专利名称：5-甲基-异噁唑-3-甲酰胺锅法合成新工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种5-甲基-异恶唑-3-甲酰胺的合成工艺。
5-甲基-异恶唑-3-甲酰胺是合成磺胺药磺胺甲恶唑的关键中间体，现有生产技术是以草酸二乙酯为原料，该工艺缺点是草酸二乙酯单价高、消耗高，从而造成生产成本高，且产生副产物混合醇，带来回收困难等问题，国外均是将中间产物分离纯化后再继续下步反应，操作繁锁，收率不高，德国专利(DE3,126,394)将中间体2.4-二氧戊酸甲酯分离出来，收率88％，捷克-斯洛伐克专利(CS175,335)和罗马尼亚专利(Rom67,529)等将2.4-二氧戊酸甲酯与盐酸羟胺缩环得收率76％，罗马尼亚专利(Rom67,530)将5-甲基-异恶唑-3-甲酸甲酯与氨水氨化，收率未见报道，整个制备过程分三步进行，操作繁锁、生产周期长、收率不高。
本发明的目的是提供一种5-甲基-异恶唑-3-甲酰胺锅法合成新工艺，它以草酸二甲酯为原料，成本低、消耗少，各步中间体不必分离，缩短了生产周期，提高了收率。
本发明的技术方案是一种5-甲基-异恶唑-3-甲酰胺锅法合成新工艺，该工艺以草酸二甲酯、丙酮、甲醇钠、甲醇溶液、羟胺盐为原料，经克莱森(Clasen)缩合，不经分离与羟胺盐缩合-环合得5-甲基-异恶唑-3-甲酰胺，不经分离直接氨化得产物。
本发明进一步的技术方案是一种5-甲基-异恶唑-3-甲酰胺锅法合成新工艺，该工艺以草酸二甲酯、丙酮、甲醇钠、甲醇溶液、羟胺盐为原料，经克莱森(Clasen)缩合，不经分离与羟胺盐缩合-环合得5-甲基-异恶唑-3-甲酰胺，不经分离直接氨化得产物；草酸二甲酯、丙酮、甲醇钠、甲醇溶液、羟胺盐混合在-5--120℃反应0.5--25小时，最佳反应温度-5--60℃反应0.5--10小时，缩合-环合0--80℃反应2--10小时，氨化温度0--50℃反应1--10小时，摩尔配比为草酸二甲酯∶丙酮∶羟胺盐∶甲醇钠＝1∶(1--4)∶(1--3)∶(1--4)，最佳配比为1∶(1--1.5)∶(1--1.5)∶(1--2)；反应可在极性溶剂如醇，包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或这些醇的混合液中进行，非极性溶剂如苯、甲苯、氯苯等非质子极性溶剂如DMF、DMSo等溶剂用量为草酸二甲酯的1--15倍(重量之比)。
上述方案中，羟胺盐可用硫酸羟胺、盐酸羟胺等。
上述方案中，氨化可用氨水和液氨进行，最佳为用液氨，用量为草酸二甲酯∶氨＝1∶(3--20)。
本发明的优点是草酸二甲酯价格比草酸二乙酸价廉，消耗少，各步中间体不必分离，从而缩短了生产周期，提高了产物收率，降低了生产成本。
下面结合实施例对本发明作进一步的描述实施例一种5-甲基-异恶唑-3-甲酰胺锅法新工艺，它以草酸二甲酯、丙酮、羟胺盐、甲醇钠为原料经克氏、缩合-环合、氨化反应而得，反应式如下
将甲醇钠180g(含量28％)搅拌下在0--10℃滴加草酸二甲酯59g、丙酮45g和甲醇100ml的混合液，约2小时滴完，恒温反应3小时，冷却至10℃，慢慢滴加浓硫酸至PH4--5，加入盐酸羟胺45g，回流反应8小时，结束，冷却至10℃，通入氨至饱和，温度控制在20--25℃，结束，回收甲醇至干。加入500ml水，加热至70℃，搅拌2小时，再冷却至20℃，过滤，水洗至中性，烘干得48.5g，收率77％，mp168--169℃。
权利要求
1.一种5-甲基-异恶唑-3-甲酰胺锅法合成新工艺，其特征在于该工艺以草酸二甲酯、丙酮、甲醇钠、甲醇溶液、羟胺盐为原料，经克莱森(Clasen)缩合，不经分离与羟胺盐缩合-环合得5-甲基-异恶唑-3-甲酰胺，不经分离直接氨化得产物。
2.根据权利要求1所述的5-甲基-异恶唑-3-甲酰胺锅法合成新工艺，其特征在于草酸二甲酯、丙酮、甲醇钠、甲醇溶液、羟胺盐混合在-5--120℃反应0.5--25小时，最佳反应温度-5--60℃反应0.5--10小时，缩合-环合0--80℃反应2--10小时，氨化温度0--50℃反应1--10小时，摩尔配比为草酸二甲酯∶丙酮∶羟胺盐∶甲醇钠＝1∶(1--4)∶(1--3)∶(1--4)，最佳配比为1∶(1--1.5)∶(1--1.5)∶(1--2)。
3.根据权利要求1所述的5-甲基-异恶唑-3-甲酰胺锅法合成新工艺，其特征在于反应可在极性溶剂如醇，包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或这些醇的混合液中进行，非极性溶剂如苯、甲苯、氯苯等非质子极性溶剂如DMF、DMSo等溶剂用量为草酸二甲酯的1--15倍(重量之比)。
4.根据权利要求1所述的5-甲基-异恶唑-3-甲酰胺锅法合成新工艺，其特征在于羟胺盐可用硫酸羟胺、盐酸羟胺等。
5.根据权利要求1所述的5-甲基-异恶唑-3-甲酰胺锅法合成新工艺，其特征在于氨化可用氨水和液氨进行，最佳为用液氨，用量为草酸二甲酯∶氨＝1∶(3--20)。
全文摘要
本发明公开了一种5-甲基—异噁唑-3-甲酰胺锅法新工艺，它以草酸二甲酯为原料，经与丙酮在甲醇钠作用下缩合得乙酰丙酮酸甲酯，不经分离与羟胺盐缩合环合得5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯，不经分离直接通入液氨得5-甲基异噁唑-3-甲酰胺，该工艺所用原料价格低，各步中间体不必分离，从而缩短了生产周期，提高了产物收率，降低了生产成本。
文档编号C07D261/00GK1156723SQ96116560
公开日1997年8月13日 申请日期1996年10月31日 优先权日1996年10月31日
发明者王皆胜, 马明华, 吴艺明, 潘雪龙, 李建国, 黄桂荣 申请人:昆山制药总厂