专利名称：苯并噻唑酮类化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及苯并噻唑酮类化合物的制备方法，以及本发明方法中的新型中间体。
苯并噻唑酮类化合物是熟知的化合物。例如，WO 93/24473说明了下列通式的7-(2-氨基乙基)-苯并噻唑酮化合物及其药学上可接受的衍生物
其中X和Y独立代表-S(O)n-或-O-，n代表0、1或2，p、q或r独立代表2或3，Z代表任选由卤素、-OR1、NO2或NR2R3取代的苯基；或5-或6-元含有N、O或S的杂环，R1、R2和R3独立代表氢或烷基C1-6。
WO 93/24473的化合物可通过数种方法制备，例如，通过式I的苯并噻唑酮化合物
与下式的烷基化剂的烷基化作用L-(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-Z其中p、q、r、X、Y和Z定义同上，L代表离去基团，或者在还原剂存在下，用下式化合物使式I化合物烷基化制备，O＝CH-(CH2)p-1-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-Z其中p、q、r、X、Y和Z定义同上。
本发明特别涉及合成化合物I的新方法。
合成该化合物的路线是熟知的，例如Weinstock等，J.Med.Chem.，1987，30，1166-1176.
根据本发明制备式I化合物
的方法包括将式II的氯代苯并噻唑化合物
转化成式I化合物，如使用浓氢溴酸。
式II化合物是新化合物，可通过使式III的2-氨基苯并噻唑化合物卤化而制备，例如使用氯化铜(II)和氯化亚铜(I)及任选乙醇在HCl中，如在20％HCl中，并向其中加入亚硝酸钠制备
式III化合物是新化合物，可用卤化/氧化剂，如N-溴代琥珀酰亚胺、溴或N-氯代琥珀酰亚胺，在酸性溶剂中，如混合酸性溶剂如MeSO3H/AcOH中由式IV的硫脲制备，
式IV化合物是新化合物，可通过例如在水中用碱如K2CO3或碱金属的氢氧化物，如NaOH或KOH水解式V化合物制备
式V化合物是新化合物，可通过如在丙酮或甲基异丁基酮(MIBK)中使式VI的苯胺盐酸盐
与苯甲酰基异硫代氰酸盐反应制备。
式VI化合物是新化合物，可在任何适当的溶剂中，如在乙醇或2-丙醇中，在钯碳存在下，通过使式VII的硝基乙酰胺氢化，再用HCl处理制备
式VII化合物是新化合物，可通过在乙酸中如用HNO3使式VIII的乙酰胺硝基化制备，
式VIII化合物可通过如用乙酸酐或乙酰氯作为溶剂和试剂，或者在二氯甲烷和三乙胺存在下由式IX化合物制备
另一方面，本发明提供制备式I化合物的方法，包括(i)例如用乙酸酐或乙酰氯作为溶剂和试剂，或者在二氯甲烷和三乙胺存在下进行，使式IX化合物转化成式VIII化合物，(ii)将式VIII化合物转化成式I化合物，例如如上所述通过逐步制备的化合物VII、VI、V、IV、III和II进行。
本发明的方法提供简易制备化合物II的方法，不需使用不理想的原料而得到较好收率的产物化合物。
本发明还提供新的式II、III、IV、V、VI和VII化合物。
以下实施例说明，但不限制本发明。
(a)通氮气下，使2-(4-甲氧基苯基)乙胺(100g)溶于二氯甲烷中。向其中加入三乙胺(92.18ml)，将得到的溶液冷却至0℃。向该冷溶液中在35分钟内滴加乙酸酐(62.40ml)。观察到最高外温升至6℃。将反应混合液于室温下搅拌40分钟。Tlc表明加入完成后无痕量的原料。
将反应混合液用稀盐酸(2×1L)和饱和NaHCO3溶液(2×1L)洗涤，再用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到灰白色固体。真空干燥(T＝40℃)。
(b)将2-(4-甲氧基苯基)乙基乙酰胺(70g)的冰醋酸(350ml)溶液用25分钟加入到20℃的浓硝酸(339.6ml)中。冷却以保持温度在18-20℃之间。将得到的溶液于室温下(24℃)搅拌45分钟。通过HPLC监察反应过程。
将反应混合液倾入冰水(2.7L)中形成沉淀/混悬液。产物在室温搅拌下油状析出。将混合液用二氯甲烷(2×1L)提取。将提取的样本用NaHCO3洗涤、干燥，浓缩用于分析。将提取液用饱和Na2CO3溶液(2×1L)洗涤，以使该提取液用水饱和。将该提取液用少量二氯甲烷(～100ml)稀释，然后用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。
(c)将2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)乙基乙酰胺(4.82g)溶于热乙酸乙酯(9.5ml)中，然后放冷至室温。冷却至0℃，形成黄色结晶。过滤结晶，用冷乙酸乙酯洗涤，真空干燥(T＝40℃)。
(d)将2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)乙基乙酰胺(5.98g)溶于乙醇(150ml)中，加入10％钯碳(0.18g)，将得到的混合液在3巴下氢化，过夜。
滤掉催化剂，浓缩滤液至约其体积的三分之一。然后将溶液用氯化氢充气直至冷却下沉淀出淡棕色固体。将混合液搅拌过夜。过滤灰白色固体，用乙醚洗涤，然后真空干燥(T＝50℃)。
(e)将苯胺盐酸盐(40.0g)溶于水(200ml)中，用氢氧化钠水溶液(25％w/v)碱化至pH≈11，用二氯甲烷(100ml×3)提取，干燥(Na2SO4)，真空蒸发至干得到淡粉红色固体。将该固体溶于丙酮(140ml)中。
将硫氰酸铵(12.35g)溶于丙酮(分析纯，120ml)中，搅拌下2分钟并滴加苯甲酰氯(17.3ml)。滴加中，温度由22℃升至38℃，形成白色沉淀。将反应在室温下再搅拌75分钟，然后过滤，用丙酮(20ml)洗涤得到苯甲酰异硫氰酸盐。用40分钟将此盐搅拌下滴加至该胺溶液中。滴加过程中，温度由23℃升至36℃。形成浓膏状沉淀。将反应室温下搅拌16小时，然后过滤收集产物，用水(30ml)洗涤，吸干，然后在60℃下真空干燥。
(f)将N-苯甲酰硫脲(45.0g)悬浮于水(330ml)中。加入氢氧化钠溶液(25％w/v，58ml)，将该搅拌的混合液加热至75-80℃ 20分钟。
将混合液在冷水浴中冷却至室温，然后用盐酸(～4N，80ml)酸化至pH7-8。
将混合液再在冰浴中冷却内温至5℃，将该冷溶液搅拌15分钟，过滤收集产物，用水(50ml)洗涤，吸干。50℃下真空干燥。
(g)通氮气下，将冰醋酸(112ml)加入到甲磺酸(823ml)中。需要冷却以保持温度在30℃以下。将硫脲(93.5g)加入到28℃下的该溶液中。将得到的溶液冷却至2℃，用30分钟加入N-溴代琥珀酰亚胺(59.14g)的甲磺酸(187ml)溶液。保持温度在2-5℃之间。将得到的溶液在～2℃下搅拌1小时，然后在室温(观测到最高温度30℃)下搅拌22小时。通过HPLC监察反应过程。将反应混合液转移至滴液漏斗中，然后用3.5小时加入到4℃下的25％氢氧化钠溶液(4.675L)中。整个滴加过程中保持温度低于11℃。灰白色固体从反应终止液中沉淀出。将该混合液在7-10℃之间搅拌1.25小时，然后过滤。将固体用水(2×200ml)洗涤，吸干，然后真空干燥(T＝50℃)得到灰白色固体。
(h)通氮气下，将2-氨基-苯并噻唑(5g)溶于22℃下的浓盐酸中。向其中加入氯化铜(II)(1.26g)、氯化亚铜(I)(0.93g)和乙醇(0.32g)。观察到氨基苯并噻唑完全溶解。将该溶液冷却至15℃，用1.75小时通过注射器吸筒将亚硝酸钠(3.9g)的水溶液逐渐加入到反应混合液的液面下。保持温度在13-18℃之间。观察到放出N2。通过HPLC监察反应过程。室温下搅拌1.75小时后，将反应混合液在5分钟内加入到室温下搅拌的水中。形成奶黄色溶液，其中产物在将加入完毕时以油状物析出。将混合液搅拌～60小时。过滤固体，用水(250ml)洗涤，空气干燥，然后真空干燥(T＝55℃)得到橙色固体。
(i)通氮气下，将氯代苯并噻唑(15.0g)混悬于浓氢溴酸(165ml)中，将混合液加热回流7.5小时。将该混合液冷却过夜，过滤收集沉淀的产物，用异丙醇(20ml)洗涤，吸干得到黄棕色粉末，45℃下真空干燥。
(j)将该氢溴酸盐(13.3g)混悬于水(130ml)中，再通氮气下温热至80-90℃。再加入水(20ml)。加入活性炭(1.1g)，在～70℃下搅拌该溶液/混悬液15分钟，然后热过滤得到澄清溶液。
将浓盐酸(18ml)加入到该滤液中，将该混合液通氮气下搅拌过夜。过滤收集固体，用异丙醇(20ml)洗涤，吸干得到黄色粉末，45℃下真空干燥。
通氮气下，将该产物(5.0g)混悬于水(50ml)中，再温热至～70℃。加入活性炭(0.3g)，将混合液搅拌10分钟，然后慢慢过滤得到浅黄色溶液。通氮气下加入浓盐酸(7ml)，搅拌混合液，并使冷却。过滤收集沉淀的产物，用异丙醇(10ml)洗涤，吸干得到浅黄色粉末，45℃下真空干燥。
权利要求
1.制备式I化合物的方法
包括将式II的氯代苯并噻唑化合物
转化成式I化合物。
2.权利要求1的方法，其中式II化合物通过将式III的2-氨基苯并噻唑化合物卤化而制备。
3.权利要求2的方法，其中式III化合物用卤化/氧化剂由式IV的硫脲制备，
4.权利要求3的方法，其中式IV化合物通过式V化合物的水解制备。
5.权利要求4的方法，其中式V化合物通过使式VI的苯胺盐酸盐
与苯甲酰异硫氰酸盐反应制备。
6.权利要求5的方法，其中式VI化合物通过将式VII的硝基乙酰胺氢化，再用HCl在任何适当的溶剂中处理而制备。
7.权利要求6的方法，其中式VII化合物通过将式VIII的乙酰胺硝化而制备。
8.权利要求7的方法，其中式VIII化合物由式IX化合物
例如用乙酸酐或乙酰氯作为溶剂和试剂，或者在二氯甲烷和三乙胺存在下制备。
9.制备式I化合物的方法，它包括(i)将式IX化合物转化成式VIII化合物，及(ii)将式VIII化合物转化成式I化合物。
10.式X化合物
其中Y是H，X选自NO2、NH2-HCl、NH-CS-NHCOPh和NH-CS-NH2，或X和Y一起形成一个五元环，如在式II或III中。
11.式II化合物
12.式III化合物
13.式IV化合物
14.式V化合物
15.式VI化合物
16.式VII化合物
全文摘要
本发明说明制备式(Ⅰ)化合物的方法,以及制备过程中的新中间体。
文档编号C07C335/20GK1248252SQ9880276
公开日2000年3月22日 申请日期1998年2月17日 优先权日1997年2月27日
发明者C·古德温 申请人:英国阿斯特拉药品有限公司