专利名称：三氟乙酰基苯乙酮肟及其衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种三氟乙酰基苯乙酮肟及其衍生物的合成方法，系由芳胺或杂芳胺经重氮化后经无机盐催化下，与三氟乙醛肟反应即获三氟乙酰基苯乙酮肟及其衍生物。
三氟乙酰基苯乙酮或三氟乙酰基取代苯乙酮及其衍生物是有机合成中重要的中间体，尤其是三氟甲基的引入在医药、农药及生物活性分子中的特殊应用，更拓宽了这类化合物的应用前景，如在爱滋病药DMP266(又称Efavirenz)的合成中，采用下述方法合成中间体(J.Org.Chem.,44(7),1133,1979)
该反应采用丁基锂，而丁基锂的制备较困难，且危险性大，反应需要在无氧和低温下合成，对设备要求也高。
三氟苯乙酮通常用付一克酰基化、金属有机化合物试剂等方法来合成(Tetrahedron,47,3207,1991)，但均存在不少缺陷。如用乙酰化试剂进行付一克酰基化反应，主要有三氟乙酰氯、三氟醋酐、三氟醋酸与三氟甲磺酸混酐、(2-三氟乙酰氧基)吡啶等乙酰化试剂，其中三氟乙酰氯在反应操作上存在一定困难，后两种效果虽好，但从经济上讲不太合算，所以常用三氟醋酐
但是这类反应通常情况下需要活化的芳环才能获得较好产率，而且易生成多酰基化产物及其它副产物，由于该反应的定位效应难以合成特殊取代的化合物，再者反应需严格除水。用金属有机试剂合成的方法，由于选择性而长期不被人们所重视，生
成的产物易被金属有机试剂继续进攻而生成叔醇化合物。随着金属有机化合物的发展，可以用钯等过渡金属催化制备这类酮或肟，克服了付一克反应的定位效应和多酰基化的缺点，但仍难以工业化，主要是许多锌试剂，锡试剂，铜试剂等都是由锂试剂或格氏试剂转化而来，锂试剂将遇到芳环上活泼氢的反应，实际上也是存在定位选择问题，格氏试剂通常由芳卤制得，也有一个自身的偶联副反应。此外，无论锂试剂或格氏试剂在制备时均需严格地无水无氧操作，导致续后反应的严密控制防爆防燃，况且过渡金属试剂催化反应也需无水无氧条件，反应物芳环上取代基有严格限制，如需保护芳环上的羟基、氨基等，上述合成方法受到一定的限制。曾报导除碳-碳双键外，重氮盐能在铜催化与个别碳氮双键乙醛肟反应(Organic Reaction,24,225,1976)
但未曾报导用该方法合成三氟乙酰基酮肟和三氟乙酰基取代苯乙酮肟。所以，人们仍期望解决三氟乙酰基苯乙酮肟和三氟乙酰基取代苯乙酮肟的简易合成方法。
本发明的目的是提供一种三氟苯乙酮肟及其衍生物简易合成方法，进一步地说是芳胺、取代芳胺、杂芳胺或取代杂芳胺与亚硝酸盐在酸性条件下发生重氮化反应，然后与三氟乙醛肟在无机盐催化下反应制得三氟苯乙酮肟及其衍生物。
本发明的合成方法可以用下式表示
上述反应式中，R=芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基，
或
R1、R2、R3或R4=H、X、OH、NO2、NH2、C6H4X、R5或OR5,X=F、Cl、Br或I,R5=C1-4的烷完，HY是无机酸，Y=Cl、Br、NO3或HSO4，所述的无机盐催化剂是无机铜化合物，如硫酸钠CuSO4、氯化铜CuCl2、及其它们的水合物，CuSO4·5H2O、CuCl2·2H2O等。
在本发明的方法中，上述胺化合物与亚硝酸钠在过量无机酸存在下反应生成重氮化合物RH2+Y-，反应温度是0℃至室温，反应时间0.1-1小时，所述的胺化合物、亚硝酸钠和无机酸的摩尔比为1∶1-3∶2-5。采用更大的摩尔比对产物影响不大。
重氮化合物与三氟乙酰肟在所述的无机盐催化下反应生成三氟乙酰基苯乙酮肟及其衍生物
，R同前所述。重氮化合物、三氟乙酰肟和无机盐催化剂摩尔比为1∶1-5∶0.1-1，反应温度为0℃至室温，反应时间0.1-2小时。在该反应中加入缓冲剂将有利于提高产率，通常采用醋酸钠作缓冲剂，重氮化合物与醋酸钠的摩尔比是1∶1-5。
在上述两反应中，由于反应较激烈，反应温度控制偏低为好。
在上述两反应中，通常采用一种或一种以上极性溶剂有利于反应进行，所述的极性溶剂可以是水、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、三氯乙烷等。
采用本发明的方法合成三氟乙酰基苯乙酮肟或三氟乙酰基取代苯乙酮肟，不仅反应简便、原料易得、操作方便，而且是一种适宜于工业化生产的方法。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不能限制本发明的内容。
实施例1三氟乙酰基苯乙酮和三氟乙酰基单取代苯乙酮的合成将0.68ml浓盐酸与1.0ml水混合，加入3mmol芳胺搅拌至溶解并冷却到0-10℃，慢慢滴加3mmol亚硝酸钠于0.4ml水中的溶液。加完后在此温度下搅拌10-20分钟。在另一反应瓶中加入15mmol三氟乙醛肟及水2ml,1mmol五水合硫酸铜，16.5mmol醋酸钠，搅拌下冷却到0℃。将上述重氮盐溶液慢慢滴加到其中。加完后于10-15℃反应半小时，加水20ml，用乙醚3×25ml萃取。合并有机层，分别用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶9)得纯品。列于表1中。
表1
化合物1IR,cm-1:3292,1719,1674,1601,1462,1444,1338cm-11HNMR,δ:7.43(s,5H),9.10(s,1H)19FNMR,δ:-11.2(s)MS,m/e:189(M+)C8H6F3NO计算值C50.79,H3.17,N7.41189.13 实测值C50.45,H3.19,N7.38化合物2IR,cm-1:3392,2880,1621,1535,1353,1197,976,7231HNMR,δ:7.6～8.0(m,2H),8.2～8.5(m,1H),9.8(s,1H)19FNMR,δ:-11.0(s)MS,m/e:234(M+)C8H5F3N2O3计算值C41.04,H2.15,N11.96234.13 实测值C41.02,H2.14,N11.99化合物3IR,cm-1:3447,3112,2871,2458,1944,1605,1522,1355,9721HNMR,δ:7.7(d,2H),8.3(d,2H),9.1(s,1H)19FNMR,δ:-11.0(s)MS,m/e:234(M+)C8H5F3N2O2计算值C41.04,H2.15,N11.96234.13 实测值C41.01,H2.16,N12.01化合物4IR,cm-1:3256,1612,1574,1518,1461,1415,12671HNMR,δ:3.90(s,3H),7.0(d,2H,J=10Hz),7.62(d,2H,J=10Hz),9.70(s,1H)19FNMR,δ:-11.6(s)MS,m/e:219(M+),204(M+-CH3)C9H8F3NO2计算值C49.32,H3.68,N6.39219.26 实测值C49.37,H3.65,N6.34化合物5IR,cm-1:3294,2928,1914,1612,1571,1457,1297,9641HNMR,δ:2.4(s,3H),7.2～7.5(dd,4H,J1=3Hz,J2=7Hz),9.12(s,1H)19FNMR,δ:-10.8(s)MS,m/e:203(M+)C9H8F3NO计算值C53.20,H3.96,N6.89203.16实测值C53.15,H3.98,N6.91化合物6IR,cm-1:3325,3083,2426,1597,1569,1477,1339,7871HNMR,δ:7.4～7.6(m,4H),9.43(s,1H)19FNMR,δ:-11.7(s)MS,m/e:223(M+),188(M+-Cl)C8H5F3NOCl计算值C42.98,H2.25,N6.26223.57 实测值C42.84,H2.21,N6.29化合物7IR,cm-1:3328,3103,2925,1621,1340,765,7331HNMR,δ:7.3～7.5(dd,4H,J1=2Hz,J2=6Hz),9.2(s,1H)19FNMR,δ:268(M+),189(M+-Br)C8H5BrF3NO计算值C35.85,H1.88,N5.22实测值C35.87,H1.85 N5.20化合物8IR,cm-1:3450,2128,3100,1624,1205,1109,7321HNMR,δ:4.2(broad,1H),6.8～7.1(dd,4H,J1=5Hz,J2=12Hz),9.6(s,1H)19FNMR,δ:-11.8(s)MS,m/e:205(M+)C8H6F3NO2计算值C46.84,H2.95,N6.83205.13 实测值C46.84,H2.93,N6.79化合物9IR,cm-1:3378,3285,2917,2310,1617,1458,1109,986,711HNMR,δ:2.10(s,6H),6.7～7.05(dd,4H,J1=4Hz,J2=7Hz),9.2(s,1H)19FNMR,δ:-11.1(s)MS,m/e:232(M+)C10H11F3N2O计算值C51.73,H4.77,N12.06232.20 实测值C51.76,H4.75,N12.07化合物10IR,cm-1:3323,3124,2235,1617,1187,976,8011HNMR,δ:7.25(dd,J1=7Hz,J2=3Hz,4H),7.4(dd,J1=9Hz,J2=2Hz,4H),9.1(s,1H)19FNMR,δ:-11.0((s)MS,m/e:283(M+)C14H9F4NO计算值C59.37,H3.20,N4.94283.22实测值C59.34,H3.21,N4.90化合物11IR,cm-1:3325,3280,2708,2105,1658,1329,1109,8201HNMR,δ:7.2-7.5(m,3H),7.8(s,1H),9.3(s,1H)MS,m/e:257(M+),188(M+-CF3)C9H5F6NO计算值C42.04,H1.96,N5.45257.13 实测值C42.01,H1.95,N5.45化合物12IR,cm-1:3354,3109,2587,2271,1621,1320,1009,7871HNMR,δ:2.9(broad,1H),7.2～7.5(m,4H),9.7(s,1H)19FNMR,δ:-11.0(s,3F)MS,m/e:221(M+),188(M+-SH)C8H6F3NO3计算值C43.44,H2.73,N6.33221.20 实测值C43.47,H2.70,N6.32实施例2将3-10摩尔浓盐酸或硫酸和0.5-1升水混合，滴加3摩尔芳胺，溶解后冷至0-10℃，加入4摩尔亚硝酸钠和500ml水的混合液，加毕继续搅拌0.1-1小时。然后将该重氮盐溶液慢慢滴加到15摩尔三氟乙醛肟、1升水、0.5升二甲基甲砜、1摩尔五水合硫酸酮或氯化铜。16摩尔醋酸钠溶液中，反应中逸出气泡后，于5-20℃继续反应0.5小时，加水20升，用乙醚萃取3×25升，合并有机层，用饱和NaHCO3洗涤两次，食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂获产品。结果如表2和表3中。
表2
表3
化合物13IR,cm-1:3430,3286,3090,1654,1389,1186,7371HNMR,δ:7.6～7.8(m,3H),9.15(s,1H)19FNMR,δ:-12.3(s,3F),25.4(m,1F),29.7(m,1F)MS,m/e:225(M+)C8H4F5NO计算值C42.68,H1.79,N6.22225.12 实测值C42.65,H1.81,N6.23化合物14IR,cm-1:3325,3185,2820,1643,1341,769,7581HNMR,δ:7.6～8.1(m,3H),9.4(s,1H)19FNMR,δ:-11.0(s)MS,m/e:254(M+),219(M+-Cl)C8H4ClF3NO3计算值C37.74,H1.58,N5.50254.57 实测值C37.70,H1.59,N5.47化合物15IR,cm-1:3364,3108,2920,2108,1635,1208,1104,7801HNMR,δ:7.2(s,1H),7.4～7.7(dd,J1=8Hz,J2=3Hz,2H)19FNMR,δ:-11.2(s)MS,m/e:241(M+),206(M+-Cl)C8H4ClF4NO计算值C39.78,H1.67,N5.80241.57 实测值C39.79,H1.65,N5.80化合物16IR,cm-1:3329,3230,2786,2415,1650,1379,1184,8061HNMR,δ:7.4～7.7(m,2H),9.27(s,1H)19FNMR,δ:-11.9(s,3F),23.7(dd,1F),25.1(d,1F),28.5(dd,1F)MS,m/e:243(M+)C8H3F6NO计算值C39.51,H1.24,N5.76243.17 实测值C39.48,H1.26,N5.75化合物17IR,cm-1:3343,3218,2717,1639,1370,910,8191HNMR,δ:7.4～7.65(m,2H),9.3(s,1H)19FNMR,δ:-11.7(s,3F),23.9(dd,1F),26.7(d,1F)MS,m/e:270(M+),224(M+-NO2)C8H3F5N2O3计算值C35.57,H1.12,N10.37270.11 实测值C35.53,H1.10,N10.39化合物18IR,cm-1:3320,3031,2015,1627,1478,1190,7151HNMR,δ:7.1～7.6(m,7H),9.2(s,1H)19FNMR,δ:-11.5(s,3F)MS,m/e:239(M+),170(M+-CF3),
C12H8F3NO计算值C60.26,H3.37,N5.86239.19实测值C60.23,H3.37,N5.89化合物19IR,cm-1:3318,2928,2315,1671,1192,1078,8921HNMR,δ:7.51(m,3H),8.3(s,1H),9.8(s,1H)19FNMR,δ:-11.1(s)MS,m/e:190(M+)C7H5F3N2O计算值C44.22,H2.65,N14.73190.12 实测值C44.22,H2.64,N14.76化合物20IR,cm-1:3341,3105,2725,1619,1098,925,7461HNMR,δ:7.4～8.5(m,6H),9.7(s,1H)19NMR,δ:-10.8(s)MS,m/e:216(M+),147(M+-CF3)C9H7F3N2O计算值C50.01,H3.26,N12.96216.16 实测值C50.04,H3.25,N12.99
权利要求
1．一种三氟乙酰基苯乙酮肟及其衍生物的合成方法，包括芳胺、取代芳胺、杂芳胺或取代杂芳胺与亚硝酸钠在过量无机酸存在下反应生成重氮化合物，重氮化合物与烷基乙酰肟在极性溶剂中经无机铜化合物催化反应，其特征是所述的烷基乙酰肟是三氟乙酰肟，所述的胺化合物是RNH2，其中
或
R1、R2、R3或R4=H、X、OH、NO2、NH2、C6H4X、R5或OR6,X=F、Cl、Br或I,R5或R6=C1-4的烷基。
2．如权利要求1所述的三氟乙酰基苯乙酮肟及其衍生物的合成方法，其特征是所述的胺、亚硝酸钠和无机酸的摩尔比是1∶1-3∶2-5，反应温度是0℃至室温，反应时间为0.1-1小时。
3．如权利要求1所述的三氟乙酰基苯乙酮肟及其衍生物的合成方法，其特征是所述的重氮化合物与三氟乙酰肟在无机铜化合物催化下反应，摩尔比依次为1∶1-3∶0.1-1，反应温度是0℃-室温，反应时间0.1-2小时。
4．如权利要求1所述的三氟乙酰基苯乙酮肟及其衍生物的合成方法，其特征是重氮化合物与三氟乙酰肟在无机酮化合物催化下反应时，还存在缓冲剂醋酸钠，重氮化合物与醋酸钠摩尔比是1∶1-5。
5．如权利要求4所述的三氟乙酰基苯乙酮肟及其衍生物的合成方法，其特征是所述的无机铜化合物是CuSO4,CuSO4·5H2O,CuSO4·2H2O,CuCl2或CuCl2·2H2O。
6．如权利要求4所述的三氟乙酰基苯乙酮肟及其衍生物的合成方法，其特征是所述的极性溶剂是一种或一种以上的极性溶剂。
全文摘要
本发明涉及一种三氟乙酰基苯乙酮肟及其衍生物的合成方法,系在室温至0℃时,由芳胺、取代芳胺、杂芳胺或取代杂芳胺与亚硝酸钠在过量无机酸存在下,反应0.1—1小时后生成重氮化合物,重氮化合物与三氟乙酰肟在极性溶剂中经无机铜或锌化合物催化反应0.1—2小时后制得。该方法不仅简便、原料易得,而且是适于工业化生产的方法。
文档编号C07C251/48GK1235963SQ99113670
公开日1999年11月24日 申请日期1999年4月30日 优先权日1999年4月30日
发明者姜标, 张小兵 申请人:中国科学院上海有机化学研究所