4h－4－氧代－喹嗪－3－甲酸衍生物的制备方法

专利名称：4h－4－氧代－喹嗪－3－甲酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及4H-4-氧代-喹嗪-3-甲酸衍生物的制备方法，该化合物在4H-4-氧代-喹嗪-3-甲酸抗菌药(也已知为吡啶酮类抗生素)制备中用作中间体。
本发明的背景Chu等(PCT专利申请WO 9116894，1991年11月14日公开，和WO 9510519，1995年4月20日公开)描述部分4H-4-氧代-喹嗪-3-甲酸衍生物作为抗菌药的治疗用途。制备这些化合物的一个关键的中间体为具有下式的8-氯代-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4H-4-氧代-喹嗪-3-甲酸的乙基酯

如PCT专利申请WO 9510519的流程12所述的方法，化合物(I)的制备方法包括10-步骤合成方法，该方法需要昂贵的原料3-氯代-2，4，5，6-四氟吡啶。
因此需要更有效的制备在吡啶酮抗生素合成中用作关键中间体和相关化合物的方法，以保证人们可以地容易获得这些产物。
本发明的简述本发明描述制备式(II)化合物的有效的7-步骤方法

其中R1选自C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、苯基、氟代苯基、二氟代苯基、硝基苯基、二硝基苯基和氟代吡啶基，R2为C1-C3-烷基或环丙基，R3为氯、溴、碘、甲基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯，R4为氟、氯、溴或碘，R5为C1-C6-烷基。式(II)化合物在4H-4-氧代-喹嗪-3-甲酸抗菌药的制备中用作中间体。
本发明的一个方面为制备具有下式的4H-4-氧代-喹嗪-3-甲酸衍生物的方法

其中R1、R2、R3、R4和R5与上述定义相同；该方法包括(a)用酰氯R2-CH2-CO-Cl，其中R2与上述定义相同，处理下式的化合物

其中R1与上述定义相同，R6和R7为C1-C6-烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基环，处理第三中间体化合物并分离具有下列结构的第一中间体化合物

其中R1、R2、R6和R7与上述定义相同；(b)依次用碱和2-氰基乙酰胺处理第一中间体化合物，并分离具有下列结构的第二中间体化合物

其中R1和R2与上述定义相同；(c)在醇溶剂R5-OH中，其中R5与上述定义相同，用酸水解第二中间体化合物的氰基，并分离具有下列结构的第三中间体化合物

其中R1和R2与上述定义相同，R5为C1-C6-烷基；(d)用R8X，其中R8为C1-C6-烷基、苄基、取代的苄基或三烷基硅烷基，X为氯、溴、碘、甲基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯，并分离具有下列结构的第四中间体化合物

(e)将第四中间体化合物依次用碱金属碱和下式的3-烷氧基-丙烯酰基化合物处理

其中R4与上述定义相同，R9为C1-C6-烷基，Y为氯、溴、氰基、烷氧基或咪唑基，并分离具有下列结构的第五中间体化合物

(f)用催化量的酸使第五中间体化合物环化，并分离具有下列结构的第六中间体化合物

；并(g)用卤化剂或磺化剂处理第六中间体化合物，并分离所需化合物。
本发明的另一个方面为类似于上述的方法，其中步骤(b)和(c)被一个步骤代替，在该步骤中，在碱存在下使具有下列结构的第一中间体化合物

其中R1、R2、R6和R7与上述定义相同，与丙酰胺酸(R5O2C-CH2-CO-NH2，其中R5与上述定义相同)反应，制备下式的中间体化合物

然后根据上述步骤(d)-(g)所述使该中间体进一步反应，并分离所需产物。
本发明的详述术语“C1-C6-烷基”指含有1-6个碳原子的饱和直链或支链烃，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。术语“C1-C3-烷基”指含有1-3个碳原子的烷基，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基和异丙基。
如在此所用术语“C2-C6-链烯基”指含有2-6个碳原子的单不饱和直链或支链烃，包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、正戊烯基和正己烯基。
如在此所用术语“C2-C6-炔基”指具有一个三键并含有2-6个碳原子的直链或支链烃，包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基和正己炔基。
术语“C3-C6-环烷基”指在环中具有3-6个碳原子的饱和单环烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在此所用术语“取代的苄基”指被氯、溴、甲氧基或甲基取代的苄基。取代的苄基的实例包括(但不限于)4-氯代苄基、4-溴代苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基等。
在此所用术语“三烷基硅烷基”指独立被三个C1-C6-烷基取代的硅原子。三烷基硅烷基的实例包括(但不限于)三甲基硅烷基、二甲基叔丁基硅烷基等。
在此所用术语“非质子传递溶剂”或“非质子有机溶剂”指对质子活性相对惰性的溶剂，即不作为质子供体。其实例包括(但不限于)烃，如己烷和甲苯，像卤代烃例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，杂环化合物如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮以及醚如乙醚、双甲氧基甲基醚。适合用于制备在此所述的化合物的溶剂是本领域技术人员熟知的，并且对于本领域技术人员而言显而易见，即根据各种因素如试剂的溶解度、试剂的活性以及优选的温度范围，对于特定的化合物和反应条件可以优选单独的溶剂或其混合物。对于溶剂的进一步讨论可见有机化学教科书或专著，如Organic Solvents Physical Properties andMethods of Purification(第4版，由John A.Riddick等编辑，第II卷，Techniques of Chemistry Series，John Wiley & Sons，NY，1986)。
在下列流程描述和实施例中使用的缩写为n-BuLi代表正丁基锂；LDA代表二异丙基氨化锂；TBSCl代表叔丁基二甲基硅烷基氯；THF代表四氢呋喃。
合成方法结合下列合成流程1-5可以更好地理解制备化合物(II)的本发明的方法，在这些流程中更详细地说明各方法的具体反应。
本领域技术人员可以理解在本发明的条件下某些说明的化合物可能存在互变异构体形式，而且本发明不受用于说明的流程中所示的互变异构体的限制。在下列流程和其它说明方法中，用波状线

指波状线连接的取代基相对于对侧的双键而言可以为顺式或者为反式。
流程1

如流程1所示，用酰氯R2-CH2-COCl处理烯胺化合物1形成化合物2。在化合物1和化合物2中，R1选自C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、苯基、氟代苯基、二氟代苯基、硝基苯基、二硝基苯基和氟代吡啶基，R2可以为C1-C3-烷基或环丙基，R6和R7可以独立为C1-C6-烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基和哌啶基环。R1基团的说明性实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-己烯基、乙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。当R6和R7为单独基团时其说明性实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。该反应最好在碱如三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、吡啶等或另一个当量的烯胺存在下进行，或者在Lewis酸催化剂如氯化锡存在下进行。在非质子传递溶剂如氯仿、二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯、乙醚、二氧六环、吡啶、己烷等中，于约-20℃至约80℃使该反应进行约4至约48小时。
依次用碱和2-氰基乙酰胺处理化合物2制备化合物3。适当的碱的说明性实例包括(但不限于)哌啶乙酸盐、碳酸钾或碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺等。也可在极性溶剂如乙醇、甲醇、水、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，1，3，3-四甲氧基丙烷、2-丙醇、吡啶等中，于约23℃至回流温度下，使该反应进行约4至约24小时。或者用催化剂如四丁基硫酸氢铵代替碱进行该反应。
然后在适当的醇中，用酸水解化合物3的氰基，制备化合物4，其中R5为C1-C6-烷基。适当的醇溶剂的说明性实例为(但不限于)甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇等。最常用的酸可以为盐酸、硫酸、对-甲苯磺酸、三氟乙酸等，但是可以用本领域已知的其它适合的酸代替。该反应通常在所述醇的回流温度下进行约4至约24小时。
或者可以在碱如在上述氰基乙酰胺反应中使用的碱存在下，用丙酰胺酸R5-O-CO-CH2-CO-NH2的酯处理化合物2直接形成化合物4。
然后通过用R8X处理，在羟基位置上对化合物4进行保护以得到化合物5，在R8X中，R8为甲基、乙基、苄基、取代的苄基、三烷基硅烷基等，X为氯、溴、碘、甲基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯。三烷基硅烷基的说明性实例为(但不限于)三甲基硅烷基、二甲基叔丁基硅烷基等。在非质子传递溶剂中，于0℃至回流温度下使该反应进行约4至约48小时。
然后将化合物5依次用碱金属碱和具有下式的3-烷氧基-丙烯酰基化合物处理

其中R4与为F、Cl、Br或I，并优选为F，R9为C1-C6-烷基，Y为氯、溴、氰基、烷氧基或咪唑基，得到化合物6。碱金属碱的说明性实例为(但不限于)钠、钾、六甲基硅胺烷锂、正丁基锂、LDA等。在非质子传递溶剂中，于约-78℃至约0℃使该反应进行约2至约6小时。试剂14的制备在下列流程5中描述。
然后用催化量的酸处理化合物6使环闭合，得到化合物7。可以使用酸如盐酸、硫酸、对-甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸等，在适当的有机溶剂中，于室温至回流温度下该反应进行约4至24小时完成。
然后用卤化剂处理化合物7，以用卤原子取代2-羟基，得到化合物II(R3＝Cl、Br)。卤化剂的说明性实例为(但不限于)PCl5、POCl3、PBr3、SOBr2等；或者在适当的条件下将2-羟基转化为甲基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯，得到化合物II(R3＝OMs、OTs或OTf)。适当条件的说明性实例为(但不限于)在适当的碱如吡啶、三乙胺等存在下使用甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或三氟乙酸酐。在非质子传递溶剂中，于约0℃至回流温度下使该反应进行约4-24小时。
在流程1方法的优选实施方案中，R1为环丙基，R2为甲基，R3为氯，R4为氟，R5为乙基。
在另一个流程1方法的优选实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成吗啉基环。
在另一个流程1方法的更优选的实施方案中，在步骤(a)中，所述反应在碱存在下、于约-20℃至约80℃进行约4至约48小时；在步骤(b)中，所述反应在约23℃至约回流温度下进行约4至约24小时；在步骤(c)中，所述反应在溶剂的回流温度下进行约4至约24小时；在步骤(d)中，所述反应在约0℃至回流温度下进行约4至约48小时；在步骤(e)中，所述反应于约-78℃至约0℃进行约2至6小时；在步骤(f)中，所述反应在回流温度下进行约4至约24小时；在步骤(g)中，所述反应于室温下进行约4至约24小时。
流程2

根据流程2，可以制备本发明方法的原料1。在碱如碳酸钾存在下，于如室温或高温下，使适当的醛8与吗啉反应。或者在Grignard反应条件下，使烷基溴9与镁反应并与N-甲酰基吗啉偶合，制备化合物1。在另一个方法中，在烷基锂碱如正丁基锂存在下，于约-70℃至约0℃，用二苯基氧化膦11a或膦酸二乙酯11b处理醛10制备烯胺1。
流程3

如流程3所示，说明流程1方法优选实施方案的制备方法，其中R1为环丙基，R2为甲基，R3为氯，R4为氟，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基环，R5为乙基，R8为叔丁基二甲基硅烷基，R9为乙基，如上述流程1所示。该反应条件如流程1所示。
或者在碱如在上述氰基乙酰胺反应中使用的碱存在下，用丙酰胺酸的乙基酯即乙基-O-CO-CH2-CO-NH2处理化合物2A直接形成化合物4A。
流程4

流程4所示为制备优选的原料1A(流程1的化合物1，其中R1为环丙基，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基环)的数种方法。在一个反应中，在碱如碳酸钾存在下，于室温或高温下，使2-环丙基乙醛(8A)与吗啉反应。在另一种情况下则在Grignard反应条件下用Mg和N-甲酰基吗啉处理环丙基甲基溴(9A)。另一种反应为在Wittig-型条件下，使环丙基甲醛(10A)与吗啉N-甲基膦酸盐试剂反应。
流程5

如流程5所示，在无水条件下，首先用碱金属碱如氢化钠的醚液处理原料(11)(包括其中R4为F的优选化合物，即氟代乙酸乙酯)，随后去除溶剂，将残留物再溶于DMF中并与R9X化合物(其中R9为C1-C6-烷基，优选为乙基，X为氯、溴、碘、甲磺酰基、三氟甲基磺酰基或甲苯磺酰基)反应制备化合物12。该反应优选于约0℃进行约1至约16小时。通过于回流下用2N氢氧化钠处理1至4小时，将化合物12转化为钠盐13，干燥化合物13，通过在醚或类似的适当溶剂中、于回流下用亚硫酰氯处理约2至约8小时转化为酰氯14。
本发明优选的方面为类似于上述流程3所述的方法，其中步骤(b)和(c)被一个步骤代替，该步骤包括在碱如碳酸钾、哌啶乙酸盐、哌啶、三乙胺或乙醇钠存在下，于约23℃至回流温度下，在溶剂如乙醇、四氢呋喃、乙腈等中，使具有下列结构的第一中间体化合物

与丙酰胺酸(乙基-O-CO-CH2-CO-NH2)的乙基酯反应约4至约24小时，制备具有下式的中间体化合物

然后使该中间体进行步骤(d)至(g)的反应，分离所需产物。
试验结合下列实施例可以更好地理解本发明的方法，这些实施例用于说明而不用于限制本发明的范围。
实施例1(化合物1A，流程3)原料1-(2-环丙基乙烯基)吗啉的制备方法1A将环丙烷乙醛(8A，168mg，2mmol，根据C.A.Hendrick，美国专利3,876,682所述制备)滴加至冷却的吗啉(435mg，5mmol)和碳酸钾(276mg，2mmol)混合物中。于23℃搅拌12小时，过滤该反应混合物，用乙醚洗涤烧瓶和固体。合并乙醚萃取物，浓缩并蒸馏，得到为无色油状物的目标化合物(1A，189mg，62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.26(m，2H)，0.63(m，2H)，1.30(m，1H)，2.78(t，4H)，3.71(t，4H)，4.18(dd，1H)，5.92(d，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 154(M+H)+，168(M+NH4)+。C9H15NO分析计算值C，70.54；H，9.86；N，9.14。实测值C，70.84；H，9.90；N，8.92。
方法1B于氮气、23℃下，向(溴代甲基)环丙烷(9A，1.35g，10mmol)的乙醚(5ml)溶液中加入镁屑(240mg，10mmol)。将该反应混合物回流6小时。于-15℃将产生的Grignard试剂加至在四氢呋喃(5ml)中的N-甲酰基吗啉(1.5g，13mmol)，30分钟后将该混合物温热至室温。通过用己烷沉淀无机物质并蒸馏上清液，分离为无色油状物的目标化合物(1A，0.98g，64％)。
方法1C于氮气、0℃下，将正丁基锂(40ml，2.5M己烷溶液，0.1mol)滴加至N-吗啉基甲基二苯基氧化膦(11Aa，30g，0.1mol，根据N.L.J.M.Broekhof等在Tetrahedron Lett.，1979，2433中所述制备)的四氢呋喃(300ml)悬浮液中。于0℃将产生的澄清红色溶液搅拌10分钟，于0℃滴加环丙烷甲醛(10A，7.5ml，0.1mol)。于0℃2小时后，用饱和的氯化铵处理产生的澄清黄色溶液。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层。用水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂得到醇加成物，将其干燥并加至氢化钠(2.75g，0.11mol)的四氢呋喃(300ml)悬浮液中，然后于23℃搅拌8小时。加入戊烷(1.5L)和水(300ml)，将该反应混合物搅拌过夜。分离有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩得到粗品产物。在高真空下蒸馏粗品产物，得到为无色油状物的目标化合物(1A，7.5g，82％)。
实施例2(化合物2A，流程3)中间体2-环丙基-1-(吗啉-4-基)戊-1-烯-3-酮的制备于0℃、氮气下，向在二氯甲烷(80ml)中的搅拌1-(2-环丙基乙烯基)吗啉样品(1A，1.53g，10mmol，得自实施例1)和三乙胺(1.01g，10mmol)中滴加丙酰氯(0.92g，10mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液。然后于回流下将该反应混合物加热20小时。冷却该反应混合物，用水洗涤，干燥并浓缩，得到目标化合物(2A，133mg，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.55(m，2H)，1.02(m，2H)，1.16(t，3H)，1.38(m，1H)，2.37(q，2H)，3.45(t，4H)，3.75(t，4H)，7.10(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/e(M+H)+210，(M+NH4)+217。
实施例3(化合物3A，流程3)
中间体1，2-二氢-5-环丙基-6-乙基-2-氧代-3-氰基吡啶的制备于氮气下，将2-环丙基-1-(吗啉-4-基)戊-1-烯-3-酮样品(2A，2.09g，10mmol)、氰基乙酰胺(0.92g，11mmol)和哌啶乙酸盐(4ml)溶于乙醇(30ml)中。于回流下将该反应混合物加热24小时。冷却该反应混合物并浓缩，然后用二氯甲烷稀释。用盐水洗涤该溶液并干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。粗品固体经层析(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)，得到纯品目标化合物(3A，1.54g，82％)，为结晶固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.62(m，2H)，0.98(m，2H)，1.38(t，3H)，1.71(m，1H)，2.91(q，2H)，7.63(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 189(M+H)+，206(M+NH4)+。C11H12N2O分析计算值C，70.19；H，6.42；N，14.88。实测值C，70.31；H，6.49；N，14.62。
实施例4(化合物4A，流程3)1，2-二氢-5-环丙基-6-乙基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯的制备方法4A将1，2-二氢-5-环丙基-6-乙基-2-氧代-3-吡啶甲腈(3A，1.88g，10mmol，得自实施例3)溶于无水乙醇(3ml)中，于0℃、氮气下将产生的溶液加至饱和的醇制HCl(15ml)中。于0℃，将该反应混合物搅拌3.5小时，加入水(1.5ml)，于80℃将该反应混合物加热3小时。冷却后，将该反应混合物倾至冷水(70ml)中，加入固体碳酸氢钠调节溶液的pH为8，用二氯甲烷(25ml×3)萃取该混合物。用盐水(20ml)洗涤萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。残留物经层析纯化(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)，得到目标化合物(4A，1.9g，81％)，为结晶固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.60(m，2H)，0.95(m，2H)，1.32(t，3H)，1.38(t，3H)，1.75(m，1H)，2.88(q，2H)，4.38(q，2H)，7.94(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 236(M+H)+，253(M+NH4)+。C13H17NO3分析计算值C，66.36；H，7.28；N，5.95。实测值C，66.59；H，7.36；N，6.17。
万法4B于氮气下，将1，2-二氢-5-环丙基-6-乙基-2-氧代-3-吡啶甲腈(3A，2.09g，10mmol，得自实施例3)和羧乙基乙酰胺(0.92g，11mmol)溶于哌啶乙酸盐溶液(4ml)和乙醇(20ml)中。于回流下将该反应混合物加热24小时。反应完全后，将该反应混合物冷却至20℃，真空浓缩。加入二氯甲烷，用盐水洗涤有机溶液，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。粗品固体经层析(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)，得到目标化合物(4A，1.24g，55％)实施例5(化合物5A，流程3)5-环丙基-6-乙基-2-O-(叔丁基二甲基硅烷基)-3-吡啶甲酸乙酯的制备于室温下，将1，2-二氢-5-环丙基-6-乙基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(4A，117g，5mmol)、TBSCl(0.82g，5.5mmol)、咪唑(0.68g，10mmol)和DMAP(61mg，0.5mmol)的DMF(15ml)溶液搅拌24小时。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，用水和盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。浓缩该溶液并层析(硅胶，二氯甲烷)，得到所需产物(5A，1.68g，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.45(s，6H)，0.58(m，2H)，0.90(m，2H)，1.00(s，9H)，1.28(t，3H)，1.37(t，3H)，1.80(m，1H)，2.88(q，2H)，4.34(q， 2H)，7.75(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 350(M+H)+。C19H31NO3Si分析计算值C，65.28；H，8.93；N，4.00。实测值C，65.58；H，8.86；N，4.17。
实施例6(化合物6A，流程3)5-环丙基-6-[2-(4-戊烯-4-氟-5-乙氧基-3-酮)]-3-吡啶甲酸乙酯的制备于-78℃、氮气下，将六甲基二硅叠氮化钾(6ml，0.5M甲苯溶液，3mmol)滴加至5-环丙基-6-乙基-2-O-(叔丁基二甲基硅烷基)-3-吡啶甲酸乙酯(5A，0.7g，2mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。于-78℃搅拌1小时后，使该反应混合物温热至-50℃，搅拌40分钟。然后于-78℃将该溶液滴加至3-乙氧基-2-氟代丙烯酰氯(14，R9＝乙基，0.3g，2mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。搅拌2小时后，使该混合物缓慢温热至0℃，再搅拌6小时。加入饱和的氯化铵(2g)，用乙醚(20ml×3)萃取该溶液。合并有机萃取物，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，得到为油状物的目标化合物，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤(实施例7)。
根据下述制备3-乙氧基-2-氟代丙烯酰氯(14，R9＝乙基)洗涤氢化钠(60％矿物油悬浮液，15.6g，0.39mol)并悬浮于乙醚(300ml)中。向该悬浮液中加入甲酸乙酯(29.1ml，0.36mol，1.2eq)，于冰浴上冷却该混合物。用1小时缓慢加入氟代乙酸乙酯(29.0ml，0.3mol)。2小时后，去除冰浴，将该反应物再搅拌1小时。蒸发溶剂后，将残留物再溶于350ml无水DMF中，于冰浴上冷却，滴加乙基碘(48ml，0.6mol)。使该溶液温热至室温并搅拌过夜，然后用饱和的氯化铵水溶液(100ml)骤冷。用乙醚稀释该混合物，用水萃取。用硫代硫酸钠和盐水洗涤分离的醚层，经硫酸镁干燥。真空浓缩后，蒸馏残留物得到3-乙氧基-2-氟代丙烯酸乙酯(12，R9＝乙基，73-85℃/14mmHg)，为无色油状物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，3H)，1.39(t，3H)，4.10(q，2H)，4.30(q，2H)，6.95(d，1H)。
将新鲜制备的3-乙氧基-2-氟代丙烯酸乙酯(12，R9＝乙基，16.49g，0.10mol)在100ml2N氢氧化钠中回流1小时。冷却至室温后，用己烷(100ml)洗涤水溶液。加入10％盐酸将水层的pH调至3-4，用乙醚和乙酸乙酯的混合液萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂得到粗品3-乙氧基-2-氟代丙烯酸(13，R7＝乙基，7.81g，0.054mol)，将其溶于53ml 1N氢氧化钠中，然后蒸发水份，于真空中、85℃干燥残留物过夜，得到钠盐(13，R9＝乙基)。将该盐悬浮于100ml乙醚中，用SOCl2(4.68ml，0.064mol，1.2eq)处理。回流6小时后，浓缩该混合物，并蒸馏得到3-乙氧基-2-氟代丙烯酰氯(14，R9＝乙基，bp102-107℃/14mmHg，6.55g)。
实施例7(化合物7A，流程3)8-羟基-1-环丙基-7-氟代-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯的制备将5-环丙基-6-[2-(4-戊烯-4-氟-5-乙氧基-3-酮)]-3-吡啶甲酸乙酯(粗品6A，得自实施例6)溶于无水甲苯(10ml)中，向该溶液中加入催化量的甲苯磺酸一水合物。于氮气下，将该反应混合物回流2小时。冷却至室温后，所需产物沉淀出来，为灰白色固体。过滤得到目标化合物7A(由化合物5A的产率为25％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.50(m，2H)，0.82(m，2H)，1.22(t，3H)，2.15(m，1H)，2.57(s，3H)，4.10(q，2H)，7.11(d，1H)，7.47(d，1H)，8.95(d，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 306(M+H)+。
实施例8(化合物IIA，流程3)8-氯代-1-环丙基-7-氟代-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯的制备于氮气下，将8-羟基-1-环丙基-7-氟代-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(7A，1.52g，5mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，用DMF(0.73g，10mmol)和POCl3(1.53g，10mmol)处理。搅拌过夜后，将该混合物倾至10ml冰水中。分离有机层，用二氯甲烷(10ml×2)萃取水层。合并有机层，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到粗品产物，将其层析(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)，得到目标化合物(IIA，1.3g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(m，2H)，1.08(m，2H)，1.42(t，3H)，2.30(m，1H)，3.19(s，3H)，4.42(q，4H)，8.39(s，1H)，943(d，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 324(M+H)+。C16H15ClFNO3分析计算值C，59.35；H，4.67；N，4.32。实测值C，59.68；H，4.76；N，4.22。
权利要求
1.制备下式的化合物的方法
其中R1选自C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、苯基、氟代苯基、二氟代苯基、硝基苯基、二硝基苯基和氟代吡啶基，R2为C1-C3-烷基或环丙基，R3为氯、溴、碘、甲基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯，R4为氟、氯、溴或碘，R5为C1-C6-烷基；该方法包括(a)用酰氯R2-CH2-CO-Cl，其中R2与上述定义相同，处理下式的化合物
其中R1与上述定义相同，R6和R7为C1-C6-烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基环，并分离具有下列结构的第一中间体化合物
其中R1、R2、R6和R7与上述定义相同；(b)依次用碱和2-氰基乙酰胺处理第一中间体化合物，并分离具有下列结构的第二中间体化合物
其中R1和R2与上述定义相同；(c)在醇溶剂R5-OH中，其中R5与上述定义相同，用酸水解第二中间体化合物的氰基，并分离具有下列结构的第三中间体化合物
其中R1和R2与上述定义相同，R5为C1-C6-烷基；(d)用R8X，其中R8为C1-C6-烷基、苄基、取代的苄基或三烷基硅烷基，X为氯、溴、碘、甲基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯，处理第三中间体化合物并分离具有下列结构的第四中间体化合物
(e)将第四中间体化合物依次用碱金属碱和下式的3-烷氧基-丙烯酰基化合物处理
其中R4与上述定义相同，R9为C1-C6-烷基，Y为氯、溴、氰基、烷氧基或咪唑基，并分离具有下列结构的第五中间体化合物
(f)用催化量的酸使第五中间体化合物环化，并分离具有下列结构的第六中间体化合物
；并(g)用卤化或磺化试剂处理第六中间体化合物，并分离所需化合物。
2.权利要求1的方法，其中R1为环丙基，R2为甲基，R3为氯，R4为氟，R5为乙基。
3.权利要求1的方法，其中R6和R7与它们所连接的原子一起形成吗啉基环。
4.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中，所述反应在碱存在下于约-20℃至约80℃进行约4至约48小时；在步骤(b)中，所述反应在约23℃至约回流温度下进行约4至约24小时；在步骤(c)中，所述反应在溶剂的回流温度下进行约4至约24小时；在步骤(d)中，所述反应在约0℃至回流温度下进行约4至约48小时；在步骤(e)中，所述反应于约-78℃至约0℃进行约2至6小时；在步骤(f)中，所述反应在回流温度下进行约4至约24小时；在步骤(g)中，所述反应于室温下进行约4至约24小时。
5.权利要求4的方法，其中R1为环丙基，R2为甲基，R3为氯，R4为氟，R5为乙基。
6.权利要求4的方法，其中R6和R7与它们所连接的原子一起形成吗啉基环。
7.权利要求1的方法，其中步骤(b)和(c)被一个步骤代替，在该步骤中，在碱存在下使具有下列结构的第一中间体化合物
其中R1、R2、R6和R7与上述定义相同，与丙酰胺酸(R5-O-CO-CH2-CO-NH2，其中R5与上述定义相同)的酯反应。
8.权利要求7的方法，其中R1为环丙基，R2为甲基，R3为氯，R4为氟，R5为乙基。
9.权利要求7的方法，其中R6和R7与它们所连接的原子一起形成吗啉基环。
10.权利要求9的方法，其中在步骤(a)中，所述反应在碱存在下于约-20℃至约80℃进行约4至约48小时，并于约23℃至回流温度下，使具有下列结构的第一中间体化合物
与丙酰胺酸的乙基酯在选自下列的碱存在下反应约4至约24小时制备具有下式的中间体化合物，所述碱如碳酸钾、哌啶乙酸盐、哌啶、三乙胺和乙醇钠，所述中间体化合物为
在步骤(d)中，所述反应于回流温度下进行约4至约48小时；在步骤(e)中，所述反应于-78℃至约-50℃进行约20至约120分钟；在步骤(f)中，所述反应于回流温度下进行约4至约24小时；在步骤(g)中，所述反应于约0℃至回流温度下进行约4至约24小时。
全文摘要
通过链扩展和环闭合、随后进行衍生化、用3－烷氧基—丙烯酰基化合物处理、另一个环闭合并将羟基转化为离去基团,由烯胺制备具有式(a)化合物的方法,在式(a)中,R
文档编号C07D455/02GK1248256SQ98802785
公开日2000年3月22日 申请日期1998年2月6日 优先权日1997年2月26日
发明者W·B·黄, F·A·J·克尔德斯基, C·N·W·斯奥, Q·李, D·T·楚 申请人:艾博特公司