专利名称：亚胺正离子型多肽缩合剂及其合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种多肽缩合剂及其合成方法，即亚胺正离子型多肽缩合剂及其合成。
肽合成的最方便的方法是将羧基部分和氨基部分混合，在缩合剂作用下中间体不经分离而直接进行反应，这样就毋需预先制备混合酸酐和活化酯。特别是在固相合成中，目前真正能实用的仍为缩合剂法。在缩合剂法中，迄今普遍使用，应用最广的为二环己基碳二亚胺(DCCI)法。DCCI是Sheehan和Hess1955年首先用于肽合成中的，但DCCI作缩合剂会产生很多副反应，如反应过程中会形成N-酰基脲副产，发生消旋。如D.R.Detar，R.Silverstein，F.F.Rogers，.J.Am.Chem.Soc.，1966，88，1024.和D.R.Detar，R.Silverstein，J.Am.Chem.Soc.，1966，88，1020.中报道的DCCI活化Asn和Gln时，还能引起ω-酰胺基脱水形成氰基的副反应。DCCI法的另一个缺点是反应生成的N，N’-二环己基脲DCU在大多数有机溶剂中溶解度很小，有时会混在产物中而很难除尽。为此人们在DCCI的结构上进行了改进，发展了一些水溶性的碳二亚胺，如N-cyclohexyl-N’-(4-diethylaminocyclohexyl)-carbodiimide，N-cyclohexyl-N’-[2-(4-methyl morpholini)-ethyl]carbodiimide tosylate和N-ethyl-N’-(3-dimethyl aminopropyl)-carbodiimide来代替DCCI，但都未得到广泛的应用。
近年来开发出的磷正离子和碳正离子型缩合剂具有较好的性能。自1975年，Castro等人合成了BOP试剂以来，以1-羟基苯并三唑HOBt为活化酯的磷正离子型和碳正离子型试剂迅速发展，如Coste，J.，Le-Nguyen，D.And Castro，B.，Tetrahedron Lett.，1990，31，205等文献中报道了PyBOP，HBTU，HBPyU，HBPipU，HBMDU，HBMTU等以HOBt为活化酯的缩合剂。
但在这类试剂中，除BOP和HBTU在合成中已被应用外，其余的试剂都未被普遍使用。而BOP和HBTU也存在一些缺点，如在文献Rowell，R.M.，Appl.Biochem.Biotechnol，1984，9，447；Oustrin，M.L.，Moisand，C.，Cros，M.L.and Bonnefoux，J.，Ann.Pharm.Fr.，1972，30，685；Moisand，A.，Moisand，C.and Pitet，G.，Ann.Pharm.Fr.，1970，28，575中指出在制备和使用BOP时，会遇到有致癌毒性的六甲基磷酰三胺。HBTU也有同样的问题，在制备和使用过程中，遇到的四甲基脲素也是具有细胞毒的物质。产生消旋也是这类试剂的一个缺点。在young’s test中，Chen，S.Q.andXu，J.C.，Tetrahedron Lett.，1992，33，647-650用BOP试剂发现有39.8％的消旋产物，而HBTU试剂也有25.4％的消旋产物。Galpin，I.J.，Gordon，P.F.，Ramage，R.and Thorpe，W.D.，Tetrahedron，1976，32，2417中Galpin等人报道在用BOP缩合Z-Gly-Ala-OH和H-Leu-OCH2Ph的过程中有29％的消旋，Steinauer，R.，Chen，F.M.F.and Benoiton，N.L.，Int.J.Peptide Protein Res.，1989，34，295中Steinauer等人认为BOP试剂由于本身的消旋程度而导致在肽的片段缩合中不适合性。
近年来，人们又开发了一些基于7-氮杂-1-羟基苯并三唑HOAt的磷正离子型和碳正离子型缩合剂，如Albericio，F.，Cases，M.，Alsina，J.，Triolo，S.A.，Carpino，L.A.and Kates，S.A.，Tetrahedron Lett.，1997，38，4853；Carpino，L.A.，El-Faham，A.，Minor，C.A.and Albericio，F.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1994，201；Angell，Y.M.，Thomas，T.L.and Rich，D.H.，PeptidesChemistry，structure and Biology，Pravin，T.P.，Kaumaya andHodges，R.S.(Eds)，MayflowerScientific Ltd.，1996，p88；等中公开的AOP，PyAOP，HATU，HAPipU，HAPyU，HAMDU，HAMTU等试剂。此类试剂虽较相应的基于HOBt的缩合剂具有较高的活性和较小的消旋，但制备较困难，稳定性较差，价格也比较昂贵，因此亦未被广泛应用。Carpino，L.A.，J.Am.Chem.Soc，1993，115，4397；Raman，P.，Stokes，S.S.，Angll，Y.M.，Flentke，G.R.and Rich，D.H.，J.Org.Chem.，1998，63，5734；Angll，Y.M.，Thomas，T.L.，Flentke，G.R.and Rich，D.H.，Am.Chem.Soc.，1995，117，7279中主要是将HOAt作为添加剂与DIPCDI，DCC等缩合剂联合使用。
Carpino，L.A.，El-Faham，A.，Minor，C.A.and Albericio，F.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1994，201中证明了碳正离子型缩合剂与相应的磷正离子型缩合剂相比具有更高的活性。目前基于HOBt或HOAt的碳正离子型缩合剂均为脲正离子类型，其结构通式如下
A＝PF6-，BF4-；X＝C，N；R1，R2＝alkyl由于碳正离子邻位两个含有孤对电子的氮原子的存在，对此碳正离子具有极大的稳定作用，并且分子主要氮正离子形式存在，但由于碳正离子是此类缩合剂参与形成酰胺键的反应时的反应中心，因此人们习惯称此类缩合剂为碳正离子型缩合剂。
由于两个氨基取代基造成的两个等价的共振结构导致此类化合物的稳定，也可以说是钝化Wijkmans，J.C.H.M.，Blo k，F.A.A.，van derMarel，G.A.，van Boom，J.H.and Bloemhoff，W.，Tetrahedron Lett.，1995，36，4643；Wijkmans，J.C.H.M.，Kruijtzer，A.W.，van derMarel，G.A.，van Boom，J.H.and Bloemhoff，W.，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1994，113，394中在活化酯部分引入三氟甲基，硝基等吸电子取代基来提高缩合剂的活性。我们试探将脲正离子缩合剂中的一个氨基用烷基、芳基甚至氢取代来进一步提高缩合剂的活性，为此，设计并合成了一类新型的亚胺正离子型缩合剂。
本发明的目的就是提供一类新型的亚胺正离子型多肽缩合剂，其分子通式为
其中R1，R2，R3＝H，CnH2n+1(n＝1-5)，苯基，取代苯基。R4＝
其中R5，R6＝CF3，NO2，X＝CH，N；
其中R7，R8＝H，CnH2n+1，COOEt，COOR，CF，NO2；
R9、R10＝NO2、CF3；
A＝SbCl6，SbF6，CF3SO3，PF6，BPh4，BF4。
本发明还提供了此类缩合剂的合成方法，即由相应的酰胺首先在-30℃-0℃下与氯化试剂反应，然后在-10℃--50℃下滴加稳定剂的有机溶剂反应后，再进一步与活化组分反应得到相应的缩合剂，反应式如下
其中氯化试剂为Cl3COCOOCCl3，POCl3，SOCl2，ClCOCl，ClCOCOCl；稳定剂为SbCl5，AgSbF6，KPF6，NaBPh4，AgBF4，CF3SO3Na；有机溶剂为极性非质子性溶剂；活化组分为含有羟基的活性组分，即KR4或HR4+有机碱，其中R4
其中R5，R6＝CF3，NO2，X＝CH，N；
其中R7，R8＝H，CnH2n+1，COOEt，COOR，CF3，NO2；
R9、R10＝NO2、CF3；
有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺，吡啶，N-甲基吗啡啉，N-甲基咪唑。
本发明所提供的新型亚胺正离子型多肽缩合剂无论在反应活性方面，还是在用于肽的合成时产品的消旋程度方面都远远优于目前已开发出的脲正离子和磷正离子型缩合剂。既能用于液相合成中也能用于固相合成中。此外这类缩合剂还具有合成简便，原料廉价易得，室温下稳定，使用方便等诸多优点，是一类新型的反应性能和应用性能均十分优良的，值得进一步研究开发与广泛应用的缩合剂。
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容实施例1在0℃下，向N-甲基吡咯烷酮(0.96ml，10mmol)的10mlCH2Cl2溶液中滴加三光气(0.989g，3.333mmol)的5ml CH2Cl2溶液，室温反应后，冷却至-20℃滴加SbCl5(1.22ml，9.524mmol)的10mlCHCl3溶液，低温反应1-3小时，过滤，得中间体。
将中间体(3.9g，8.605mmol)溶于30ml干燥乙腈中，搅拌冷却至-30℃，加入1-羟基苯并三唑钾盐(1.49g，8.605mmol)，低温反应后，撤去冷浴，室温反应2-4小时，过滤，滤液浓缩至结晶状固体析出，产品为黄色结晶状固体BOMP。总得率为80％。
M.p.165-166℃(dec.)；1H NMR(300MHz，[D6]acetone，25℃，TMS)δ＝7.34-7.95(m，4H，aryl)，3.48(t，3J(H，H)＝7Hz，2H，α-CH2)，2.83(s，3H，CH3)，2.39(t，3J(H，H)＝8Hz，2H，γ-CH2)，1.98-2.09(m，2H，β-CH2)；IR(KBr)ν＝1655，1496，1479，1445，1165，1066，763，640cm-1；FABMS217[M-SbCl6-]；elemental aralysis calad for C5H9Cl7NSbC 23.94，H 2.36，N 10.15；foundC 23.83，H 2.13，N 10.24.
实施例2首先将N，N-二甲基甲酰胺与三光气或POCl3作用得到一亚胺正离子的氯离子盐，再直接向反应体系中滴加五氯化锑的氯仿溶液即得到亚胺正离子的六氯化锑盐MCMI(Dimethylchloromethaniminiumhexachloroantimonate)。然后，MCMI再与等当量的1-羟基苯并三唑钾盐反应而得到产物BOMI(benzotriazol-1-yloxy-N，N-dimethylmethaniminium hexachloroantimonate)，总得率为76％。
mp 152-153℃(dec.).
1H-NMR(CD3COCD3)δ7.99(1H，s α-H)，7.95-7.45(4H，m，aryl)，2.97(3H，s，CH3)，2.81(3H，s，CH3).
Anal.Calcd.for C9H11Cl6N4OSbC，20.54；H，2.09；N，10.65.FoundC，20.78，H，2.12；N，10.63.
实施例3合成路线同实施例1，反应试剂和反应条件及合成示意图如下，反应产物为BPMP(1H-Benzotriazol-1-yloxy)phenylmethylenepyrrolidinium hexachloroantimonate)，反应总得率为80％。
反应试剂及反应条件i.PhCOCl，NEt3，CH2Cl2，-50℃→r.t.，1hr.；ii.a.Cl3COCOOCCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-30℃，1.5hr.；iii.KOBt，CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.
BPMP的数据M.p.93-94℃(dec.)；1H NMR(300MHz，[D6]acetone，25℃，TMS)δ＝7.34-7.97(m，9H，aryl)，3.57(m，4H，α-CH2)，1.95(m，4H，β-CH2)；IR(KBr)ν＝1616，1494，1467，1446，1417，1331，1309，1151，1065，752，741，705，638cm-1；FABMS293[M-SbCl6-]；C17H17Cl6N4OSbC 32.52，H 2.71，N 8.92；foundC 32.23，H 2.75，N 8.84.
实施例4反应步骤同实施例1，所不同的反应条件和反应试剂如下图，反应产物为FPMP(5-Pentafluorophenoxy-3，4-dihydro-1-methyl 2H-pyrrolium hexachloro-antimonate)，总得率为
FPMP的数据M.p.182-183℃(dec.)；1H NMR(300MHz，[D6]acetone，25℃，TMS)δ＝3.46(t，3J(H，H)＝7Hz，2H，α-CH2)，2.81(s，3H，CH3)，2.35(t，3J(H，H)＝8Hz，2H，γ-CH2)，1.97-2.07(m，2H，β-CH2)；19FNMR(300MHz，[D6]acetone，25℃，CF3COOH)δ＝-76.35~-77.08(m，2F)，-80.15~-80.33(m，2F)，-85.84~-86.02(m，1F)；IR(KBr)ν＝1705，1530，1520，1480，1398，1034，1001，954cm-1；FABMS266[M-SbCl6-]，267[M-SbCl6-+1]；C11H9Cl6F5NOSbC 21.97，H 1.50，N 2.33；foundC 21.50，H 1.34，N 2.16.
实施例5反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为
反应试剂及反应条件1、a.POCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.AgSbF6/CHCl3，-30℃，1.5hr.；2、含有羟基的活性组分为
CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.
反应产物为
，产物数据为1H NMRδ＝7.34-7.97(m，4H，aryl)，3.48(t，3J(H，H)＝7Hz，2H，α-CH2)，2.85(s，3H，CH3)，2.39(t，3J(H，H)＝8Hz，2H，γ-CH2)，1.99-2.10(m，2H，β-CH2)；IR(KBr)ν＝1651，1497，1446，1160，1067cm-1；FABMS217[M-SbCl6-]；C11H13F6N4OSbC 29.17，H 2.87，N 12.37；foundC 29.23，H 2.85，N 12.31.
实施例6反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为
反应试剂及反应条件1、a.SOCl2，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-30℃，1.5hr.；2、含有羟基的活性组分为
CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.
反应产物为
产物数据如下1H NMRδ＝8.01-8.92(m，3H，aryl)，3.49(t，3J(H，H)＝7Hz，2H，α-CH2)，2.86(s，3H，CH3)，2.39(t，3J(H，H)＝8Hz，2H，γ-CH2)，2.00-2.11(m，2H，β-CH2)；IR(KBr)ν＝1650，1490，1446，1065，760，630cm-1；
FABMS218[M-SbCl6-]；C10H12Cl6N5OSbC 21.73，H 2.17，N 12.66；foundC 21.56，H 2.07，N 12.71.
实施例7反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为
，反应试剂及反应条件1、a.ClCOCl，CHCl3，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CH2Cl2，-30℃，2hr.；2、含有羟基的活性组分为
CH3CN，-35℃→r.t.，2hr.反应产物为
产物数据如下1H NMRδ＝2.00-2.11(m，2H，β-H)，2.39-2.40(m，2H，γ-H)，2.83(m，4H，2CH2)，2.87(s，3H，CH3)，3.49-3.59(m，2H，α-CH2)；FABMS197[M-SbCl6-]；C9H13Cl6N2O3SbC 20.33，H 2.44，N 5.26；foundC 20.19，H 2.45，N 5.39.
实施例8反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为
反应试剂及反应条件1、a.ClCOCOCl，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-15℃，3hr.；2、含有羟基的活性组分为
CH3CN，-25℃→r.t.，2.5hr.
1H NMRδ＝1.89-2.00(m，2H，β-H)，2.19(t，2H，γ-H)，2.89(s，3H，N-CH3)，2.87(s，3H，CH3)，3.38-3.48(t，2H，α-H)，7.58-8.46(m，3H，aryl)；反应产物为
产物数据如下FABMS285[M-SbCl6-]；C12H12F3Cl6N4OSbC 23.25，H 1.94，N 9.03；foundC 23.06，H 1.90，N 9.21.
实施例9反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为
反应试剂及反应条件1、a.Cl3COCOCCl3，CH2Cl2，r.t.，0.5hr.；b.SbCl5/CHCl3，-30℃，2.5hr.；
2、含有羟基的活性组分为
CH3CN，-30℃→r.t.，2hr.反应产物为
产物数据如下1H NMRδ＝4.19-4.29(m，4H，α-H)，3.34-3.44(m，4H，β-H)，1.14(s，3H，CH3)；FABMS280[M-SbCl6-]；C12H11F5Cl6NOSbC 23.44，H 1.79，N 2.28；foundC 23.49，H 1.64，N 2.38.
实施例10反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为
反应试剂及反应条件1、a.POCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-25℃，2hr.；2、含有羟基的活性组分为
CH3CN，-25℃→r.t.，1hr.反应产物为
产物数据如下1H NMRδ＝6.59-8.39(m，14H，aryl)，1.22(s，3H，CH3)；FABMS333[M-SbCl6-]；C20H17Cl6N2O3SbC 35.98，H 2.55，N 4.19；foundC 35.81，H 2.66，N 4.35.
实施例11反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为
反应试剂及反应条件1、a.ClCOCl，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-30℃，1.5hr.；2、含有羟基的活性组分为
吡啶，CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反应产物为
产物数据为1H NMRδ＝4.50-4.60(m，4H，α-H)，2.41(m，4H，β-H)，1.74(m，2Hγ-H)，7.42-7.73(m，3H，aryl)；FABMS374[M-SbCl6-]，376[M+2-SbCl6-]；C15H15F6Cl7NOSbC 25.41，H 2.12，N 1.97；foundC 25.33，H 2.05，N 2.11.
实施例12反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为
反应试剂及反应条件1、a.ClCOCOCl，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.NaBPh4/CHCl3，-35℃，1.5hr.；2、含有羟基的活性组分为
NEt3CH3CN，-35℃→r.t.，3hr.反应产物为
产物数据如下1H NMRδ＝3.81(q，4H，α-H)，1.29(t，6H，β-H)，7.20-8.06(m，9H，aryl)；FABMS323[M-BPh4-]；C42H39N4O2BC 52.26， H 4.04，N 5.80；
foundC 52.03，H 3.94，N 5.99.
实施例13反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为
反应试剂及反应条件1、a.Cl3COCOCCl3，CH2Cl2，r.t.，.；b.(CF2SO2)2O或CF3SO3Na/CHCl3，-30℃，2.5hr.；2、含有羟基的活性组分为
CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反应产物为
产物数据如下1H NMRδ＝7.51-8.63(m，2H，aryl)，，4.95(m，2H，α-H)，2.61(m，2H，β-H)，1.72(m，2H，γ-H)，2.01(m，2H，δ-H)；FABMS408(M-CF3SO3-)实施例14反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为
反应试剂及反应条件1、a.POCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；
b.AgSbF6/CHCl3，-25℃，3hr.；2、含有羟基的活性组分为
CH3CN，二异丙基乙基胺，-35℃→r.t.，2hr.反应产物为
产物数据如下1H NMRδ＝4.28(q，2H，CH2-CH3)，1.30(t，3H，CH2-CH3)，1.85(m，4H，α-H)，1.86(m，4H，β-H)，1.60(m，4H，γ-H)，7.37-7.52(m，4H，aryl)，6.19(s，1H)；FABMS411[M-SbF6-]；C19H22F9N4O3SbC 35.27，H 3.40，N 8.66；foundC 35.31，H 3.33，N 8.74.
实施例15反应步骤同实旋例1，所不同的是酰胺为
反应试剂及反应条件1、a.SOCl2，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-30℃，1.5hr
2、含有羟基的活性组分为
CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反应产物为
产物数据如下1H NMRδ＝3.77(q，2H，CH2CH3)，1.29(t，3H，CH2CH3)，5.10(m，2H，α-H)，2.20(m，2H，δ-H)，1.86-2.28(s，6H，CH3)；FABMS407[M-BF4-]，409[M-BF4-+2]，411[M-BF4-+4]，413[M-BF4-+6]；C15H15F4C14N4OBC 36.33，H 3.02，N 11.29；foundC 36.21，H 3.03，N 11.19.
实施例16反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为
反应试剂及反应条件1、a.ClCOCOCl，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-20℃，1.5hr.；
2、含有羟基的活性组分为
N-甲基吗啡啉，CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反应产物为
产物数据如下1H NMR＝2.20-2.72(m，2H，δ-H)，5.74(m，1H，γ-H)，6.28(m，1H，β-H)，4.32-4.42(m，2H，α-H)，3.55(s，3H，N-CH3)，7.89-7.99(m，4H，aryl)；FABMS257[M-SbCl6-]C13H13Cl6N2O3SbC 26.93，H 2.24，N 4.83；foundC 26.88，H 2.26，N 4.98.
实施例17反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为
反应试剂及反应条件1、a.ClCOCl，CH2Cl2，r.t.，1hr.；
b.SbCl5/CHCl3，-30℃，1.5hr.；2、含有羟基的活性组分为
CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反应产物为
产物数据如下1H NMRδ＝6.72-9.09(m，5H，aryl)，3.58(s，3H，CH3)，3.44(s，3H，CH3)；FABMS426[M-SbCl6-]；C16H11F5Cl6N3O5SbC 25.26，H 1.45，N 5.52；foundC 25.11，H 1.39，N 5.53.
实施例18反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为
反应试剂及反应条件1、a.POCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-10℃，1.5hr.；
2、含有羟基的活性组分为
CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反应产物为
产物数据如下1H NMRδ＝3.32-3.42(m，4H，β-H)，4.13-4.23(m，4H，α-H)，8.56(s，1H)；FABMS346[M-SbCL6-]，348[M-SbCL6-+2]，350[M-SbCL6-+4]，352[M-SbCL6-+6]，354[M-SbCL6-+8]；C11H9Cl11NOSbC 19.33，H 1.32，N 2.05；foundC 19.30，H 1.33，N 2.11.
实施例19反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为
反应试剂及反应条件1、a.POCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-30℃，1.5hr.；
2、含有羟基的活性组分为
N-甲基吡唑，CH3CN，-50℃→r.t.，2-5hr.反应产物为
，产物数据如下1H NMRδ＝3.56(q，2H，CH2CH3)，1.29(t，3H，CH2CH3)，1.24(m，4H，α-H)，1.01(m，4H，β-H)，0.65(m，2H，γ-H)，7.25-7.64(m，3H，aryl)；FABMS354[M-SbCL6-]C16H18F6Cl6NOSbC 27.90，H 2.61，N 2.03；foundC 27.99，H 2.54，N 1.92.
实施例20反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为
反应试剂及反应条件1、a.POCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.CF3SO3Na/CHCl3，-30℃，1.5hr.；
2、含有羟基的活性组分为
CH3CN，-40℃→r.t.，3hr.反应产物为
产物数据如下1H NMRδ＝2.79(m，2H，γ-H)，6.23(m，1H，β-H)，6.21(m，1H，α-H)，3.65(s，3H，N-CH3)，9.10-9.51(m，2H，aryl)；FABMS305[M-CF3SO3-]C12H9F3N6O8SC 31.74，H 1.98，N 18.50；foundC 31.75，H 1.99，N 18.37.
实施例21反应步骤同实施例1，所不同的是酰胺为
反应试剂及反应条件1、a.三光气，CH2Cl2，r.t.，.；b.SbCl5/CHCl3，-20℃，1.5hr.；2、含有羟基的活性组分为
NEt3，CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反应产物为
产物数据如下1H NMRδ＝3.99(s，3H，-CH3)，1.26(s，3H，-CH3)，3.53(s，3H，-CH3)，3.39(s，3H，-CH3)，2.63(s，3H，-CH3)；FABMS227[M-SbCl6-]C9H15Cl6N4O3SbC 19.24，H 2.67，N 9.97；foundC 19.36，H 2.64，N 9.88
权利要求
1.一种亚胺正离子型多肽缩合剂，其特征在于分子通式为
其中R1，R2，R3＝H，CnH2n+1(n＝1-5)，苯基，取代苯基。R4＝
其中R5，R6＝CF3，NO2，X＝CH，N；
其中R7，R8＝H，CnH2n+1，COOEt，COOR，CF3，NO2；
R9、R10＝NO2、CF3；
A＝SbCl6，SbF6，CF3SO3，PF6，BPh4，BF4。
2.一种亚胺正离子型多肽缩合剂的合成方法，其特征在于由相应的酰胺首先在-30℃-0℃下与氯化试剂反应，然后在-10℃--50℃下滴加稳定剂的有机溶剂反应后，再进一步与活化组分反应得列相应的缩合剂，反应式如下
其中氯化试剂为Cl3COCOOCCl3，POCl3，SOCl2，ClCOCl，ClCOCOCl；稳定剂为SbCl5，AgSbF6，KPF6，NaBPh4，AgBF4，CF3SO3Na；有机溶剂为极性非质子性溶剂；活化组分为含有羟基的活性组分。
3.如权利要求2所述的亚胺正离子型多肽缩合剂的合成方法，其特征在于含有羟基的活性组分为KR4或HR4+有机碱，其中R4为
其R5，R6＝CF3，NO2，X＝CH，N；
其中R7，R8＝H，CnH2n+1，COOEt，COOR，CF3，NO2；
R9、R10＝NO2、
有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺等胺类，吡啶，N-甲基吗啡啉，N-甲基咪唑。
全文摘要
本发明涉及一种亚胺正离子型多肽缩合剂及其合成。其分子通式为右式，其是由相应的酰胺首先在－30℃－0℃下与氯化试剂反应,然后在－10℃－－50℃下滴加稳定剂的有机溶剂后,再进一步与活化组分反应得到;该缩合剂无论在反应活性方面,还是在用于肽的合成时产品的消旋程度方面都远远优于目前已开发出的脲正离子和磷正离子型缩合剂,既能用于液相合成中也能用于固相合成中,而且合成简便,原料廉价易得,在室温下稳定,使用方便等诸多优点,可广泛应用于多肽酰胺、酯及活化酯的合成。
文档编号C07D249/00GK1267672SQ9911354
公开日2000年9月27日 申请日期1999年3月18日 优先权日1999年3月18日
发明者李鹏, 徐杰诚 申请人:中国科学院上海有机化学研究所