专利名称：一种-4-三氟甲基-3-酮甾体化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种4-三氟甲基-3-酮甾体化合物及其合成，包括雄甾、孕甾或螺甾化合物。
在甾体分子中引入氟原子、三氟甲基可显著改变原有母体分子的生物活性及其生物活性强度。如氟代可的松的活性是可的松的10-12倍[J Fried and E.F.Sabo，J.Am.Chem.Soc.，1954，76，1455]。因此在甾体分子中引入氟原子或三氟甲基是寻找新的甾体药物的一个重要途径。但是目前尚缺乏有效地合成三氟甲基甾体的方法。尤其缺乏在甾体骨架上直接引入三氟甲基的方法。虽然CF3I和甾体的光反应可以用于三氟甲基甾体化合物的合成，但反应时间长、操作困难、反应收率低(转化率32-42％)[A.F.Pascual and M.E.Wolff J.Med.Chem.，1971，14，164；G.H.Rasmusson et al J.Org.Chem.，1975，40，672]。甾体-4-烯-3-酮为常见的甾体化合物，它们经加溴(碘)和脱溴化氢(或氯化氢)反应即可得到4-溴代(或碘代)甾体-4-烯-3-酮化合物(D.N.Kirk，etal，J.Chem.Soc.，1956，627)在适当的反应条件下卤素被三氟甲基取代即获得4-三氟甲基甾体-4-烯-3-酮化合物。它们可用于合成和筛选新型的甾体药物。
本发明的目的是提供一类4-三氟甲基甾体-3-酮化合物。
本发明提供的4-三氟甲基甾体-3-酮化合物具有如下分子通式
其中R1＝H或CH3，R2＝H或O，R3＝H、CH3或C2H5，R4＝OH、CH3CO、CH3COO、CONR7R8或C1-10的烷基，R5＝H、CH3或CH3COO，R4和R5＝O、OCH2CH2O或
，R6＝H或CH3，R5和R6＝O，R7或R8＝H、C1-10的烷基、环烷基、芳基或杂环，R7和R8＝(CH2)n，n＝1-6，
或
其可以是4-烯、1、4-二烯或4、6-二烯的雄甾、孕甾或螺甾化合物。如4-三氟甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮、4-三氟甲基-17β-羟基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯、4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，11，17-三酮、4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺、4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4-烯-3，17-二酮、4-三氟甲基-13-乙基雄甾-1，4-烯-3，17-二酮、4-三氟甲基-17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮、4-三氟甲基-16α，17α-环氧孕甾-4-烯-3-酮、4-三氟甲基-17β-羟基-16α-甲基孕甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯、17β-羟基-4-三氟甲基孕甾-4-烯-3-酮-21-羟酸内酯、4-三氟甲基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮-、4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酰胺、4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮、4-三氟甲基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮、4-三氟甲基雌甾-1，4-二烯-3，17-二酮、4-三氟甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮、4-三氟甲基-N-叔丁基雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-甲酰胺、4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-甲酰胺、4-三氟甲基-N-异丙基雌甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酰胺、(25R)-4-三氟甲基螺甾-4-烯-3-酮等。
本发明还提供了一种简便高效制备上述4-三氟甲基-3-酮甾体化合物的方法，即以分子式为
的甾体化合物原料，其中R1＝H、CH3，R2＝H或O，R3＝H、CH3或C2H5，R4＝OH、CH3CO、CH3COO、CONR7R8或C1-10的烷基，R5＝H、CH3或CH3COO，R4和R5＝O、OCH2CH2O或
，R6＝H或CH3，R5和R6＝O，R7或R8＝H、C1-10的烷基或环烷基，R7和R8＝(CH2)n，n＝1-6，
。在溶剂中，以CuI或Cu粉为催化剂，将4-溴(或碘)-3-酮-4-烯-甾体与三氟甲基化试剂反应，由于三氟甲基化试剂能与烯卤、芳香卤和烯丙基卤反应生成相应的三氟甲基化产物，因此得产物4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾体，产率良好(得率为70～93％)。反应式如下所示
a三氟甲基化试剂，CuI或Cu粉，溶剂，40-80℃.R＝C2H5，CH3，Hb苯或二氧六环、四氯苯醌。c叔丁醇，二氯二腈基苯醌。其中溶剂是乙醚、石油醚、苯、四氯化碳、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。推荐溶剂为六甲基磷酰胺(HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。4-溴(或碘)甾-4-烯-3-酮、CuI或Cu粉和三氟甲基化试剂的克分子比为1∶0.1-5∶1-5，反应时间为1-10小时。在本发明的方法中加热是有利于反应的进行，而反应温度又取决于反应物和溶剂，本反应的反应温度通常控制在30-120℃，推荐反应温度为40-80℃。
4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾体在叔丁醇溶剂中与二氯二腈基苯醌加热反应生成4-三氟甲基-3-酮-1，4-二烯甾体，其中4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾体和二氯二腈基苯醌反应的克分子比1∶1-5，在叔丁醇溶剂中加热反应时间为2-8小时。
4-三氟甲基-3-酮斗烯甾体在苯或二氧六环溶剂中与四氯苯醌加热反应生成4-三氟甲基-3-酮-4，6-二烯甾体化合物。其中4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾体和四氯苯醌反应的克分子比1∶1-5，在苯或二氧六环溶剂中加热反应时间为2-15小时。
本发明的方法中，关键在于三氟甲基化反应，本发明所用的三氟甲基化试剂可以以通式表示，即X(CF2CF2O)m(CF2)kCO2Y，其中X＝Cl、Br、I或FO2S，Y＝H、CH3、C2H5或K，m＝0或1，k＝1或2。如FO2SCF2CO2CH3，FO2SCF2CO2C2H5、FO2SCF2CF2OCF2CO2CH3、FO2SCF2CF2OCF2CO2K、FO2SCF2CF2OCF2CF2CO2CH3、XCF2CO2CH3、XCF2CO2C2H5、XCF2CO2K等。
综上所述，本发明的三氟甲基甾体化合物可望具有一定生物活性，并且成为潜在的药物。本发明涉及的合成方法方法反应步骤简短，操作方便，产率良好。所需的三氟甲基化试剂易于制备。
下述实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容实施例I取化合物4-溴胆甾-4-烯-3-酮(200mg，0.43mmol)，Cu粉或CuI(0.05-2mmol)，FO2SCF2CO2Me或FO2SCF2CF2OCF2CO2K或BrCF2CO2CH3(0.2-2mmol)，在苯或乙腈或DMF溶剂(20ml)中，在N2下60-80℃反应4-8小时，反应结束后，反应物用乙醚稀释，用硅澡土滤去固体，滤液倒入50ml水中分出有机层，水层再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有机相，用水洗涤三次。乙醚层用无水MgSO4干燥后，减压蒸去溶剂，初产物用快速柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯50/1)后，得白色固体4-三氟甲基胆甾-4-烯-3-酮176mg，得率为90％。m.p.111.0～112.0℃.IR(KBr pellet)2980，2800，2690，1600，1468，1370，1346，1160，1124cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.71(s，3H，C18-H)，0.85(d，J＝6.85，Hz，3H，C26-H或C27-H)，0.86(d，J＝6.85，Hz，3H，C26-H或C27-H)，0.91(d，J＝6.49Hz，3H，C21-H)，1.25(s，C19-H)，3.30(d，br，J＝14.69Hz，1H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.7(s)ppm.MS m/z453(M++1，25.62)，452(M+，17.27)，437(M+-CH3，7.667)，383(M+-CF3，12.35)，367(7.14)，339(8.88)，297(31.25)，260(64.29)，247(334.44)，192(61.29)，95(66.47)，69(47.91)，43(100).元素分析C28H43OF3计算值C74.30，H9.57实测值C74.59，H9.97.实施例2取化合物4-溴雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.50mmol)，CuI(0.05-2mmol)，FO2SCF2CO2C2H5(0.3-2.5mmol)，在N，N-二甲基乙酰胺(DMA)溶剂(20ml)中，在N2下50-75℃反应6小时，反应结束后，反应物用乙醚稀释，用硅澡土滤去固体，滤液倒入40ml水中分出有机层，水层再用乙醚萃取(30m×3)，合并有机相，用水洗涤三次。乙醚层用无水MgSO4干燥后，减压蒸去溶剂，初产物用快速柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯50/1)后，得白色固体4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮.得率为81％。m.p.150.0～151.0℃.IR(KBr pellet)3000，1750，1600，1350，1160，1120cm-1.1HNMR(300MHz、CDCl3)δ0.93，(s，3H，C18-H)，1.29(s，C19-H)，3.12(d，br，J＝14.82Hz，1H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.7(s)ppm.MS m/z355(M++1，7.22)，354(M+，30.31)，339(M+-CH3，7.72)，310-16.16)，285(M+-CF3，25.44)，268(15.88)，241(17.87)，192(100)，107(78.92)，69(17.69).元素分析C20H25O2F3计算值C67.78，H7.11实测值C67.54，H7.37.实施例3取化合物4-溴孕甾-4-烯-3，21-二酮(0.50mmol)，Cu粉(1mmol)，FO2SCF2CF2OCF2CO2CH3(2mmol)，在六甲基磷酰胺(HMPA)溶剂(20ml)中，在N2下90-110℃反应2小时，反应结束后，反应物用乙醚稀释，用硅澡土滤去固体，滤液倒入50ml水中分出有机层，水层再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有机相，用水洗涤三次。乙醚层用无水MgSO4干燥后，减压蒸去溶剂，初产物用快速柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯5/1)后，得白色固体4-三氟甲基孕甾-4-烯-3，21-二酮。得率为74％m.p.124.5～125.5℃.IR(KBr pellet)2950，2800，1700，1600，1460，1364，1120cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.68(s，3H，C18-H，1.26(s，C19-H)，2.21(s，C21-H)，3.05(d，br，J＝14.65Hz，1H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.3(s)ppm.MS m/z382(M+，5.97)，367(M+-Me，10.78)，364(4.26)，339(4.29)，192(49.85)，190(59.01)，173(27.37)，147(64.39)，133(37.37)，43(100).元素分析C22H29O2F3计算值C69.09，H7.64实测值C69.00，H8.11.实施例4
取17-羟基-4-溴孕甾-4-烯-3-酮-21-羧酸内酯(0.40mmol)，Cu粉(2mmol)，BrCF2CO2K(0.2.mmol)，在六甲基磷酰胺(HMPA)溶剂(20ml)中，在N2下40-60℃反应8小时，反应结束后，反应物用乙醚稀释，用硅澡土滤去固体，滤液倒入50ml水中分出有机层，水层再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有机相，用水洗涤三次。乙醚层用无水MgSO4干燥后，减压蒸去溶剂，初产物用快速柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯5/1)后，得固体17-羟基-4-三氟甲基孕甾-4-烯-3-酮-21-羧酸内酯.得率为70％。m.p.124.0～125.0℃.IR(KBr pellet)2900，1770，1700，1638，1600，1340，1180，1120cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.00，s，C18-H)，1.28(s，C19-H)，2.21(s，C21-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)-21.3(s)ppm.MS m/z410(M+，5.10)，341(M+-CF3，3.95)，337(7.90)，310(6.96)，219(12.31)，203(30.74)，149(15.35)，134(100)，55(64.44).高分辨质谱C22H29O2F3计算值410.2069实测值410.2082.实施例5取4-溴螺甾-4-烯-3-酮(0.60mm.)，CuI(0.06mm.)，ClCF2CO2K(2.mmol)，在二甲基亚砜溶剂(30ml)中，在N2下100-120℃反应3小时，反应结束后，反应物用乙醚稀释，用硅澡土滤去固体，滤液倒入60ml水中分出有机层，水层再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有机相，用水洗涤三次。乙醚层用无水MgSO4干燥后，减压蒸去溶剂，初产物用快速柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯50/1)后，得固体4-三氟甲基螺甾-4-烯-3-酮。得率为71％。m.p.218.0～219.0℃.IR(KBr pellet)2900，1780，1600，1456，1346，1120，1056，980cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79(s，3H，C18-H)，0.83(d，J＝7Hz，3H，C21-H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H，C26-H)，1.27(s，3H，C19-H)，2.40～2.48(m，2H)，3.05(d，br，J＝14.85Hz，1H)，3.35～3.50(m，2H)，4，42(dd，J＝14，72，7.48Hz，1H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.6(s)ppm.MS m/z382(M+，1.2)，450(0.86)，421(4.21)，411(M+-CF3，6.74)，408(10.56)，366(18.95)，366(18.95)，351(6.44)，337(25.76)，139(100)，69(37.38).元素分析C28H39O3F3计算值C69.97，H8.18实测值C69.47，H8.27.实施例6取4-溴雄甾-4-烯-3，17-二酮0.80mmol)，Cu粉(4mmol)，无水KF(2mmol)，ClCF2CO2CH3(2.mmol)，在四氯化碳溶剂(40ml)中，在N2下70-80℃反应5小时，反应结束后，反应物用乙醚稀释，用硅澡土滤去固体，滤液倒入40ml水中分出有机层，水层再用乙醚萃取(40ml×3)，合并有机相，用水洗涤三次。乙醚层用无水MgSO4干燥后，减压蒸去溶剂，初产物用快速柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯5/1)后，得固体4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮。得率为82％。数据与实施例2相同。实施例7取N-叔丁基-4-溴雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酰胺(0.20mmol)，Cu粉(0.2mmol)，FO2SCF2CF2OCF2CF2CO2CH3(1.mmol)，在六甲基磷酰胺(HMPA)溶剂(30ml)中，在N2下80-100℃反应6小时，反应结束后，反应物用乙醚稀释，用硅澡土滤去固体，滤液倒入40ml水中分出有机层，水层再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有机相，用水洗涤三次。乙醚层用无水MgSO4干燥后，减压蒸去溶剂，初产物用快速柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯4/1)后，得固体N-(叔丁基)-4-三氟甲基-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酰胺。得率为91％。m.p.158.0～159.0℃.IR(KBr pellet)3499(br，N-H)，2900，1680(br)，1590，1510，1450，1360，1260，1230，1120cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74(s，3H，C18-H)，1.26(s，3H，C19-H)，1.35(s，9H，t-Bu)，5.08(s，NH)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-20.8(s)ppm.MS m/z439(M+，30.73)，424(M+-CH3，11.6)，404(22.75)，384(11.05)，368(7.5)，339(7.95)，248(19.67)，149(51.94)，69(63.88)，57(100).元素分析C25H36O2NF3计算值C68.31，H8.25，N3.19.
实测值C68.22，H8.31，N2.98.实施例8取4-碘-13-乙基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.55mmol)，Cu粉(1mmol)，BrCF2CO2C2H5(2.mmol)，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂(30ml)中，在N2下50-80℃反应8小时，反应结束后，反应物用乙醚稀释，用硅澡土滤去固体，滤液倒入40ml水中分出有机层，水层再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有机相，用水洗涤三次。乙醚层用无水MgSO4干燥后，减压蒸去溶剂，初产物用快速柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯5/1)后，得固体4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4-烯-3，17-二酮。得率为93％。IR(KBr pellet)3000，1750，1600，1346，1160，1120cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(t，3H，J＝8.0Hz，C18-CH3)，1.29(s，3H，C19-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.8(s)ppm.MS m/z368(M+，42.7)，353(M+-CH3，11.5)，324(17.2)，299(M+-CF3，28.4)，270(16.7)，194(100)。元素分析C21H27O2F3计算值C68.46，H7.38.
实测值C68.14，H7.20实施例9取4-碘-13-乙基-17β-羟基-17α-甲基雄甾-4-烯-3酮(0.5mmol)，Cu粉(1mmol)，ClCF2CO2C2H5(2mmol)，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂(30ml)中，在N2下60-100℃反应6小时，反应结束后，反应物用乙醚稀释，用硅澡土滤去固体，滤液倒入50ml水中分出有机层，水层再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有机相，用水洗涤三次。乙醚层用无水MgSO4干燥后，减压蒸去溶剂，初产物用快速柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯3/1)后，得固体4-三氟甲基-13-乙基-17β-羟基-17α-甲基雄甾-4-烯-3酮。得率为83％。IR(KBr pellet)3300(br)，1690，1600，1340，1120cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(t，3H，J＝8.0Hz，C18-CH3)，1.29(s，3H，C19-H)，1.40(s，3H，C20-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-20.6(s)ppm.MS m/z384(M+，17.6)，369(M+-CH3，4.5)，366(M+-H2O，19.2)，297(43.5)，194(100)。元素分析C22H31O2F3计算值C68.73，H8.13.
实测值C69.00，H8.03.实施例10取4-碘-N-异丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺(0.3mmol)，Cu粉(1mmol)，FO2SCF2CF2OCF2CO2CH3(2.mmol)，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂(30ml)中，在N2下80-100℃反应6小时，反应结束后，反应物用乙醚稀释，用硅澡土滤去固体，滤液倒入50ml水中分出有机层，水层再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有机相，用水洗涤三次。乙醚层用无水MgSO4干燥后，减压蒸去溶剂，初产物用快速柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯5/1)后，得固体4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺.得率为83％。IR(KBr pellet)3500(br，N-H)，2900，1680，1594，1510，1455，1356，1260cm-1。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(s，3H，C18-H)，1.26(s，3H，C19-H)，1.36(d，6H，J＝6.0Hz，(CH3)2CH-)，4.50(q，1H，J＝6.1Hz，(CH3)2CH-N)，5.09(s，N-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-20.9(s)ppm。MS m/z425(M+，42.6)，410(M+-CH3，15.3)，390(20.7)，38(12.0)，366(7.6)，337(8.0)，43(100).元素分析C24H34O2NF3计算值C67.74，H8.05，N3.29.
实测值C67.68，H7.96，N3.32.实施例11取4-碘-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮(0.6mmol)，Cu粉(0.6mmol)，FO2SCF2CF2OCF2CO2CH3(3.0mmol)，在乙酮或丙酮溶剂(30ml)中，在N2下70-80℃反应7小时，反应结束后，反应物用乙醚稀释，用硅澡土滤去固体，滤液倒入50ml水中分出有机层，水层再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有机相，用水洗涤三次。乙醚层用无水MgSO4干燥后，减压蒸去溶剂，初产物用快速柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯2/1)后，得固体4-三氟甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮。得率为78％。IR(KBr pellet)3300(br，OH)，2900，1680，1600，1110，1040cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(s，3H，C18-H)，1.28(s，3H，C19-H)，4.62(t，J＝4.5Hz，C17-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)(-21.8(s)ppm.MS m/z356(M+，16.4)，341(M+-CH3，23.2)，338(M+-H2O，8.6)，294(78.5)，192(100)。元素分析C20H27O2F3计算值C67.40，H7.63.
实测值C67.62，H7.80.实施例12取4-溴-17β-羟基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯(0.2mmol)，Cu粉(0.3mmol)，FO2SCF2CF2OCF2CO2K(1mmol)，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂(30ml)中，在N2下80℃反应4小时，反应结束后，反应物用乙醚稀释，用硅澡土滤去固体，滤液倒入50ml水中分出有机层，水层再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有机相，用水洗涤三次。乙醚层用无水MgSO4干燥后，减压蒸去溶剂，初产物用快速柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯3/1)后，得固体4-三氟甲基-17β-羟基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯。得率为70％。IR(KBr pellet)2950，1750，1680，1600，1340，1110cm-1。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(s，3H，C18-H)，1.29(s，3H，C19-H)，1.40(s，3H，C20-H)，2.04(s，3H，CH3CO)ppm19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.8(s)ppm.MS m/z412(M-，13.4)，397(M+-CH3，4.0)，352(M+-HOAc，24.2)，283(32.0)，197(100).元素分析C23H31O3F3计算值C66.97，H7.57.
实测值C66.60，H7.46.实施例13取4-溴雄甾-4-烯-3，11，17-三酮(0.6mmol)，CuI(0.6mmol)，FO2SCF2CF2OCF2CF2CO2CH3(3.mmol)，在N，N-二甲基甲酰胺DMF溶剂(30ml)中，在N2下100℃反应4小时，反应结束后，反应物用乙醚稀释，用硅澡土滤去固体，滤液倒入50ml水中分出有机层，水层再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有机相，用水洗涤三次。乙醚层用无水MgSO4干燥后，减压蒸去溶剂，初产物用快速柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯3/1)后，得固体4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，11，17-三酮。得率为82％。IR(KBr pellet)3000，1750，1600，1340，1160，1120cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(s，3H，C18-H)，1.30(s，3H，C19-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-22.0(s)ppm.MS m/z368(M+，32.4)，353(M+-CH3，11.4)，324(23.6)，366(M+-CF3，28.7)，282(23.4)，204(100)。元素分析C20H23O3F3计算值C65.21，H6.29.
实测值C65.36，H5.90.实施例14反应条件同实施例13，从4-溴-17β-羟基-17α-甲基雄甾-3-酮得到。4-三氟甲基-17β-羟基-17α-甲基雄甾-3-酮。得率为75％。μ为75％。IR(KBr pellet)3300(br)，1680，1600，1320，1120cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(s，3H，C18-H)，1.30(s，3H，C19-H)，1.39(s，3H，C20-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.0(s)ppm.MSm/z356(M+，17.8)，355(M+-1，26.3)，338(M+-H2O，36.5)，310(76.4)，270(90)，107(100).元素分析C20H27O2F3计算值C67.40，H7.63.
实测值C67.02，H7.70.实施例15反应条件同实施例12，从4-溴-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮得4-三氟甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮。得率为87％。IR(KBr pellet)3300(br，-OH)，2800，1686，1600，1106，1050cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(s，3H，C18-H)，1.30(s，3H，C19-H)，4.62(t，1H，J＝8.5Hz，C17-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.0(s)ppm.MS m/z343(M++1，16.4)，342(M+，4.6)，324(M+-H2O，18.0)，297(65.4)，271(82.0)，107(100)。元素分析C19H25O2F3计算值C66.65，H7.36.
实测值C66.90，H7.30.实施例16反应条件同实施例2，从4-溴-16α，17α-环氧孕甾-4-烯-3-酮得产物4-三氟甲基-16α，17α-环氧孕甾-4-烯-3-酮，得率为58％。IR(KBr pellet)3000，2900，1760，1700，1600，1440，1116cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.70(s，3H，C18-H)，1.26(s，3H，C19-H)，2.22(s，3H，C21-H)，4.0(d，J＝4.0Hz，C16-H)ppm.，19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-20.8(s)ppm.MS m/z396(M+，26.3)，381(M+-CH3，6.32)，378(M+-H2O，28.9)，327(M+-CF3，5.42)，284(17.4)，197(100).元素分析C22H27O3F3计算值C66.65，H6.86.
实测值C66.98，H6.66.实施例17反应条件同实施例3，从4-溴-17β-羟基-16α-甲基孕甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯得到4-三氟甲基-17β-羟基-16α-甲基孕甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯。得率为85％。IR(KBr pellet)2950，2800，1760，1700，1600，1460，1120cm-1。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.70(s，3H，C18-H)，1.08(d，3H，J＝6.0Hz，C16-CH3)，1.26(s，3H，C19-H)，2.13(s，3H，CH3COO-)，2.21(s，3H，C21-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.6(s)ppm。MS m/z454(M+，22.4)，439(M+-CH3，5.6)，394(M+-H2O，84.0)，325(43.6)，147(100)。元素分析C25H33O4F3计算值C66.06，H7.32.
实测值C66.31，H7.40.实施例18取4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.1mmol)，四氯苯醌(0.5mmol)，在二氧六环(20ml)溶剂中，加热回流2小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，固体用CH2Cl2溶解后，分别用5％的NaHCO3溶液和水洗涤，有机相干燥后，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离得产物4-三氟甲基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮，得率为85％。IR(KBr pellet)2900，1750，1660，1600，1270，1160，1110cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(s，3H，C18-H)，1.30(s，3H，C19-H)，6.31(d，J＝11Hz，1H，C6-H)，6.71(d，J＝11Hz￡1H，C7-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-22.6(s)ppm.MS m/z352(M+，40.6)，337(M+-CH3，10.0)，308(26.6)，283(M+-CF3，35.3)，266(18.0)，190(100)。元素分析C20H23O2F3计算值C68.17，H6.58.
实测值C68.07，H6.46.实施例19取4-三氟甲基-N-叔丁基-雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺(1mmol)，四氯苯醌(0.8mmol)，在苯(30ml)溶剂中，加热回流15小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，固体用CH2Cl2溶解后，分别用5％的NaHCO3溶液和水洗涤，有机相干燥后，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离得产物4-三氟甲基-N-叔丁基雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-甲酰胺，得率为75％。IR(KBr pdlet)3450(br，N-H)，2900，1680，1580，1260，1180，1120cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74(s，3H，C18-H)，1.30(s，3H，C19-H)，1.35(s，9H，t-Bu)，6.31(d，J＝11Hz，1H，C6-H)，6.71(d，J＝11Hz，1H，C7-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-23.5(s)ppm。MS m/z437(M+，52.0)，422(M+-CH3，23.5)，402(27.0)，384(10.5)，346(23.8)，57(100).元素分析C25H34O2NF3计算值C68.63，H7.83，N3.20.
实测值C68.70，H7.90，N3.35.实施例20取4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.5mmol)，四氯苯醌(2mmol)，在苯(30ml)溶剂中，加热回流10小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，固体用CH2Cl2溶解后，分别用5％的NaHCO3溶液和水洗涤，有机相干燥后，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离得产物4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮，得率为90％。IR(KBr pellet)3000，1750，1580，1340，1160，1110cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(t，J＝8.0Hz，3H，C18-CH3)，1.28(s，3H，C19-H)，6.30(d，J＝11Hz，C6-H)，6.71(d，J＝11Hz，C7-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-24.0(s)ppm.MS m/z366(M+，28.2)，351(M+-CH3，7.4)，337(M+-Et，4.4)，297(M+-CF3，32.5)，194(100).元素分析C21H25O2F3计算值C68.83，H6.88.
实测值C69.10，H7.02.实施例21取4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺(0.4mmol)，四氯苯醌(1.2mmol)，在二氧六环(30ml)溶剂中，加热回流12小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，固体用CH2Cl2溶解后，分别用5％的NaHCO3溶液和水洗涤，有机相干燥后，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离得产物4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-甲酰胺，得率为85％。IR(KBr pellet)3500(br)，2900，1690，1600，1340，1160cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(s，3H，C18-H)，1.28(s，3H，C19-H)1.35(d，6H，J＝6.0Hz，(CH3)2CH)，4.50(q，J＝6.0Hz￡1H，(CH3)2CH-N)，5.10(s，N-H)，6.30(d，J＝11Hz，1H，C6-H)，6.71(d，J＝11Hz，1H，C7-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-24.8(s)ppm。MS m/z423(M+，62.3)，408(M+-CH3，14.2)，388(2.10)，365(18.0)，337(21.5)，43(100)。元素分析C24H32O2NF3计算值C28.06，H；7.16，N3.31.
实测值C27.98，H7.40，N3.11.实施例22取4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.1mmol)，二氯二腈基苯醌(0.5mmol)，在叔丁醇(20ml)溶剂中，加热回流2小时，过滤，滤液减压液和水洗涤，有机相干燥后，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离得产物4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-甲酰胺，得率为85％。IR(KBr pellet)3500(br)，2900，1690，1600，1340，1160cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(s，C18-H)，1.28(s，C19-H)1.35(d，J＝6.0Hz，(CH3)2CH)，4.50(q，J＝6.0Hz，(CH3)2CH-N)，5.10(s，N-H)，6.30(d，J＝11Hz，C6-H)，6.71(d，J＝11Hz，C7-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-24.8(s)ppm。MS m/z423(M+，62.3)，408(M+-CH3，14.2)，388(2.10)，365(18.0)，337(21.5)，43(100)。元素分析C24H32O2NF3计算值C28.06，H7.16，N3.31.
实测值C27.98，H7.40，N3.11.实施例23取4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.1mmol)，二氯二腈基苯醌(0.5mmol)，在叔丁醇(20ml)溶剂中，加热回流2小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，固体用EtOAc溶解后，分别用5％的NaHCO3溶液和水洗涤，有机相干燥后，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离得产物4-三氧甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，得率为82％。IR(KBr pellet)3000，1750，1600，1596，1340，1110cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(s，C18-H)，1.48(s，C19-H)，6.40(d，J＝10Hz，C2-H)，7.54(d，J＝10Hz，C1-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-25.0(s)ppm.MS m/z352(M+，72.5)，337(M+-CH3，8.5)，307(18.0)，283(M+-CF3，32.6)，190(100)。元素分析C20H23O2F3计算值C68.17，H6.58.
实测值C68.39，H6.34.实施例24取4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.4mmol)，二氯二腈基苯醌(1mmol)，在叔丁醇(30ml)溶剂中，加热回流4小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，固体用EtOAc溶解后，分别用5％的NaHCO3溶液和水洗涤，有机相干燥后，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离得产物4-三氟甲基雌甾-1，4-二烯-3，17-二酮，得率为77％。IR(KBr pellet)2810，1740，1660，1600，1100，1020cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(s，C18-H)，6.38(d，J＝10Hz，C2-H)，7.48(dd，J＝10，5.2Hz，C1-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-24.2(s)ppm.MS m/z339(M++1，32.0)，338(M+，86.4)，320(23.4)，269(92.0)107(100)。元素分析C19H21O2F3计算值C67.44，H6.26.
实测值C67.40，H6.28.实施例25取4-三氟甲基-N-叔丁基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺(0.5mmol)，二氯二腈基苯醌(0.4mmol)。在叔丁醇(30ml)溶剂中，加热回流8小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂后。固体用EtOAc溶解后，分别用5％的NaHCO3溶液和水洗涤，有机相干燥后，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离得产物4-三氟甲基-N-叔丁基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酰胺，得率为71％。IR(KBr pellet)3500(br，N-H)，2900，1680(br)，1590，1500，1440，1230，1120cm-1。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.74(s，C18-H)，1.35(s，t-Bu)1.90(s，C19-H)，6.66(dd，J＝4.0，2.0Hz，C2-H)，7.70(d，J＝10Hz，C1-Hppm19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-24.6(s)ppm.MS m/z437(M+，42.7)，422(M+-CH3，16.6).402；24.6)，382(10.5)，246(22.0)，57(100).元素分析C25H34O2NF3计算值C68.63.H7.83，N3.20.
实测值C68.40.H7.51，N3.10.实施例26取4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4-烯-3，17-二酮(1mmol)，二氯二腈基苯醌(4mmol)，在叔丁醇(30ml)溶剂中，加热回流3小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，固体用EtOAc溶解后，分别用5％的NaHCO3溶液和水洗涤，有机相干燥后，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离得产物4-三氟甲基-13-乙基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，得率为73％。IR(KBr pellet)3000，1750，1680，1600，1340，1120cm-1.1HNMR(300MHz，CDCL3)δ1.00(t，J＝8.0Hz，CH3CH2-)，1.50(s，C19-H)，6.30(dJ＝10Hz，C2-H)，7.46(d，J＝10Hz，C1-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-25.0(s)ppm.MS m/z366(M+，32.3)，351(M+-CH3，8.6)，337(M+-Et，6.8)，297(M+-CF3，26.7)，194(100).元素分析C21H25O2F3计算值C68.83，H6.88实测值C68.70，H6.90.实施例27取4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺(0.4mmol)，二氯二腈基苯醌(1.2mmol)，在叔丁醇(30ml)溶剂中，加热回流6小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，固体用EtOAc溶解后，分别用5％的NaHCO3溶液和水洗涤，有机相干燥后，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离得产物4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酰胺，得率为81％。IR(KBr pellet)3500(br)，2900，1690，1600，1340，1120cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(s，C18-H)，1.50(s，C19-H)1.36(d，J＝6.0Hz，(CH3)2CH)，4.50(q，J＝6.0Hz，(CH3)2CH-N)，5.09(s，N-H)，6.45(d，J＝10Hz，C2-H)，7.46(d，J＝10Hz，C1-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-25.2(s)ppm。MS m/z423(M+，58.6)，408(M+-CH3，23.2)，388(22.80)368(80.0)，339(23.6)，43(100)。元素分析C24H32O2NF3计算值C28.06，H7.16，N3.31.
实测值C28.43，H7.46，N3.10.
权利要求
1.一种4-三氟甲基-3-酮-甾体化合物，其特征在于具有如下分平式
其中R1＝H或CH3，R2＝H或O，R3＝H、CH3或C2H5，R4＝OH、CH3CO、CH3COO、CONR7R8或C1-10的烷基，R5＝H、CH3或CH3COO，R4和R5＝O，OCH2CH2O或
，R6＝H或CH3，R5和R6＝O，R7或R8＝H、C1-10的烷基、环烷基芳基或杂环，R7和R8＝(CH2)n，n＝1-6，
或
2.一种如权利要求1所述的4-三氟甲基-3-酮-甾体化合物，其特征在于是4-三氟甲基-3-酮-4-烯、4-三氟甲基-3-酮-1，4-二烯或4-三氟甲基-3-酮-4，6-二烯的雄甾、孕甾或螺甾化合物。
3.一种如权利要求1所述的4-三氟甲基-3-酮-甾体化合物的制备方法，其特征在于是分别以下述方法的步骤进行。(1)、采用分子式为
的甾体化合物原料，其中R1＝H、CH3，R2＝H或O，R3＝H、CH3或C2H5，R4＝OH、CH3CO、CH3COO、CONR7R8或C1-10的烷基，R5＝H、CH3或CH3COO，R4和R5＝O、OCH2CH2O或
，R6＝H或CH3，R5和R6＝O，R7或R8＝H、C1-10的烷基或环烷基，R7和R8＝(CH2)n，n＝1-6，
，在溶剂和催化剂存在下，与三氟甲基化试剂反应制得4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾体化合物，4-溴或碘-3-酮-4-烯-甾体化合物、催化剂和三氟甲基化试剂的克分子比为1∶0.1-5∶1-5，反应时间为1-10小时，反应温度为30-120℃。(2)、4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾体化合物与二氯二腈基苯醌在叔丁醇溶剂中加热反应2-8小时得到4-三氟甲基-3-酮-1、4-二烯甾体化合物，其中、4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾体化合物与二氯二腈基苯醌的克分子比为1∶1-5，
(3)、4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾体化合物与四氯苯醌在苯或二氧六环溶剂中加热反应2-15小时，得到4-三氟甲基-3-酮-4、6-二烯甾体化合物，其中4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾体化合物与四氯苯醌的克分子比是1∶1-5，
4.一种如权利要求3所述的4-三氟甲基-3-酮-甾体化合物的制备方法，其特征在于反应中所用的溶剂是乙醚、石油醚、苯、四氯化碳、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。
5.一种如权利要求3所述的4-三氟甲基-3-酮-甾体化合物的制备方法，其特征在于反应中所用的甲基化试剂是X(CF2CF2O)m(CF2)kCO2Y，其中X＝Cl、Br、I或FO2S，Y＝H、CH3、C2H5或K，m＝0或1，k＝1或2。
6.一种如权利要求3所述的4-三氟甲基-3-酮-甾体化合物的制备方法，其特征在于反应中所用的催化剂是Cu粉或CuI。
7.一种如权利要求3所述的4-三氟甲基-3-酮-甾体化合物的制备方法，其特征在于反应温度为30-120℃。
全文摘要
本发明是一种4-三氟甲基-3-酮-甾体化合物及其制备方法。该类化合物是4-烯，1，4-二烯或4，6-二烯的雄甾、孕甾或螺甾化合物。它们是由4-溴或碘-3-酮-4-烯-甾体化合物经三氟甲基化反应得中间产物4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾体化合物，该产物与苯醌类化合物进一步反应即得取4-三氟甲基-3-酮-1，4或4，6-二烯-甾体化合物。本发明提供的合成三氟甲基甾体化合物的方法简便有效。
文档编号C07J3/00GK1161972SQ9611659
公开日1997年10月15日 申请日期1996年11月29日 优先权日1996年11月29日
发明者费向曙, 田伟生, 陈庆云 申请人:中国科学院上海有机化学研究所