专利名称：3-(4-氟-3-氯苯胺基)-2-乙氧羰基丙烯酸乙酯的制造方法
技术领域：
本发明涉及3-(4-氟-3-氯苯胺基)-2-乙氧羰基丙烯酸乙酯-合成抗菌药诺氟沙星的重要中间体-的制造方法。
目前，3-(4-氟-3-氯苯胺基)-2-乙氧羰基丙烯酸乙酯的制备通常有以下两种方法1、4-氟-3-氯苯胺与3-乙氧基-2-乙氧羰基丙烯酸乙酯反应(医药工业1987，18(5)203-205)。
2、4-氟-3-氯苯胺与原甲酸三乙酯和丙二酸二乙酯在路易斯酸例如氯化铵、氯化锌、硝酸铵及三氟化硼乙醚结合物等催化下，直接缩合反应(医药工业1988，19(2)49-51)。
上述第一种方法较为成熟，是大多数生产单位采用的方法，但此法所用原料3-乙氧基-2-乙氧羰基丙烯酸乙酯的制造很困难，因此价格昂贵，据估算，该原料消耗约占诺氟沙星总成本的四分之一。
第二种方法由于转化率及收率较低，收率只有60～70%，且常伴有副反应发生，需要一个分离操作过程，所以与第一种方法相比没有明显的优越性，因此生产上很少采用。
本发明的目的是为了改进上述第二种方法，在此法基础上寻找出适宜的催化剂及适宜的反应条件，以使反应转化率和收率尽可能地提高，并且使产物不必经分离而能直接用于下步反应。
本发明的实现是以4-氟-3-氯苯胺与原甲酸三乙酯和丙二酸二乙酯，在三氯化铁或六水合三氯化铁催化下，一锅加热反应为特征，生成3-(4-氟-3-氯苯胺基)-2-乙氧羰基丙烯酸乙酯。反应生成物可不必分离精制直接用于下步反应。
本发明中原甲酸三乙酯对4-氟-3氯苯胺的摩尔比是1.0-1.5，最适宜的是1.05-1.15，并且最好在反应进程中的适当时刻补加过量部分;所谓适当时刻是指乙醇的生成量达理论生成量的50%以上的时刻。
丙酸二乙酯对4-氟-3-氯苯胺的摩尔比是1.0-1.2，最适宜的是1.0-1.05，一般是一次投料，但也可在认为必要时适量补加。
催化剂三氯化铁或六水合三氯化铁的用量没有限制，一般使用催化量即可，对4-氟-3-氯苯胺的最适宜摩尔比为0.001-0.01。通常三氯化铁较六水合三氯化铁效果好些，而六水合三氯化铁较三氯化铁使用方便。
反应压力为常压，必要时可减压操作。
反应温度为80-200℃，一般为80-170℃，最适宜在90-150℃，最佳温度条件是在整个反应期间由最适宜温度区间的下限逐渐升到上限，并结束反应。
反应时间为2-20小时，一般反应时间与催化剂用量有关;催化剂用量多时，反应时间可缩短，反应终点以薄板层析监测，也可根据乙醇的生成量判断。
按本发明的最佳条件操作，收率可达98-100%，产物纯度好，可直接用于下步反应。
以下用实例说明本发明实施例1向装有精馏柱，搅拌器和温度计的三口瓶内加入4-氟-3-氯苯胺(14.55克，0.1摩尔)，丙二酸二乙酯(16.0克，0.1摩尔)，原甲酸三乙酯(14.8克，0.1摩尔)和无水三氯化铁(0.1克，6.172×10-4摩尔)，搅拌加热升温至94℃，即有乙醇馏出，此后约在1.5小时内温度升至110℃，此时乙醇馏出量约在9-10毫升。补加原甲酸三乙酯(1.48克，0.01摩尔)后，继续升温，在3小时内升温至150℃，然后在不高于150℃情况下减压蒸馏至无馏出物为止。反应生成液趁热倾入盘中，室温下固化，碾碎后得灰白色结晶粉末31.5克，熔点65-68℃，收率100%(基于4-氟-3-氯苯胺)。
实施例2除以下改变外，其余与实施例1同无水三氯化铁为0.025克(1.543×10-4摩尔)，补加时间为2小时，后段升温时间为6小时。
实施例3除以下改变外，其余与实施例2同六水合三氯化铁0.035克(1.296×10-4摩尔)，后段升温时间7小时，产量31.0克，收率98.4%。
权利要求
1.一种制造3-(4-氟-3-氯苯胺基)-2-乙氧羰基丙烯酸乙酯的方法，采用4-氟-3-氯苯胺与原甲酸三乙酯及丙二酸二乙酯在催化剂的作用下进行缩合反应，其特征是，催化剂采用三氯化铁或六水合三氯化铁，反应温度为80℃-200℃，反应时间为2-20小时。
2.按照权利要求1所述方法;原甲酸三乙酯与4-氟-3-氯苯胺的摩尔比为1.0-1.5，必要时可在乙醇生成量达到其理论生成量的50%左右时补加起始量的5-15%
3.按照权利要求1所述方法，丙二酸二乙酯对4-氟-3-氯苯胺的摩尔比为1.0-1.2，三氯化铁或六水合三氯化铁对4-氟-3-氯苯胺的摩尔比大于0.001。
全文摘要
本发明通过4-氟-3-氯苯胺与原甲酸三乙酯及丙二酸二乙酯在三氯化铁或六水合三氯化铁催化下一锅缩合反应制备3-(4-氟-3-氯苯胺基)-2-乙氧羰基丙烯酸乙酯，反应温度为80—200℃，反应过程中生成的乙醇连续蒸除，反应产物不必经任何处理可直接用于下步反应。收率98-100％。
文档编号C07C229/42GK1050375SQ89107149
公开日1991年4月3日 申请日期1989年9月21日 优先权日1989年9月21日
发明者许宏昌 申请人:许宏昌