专利名称：克拉霉素抗生素药物合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及克拉霉素抗生素药物合成。所述的克拉霉素对酸和酶稳定，半衰期为红霉素A的2倍，并具有良好的药代动力学性质，口服效果更好。因此克拉霉素是一种广谱，优秀的抗感染药物。
已知下列化学式(1)表示的克拉霉素。
目前国内外生产克拉霉素的主要方法为1)美国专利NO,4,311,803公开了一种在红霉素A上进行2′位羟基，3′位二甲胺基保护，6位羟基甲基化，去保护，3′位二甲胺基甲基化，得克拉霉素。由于红霉素A有多个羟基，因此在6位羟基甲基化反应时，会得到多种其他位羟基甲基化产物，这会造成产品分离困难，收率低，成本高。
2)欧洲专利158,467公开了一种在红霉素A上进行9位肟羟基，2′位羟基和/3′位二甲胺基保护，6位羟基甲基化，去保护，3′位胺基甲基化，得克拉霉素。按照欧洲专利158,467公开技术能进行6位羟基甲基化选择反应，但甲基化后，去保护催化还原过程复杂。
3)美国专利0,272,110公开了一种在红霉素A上进行9位肟羟基保护，2′位羟基和4″位羟基保护，6位羟基甲基化，去保护，得克拉霉素。公开文献没有对3′位二甲胺基保护。我们对此公开路线反复实验，的确能对6位羟基进行甲基化造反反应，但同样存在工艺路线复杂，去保护后，大量副产物蒙蔽于产品上，造成不易分离，收率很低。
本发明已很好地解决了现有技术收率低，工艺复杂，分离困难等问题，提高了6位羟基甲基化选择性，保护和去保护很容易实现，因此能够满足工业化大规模生产要求。
本发明提供制备化学式(I)的新方法，所述方法包括a)在催化剂和溶剂存在条件下，红霉素A9肟与醚化剂反应，保护9位肟羟基。
b)醚化保护产物不经分离与硅烷化试剂反应，得化学式(II)，式(II)为
R1可以是CH3-，CH3CH2-，CH3CH2CH2-，CH3O-R2可以是C1-3烷基R3可以是CH3-，CH3CH2-，CH3CH2CH2-R5，R6，R7均为(CH3)3Si-醚硅化保护选用的醚化剂为乙烯基乙醚，2-甲氧基丙烯，2-乙氧基丙烯，2-甲氧基-1-丁烯，2，2-二乙氧基丙烷。优选2，2-二乙氧基丙烷，2-甲氧基丙烯。特别优选2-甲氧基丙烯。
醚化剂用量为红霉素A9肟的2～5.3倍当量。
硅烷化试剂选用三甲基氯硅烷，三甲硅基咪唑，六甲基二硅胺烷。优选含三甲基氯硅烷的混合硅烷化试剂。例如三甲基氯硅烷与六甲基二硅胺烷混合试剂，其摩尔比为1∶1～10。
硅烷化试剂用量为红霉素A9肟的1～5倍当量。
醚硅化保护所选用的有机溶剂为不影响反应的惰性溶剂，例如甲醇，乙醇，二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，苯。
溶剂用量为每克红霉素A9肟为10ml～50ml。
催化剂选用吡啶盐酸盐，三乙胺盐酸盐。优选吡啶盐酸盐。催化剂用量为红霉素A9肟的1～2倍当量。
本发明醚硅化保护反应温度在0℃至回流状态下进行，优选15℃至30℃之间进行醚硅化保护反应。
C)化学式(II)6位羟基甲基化。甲基化试剂选用CH3I，CH3Br，其用量为化学式(II)的1～2.5倍摩尔量。反应适宜的溶剂可以选用四氢呋喃，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺。无机碱选用NaOH，KOH，碱用量为化学式(II)的1～2倍当量。6位羟基甲基化反应适宜的温度在18℃～28℃之间进行。
d)本发明方法中，涉及粗品精制。粗品精制是以C1-3醇中加入脱色剂，回流状态下得纯品，C1-3醇中优选乙醇，脱色剂选用活性碳。
本发明方法中，6位羟基甲基化选择性很好。
本发明方法中，异构化程度明显降低，产品精制提纯容易实现。
以下通过实施例具体地解释本发明，但本发明不受这些实施例的限定。
实施例1(1)于1000ml反应缸将20g红霉素A9肟溶于300ml乙醇/二氯甲烷(1∶5)溶剂中，搅拌，加入4.6g盐酸吡啶，加入2-甲氧基丙烯9ml，室温下反应30分钟，加入三甲硅基咪唑5ml，三甲基氯硅烷2ml，继续反应30分钟，终止反应，向反应液中加入正巳烷100ml，过滤，滤液中加入300ml饱和NaHCO3溶液，搅拌，分液，有机相用150ml×2饱和NaCl溶液洗涤二次，分出有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，减蒸得24.5g醚硅化红霉素A9肟中间体。
(2)将上步产物24.5g用四氢呋喃/二甲基亚砜(1∶1)500ml溶解，倾入1000ml反应缸，加入1.8mlCH3I，加入KOH粉末0.8g，室温下搅拌反应1hr，加入33％的二甲胺水溶液5ml，继续搅拌30分钟，向反应液中加入300ml水，乙酸乙酯150ml×3萃取3次，分出有机相，有机相用150ml×2饱和NaCl溶液洗涤二次，无水Na2SO4脱水，减蒸得26.7g6位羟基甲基化2′位4″位硅烷化红霉素A9肟中间体。
(3)将上步产物26.7g溶于270ml乙醇/水(1∶1)溶剂中，倾入反应缸，2ml甲酸溶于50ml水，加入反应缸，加入30.7gNaHSO3，升温至回流，搅拌反应1hr，终止反应。冷却反应液，加入300ml水，用2NHaOH溶液调PH至9～10，有大量结晶物析出，反应结晶物抽滤得克拉霉素粗品25.2g。
(4)将25.2g粗品用95％乙醇150ml溶解，升温至回流，加入少量活性碳，回流30分钟，反应液抽滤，浓缩结晶得克拉霉素精品6.2g。
实施例II(1)于1000ml反应缸将20g红霉素A9肟溶于300mlCH2CI2溶剂中，搅拌，加入2-甲氧基丙烯9ml，加入4.6g盐酸吡啶，室温反应30分钟，加入六甲基二硅胺烷3.2ml，三甲基氯硅烷0.36ml，继续反应2小时，终止反应，向反应液中加入300ml饱和NaHCO3溶液，搅拌，分液，有机相用150ml×2饱和NaCl溶液洗涤二次，分出有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，减蒸得25.0g醚硅化红霉素A9肟中间体。
余下步骤按实施例I(2)，(3)，(4)得克拉霉素精品6.2g。
实施例III(1)于1000ml反应红缸将20g红霉素A9肟溶于450mlCH2CI2溶剂中，搅拌，加入2-甲氧基丙烯9.8ml，加入4.6g盐酸吡啶，室温反应20分钟，加入六甲基二硅胺烷3.6ml，继续反应3小时，终止反应，向反应液中加入300ml饱和NaHCO3溶液，搅拌，分液，有机相用150ml×2饱和NaCI溶液洗涤二次，分出有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，减蒸除溶剂，残渣用丙酮-乙醚重结晶得25.0g醚硅化红霉素A9肟中间体。
余下步骤按实施例I(2)，(3)得克拉霉素精品25.0g。
(4)将25.0g粗品用无水乙醇150ml溶解，升温至回流，加入少量活性碳，回流30分钟，反应液抽滤，浓缩结晶得克拉霉素精品6.2g。
权利要求
1)一种制备化学式(I)表示的克拉霉素。所述方法包括a)在催化剂和溶剂存在条件下，红霉素A9肟与醚化剂反应，保护9位肟羟基。b)醚化保护产物不经分离与硅烷化试剂反应，得化学式(II)。化学式(I)，式(II)为
R1可以是CH3-，CH3CH2-，CH3CH2CH2-，CH3O-R2可以是C1-3烷基R3可以是CH3-，CH3CH2-，CH3CH2CH2-R5，R6，R7均为(CH3)3Si-，c)本发明方法中，涉及粗品精制。
2)根据权利要求1的方法，其特征在于醚硅化保护连续完成。
3)根据权利要求1的方法，其特征在于醚化剂优选2-甲氧基丙烯。
4)根据权利要求1的方法，其特征在于硅烷化试剂选用三甲基氯硅烷，三甲硅基咪唑，六甲基二硅胺烷。
5)根据权利要求4)的方法，硅烷化试剂优选含三甲基氯硅烷的混合硅烷化试剂。
6)根据权利要求5)的方法，硅烷化试剂特别优选三甲基氯硅烷与六甲基二硅胺烷的混合试剂。
7)根据权利要求6)的方法，三甲基氯硅烷与六甲基二硅胺烷的摩尔比为1∶1～10。
8)根据权利要求1)的方法，其特征在于醚硅化保护所选用的有机溶剂是CH2CI2，丙酮，甲醇，N，N-二甲基甲酰胺，CHCI3，苯。
全文摘要
已知制备化学式(Ⅰ)表示的克拉霉素。所述方法包括在催化剂和溶剂存在条件下，红霉素A9肟与醚化剂反应，保护9位肟羟基，醚化保护产物不经分离与硅烷化试剂反应，得化学式(Ⅱ)。化学式(Ⅰ)，式(Ⅱ)为R
文档编号C07H17/00GK1239101SQ9910623
公开日1999年12月22日 申请日期1999年5月6日 优先权日1999年5月6日
发明者王凌峰 申请人:王凌峰