1-甲硫基咔唑-2-基)乙酸异丙酯作原料，以77％的产率得标题化合物，为油状物。b)(9-苄基-4-异丙基-1-异丙硫基咔唑-2-基)乙酸
按类似于实施例26所述的方法，并用相关比例的原料，但用如上面a)中所得到的(9-苄基-4-异丙基-1-异丙硫基咔唑-2-基)乙酸异丙基酯作原料，以定量得到固体状标题化合物，熔点217-218℃核磁共振谱(CDCl3+四氘代甲醇，比例为20∶1v/v，270MHz)，δppm
0.98(6H，两重峰，J＝6.8Hz)；
1.50(6H，两重峰，J＝6.8Hz)；
2.80(1H，五重峰，J＝6.8Hz)；
3.99(1H，五重峰，J＝6.8Hz)；
4.23(2H，单峰)；
6.42(2H，单峰)；
7.04-7.42(9H，多重峰)；
8.20(1H，两重峰，J＝7.9Hz)。
本发明化合物可以任何适于治疗的方式给药。例如，本发明化合物可以片剂、胶囊、颗粒、粉末或糖浆口服给药，或通过静脉注射，或以栓剂等非胃肠道给药。这些药剂可通过将本发明化合物与一种或多种辅助剂，如赋形剂(例如有机赋形剂包括糖衍生物，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇；淀粉衍生物，如玉米淀粉、浆状土豆、α-淀粉、糊精或羧甲基淀粉，纤维素衍生物，如结晶纤维素、低羟丙基取代的纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内桥式羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；葡聚糖；和支链淀粉；无机赋形剂包括硅酸盐类，如轻硅酸酐、合成的硅酸铝或偏硅酸铝酸镁；磷酸盐，如磷酸钙；碳酸盐，如碳酸钙；和硫酸盐，如硫酸钙)；润滑剂(例如金属硬脂酸盐，如硬脂酸、硬脂酸钙或硬酸镁；滑石；胶体二氧化硅；蜡，如蜂蜡或鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐，如硫酸钠；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；脂族酸钠盐；十二烷基硫酸盐，如十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁；硅酸盐类，如硅酸酐或硅酸水合物；和前述的淀粉衍生物)；粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇；和与上述赋形剂相似的化合物)；崩解剂(例如与上述赋形剂相似的化合物；和化学改性的淀粉-纤维素，如交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠或桥式聚乙烯吡咯烷酮)；稳定剂(例如对羟基苯甲酸酯，如羟苯甲酸甲酯或羟苯甲酸丙酯；醇，如氯丁醇、苄醇或苯乙醇；洁尔灭；酚，如苯酚或甲酚；乙基汞硫代水杨酸钠；脱氢乙酸；和山梨酸)；矫正剂(例如甜味剂、醋或香料如常用的这类物质)；稀释剂等混合而制备。
本发明化合物也可通过任何其他合适的途径，如非胃肠道、静脉内、滴眼剂、栓剂、皮肤斑贴和持续释放剂型给药，如合适和/或需要时可使用任何合适的赋形剂、防腐剂、调味剂、着色剂和其他成分。
剂量取决于患者的状况和年龄、给药的途径和类型，例如，本发明化合物每日口服剂量为从0.01到1000mg/kg体重(优选0.05到200mg/kg体重)，既可以单剂量形式，也可以分剂量形式。
生物活性
如下所述，可测定本发明化合物在ml毒蕈碱性受体上的别构活性，尽管我们的测定不一定详尽，而且如果需要的话，也可使用其他测定方法证实别构。
如下所述，显然本发明也设想任何附属的测定，以及通过任何一种或多种这样的测定证实具有别构作用的任何化合物和任何化合物的用途。
在下列测定中，使用只表达一种类型的毒蕈碱性受体，如ml，并且不显示高水平的乙酰胆碱酯酶活性的细胞。
一种合适的细胞系为CHO(Chinese Hamster Ovary)，它可容易地进行基因工程改造以只表达一种亚型的受体。CHO细胞膜的制备
为了得到大量所需的细胞膜，可使用530cm2培养面积的平板。使表达ml，m2，m3和m4受体的CHO细胞分别在含10％胎牛血清和抗生素的MEM alpha介质中生长。当细胞长满时，将其用10ml含10mMEDTA(pH7.4)的20mM HEPES洗涤两次，刮入相同的缓冲液中并用Polytron(商标)匀浆器匀浆(在5-6进行5sec×2)。通过离心(40000×g，10min，4℃)得到膜小球，将其再悬浮于20mM HEPES-0.1mM EDTA(pH7.4)中。将离心和再悬浮重复两次以洗涤细胞膜，测量膜蛋白后，将该膜(1或2mg蛋白/ml)在-70℃贮存。3H-NMS结合的ACh抑制
直接测定法仅测量高亲和性状态下ACh(＝乙酰胆碱)的结合，间接测定仅测量低亲和性状态下的作用。这可通过在测定中引入0.2mMGTP实现。在该测定中将固定浓度的3H-NMS(粗略的Kd值)在有无固定浓度的ACh(近于IC50值)的情况下培养，并测量三种浓度的试剂的效应，在有无ACh存在的情况下再进行一次。
对3H-NMS结合的影响的计算如下试剂存在下的结合由其不存在时的结合的百分比表示，如果该影响是抑制性的，IC50可通过图解估计。该测定也包括单一高浓度的3H-NMS(4nM，约为Kd的30倍)，由它可估计Bmax(即结合最大值)。假设该试剂仅有别构作用，仅改变3H-NMS的亲和性而不影响Bmax′，该试剂存在下的3H-NMS亲和性可被估计，由此可估计别构作用。


图1a、b和c表示对冷的ACh结合的影响。这些图显示理论上的数据以及下述的转化的影响。图1a和1b中，3H-NMS和冷ACh以其Kd浓度存在；图1a中，试剂对3H-NMS具有负性别构作用，而在图1b中，它对3H-NMS具有正性别构作用。左边一组显示测定中3H-NMS特别结合的量。如果ACh的亲和性被试剂降低，如图1a和1b顶部一组所示，由ACh的抑制将降低，但恢复的数量也取决于试剂对3H-NMS单独结合的影响。为了计算对ACh结合的作用，应首选计算以它的无ACh时的对照组的百分率表示的ACh抑制作用。接着假设分步抑制率与分步占据率相同，试剂百分抑制率按无试剂时的抑制百分率表示。这些转换的结果如中间的一组所示。按无试剂时的抑制百分率表示试剂存在下的ACh抑制率可以相同的比例从试剂对冷的乙酰胆碱结合的作用看到对3H-NMS和3H-ACh的作用，通常是优选的。
如果用于间接测定中的3H-NMS的浓度约为Kd值或更低，上述转换可提供试剂作用的定量和半定量的测量。如果使用更高浓度的3H-NMS，或者如果试剂对3H-NMS具有正性别构作用，这些转换的结果可能使人误解。这可从图1c中发现，高浓度的3H-NMS以及对3H-NMS的正性别构作用使试剂对以对照组抑制率的百分比表示的ACh结合具有抑制作用，即使该试剂实际上对ACh亲和性具有正性作用。这个问题可通过估计ACh亲和性及由此产生的别构作用而缓减或消除。假设ACh以单一的亲和态结合，即它的亲和曲线的斜率为1，于是可由对照组结合的百分抑制率计算IC50。该值可用于估计上述3H-NMS亲和性以计算ACh亲和性。试剂对3H-NMS和冷的ACh的别构作用如图1a-1c的右边部分所示。亲和常数(pKi)的估计
如果用于这项测定中的三种浓度的试剂适当，并且该试剂具有抑制作用，就可能估计该试剂在与3H-NMS以及热的和冷的ACh竞争中的表观亲和性(pKi)。别构转换显示与测定中3H-NMS和冷ACh的浓度无关的，并且当测定中采用冷ACh时，与对3H-NMS结合的作用无关，但包括一些假设的，试剂的效力。我们首先从图中读出pIC50值的数据，然后使用从竞争拮抗学说推导出的校正系数将其转化成pKi值-这种校正也可用于负性别构试剂[分子药理学33，187，(1988)]([Ehlert，Mol.Pharmacol.33，187，(1988)])。为了表示3H-NMS浓度的影响，使用Cheng-Prussof方程将3H-NMS的pIC50值转化成pKi值
Ki＝IC50/([3H-NMS]/Kd+1)冷Ach存在下的相当校正系数为
Ki＝IC50/([3H-NMS]/Kd+[ACh]/Ka+1)当达不到50％的抑制率(在作用弱的试剂中常见)时，经常不能从图中读出pIC50值，但使用别构测量便可得到50％抑制率，在这种情况下按pKi值从图中读出该值，而不需要进一步转换。使用非线性回归分析估计pKi值和弱的别构作用
在通过对图进行目视检查估计pKi值快速并且一般可行的同时，有两种情况仍需使用多次-消耗曲线-适应程序。首先，即使达不到50％抑制率，但数据中有清晰的，可定量的抑制倾向。第二，从数据大致可想到该试剂为弱的别构试剂。如果试剂是强别构的，或竞争性的，抑制剂，它最大将产生100％的抑制率，它对3H-NMS的pKi值将大约等于它对热的或冷的ACh的pKi值。但是，对于弱的别构试剂，最大抑制率将小于结合的100％，从图中直接读出的pKi值将低估它的“真正的”pKi。给出少量正常实验条件下的数据使抑制曲线的斜率统一是有必要的，合适的估计仅在其标准差较低的情况下可以被接受(约0.3log单位的pIC50以及最大抑制率的15％的估计值)。当％抑制率数据合适时，可使用校正系数将pIC50转化为pKi值。方法
将膜(10μg蛋白质)在含20mM HEPES+100mM NaCl+10mMMgCl2(在3H-NMS测定中+0.2mM GTP)，pH7.4的1.12ml(3H-NMS)或0.25ml(3H-ACh)的缓冲液中，在30℃培养两小时。通过使用30-位Brandel细胞收集器的在0.1％聚乙烯亚胺(polyethylenimine)中浸泡的Wbatman GF/B玻璃纤维过滤器过滤收集结合的放射性配体，并用液体闪烁计数测量其放射性。在1μM QNB存在下测量非特异性结合。绘制和分析
被测定的3H-NMS含有0.2mM GTP，所使用的3H-NMS的浓度为约4和0.15nM。固定的ACh浓度为30μM。用4nM 3H-NMS测量总的和非特异性的结合以估计Bmax。使用0.15nM 3H-NMS，单独以及各以三种浓度存在的四种试剂的存在下，测量有和无ACh存在时的结合，并用QNB单独测量非特异性结合。各个点重复测量一次(0.15nm 3H-NMS单独测量进行四次)。
按上述分析数据，并使用Minitab程序制图。如果可能的话，从图中目测估计IC50值。
本发明的某些化合物的实验结果列于下面活性表中。各化合物的实验浓度为3μg/ml。
活性表实施例化合物对ACh结合的影响
5 2.62
7 3.55
8 3.46
14 3.89
15 2.42
17 2.50
23 2.72
37 2.09
46 2.21
61 2.11
77 3.69
83 2.08
84 3.30
91 2.76
97 4.97
116 3.99
132 2.68
134 3.40
136 2.36
141 3.81
143 5.36
145 5.27
149 6.49
152 2.02
165 2.24
172 2.59
176 2.08
180 5.02
182 2.57
190 4.78200 3.59202 2.66206 2.13210 2.03212 4.93214 4.34217 3.99218 4.91229 5.79231 3.78233 2.26235 2.8权利要求
1.一种式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯
其中
Z表示亚甲基、次甲基、式＞NH基团或式＝N-基团，以及W表示亚甲基、次甲基、硫原子或式＞S→(O)v基团，其中v为1或2，条件是当W表示式＞S→(O)v基团时，Z不表示式＞NH基团；
各…表示单键或双键，条件是当W表示硫原子或式＞S→(O)v基团时，W和Z之间的…键表示单键；
Y1、Y2、Y3和Y4中至少有一个表示羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基或式-(A)p-B1-T1基团，
其中A表示氧原子或硫原子，T1表示羧基、硫代羧基、二硫代羧基、被保护的羧基、被保护的硫代羧基、被保护的二硫代羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基或四唑基，B1表示一个直接的键、具有1到4个碳原子的亚烷基，或具有1到4个碳原子并被至少一个选自定义如下的取代基α取代的亚烷基，以及p为0或1；
任何一个定义与上述不同的基团Y1、Y2、Y3和Y4可以相同或不同，各表示氢原子、卤原子、硝基、羟基、硫醇基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子并被氧代基或至少一个定义如下的取代基γ取代的烷基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、具有1到6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1到6个碳原子的烷基磺酰基、芳基、芳烷氧基、芳烷硫基，
以及Y1与Y2一起表示内酯基或氧代基；
R1和R2之一表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的烷酰基、芳基、具有7到15个碳原子的芳羰基、芳烷基、羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或式-(O)q-B2-T2基团， 其中T2表示羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基或四 唑基，B2表示具有1到6个碳原子的亚烷基或具有1到6个碳原子并 具有一个或多个选自氨基、被保护的氨基、羟基和被保护的羟基的取 代基的亚烷基，以及q为0或1；另一个R1和R2表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基，
或R1和R2一起表示式(Ib′)基团
[其中R10、R11和R12相同或不同，各表示氢原子、羟基、卤原子、卤 代烷基、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子并具有至 少一个定义如下的取代基γ的烷基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具 有1到6个碳原子的烷硫基、具有1到6个碳原子的烷基亚磺酰基或 具有1到6个碳原子的烷基磺酰基]；R3表示氢原子或氨基保护基；
上述芳基为具有6到14个碳原子的碳环芳基，它可未取代或由至少一个选自定义如下的取代基β取代；
上述芳烷基的烷基部分具有1到3个碳原子，芳基部分定义如上；取代基α羟基、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、定义如上的芳基和定义如上的芳烷基；取代基β卤原子、硝基、羟基、氨基、被保护的氨基、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、羧基、甲酰氨基(carboxamide)和其中芳烷基部分定义如上的芳烷氧基；取代基γ羟基、卤原子和定义如上的芳基。
2.权利要求1的化合物，其中W为次甲基、亚甲基或硫原子。
3.权利要求1的化合物，其中W为次甲基。
4.权利要求1的化合物，其中…表示双键。
5.权利要求1的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4中至少一个表示羧基、磺酰氨基或式-(A)p-B1-T1基团。
6.权利要求1的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4中至少一个表示式-(A)p-B1-T1基团。
7.权利要求1的化合物，其中A表示氧原子。
8.权利要求1的化合物，其中T1表示羧基、硫代羧基、二硫代羧基或四唑基。
9.权利要求1的化合物，其中T1表示羧基或四唑基。
10.权利要求1的化合物，其中B1表示具有1到4个碳原子的亚烷基或具有1到4个碳原子并被至少一个芳烷基取代的亚烷基。
11.权利要求10的化合物，其中该亚烷基具有1或2个碳原子。
12.权利要求1的化合物，其中p为0。
13.权利要求1的化合物，其中定义不如上的Y1、Y2、Y3和Y4中的任何基团相同或不同，各表示氢原子、羟基、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、具有1到6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1到6个碳原子的烷基磺酰基、芳基烷氧基、芳基烷硫基，
以及Y1和Y2一起可表示氧代基。
14.权利要求1的化合物，其中定义不如上的Y1、Y2、Y3和Y4中任何基团相同或不同，各表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的烷氧基或具有1到6个碳原子的烷硫基。
15.权利要求1的化合物，其中R1和R2之一表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基或芳基。
16.权利要求1的化合物，其中R1和R2之一表示氢原子或具有1到4个碳原子的烷基。
17.权利要求16的化合物，其中R1和R2中的另一个表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基和芳基。
18.权利要求16的化合物，其中R1和R2中的另一个表示氢原子或具有1到4个碳原子的烷基。
19.权利要求1的化合物，其中R1和R2一起表示上述式(Ia)基团。
20.权利要求19的化合物，其中R10、R11和R12相同或不同，各表示氢原子、卤原子、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的烷氧基或1到6个碳原子的烷硫基。
21.权利要求1的化合物，其中R3表示芳烷基。
22.权利要求1的化合物，其中R3表示苄基或苯乙基。
23.权利要求1的化合物，其中R3表示被至少一个选自卤原子和硝基的取代基取代的苄基或苯乙基。
24.权利要求1的化合物，其中R3表示苄基。
25.权利要求1的化合物，其中所述的芳基选自具有6到10个碳原子的碳环芳基和具有6到10个碳原子并具有至少一个选自取代基β的取代基的碳环芳基。
26.权利要求1的化合物，其中所述的芳烷基未被取代或被至少一个选自卤原子或硝基的取代基取代。
27.一种式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯
其中W为-S-，-C…或式＞S→(O)v基团，其中v为1或2；
Z为-C…，＞N-或＝N-；
虚线分别表示它们所连接的键为单键或双键；
Y1表示氢原子、硫醇基、羟基、氰基、乙酰基、具有1到6个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的全卤烷基、具有1到6个碳原子的烷硫基、具有1或2个选自下面取代基g的取代基的烷基、芳烷基或被一个或多个选自下列的取代基f的取代基取代的芳烷基；
Y2和Y3相同或不同，各表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、羧基、具有1到6个碳原子的烷羰基、羟基、具有1到6个碳原子的烷氧基、被一个或多个选自下列的取代基g的取代基取代的烷氧基、氰基、氨基甲酰基、式-CONR30R31基团，其中R30和R31定义如下、具有1到6个碳原子的烷硫基、被一个或多个选自下文所列的取代基f的取代基取代的烷硫基或者被一个或多个选自下列的取代基h的取代基取代的烷基；
Y4表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的烷氧基、芳氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、硫醇基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基或芳硫基；
R3表示具有1到6个碳原子的烷羰基、氢原子、甲磺酰基、具有1到6个碳原子的烷基、苯甲酰基、被一个或多个选自下列的取代基f的取代基取代的苯甲酰基、芳基、被一个或多个选自下列的取代基f的取代基取代的芳基、具有1到6个碳原子并被一个或多个选自下列的取代基h的取代基取代的烷基、其中烷基部分具有1到6个碳原子的芳烷基或者其中烷基具有1到6个碳原子而芳基部分被一个或多个选自下列的取代基f的取代基取代的芳烷基；
R2和R1相同或不同，各表示氢原子或具有1到6个碳原子的烷基，
或R1和R2一起形成在连接R2和R1的键上稠合的苯基，该苯基可任选地被一个或多个下列的取代基f取代，一个环碳原子可任选地被氮原子取代；
上述芳基和上述芳烷基的芳基部分为具有6到14个碳原子的、未取代或由至少一个选自定义如下的取代基f的取代基取代的碳环芳基；取代基f芳氧基、硝基、卤原子、氨基甲酰基、羟基、具有1到6个碳原子的烷氧基、四唑基、羧基和芳基；取代基g芳基、羧基、氰基、羟基、卤原子、硫醇基、氨基和单-或双-烷基氨基，其中所述烷基各具有1到6个碳原子、式CONR30R31基团，其中R30和R31各表示具有1到6个碳原子的烷基或与和它们连接的氮一起形成环基或杂环基，或者式CSNR30R31基团，其中R30和R31定义如上；取代基h四唑基、羧基、苯基、被一个或多个选自上述的取代基f的取代基取代的苯基、氨基甲酰基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基、carbonylulfonamidegroups、羟基、具有1到6个碳原子的烷氧基、硫醇基、具有1到6个碳原子的烷硫基、芳基、杂环基、羰基、硫羰基、式CONR30R31基团，其中R30和R31各表示具有1到6个碳原子的烷基或与和它们连接的氮形成环基或杂环基，或者式CSNR30R31基团，其中R30和R31定义如上；条件是当虚线表示单键时，Y1、Y2、Y3、Y4和R3不能都为氢原子，任何Y1、Y2、Y3和Y4都可表示氧代基和/或任何Y1、Y2、Y3和Y4都可表示两个如Y1、Y2、Y3和Y4表示的基团。
28.一种式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯
其中Y1、Y2、Y3和Y4相同或不同，各表示氢原子、卤原子、硝基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子并被氧代基或至少一个定义如下的取代基α取代的烷基、具有1到6个碳原子的卤代烷基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基或式-(O)p-B1-T1基团，
其中T1表示羧基、硫代羧基、二硫代羧基、被保护的羧基、被保护的硫代羧基、被保护的二硫代羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基或四唑基，B1表示直接的键或具有1到4个碳原子，未被取代或至少被一个定义如下的取代基α取代的亚烷基，以及p为0或1；
R1和R2之一表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、噁唑基、被取代的噁唑基、羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或式-(A)p-B2-T2基团，其中A表示氧原子或硫原子，T2表示羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基、或四唑基，B2表示具有1到6个碳原子，未被取代或具有一个或多个选自氨基、被保护的氨基、羟基、被保护的羟基、噁唑基和被取代的噁唑基的取代基的亚烷基，以及p定义如上；
而另一个R1和R2表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基或被取代的芳烷基；
或
R1和R2一起表示式(Ia)基团
[其中R4和R4′相同或不同，各表示氢原子或具有1到6个碳原子的烷基；R5和R5′相同或不同，各表示氢原子或式-(O)p-(CH2)n-T3基团，其中T3表示羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或四唑基以及n＝0，1或2，而p定义如上；R6表示氢原子或羟基；R7表示氢原子、羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或式-(O)p-B3-T4基团，其中T4表示羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或四唑基，B3表示具有1到4个碳原子，未被取代或由至少一个取代基α取代的亚烷基，以及p定义如上；R8表示氢原子；
或当R9表示具有1到6个碳原子的烷硫基时，R7和R8一起表示内酯基；R9表示氢原子或具有1到6个碳原子的烷硫基；
或R8和R9一起表示氧代基]；
或
R1和R2一起表示式(Ib)基团
[其中R10、R11、R12和R13相同或不同，各表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的羟烷基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或式-(O)p-B4-T5基团， 其中T5表示羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基或 四唑基，B4表示具有1到4个碳原子，未取代或被至少一个取代基 α取代的亚烷基，以及p定义如上]；
或 R1和R2一起表示式(Ic)基团
[其中R14表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳 原子的羟烷基、羟基、羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺 酰氨基，或式-(O)p-B4-T5基团，其中T5、B4和p定义如上；R15和R16 相同或不同，各表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基或芳基；Z 为亚甲基、式＞NH基团或式＞N-基团，以及W为亚甲基、硫原子 或式＞S→(O)q基团，其中q为0、1或2，优选1或2，条件是W 和Z中至少有一个为亚甲基]；
R3表示氢原子或氨基保护基；以及
所述取代基α为羟基、芳基、芳烷基和被取代的芳烷基。
29.一种式II所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯
其中Y3′表示氢原子、卤原子、硝基、羟基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基，或者，当R1′和R2′都为氢原子时，式-B-T基团，其中T表示羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基或四唑基，以及B表示具有1到4个碳原子并可任选地被苯基或苄基取代的亚烷基，上述苯基或苄基可任选地被一个或多个选自卤原子、硝基、羟基、氨基和甲基的取代基所取代；R1′表示氢原子或式-B′-T′基团，其中T′表示羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或四唑基以及B′表示具有1到4个碳原子并可任选地被氨基取代的亚烷基；
R2表示氢原子；
或
R1′和R2′一起表示式(Ia)基团
[其中R4和R4′相同或不同，各表示氢原子或具有1到6个碳原子的烷基；R5和R5′同或不同，各表示氢原子或式-(CH2)n-T″基团，其中T″表示羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或四唑基，以及n＝0、1或2；R6表示氢原子或羟基；R7表示氢原子或式-(CH2)m-T基团，其中T表示羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或四唑基，以及m＝0、1或2；R8表示氢原子或与R6一起表示内酯基；R9表示氢原子、氧代基或甲硫基]；
或 R1′和R2′一起表示式(Ib″)基团
[其中R10′表示氢原子或具有1到6个碳原子的烷基； R11′表示氢原子或式-(CH2)n-T″″基团，其中T″″表示羧基、磺酰氨基、 被保护的磺酰氨基，或四唑基，以及n定义如上； R12′表示氢原子、羟基、羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或式 -(O)p-B″-T″′″基团，其中T″′″表示羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨 基，或四唑基，p＝0或1，以及B″表示具有1到4个碳原子并可任 选地被羟基、苯基或苄基取代的亚烷基，上述苯基或苄基可任选地被 一个或多个选自卤原子、硝基、羟基、氨基和甲基的取代基取代； R13表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基或甲硫基]；以及
R3表示氢原子或具有1到6个碳原子，被氧代基和/或苯基取代的烷基，上述苯基可任选地被一个或多个选自卤原子、硝基、羟基、氨基和甲基的取代基取代。
30.一种式(II)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯
其中
R1′和R2′之一表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、噁唑基、被至少一个定义如下的取代基β′取代的噁唑基、式-(A)p-B5-COOH基团，其中A表示氧原子或硫原子，p为0或1，B5表示具有1到6个碳原子并且未被取代或被至少一个选自氨基、被保护的氨基、羟基、被保护的羟基、噁唑基和被取代的噁唑基的取代基取代的亚烷基；
R1′和R2′中的另一个表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基或被取代的芳烷基；
或
R1′和R2′一起表示式(Id)、(Ie)或(Ic)基团
R14和R10′相同或不同，各表示羟基、具有1到6个碳原子的卤代烷基、具有1到6个碳原子的羟烷基、羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或式-(O)p-B6-T6基团，
其中B6表示具有1到4个碳原子并且未被取代或被至少一个定义如下的取代基γ′所取代的亚烷基，T6表示羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基或四唑基，以及p定义如上；
R15和R12′相同或不同，各表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的卤代烷基，或芳基；
Z表示亚甲基、式＞NH基团或式＞N-基团；
W表示亚甲基、硫原子或式＞S→(O)q基团，其中q定义如上；
条件是W和Z中至少有一个是亚甲基；
R11′表示氢原子、具有1到6个碳原子的卤代烷基，或具有1到6个碳原子的烷硫基；
R6表示羟基；
R7表示羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或式-B7-T7基团， 其中B7表示具有1到4个碳原子的并且未被取代或被至少一个定义如 下的取代基γ′取代的亚烷基，T7表示羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、 被保护的磺酰氨基，或四唑基；
R9表示氢原子或具有1到6个碳原子的烷硫基；
或
当R9表示具有1到6个碳原子的烷硫基时，R7和R8一起表示内酯基；
或
R9和R8一起表示氧代基；
R3表示氢原子或氨基保护基；
Y3′表示氢原子、卤原子、羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或式-B8-T8基团， 其中B8表示具有1到4个碳原子，未被取代或被至少一个定义如下的 取代基γ′取代的亚烷基，以及T8表示羧基、被保护的羧基、磺酰氨基、 被保护的磺酰氨基，或四唑基；
上述取代基β′选自具有1到6个碳原子的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、羧基、硝基、卤原子和氰基；
上述取代基γ′选自羟基、芳烷基和被取代的芳烷基。
31.一种式(I)所示的化合物
其中
R1′表示氢原子；
R2′表示氢原子；
或
R1′和R2′一起表示式(If)基团
R3表示氢原子、芳烷基、被至少一个定义如下的取代基ε取代的芳烷基，或芳族酰基；
Y1表示氢原子、硫醇基、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的卤代烷基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或式-E-COOH基团；
Y2表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的烷硫基、具有1到6个碳原子的卤代烷基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基，或式-E-COOH或-E-Tet基团，其中Tet表示四唑基；
Y3表示具有1到6个碳原子的卤代烷基、磺酰氨基、被保护的磺酰氨基、式-E-COOH或-E-Tet基团，其中Tet定义如上；
Y4表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的卤代烷基或卤原子；以及
E表示具有1到4个碳原子的，未被取代或被至少一个定义如下的取代基γ′取代的亚烷基，或具有1到3个碳原子的，未被取代或被至少一个定义如下的取代基γ′取代的氧化烯基；条件是
(1)当R1′和R2′都表示氢原子时，Y1、Y2和Y3中至少有一个表示式-E-COOH基团，而R2不能表示氢原子；
(2)当R1′和R2′一起表示式(If)基团，Y3表示羧基而R3表示氢原子时，Y1、Y2和Y4不能都表示氢原子；
(3)当R1′和R2′一起表示式(If)基团，Y3表示羧基，Y2表示氢原子，以及Y1和Y4中之一表示羧基时，R3不能表示氢原子；
(4)当R1′和R2′起表示式(If)基团，Y3表示羧基，以及Y1、Y2和Y4中至少有一个表示烷基时，R3不能表示氢原子；
(5)当R1′和R2′一起表示式(If)基团，Y3表示羧基而Y4表示卤原子时，Y1和Y2不能都表示氢原子；
上述取代基γ′选自具有1到6个碳原子的烷基、芳烷基，和被至少一个定义如下的取代基ε取代的芳烷基；
上述取代基ε选自卤原子和硝基。
32.一种式(III)所示的化合物
其中
虚线环指它所处的环是完全不饱和的；
R20表示可任选地被一个或多个选自卤原子、氨基、硝基和羟基的取代基取代的苄基；
R21表示式-Q-Alk-COOH基团，
其中Q表示氧原子或直接的键，Alk表示低级亚烷基，Alk可任选地被苄基取代，该苄基可任选地被一个或多个选自卤原子、氨基、硝基和羟基的取代基进一步取代；
R22表示氢原子；
R23表示氢原子或低级烷基；以及
r＝0或1；
或
虚线环指示中心的三环结构为1，2，3，4-四氢咔唑；
R20、R21和R23都表示氢原子，而R22表示被羧基取代的低级烷氧基；
以及r＝1。
33.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和酯，其中
Y1、Y2和Y4各表示氢原子；
Y3表示氢原子、卤原子、硝基、羟基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基、具有1至6个碳原子的烷硫基、羧基、被保护的羧基或式-(O)p-B1-T1基团，
其中T1表示羧基、被保护的羧基或四唑基，B1表示具有1到3个碳原子，未被取代或被至少一个选自如下的取代基α′取代的亚烷基，以及p为0或1；
R1′表示氢原子、羧基、被保护的羧基、具有1到6个碳原子的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基或式-B2-COOH基团，其中T2表示羧基、被保护的羧基或四唑基，B2表示具有1到4个碳原子，未被取代或被氨基或被保护的氨基取代的亚烷基；
R2′表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基或被取代的芳烷基；
或
R1′和R2′一起表示式(Id)基团
[其中R6表示氢原子或羧基；R7表示氢原子、羧基、被保护的羧基，或式-B3-T4基团，其中T4表示羧基、被保护的羧基或四唑基，而B3表示具有1到4个碳原子，未被取代或被至少一个取代基γ′取代的亚烷基；R9表示氢原子或具有1到6个碳原子的烷硫基；当R9表示烷硫基时，R7和R8一起表示内酯基；
或R8和R9一起表示氧代基]；
或R1′和R2′一起表示式(Ie)基团
[其中R10′表示具有1到6个碳原子的羟烷基、羟基、羧基、被保护的羧基，或式-(O)p-B4-T5基团， 其中T5表示羧基、被保护的羧基或四唑基，B4表示具有1到4个 碳原子，未被取代或被至少一个取代基γ′取代的亚烷基，以及p定义 如上]；
或 R1′和R2′一起表示式(Ic)基团
[其中R14表示具有1到6个碳原子的羟烷基、羟基、羧基、被保护的 羧基或式-(O)p-B4-T5基团，其中T5、B4和p定义如上；R15和R16相 同或不同，各表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷基或芳基；而Z 为亚甲基、式＞NH基团或式＞N-基]；
R3表示氢原子或氨基保护基；以及
上述取代基α′为羟基、芳基和芳烷基。
34.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和酯，其中R1′表示氢原子；R2′表示氢原子；
或R1′和R2′一起表示式(If)基团
R3表示氢原子、芳烷基、被至少一个定义如下的取代基ε取代的芳烷基，或芳族酰基；
Y1表示氢原子、具有1到3个碳原子的烷基或式-E′-COOH基团；
Y2表示氢原子、具有1到3个碳原子的烷基、具有1到3个碳原子的烷硫基或者式-E′-COOH或-E′-Tet基团，其中Tet表示四唑基；
Y3表示式-E′-COOH或-E′-Tet基团，其中Tet定义如上；
Y4表示氢原子、具有1到3个碳原子的烷基或卤原子；以及
E′表示直接的键、具有1到3个碳原子的，未被取代或被至少一个定义如下的取代基γ′取代的亚烷基，或具有1到3个碳原子，未被取代或被至少一个定义如下的取代基γ′取代的氧化烯基。
35.权利要求34的化合物，其中R1′和R2′一起表示式(If)基团。
36.权利要求34的化合物，其中R3表示芳烷基、具有一个或多个取代基β′的芳烷基或芳族酰基。
37.权利要求34的化合物，其中R3表示芳烷基或者具有1个或多个取代基β′的芳烷基。
38.权利要求34的化合物，其中R3表示苄基或具有一个或多个取代基β′的苄基。
39.权利要求34的化合物，其中Y1表示氢原子、式-E′-COOH的基团，或式-E′-Tet基团，其中Tet是四唑基。
40.权利要求34的化合物，其中Y1表示氢原子。
41.权利要求34的化合物，其中Y2表示氢原子、具有1到6个碳原子的烷硫基、式-E′-COOH基团，或式-E′-Tet基团，其中Tet为四唑基。
42.权利要求34的化合物，其中Y2表示具有1到3个碳原子的烷硫基。
43.权利要求34的化合物，其中Y2表示具有1到6个碳原子的烷硫基。
44.权利要求34的化合物，其中Y2表示具有1到3个碳原子的烷硫基。
45.权利要求34的化合物，其中Y4表示卤原子或具有1到6个碳原子的烷基。
46.权利要求34的化合物，其中Y4表示具有1到3个碳原子的烷基。
47.权利要求34的化合物，其中E′表示直接的键、具有1到3个碳原子的亚烷基、具有1到3个碳原子并被至少一个取代基α′取代的亚烷基、具有1到3个碳原子的氧化烯基，或具有1到3个碳原子并被至少一个取代基α′取代的氧化烯基。
48.权利要求34的化合物，其中E′表示直接的键、具有1到3个碳原子的亚烷基、具有1到3个碳原子并被至少一个取代基α′取代的亚烷基，或具有1到3个碳原子的氧化烯基。
49.权利要求34的化合物，其中E′表示直接的键、具有1到3个碳原子的亚烷基、具有1到3个碳原子并被至少一个选自芳烷基和被至少一个取代基β′取代的芳烷基的取代基取代的亚烷基、具有1到3个碳原子的氧化烯基或具有1到3个碳原子并被至少一个选自芳烷基和被至少一个取代基β′取代的芳烷基的取代基取代的氧化烯基。
50.权利要求34的化合物，其中E′表示直接的键、具有1到3个碳原子的亚烷基、具有1到3个碳原子并被至少一个选自芳烷基和被至少一个取代基β′取代的芳烷基取代的取代基取代的亚烷基，或具有1到3个碳原子的氧化烯基。
51.权利要求1的化合物在治疗痴呆中的用途。
52.权利要求1的化合物在治疗阿尔茨海默氏病和谵妄中的用途。
53.权利要求1的化合物作为中枢神经系统镇静剂的用途。
54.权利要求1的化合物在生产治疗阿尔茨海默氏病药物中的用途。
55.一种在哺乳动物体内调节ml受体反应的方法，包括对患者使用有效量的选择的别构效应物以调节该受体的步骤。
56.权利要求54的方法，其中别构效应物在该受体上与乙酰胆碱具有正性协同作用。
57.权利要求54的方法，其中所说的选择的别构效应物为权利要求1的化合物。
58.权利要求54的方法，其中所说的选择的别构效应物为权利要求2的化合物。
全文摘要
式(I)化合物及其药学上可接受的盐和酯，其中Z表面亚甲基、次甲基、式＞NH基团或式＞N-基团；和W表示亚甲基、次甲基、硫原子或式μS→(O)v基团，其中v为1或2；为单键或双键；Y1、Y2、Y3和Y4中至少一个表示羧基、磺酰氨基或式-(A)p-B1-T1基团，其中A为S或O，T1为羧基、硫代羧基、二硫代羧基、磺酰氨基或四唑基，B1为一个键，任选地被取代的亚烷基，而p为0或1；其他的Y1、Y2、Y3和Y4相同或不同，为H、卤素、硝基、OH、SH、NH2，任选地被取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳烷氧基、芳烷硫基，而Y1+Y2可一起为内酯或氧代基；R1和R2之一为H、烷基、烷酰基、芳基、芳基羰基、芳烷基、羧基、磺酰氨基或式-(O)q-B2-T2基团，其中T2为COOH、磺酰氨基或四唑基，B2为任选地被取代的亚烷基，而q为0或1；另一个R1和R2为H、烷基、芳基或芳烷基，或R1和R2一起表示式(Ib＇)基团，其中[R10、R11和R12相同或不同，各为H、OH、卤素、卤代烷基、任选地被取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基]；R3为H或氨基保护基；它们为毒蕈碱性受体的别构效应物，可用于与毒蕈碱性受体有关的疾病的治疗和预防。
文档编号C07D403/04GK1166169SQ9519526
公开日1997年11月26日 申请日期1995年7月27日 优先权日1994年7月27日
发明者N·伯索尔, S·拉扎雷诺, 成户俊二, 杉本雅彦, 小山和男, 丸本真志 申请人:三共株式会社