专利名称：制备稳定的l(－)－肉碱和链烷酰基l(－)－肉碱的不吸湿盐的方法
技术领域：
本发明涉及制备稳定的L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱的不吸湿盐的改进方法。
上述L(-)-肉碱或链烷酰基L(-)-肉碱盐作为活性组分，可以与常用的药学上可接受的赋型剂配制，制备成适于口服的药物组合物，如丸剂，片剂，咀嚼片剂，胶囊剂，颗粒剂，粉末剂，等。
上述稳定的不吸湿盐也有利于制备含其他活性组分，例如具有营养和/或食疗作用(dietetic effect)的组分的固体组合物。到目前为止，口服形式的组合物是大多数消费者的最优选的给药形式，正在形成所谓的保健食品、药用食品或营养食品(neutraceutical market)的市场。现在必须根据规定将这些术语严格限定，它们表示食品或食品组合物，如食品添加剂，食疗产品，能量食品等，即不主要或不完全用于治疗目的，而主要针对提高健康水平，改善消费者各部位的健康与机能状况，防止由于饮食缺陷或年龄导致的基本内生性物质生物合成不足而导致的代谢疾病。
在该领域中，人们对L(-)-肉碱及其衍生物产生越来越高的兴趣和越来越广泛的重视，同时有科学证据证实，除公知的对各种疾病的治疗作用外，L(-)-肉碱和低级链烷酰基L(-)-肉碱在对骨骼肌提供能量、增强职业运动员或进行业余水平运动的人对长时间的高强度压力的耐受能力、提高这些运动者的运动能力方面具有显著的作用。
另外，L(-)-肉碱或其低级链烷酰基衍生物是素食主义者的必不可少的营养成份，素食主义者的饮食中肉碱和两种氨基酸，即赖氨酸和甲硫氨酸的含量很低，而上述两种氨基酸是肾脏及肝脏中L(-)-肉碱生物合成的前体。
基于相同的考虑，其用途还有用于必须长时间以贫蛋白食物为主食的人；用于虽然没有任何明显可下结论的病理学症状，但感到虚弱、紧张、生理和/或心理疲痨的人。
所有这些应用表明固体口服组合物是优选的剂型，因为它们特别方便使用者服用，按照最佳的剂量进行服药。
更令人感兴趣的是，L(-)-肉碱及其衍生物可用于兽医领域，作为动物饲料添加剂用于喂养牲畜，一些品种的鱼，特别是各贵的、有价值的动物，如赛马和良种马。
人们早已发现，当L(-)-肉碱及其链烷酰基衍生物以下式表示的内盐(或“内铵盐”)的形式存在时，其吸湿性极强而且稳定性不好。
其中R＝H或C1-C5低级链烷酰基。
这些缺点导致原料和产品生产、稳定和储存的复杂问题。例如L(-)-肉碱片剂必须包封在泡(blisters)中以隔绝空气，否则，甚至在正常湿度下，它们也会发生变化膨胀，变成糊状和粘稠状。另外，由于稳定性差，会释放微量三甲胺，使产品产生一种令人反感的鱼腥味。
另外还已知，L(-)-肉碱及其链烷酰基衍生物和所谓的内盐(或“内铵盐”)分别具有相同的治疗，营养或食疗作用，因此可作替换使用，只要这些盐是“药学上可接受的盐”，即它们不具有毒性或副作用。实际上，“内盐”和真正的L(-)-肉碱或链烷酰基L(-)-肉碱盐之间的选择基本上取决于药学方面的原因，而不是治疗，营养或食疗方面的原因。
药学上真正适用的是L(-)-肉碱及其链烷酰基衍生物的易于处理盐，它不同于内盐，为固体，长时间储存都可保持稳定；它不吸湿，因此可使用混合、压片等传统装置，与常用赋型剂一起方便地加工和配制，另外，当转化为最终产品时，它不存在包装问题。不论是在原料中还是在产品中的这些盐，即使在不理想的条件下储存，不会释放出令使用者反感的微量三甲胺。
目前，有大量文献，特别是专利文献，公开了制备L(-)-肉碱及其衍生物的稳定，不吸湿的盐的方法。
公开于1962年6月19日，公开号为No.5199/19的日本专利No.303067(Tanabe Seiyaku)公开了一种制备肉碱乳清酸盐的方法，称该盐“比肉碱及其典型盐，即肉碱盐酸盐的吸湿性低，因此易于加工”。
1986年7月22日授权的美国专利4,602,039(Sigma-Tau)公开了L(-)-肉碱的酸式马来酸盐和酸式富马酸盐。
公开于1984年1月6日，公开号为No.2529545的法国专利No.8211626(Sanofi)公开了作为不吸湿盐的L(-)-肉碱酸式硫酸盐和酸式草酸盐。
最后，EP0434088(LONZA)公开了L(-)-肉碱L(+)酒石酸盐(2∶1)(但是，其制备和物化性质已公开于Hoppe Seyler的Z.Physiol.Chem中353，618-622，4月1972，D.Müller和E.Stack)在制备适于口服的固体制剂，如片剂，胶囊，粉末或颗粒剂中的用途。
上述专利所述的已知方法中使用了大量水或醇水混合物或有机溶剂(如甲醇，乙醇，异丁醇)，L(-)-肉碱内盐和/或合适的酸[例如L(+)酒石酸或富马酸]溶于其中，成盐，随后结晶。例如，按照前述EP0434088，将L(+)酒石酸在90％乙醇水中的溶液加热沸腾，然后在其中加入L(-)-肉碱内盐。这就需要在高温(50-60℃)减压(约200 Torr)下浓缩大量含肉碱盐的溶液，而将会浪费大量能量。并且，使用有机溶剂时还有高成本及溶剂循环、环境污染和毒性废料处理的严重问题。
本发明制备稳定的式(I)
其中R 为氢或具有2-5个碳原子的低级、直链或支链链烷酰基；n 为1或2；Xn-为与L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱易于形成稳定的不吸湿盐的药学上可接受的有机羧酸H+nXn-的一价阴离子或二价阴离子；以及m 为0；0.5；1；1.5或2，的L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱，其中链烷酰基是具有2-5个碳原子的直链或支链基团的方法包括(a)在室温下将L(-)-肉碱内盐或其中链烷酰基定义如上的链烷酰基L(-)-肉碱与得到糊状或半液体稠度淤浆的所需的最小量的水混合；(b)在室温下，向上述淤浆中加入相对于L(-)-肉碱或上述链烷酰基L(-)-肉碱内盐等摩尔量(1∶1盐时)，或一半摩尔量(2∶1盐时)的有机酸H+nXn-，并充分混合所得反应混合物；(c)通过将反应混合物在相对湿度不高于50％的空气中放置，使反应混合物固化/脱水，或通过干燥手段加速固化/脱水；以及(d)任选研磨固化的反应混合物，得到颗粒状或粉末状产物。
进行步骤(c)时，如果希望加速步骤(b)所得到的反应混合物的固化/脱水过程，可将该反应混合物的放置改为使温度略高于室温、相对湿度较低的气流吹过该混合物，或将该混合物放进连续式干燥器或间歇式干燥器中，如回转盘式干燥器、直热回转式干燥器、滚筒干燥器、带式干燥器、喷雾干燥器、流化床干燥器和化学技术领域技术人员已知的类似工业干燥器(参见，例如(Kirk-Othmer化学技术百科全书)(Kirk-Othmer’s Encyclopedia of Chemical Technology)，第8卷，第91-112页，1979中的“干燥”)。
作为替代方法或与前述操作相结合，反应混合物的固化可通过将其用很小体积的不溶解L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱盐的与水混溶的无毒挥发性溶剂(如丙酮)处理来进行。
本发明方法特别适于制备式(I)盐，其中，如果R为链烷酰基，则它们选自乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基和异戊酰基。
优选的有机酸H+nXn-优选自L(+)-酒石酸、富马酸、半乳糖二酸和D-葡萄糖二酸。
由本发明方法制备的式(I)盐中，特别优选L(-)-肉碱L(+)酒石酸盐(2∶1)、L(-)-肉碱富马酸盐(1∶1)、L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·H2O、乙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O、丙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O、戊酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O和异戊酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O。
下列非限制性实施例进一步解释制备某些L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱的本发明方法。实施例1L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·H2O(1.a)将161.2g(1.0摩尔)L(-)-肉碱内盐和30mL蒸馏水在研钵中混合，得到半液体淤浆。向所得淤浆中加入105.1g(0.5摩尔)半乳糖二酸，用杵充分混合所得混合物。均化，得到半透明、粘稠、发白的“奶油状物”，它可均匀地分布于研钵的底和壁上。为了加速半乳糖二酸盐的固化，将所形成的产物置于鼓风机的气流下(空气相对湿度约40-45％，室温约22℃)。12-20分钟后，可将固化的L(-)-肉碱半乳糖二酸盐研磨至所需的颗粒尺寸。按上述方法重复制备数次，发现最终产物[L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·H2O]中水的含量始终为2.7-2.9％重量。
产率100％另外还发现，L(-)-肉碱半乳糖二酸盐固化和水的除去也可自然进行，即通过简单地将产物放置(即无需将产物置于任何空气气流之下)数小时，直到获得可研磨的产物。(1.b)或者，将L(-)-肉碱和半乳糖二酸淤浆在玻璃板上用抹刀(代替上面的在研钵中用杵均化)将形成的半乳糖二酸盐分布在玻璃板上形成薄层，加速水的自然除去。其结果与前述相似；但是，除去水所用的时间更短。按无水产物和水合物计算，L(-)-肉碱的含量为60.5％和58.6％。实施例2L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·H2O将16.2g(0.1摩尔)L(-)-肉碱内盐和3mL蒸馏水在研钵中混合，得到半液体淤浆。向所得淤浆中加入10.5g(0.05摩尔)半乳糖二酸，用杵充分混合所得混合物，直到形成半透明、粘稠、发白的“奶油状物”。
在用杵充分混合的同时，当“奶油状物”开始固化时，向其中加入70mL丙酮。不久得到细粉末状半乳糖二酸盐，将其过滤，在室温及50％的相对湿度下放置24小时，然后通过研制均化和/或过200μ筛。产率高于99％实施例3乙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O将203.2g(1.0摩尔)乙酰基L(-)-肉碱内盐和35mL蒸馏水在研钵中混合，得到半液体淤浆。
向所得淤浆中加入105.1g(0.5摩尔)半乳糖二酸。然后按与实施例1相同的步骤操作。所得的反应混合物的性质与实施例1相同。
按上述方法重复制备数次，发现最终产物[乙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O]中水的含量始终为5.5-6.0％重量。产率100％。按无水产物和水合物计算，乙酰基L(-)-肉碱的含量为65.9％和62.3％。实施例4丙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O将217.2g(1.0摩尔)丙酰基L(-)-肉碱内盐和35mL蒸馏水在研钵中混合，得到半液体淤浆。然后向所得淤浆中加入105.1g(0.5摩尔)半乳糖二酸。然后按与实施例1相同的步骤操作。所得的反应混合物的性质与实施例1相同。按上述方法重复制备数次，发现最终产物[丙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O]中水的含量始终为5.4-5.9％重量。产率100％。按无水产物和水合产物计算，丙酰基L(-)-肉碱的含量为67.4％和63.8％。实施例5异戊酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O将245.2g(1.0摩尔)异戊酰基L(-)-肉碱内盐和35mL蒸馏水在研钵中混合，得到半液体淤浆。然后向所得淤浆中加入105.1g(0.5摩尔)半乳糖二酸。然后按与实施例1相同的步骤操作。所得的反应混合物的性质与实施例1相同。
按上述方法重复制备数次，发现最终产物[异戊酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O]中水的含量始终为4.9-5.5％重量。产率100％。按无水产物和水合物计算，异戊酰基L(-)-肉碱的含量为70.0％和66.6％。实施例6L(-)-肉碱L(+)-酒石酸盐(2∶1)将8.05g(0.05摩尔)L(-)-肉碱和1.5mL蒸馏水在研钵中混合，得到半液体淤浆。向所得淤浆中加入3.75g(0.025摩尔)L(+)-酒石酸，用杵充分混合所得混合物，几乎立即形成均相、半透明、无色的“奶油状物”。
酒石酸盐的固化时间比半乳糖二酸盐长，但是当通过样品的气流的相对湿度比半二乳糖卤固化所采用的气流低十个单位时，它们固化时间不相上下。
通过用有机溶剂，例如丙酮处理酒石酸盐，最终的水含量低于1％重量。
按无水产物计算，L(-)-肉碱的含量为68.2％。实施例7L(-)-肉碱富马酸盐(1∶1)将8.05g(0.05摩尔)L(-)-肉碱和1.5mL蒸馏水在研钵中混合，得到半液体淤浆。向所得淤浆中加入5.80g(0.05摩尔)富马酸，用杵充分混合所得混合物，几乎立即形成均相、半透明、无色的“奶油状物”，放置片刻后固化。按上述实施例所述的方法处理产物，最终水的含量≤1％重量。
按无水产物计算，L(-)-肉碱的含量为58.1％重量。
显然，最终产物的水分含量取决于很多因素，如原料L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱的水分含量、进行生产操作的工厂的温度和相对湿度、操作过程持续的总时间和最终产物的颗粒大小。在相对湿度高于60％的环境下暴露后，除结晶水(如果有的话)外，产物中还可发现吸收水。
另外，本发明方法显然比现有技术中的方法具有很多显著优点a)该方法在常温常压下进行；b)不使用有机溶剂(或使用很小量)，因而避免了环境污染；c)产率实际上是定量的；d)不需要以无水L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱内盐作为起始原料只要知道起始原料的水份含量即可；e)通过简单地改变加入的水量(总淤浆重量的10％-30％)，就可使初始混合物的稠度发生变化从半固体淤浆到不同流动性的浓稠淤浆。这使得操作者可选择脱水方式既可以使水份自然蒸发，也可使用上述工业干燥器脱水；以及f)在自然蒸发中，可通过在室温或略高于室温的温度下，将产物置于相对湿度较低(例如30-40％)的环境中和/或使相对湿度较低的气流吹过产物的方法，来缩短脱水时间。
权利要求
1.一种制备稳定的式(I)的L(-)-肉碱和链链烷酰基L(-)-肉碱的不吸湿盐，其中链链烷酰基是具有2-5个碳原子的直链或支链基团的方法
其中R 为氢或具有2-5个碳原子的低级、直链或支链链烷酰基；n 为1或2；Xn-为与L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱易于形成稳定的不吸湿盐的药学上可接受的有机羧酸H+nXn-的一价阴离子或二价阴离子；以及m 为0；0.5；1；1.5或2，该方法包括(a)在室温下将L(-)-肉碱内盐或其中链烷酰基定义如上的链烷酰基L(-)-肉碱与得到糊状或半液体淤浆所需的最小量的水混合；(b)在室温下向上述淤浆中，加入相对于L(-)-肉碱或上述链烷酰基L(-)-肉碱内盐等摩尔量(1∶1盐)，或0.5摩尔量(2∶1盐)的有机酸H+nXn-，并充分混合所得反应混合物；(c)通过将反应混合物在相对湿度不高于50％的空气中放置，或通过干燥手段加速固化/脱水，使反应混合物固化/脱水；以及(d)任选研磨反应混合物，得到颗粒状或粉末状产物盐。
2.权利要求1的方法，其中所述的干燥手段选自连续式干燥器、间歇式燥器、回转盘式干燥器、直热回转式干燥器、滚筒干燥器、带式干燥器、喷雾干燥器和流化床干燥器。
3.权利要求1的方法，其中链烷酰基选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和异戊酰基。
4.根据上述权利要求任一项的方法，其中有机酸H+nXn-优选自L(+)-酒石酸、富马酸、半乳糖二酸和D-葡萄糖二酸。
5.上述权利要求任一项的方法，其中得到的产物是L(-)-肉碱酒石酸盐(2∶1)、L(-)-肉碱酸式富马酸盐(1∶1)、L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·H2O、乙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O、丙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O、戊酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O和异戊酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O。
6.式(I)的L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱的盐，其中链烷酰基是具有2-5个碳原子的直链或支链基团
其中R 为氢或具有2-5个碳原子的低级、直链或支链链烷酰基；n 为1或2；Xn-为与L(-)-肉碱和链烷酰基L(-)-肉碱易于形成稳定的不吸湿盐的药学上可接受的有机二羧酸H+nXn-的一价阴离子或二价阴离子；以及m 为0.5；1；1.5或2。
7.根据权利要求6的盐，所述的盐选自- L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·H2O- 乙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O- 丙酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O- 异戊酰基L(-)-肉碱半乳糖二酸盐(2∶1)·2H2O。
全文摘要
公开了式(Ⅰ)稳定的L(－)－肉碱和链烷酰基L(－)－肉碱与半乳糖二酸的不吸湿盐,其中肉碱和半乳糖二酸的摩尔比为2∶1。还公开了制备该盐和含该盐的固体口服组合物的方法。
文档编号C07C59/285GK1248967SQ98802829
公开日2000年3月29日 申请日期1998年2月24日 优先权日1997年2月25日
发明者A·法希 申请人:希格马托制药工业公司