专利名称：α－生育酚或乙酸α－生育酯的催化制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备α-生育酚或乙酸α-生育酯的改进方法，该方法是在升温下，在卤化锌、质子供体存在下以及在有或无胺存在下，于溶剂中使2，3，5-三甲基氢醌(TMH)和植醇(特别是与异植醇(IP))反应，随后进行或不进行乙酸酐的酯化，并循环卤化锌缩合催化剂而进行。对于本发明来说，卤化锌缩合催化剂是能够很便宜地得到的、本质上为卤化物氯化锌和溴化锌，也可为其混合物和其与锌的碱性氯化物和溴化物(即氧基-和羟基卤化物)的混合物。
近年来，α-生育酚(维生素E)作为抗氧化剂已在人类和动物营养领域中变得越来越重要，因此，开发了合成它们的众多方法，在“维生素”卷V，168页(1972)中能够见到Siebrell和Harris的综述。
已证明适合在升温下、路易斯酸(特别是氯化锌)与质子供体(特别是氯化氢气体)共同存在下，通过使TMH与IP在溶剂中缩合，用以在工业规模下制备维生素E(参见Hoffmann-La Roche的US2411969，Eastman Kodak的US 4239691，Diammond Shamrock的US 3708505和BASF的DE3203487)。
许多溶剂能够用于该反应，例如，乙酸乙酯，乙酸，脂族或芳族烃或氯化烃。
此外，根据DE2606830和EP100471，如果另外再加以少量胺或铵盐进行此反应，可以制备极高产量和极纯的维生素E。
此优越方法的缺点在于通常要使用较大量的ZnCl2，从而导致大量废水问题。根据日本化学协会公报，68(1995)3569-71，特别是3569，左栏，和日本化学协会公报，69(1996)137-139，特别是137，左栏，对此反应而言，使用氯化锌的另一较大缺点是反应中所形成的水使路易斯酸(如氯化锌)失活。
试图用水从反应混合物中萃取氯化锌并以产生20-60％浓度溶液(按重量计)的形式使其再循环到反应中，这导致低产率和维生素E的纯度降低，由于处理固体用的装置成本较高，因此分离处理20-60％重量浓度的氯化锌溶液、以得到干燥的氯化锌粉末和循环的氯化锌粉末来用于维生素E的合成是不能够经济地进行的。
因为处理氯化锌的这些困难，所以，在最新文献中，描述用于工业规模缩合TMH与IP的其它酸催化剂，例如，在日本化学协会公报，68(1995)3569-71中的三氟甲磺酸钪(III)和在日本化学协会公报，69(1996)137-139中的、含有交换的金属离子的蒙脱土被推荐作为催化剂，DE-A2743920中描述了吸附在硅胶/氧化铝上的氯化锌作为催化剂。
这些方法的缺陷是三氟甲磺酸钪(III)非常昂贵和不能足量获得，并且对于进一步的使用，蒙脱土和氯化锌-硅胶/氧化铝催化剂需要复杂的固体处理。
当氯化锌用作缩合剂时，通常以固体粉末使用，对于工业规模，当将固体放入含有有机溶剂(如庚烷)的反应器中时，必须对防止电荷和爆炸性混合物的形成以及防止产生爆炸的危险作出相当大的技术努力。
因此，本发明的目的是，提供已被本发明实践所证实的制备维生素E的改进方法，包括在溶剂中，在卤化锌、质子供体存在下和存在或不存在铵盐和/或胺时，通过使TMH与IP缩合制备维生素E，从而能够避免复杂的固体处理，不降低α-生育酚或乙酸α-生育酯的产率和/或纯度。本发明进一步的目的是提供这样一种改进方法，以便以简单和节省的方式反应后，能够回收卤化锌和尽可能回收铵盐和/或胺，并能够使其再循环到反应中。
我们已经发现，通过在氯化锌或溴化锌和一种质子供体存在下使TMH与植醇或IP反应制备α-生育酚令人吃惊地达到了该目的，在该方法中，通过下述A和B步骤也得到高产率的纯净α-生育酚A、在仅与水微混溶(即使混溶，程度也极低)的非极性溶剂中进行反应，和B、以1-4mol水/摩尔氯化锌或溴化锌、优选1-3mol水/摩尔氯化锌或溴化锌，即在工业上相应于大约65-90％重量浓度、优选大约70-大约90％重量浓度的可能是热的水溶液、超饱和溶液或可泵送稠液的混合物的形式，将所需的氯化锌或溴化锌加入到反应中。
进一步发现，采用在20-200℃，优选50-200℃下的适当加热的管道输送的简单方式，大约65-90％重量浓度的水和氯化锌或溴化锌混合物能够被输送和计量。
因此，本发明涉及在卤化锌、质子供体存在下，使2，3， 5-三甲基氢醌与植醇或与异植醇反应，随后进行或不进行乙酸酐的酯化反应来制备α-生育酚或乙酸α-生育酯的方法，该方法包括A、在仅与水微混溶(即使混溶，程度也极低)的非极性溶剂中进行反应，和B、以1-4mol水/摩尔卤化锌、优选1-3.5mol水/摩尔卤化锌、特别是1-3mol水/摩尔卤化锌的混合物的形式，将所需的卤化锌加入到反应中。
在本发明方法中，通过以1-4mol水/摩尔卤化锌的易处理的混合物形式，能够将所需的卤化锌引入反应中，这对于在反应完全后，使卤化锌再循环提供了极大的优越性。
如果所用卤化锌是能够便宜得到的卤化物氯化锌或溴化锌之中的一种，则本发明方法特别顺利地进行。
因此，本发明还涉及在溶剂中，在氯化锌或溴化锌和质子供体存在下，使TMH与植醇或与异植醇反应，随后包括或不包括用乙酸酐进行的酯化来制备α-生育酚或乙酸α-生育酯的方法，该方法包括A、在仅与水微混溶(即使混溶，程度也极低)的非极性溶剂中进行反应，B、反应完成后，分离出氯化锌或溴化锌和/或用水或水和低沸点水混溶有机溶剂的混合物从得到的生育酚溶液中将其萃取出，和C、将经过浓缩或未浓缩得到的大约60-90％重量浓度的、可能是以热的溶液或可泵送稠液的形式存在的氯化锌或溴化锌溶液以以下方式部分或全部再循环到反应中，即在使其补偿氯化锌或溴化锌的损失后，用于下步反应的反应混合物中每摩尔氯化锌或溴化锌存在有不多于4mol的水、优选不多于3.5mol的水、特别是不多于3mol的水。
在方法步骤C中，倘若在浓缩至大约60-90％重量、优选70-90％重量的氯化锌或溴化锌后的氯化锌或溴化锌溶液保持在20-200，优选50-大约200℃，和/或通过适当的加热的管道输送使其再循环到反应过程中，则使浓缩后的溶液或可泵送稠液形式的氯化锌或溴化锌溶液代替氯化锌或溴化锌粉末进行循环是可能的。
根据本发明的方法，仅与水微混溶(即使混溶，程度也极低)的合适溶剂特别是沸点或沸腾范围为60-200℃的烃，如己烷，庚烷，环己烷，辛烷，壬烷，癸烷，十氢化萘，甲苯，二甲苯或氯苯或两种或多种所述溶剂的混合物，如石油醚。操作在庚烷中进行特别顺利。然而，原则上，生育酚本身能够作为非极性溶剂。
用于萃取的合适水混溶低沸点有机溶剂例如是甲醇，乙醇，四氢呋喃和丙酮。特别优选使用甲醇，这是由于在水存在下，它实际上不溶于用于萃取的烃。一般说来，通常使用以水与溶剂重量比大约为4∶1-1∶10的和水混溶的低沸点有机溶剂。
在再循环氯化锌或溴化锌的本发明方法一个可能的优选实施方案中在方法步骤B中，用极少量水从生育酚溶液中萃取大部分氯化锌或溴化锌和在方法步骤C中，使足量所得水溶液或可泵送稠液再循环到用于下面反应的反应方法中，以便在用无水氯化锌或溴化锌或一种含85-90％重量浓度的氯化锌或溴化锌的溶液或可泵送稠液补偿氯化锌或溴化锌的损失之后，使其以每摩尔氯化锌或溴化锌不多于4mol水、优选不多于3mol水的形式存在于用于后面反应的反应混合物中。
本发明方法的一个进一步优选的实施方案是在方法步骤B中，通过用水或水和甲醇的混合物-其中加有或没加大约0.5-1％重量的无机酸，优选盐酸-反复萃取，尽可能完全地从生育酚溶液中除去氯化锌或溴化锌，在方法步骤C中，通过蒸发水或甲醇和水，浓缩得到的稀氯化锌或溴化锌至如下程度氯化锌或溴化锌溶液或可泵送稠液中每摩尔氯化锌或溴化锌含有不多于4mol水、优选不多于3.5mol水、特别是不多于3mol水，并在该状态下再循环到反应方法中。
将无机酸加到用于萃取的水中是为了确保甚至在反复萃取的情况下维持常规且有利的PH范围(低于5)，反复萃取优选通过1-3级的逆流萃取进行。
假若这样，能够首先在特定的蒸馏器中、合适的共沸生成添加物存在或不存在下，浓缩得到的稀氯化锌或溴化锌，然后使其以可能是热的溶液或可泵送稠液的形式再循环到反应方法中，或者，在加入IP前，在共沸生成添加物存在或不存在下，在反应器本身中将其浓缩。
如果如DE2606830或EP100471所述，在铵盐和/或胺存在下制备α-生育酚或乙酸α-生育酯，那么，在方法步骤B中，反应后，还可以用4∶1-1∶10比例的水和甲醇的混合物从得到的生育酚溶液中萃取与任何铵盐和/或胺在一起的以及还存在未反应的TMH的氯化锌或溴化锌，并经浓缩后，再循环所得的、以可能是热的溶液或可泵送稠液的形式存在的提取液到反应过程中，使得用于随后反应的反应混合物中，相对于每摩尔氯化锌或溴化锌，存在不多于4mol的水、优选不多于3mol的水。
用已知方法，在60-200℃、优选80-140℃、特别是90-110℃下和在上述烃的溶剂中，使异植醇或植醇-它可能已按照DE2606830中所述用铵盐和/或胺处理-与TMH反应，溶剂的量可在宽范围内变化，能够是IP重量的1-10倍。氯化锌或溴化锌的量能够是IP重量的0.04份，最高量可达0.5份和更高，但这种情况并非优选。
能够用的质子供体是无机酸，如浓盐酸、浓氢溴酸、硫酸、磷酸或硫酸氢钠。其中优选盐酸。
此外，能够使用甲苯磺酸或三氟甲磺酸，以及所述酸的混合物。
反应中形成的水可以除去，但是，在特定情况下不除水反应也能够进行。
通入氯化氢气体代替加入的盐酸水溶液可以顺利地进行该步，它的优点是，酸浓度不能够增加到过高值，因为过量的盐酸气从反应混合物中挥发。相反，高沸点的酸如硫酸浓度过量能够形成副产物。
反应能够分批或连续进行。
萃取所需的水量取决于所用的卤化锌的量、所用的溶剂的量、反应期间除去的水量、萃取的步骤数和需要萃取卤化锌的程度，因此它能够在宽限内变化。对于仅萃取大部分卤化锌而言，通常用大约3-10％(按有机相体积计)的水洗涤一次就足够了。对于完全萃取，每次用0.5-10％(按体积计)的水或含水甲醇洗涤进行2-6次，优选每次用1-5％(按体积计)的水或含水甲醇洗涤进行2-4次。在三级逆流萃取中，特别优选的是用1-3％的水(按体积计)进行本身的形式萃取。
然而，另一方面，反应中形成含有氯化锌或溴化锌的水可以完全除去。
此外，当另外加入干燥的新鲜氯化锌或溴化锌时，60％重量浓度的氯化锌或溴化锌溶液也能够被再循环，如果实际上使用完全再循环的卤化锌，仅加入极少量的卤化锌，即以85-90％重量浓度的溶液形式仅加入大约0-3％的干燥氯化锌或溴化锌，作为催化剂所用的卤化锌溶液或可泵送稠液应当至少含有65％重量的氯化锌或溴化锌，相当于每摩尔的氯化锌或溴化锌中存在大约4mol量水。优选使用含有70-90％重量、特别是80-90％重量的卤化锌的催化剂溶液或可泵送稠液，相当于每摩尔卤化锌存在大约1-3mol量水，特别是大约1-2mol量。静置和/或加入期间，混合物中氯化锌或溴化锌的含量越高，使混合物维持在大约50-200℃、优选在80-200℃就变得越重要。在氯化锌或溴化锌浓度在大约90％重量以上时，溶液、即超饱和溶液或可泵送稠液产生凝固的危险增加，这将使方法的进行更加困难。
实施例说明了本发明，给出的产率用来表示活性化合物的纯度(维生素E乙酸酯100％纯)，并基于所用的TMH。通过所得产物的气相层析色谱分析(GC)测定其纯度，通过吸收光谱(Perkin-Elmer552；光程长度1cm纯物质；波长420nm)测定VEA蒸馏后蒸馏物的吸收光谱，并用式C.I.＝-0.261(％透光率)+25.23计算色强度C.I.。对比实施例1，2b和2g和实施例2a，2c-2f和2h-2j在每种情况下，在配有回流冷凝器和分水器的4升带搅拌的玻璃容器内放入1170g庚烷，600g三甲基氢醌(TMH纯度＞99％)，12g三葵胺(TDA)，表1给出无水氯化锌的x[g]量和浓度为z％重量的氯化锌溶液的y[g]量，并加热搅拌此批物料，然后，加入氯化氢(大约20g/小时)，在1小时(h)内向沸腾混合物中加入1210g异植醇(IP；98％的纯度)，同时除去水(W)，在沸腾的温度下使混合物进一步反应1小时，然后用100ml的水洗涤。用水洗涤三次，每次100ml，能够回收到98-100％的所用氯化锌。用甲醇水溶液洗涤混合物，除去溶剂后，通过用乙酸酐回流酯化粗的α-生育酚，得到维生素E乙酸酯(VEA)，表1给出了基于所用TMH的纯维生素E乙酸酯的产率，并给出了纯度值(通过GC测定)。
表1
※对比实施例实施例2a，2c-2f和2h-2j显示了水对催化剂活性的影响，当每摩尔ZnCl2结合使用的水高达3mol时，可观察到产率和纯度无明显损失；当4mol水/摩尔ZnCl2时，产率略有下降，实施例2e和2j以及参考实施例2g表明，较高量的催化剂并无任何更多的优势。实施例3仅在少量无水ZnCl2和极稀浓度的ZnCl2溶液存在下的反应。
在每种情况下，在配有回流冷凝器和a)分水器以及b)无分水器的4升带搅拌的玻璃容器内放入1170g庚烷，600gTMH，12gTDA和23g无水ZnCl2以及463g ZnCl2水溶液(20％wt.；水/ZnCl2的比值＝24mol/mol)，并加热搅拌此物料并进行a)除去水和b)不除水，而且以大约20g/小时速率通入氯化氢，在1小时内将1210g IP加到沸腾的混合物中，并使反应混合物进一步反应2小时。在反应物料a)中，大部分的水通过分水器从ZnCl2溶液中被分离出去后，开始TMH和IP之间的反应，用与实施例2相同的方式对反应物进行后处理。
在反应物料b)中，仅痕迹量地形成所需α-生育酚，这表明在反应混合物中较大量的水使催化剂完全失活。
表2给出了各实例得到的产率，这表明所得生育酚的产率和纯度比实施例4的低，说明刚开始反应开始之前，就浓缩催化剂溶液更为有利。表2
※＝除水※※＝未除水实施例4仅在少量无水ZnCl2和浓ZnCl2溶液存在下的反应。
在每种情况下，使上述带搅拌的4升玻璃容器载有1170g庚烷，600gTMH，12gTDA和23.2g无水ZnCl2以及115.9g 80％重量浓度的ZnCl2溶液，加热该料液a)同时除去水，和b)不除水，然后，以大约20g/小时速率通入氯化氢，在1小时期间将1210g IP加到沸腾的混合物中，使其进一步反应1小时。混合物用300ml水洗涤一次，用甲醇水溶液洗涤三次，以与实施例2相同的方式用乙酸酐将其酯化。
表3给出了得到的产率和纯度表3<
※＝除水※※＝未除水实施例4a和4b表明，水的进料率仅为1.5mol/molZnCl2，可以省略除去水，不影响产率和纯度。实施例5ZnCl2的多次再循环；平均再循环率为78％。
在配有回流冷凝器和分水器的4升带搅拌的玻璃容器中放入1170g庚烷，600gTMH，12gTDA和表4给出的x[g]量的无水氯化锌以及表4给出的y[g]量的浓度z的氯化锌溶液，并伴随着搅拌加热该料液，然后，通入大约20g/小时的氯化氢，在1小时期间加入1210g IP，使反应混合物进一步反应1小时。
通过单次加入100ml水，大部分ZnCl2(大约80％)得到萃取，用甲醇水溶液洗涤庚烷/生育酚相，通过蒸发进行浓缩，并用乙酸酐酯化得到的粗生育酚，在球管中，于＜10-2毫巴和大约200-250℃下蒸馏粗生育酯。
用Sambay蒸发器浓缩得到的ZnCl2水溶液(大约200g，浓度值为大约50％重量的ZnCl2)至表4中给出的浓度z，在100℃下存放该浓缩物，在这些温度下浓缩物没有固化。除表4给出的无水ZnCl2的量以外，它们可作为催化剂再用于下次的缩合反应。以同样的方式使用回收在每种情况下经历10次连续缩合反应后的ZnCl2。在所有反应中水的进料量是大约1.0-1.2mol水/mol ZnCl2，表4给出了反应条件和产率，以及用再循环的ZnCl2得到的维生素E乙酸酯的纯度。
表4
实施例5-5.10显示，甚至在连续再循环10次所给浓度的ZnCl2溶液之后，可以观察到制备的VEAs的产率和纯度均无降低，粗维生素E乙酸酯真空蒸馏期间，作为非挥发残渣导致高沸点少量成分的形成和蒸馏物的颜色(报道为颜色强度C.I.)无明显变化。实施例6ZnCl2的多次再循环；平均再循环率＞97％。
与实施例5方法相同，在表5给出的x[g]量的无水氯化锌和具有z％重量浓度y[g]量的再循环氯化锌水溶液存在下，使600gTMH与1210g IP反应，得到α-生育酚，进一步反应1小时后，用水洗涤三次，每次用100ml水，回收所用的98-100％ZnCl2，除去溶剂以后，用乙酸酐酯化粗生育酚。
按这种方式每次得到具有浓度值为大约30％重量ZnCl2的大约400g-420gZnCl2溶液，过滤这些溶液并在Sambay蒸发器中浓缩，在100℃下存放该浓缩物直到再次使用而没有固化，如上所述，每次它们都可作为催化剂用于下面的缩合反应。
实施例6-6.20显示，甚至在表5给出的浓度为z的ZnCl2溶液再循环20次以后，VEAs的产率和纯度降低既没有降低，VEA蒸馏中非挥发残渣的比例或馏出物的颜色也没有增深。表5
实施例7再循环ZnCl2和经在反应器中共沸蒸馏浓缩的催化剂溶液。
在配备有叶片式搅拌器、滴液漏斗、回流冷凝器和分水器的0.5L三颈玻璃烧瓶放入150g庚烷，76gTMH，1.5gTDA和16g无水ZnCl2，伴随着搅拌加热该反应物，通入氯化氢(大约5g/小时)，将153g IP加到沸腾的混合物中。
使反应混合物进一步反应1小时，冷却后，加入12.5ml水，混合该溶液，静置后，分离各相，浓缩庚烷相，伴随着回流加热，用乙酸酐酯化粗生育酚，得到VEA。
将水相作为催化剂加到到下一试验中，加入150g庚烷，76gTMH，和1.6g新鲜ZnCl2，伴随着搅拌如上叙加热该反应物，在分水器中，用庚烷通过共沸蒸馏除去水，通入氯化氢(大约5g/小时)，已经除去大约10ml水后，将153g IP加到沸腾的混合物中，使混合物进一步反应，如上述方法进行后处理。
在该方法中，ZnCl2再循环三次，在所有反应中，达到97％的理论产率和97.7％的纯度。实施例8通过用水/甲醇萃取，再循环氯化锌和相转移催化剂TDA-HCl。
在配有叶片式搅拌器、滴液漏斗、回流冷凝器和水分液器的0.5L三颈玻璃烧瓶中放入150g庚烷，76g TMH，1.5g TDA和16g无水ZnCl2，伴随着搅拌加热该反应物，通入氯化氢(大约5g/小时)，并将153g IP加到沸腾的混合物中。使反应混合物进一步反应1小时，冷却后，加入100ml水和甲醇三次，混合反应混合物，静置后，分离各相，浓缩庚烷相，伴随着回流，用乙酸酐酯化粗生育酚，得到VEA。
通过蒸发浓缩合并的水合甲醇相，所得浓缩物作为催化剂加到下面试验中，加入150g庚烷，76g TMH，和1.6g新鲜ZnCl2，如上述，伴随着搅拌加热该反应物，通入氯化氢(大约5g/小时)，将153g IP加到沸腾的混合物中，使混合物进一步反应1小时，如上述方法进行后处理。
在该方法中，再循环ZnCl2和TDA三次，所有反应给出大约97％的理论VEA产率和97.7％的纯度。
该实施例显示，通过用水和甲醇以1∶1的比例萃取，不仅氯化锌、而且相转移催化剂TDA-HCl也最终完全再循环到方法中。实施例9氯化锌的反复再循环。
用与实施例5相同的方法，但是，用加入22ml 47％重量浓度的HBr水溶液代替通入氯化氢，在表6给出的x[g]量的无水溴化锌和具有z％重量浓度y[g]量的再循环溴化锌水溶液存在下，使600g TMH与1210g IP反应，得到α-生育酚，进一步反应1小时后，用水洗涤三次，每次用100ml水，回收所用溴化锌的98-100％，除去溶剂以后，用乙酸酐酯化粗生育酚。
按此方式每次得到具有浓度值为大约37％重量溴化锌的大约460g-480g溴化锌溶液，过滤这些溶液并在Sambay蒸发器中浓缩，在100℃下存放该浓缩物直到再次使用，不发生固化，如上所述，它们每次均可作为催化剂用于下面的缩合反应。
实施例9-9.2显示当使用溴化锌时，也能够再循环催化剂，而不降低本发明方法中的维生素E乙酸酯的产率和纯度。表权利要求
1.制备α-生育酚或乙酸α-生育酯的方法，该方法是在卤化锌缩合催化剂和质子供体存在下，使2，3，5-三甲基氢醌与植醇或异植醇反应，随后进行或不进行与乙酸酐的酯化反应，其中包括A、在仅与水微混溶，即使混溶程度也极低的非极性溶剂中进行反应，和B、以1-4mol水/mol卤化锌的混合物形式，将所需卤化锌加入到反应中。
2.制备α-生育酚或乙酸α-生育酯的方法，该方法是在溶剂中，在氯化锌或溴化锌和质子供体存在下，使2，3，5-三甲基氢醌与植醇或异植醇反应，随后进行或不进行与乙酸酐的酯化反应，其中包括A、在仅与水微混溶，即使混溶程度也极低的非极性溶剂中进行反应，B、反应完全后，分离出氯化锌和溴化锌和/或用水或水和低沸点的与水混溶有机溶剂的混合物从生成的生育酚溶液中将其萃取出，和C、将经过浓缩或未浓缩得到的大约60-90％重量浓度的、可能是热的溶液或可泵送稠液形式的氯化锌或溴化锌溶液部分或全部再循环到反应中，并使其在补偿氯化锌或溴化锌的损失后，用于下步反应的反应混合物中每摩尔氯化锌或溴化锌存在不多于4mol的水、优选不多于3mol的水。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中反应是在作为仅与水微混溶，即使混溶程度也极低的非极性溶剂的已烷，庚烷，环己烷，辛烷，壬烷，癸烷，甲苯，二甲苯或两种或多种所述溶剂的混合物中进行。
4.根据权利要求2所述的方法，其中在方法步骤B中，用很少量水或极少量水与甲醇的混合物从生育酚溶液中萃取出大部分的氯化锌或溴化锌和在方法步骤C中，使足量所得水溶液或可泵送稠液再循环到用于下面反应的反应方法中，以便在用无水氯化锌或溴化锌或85-90％重量浓度的氯化锌或溴化锌溶液或可泵送稠液补偿氯化锌或溴化锌的损失之后，使其以每摩尔氯化锌或溴化锌不多于4mol水、优选不多于3mol水的形式存在于反应混合物中。
5.根据权利要求2所述的方法，其中在方法步骤B中，通过用加有或没加有大约0.5-1％重量HCl的水或水和甲醇的混合物反复萃取，尽可能完全地从生育酚溶液中除去氯化锌或溴化锌，和在方法步骤C中，通过蒸发水或甲醇和水，浓缩得到的稀氯化锌或溴化锌至如下程度氯化锌或溴化锌溶液或可泵送稠液中每摩尔氯化锌或溴化锌中含有不多于4mol水、优选不多于3mol水，并在该状态下再循环到反应方法中。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，首先在特定的蒸馏装置中、在有合适的共沸生成添加物存在或不存在下，浓缩得到的稀氯化锌或溴化锌溶液，然后使其以可能是热的溶液或可泵送稠液的形式再循环到反应方法中。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，在用于反应的溶剂存在或不存在下，在加入异植醇前，在反应器本身中浓缩得到的稀氯化锌或溴化锌。
8.根据权利要求2所述的方法，其中，在方法步骤B中，反应完成后，使用4∶1-1∶10重量比的水和甲醇的混合物从得到的生育酚溶液中萃取与任何铵盐和/或胺以及所存在的未反应的三甲基氢醌在一起的的氯化锌或溴化锌，所得提取液经浓缩后，以可能是热的溶液或可泵送稠液的形式再循环到反应过程中，使得用于随后反应的反应混合物在补偿氯化锌或溴化锌的损失之后，相对于每摩尔氯化锌或溴化锌，其中存在不多于4mol的水、优选不多于3mol的水。
全文摘要
本发明提供了α－生育酚或乙酸α－生育酯的制备方法,该方法为在卤化锌缩合催化剂和质子供体存在下,使2,3,5－三甲基氢醌与植醇或异植醇反应,随后进行或不进行与乙酸酐的酯化反应,其中包括:A、在仅与水微混溶,即使混溶程度也极低的非极性溶剂中进行反应,和B、以1—4mol水/mol卤化锌的混合物形式,将所需卤化锌加入到反应中。在本发明方法中,以卤化锌和水的混合物的形式引入所需的卤化锌(能够容易地在50—200℃下操作和计量,而且不影响生育酚的产率和纯度)为反应后通过分离或萃取以及再循环60—90%重量浓度的卤化锌溶液或可泵送稠液的方式有利地再循环卤化锌提供了可能性。
文档编号C07D311/72GK1189495SQ97107290
公开日1998年8月5日 申请日期1997年12月22日 优先权日1996年12月23日
发明者K·U·巴德尼斯, W·卡瑟, B·伯克斯逖盖尔, H·拉斯, B·舒尔茨, P·史密特, H·格里坦伯格 申请人:巴斯福股份公司