专利名称：硝基胍类衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备式(Ⅰ)化合物的方法 其中R1为氢或C1-C4烷基；R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或-CH2B基团；A为未取代的芳香的或非芳香的单环或双环杂环基团或者-根据环系的取代可能性-其被选自如下的取代基1-5取代卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代-C1-C3烷基、C1-C3-卤代烷氧基、环丙基、卤代环丙基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C2-C3卤代链烯基和C2-C3卤代炔基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、卤代烯丙氧基、卤代烯丙硫基、氰基和硝基；和B为苯基、3-吡啶基或噻唑基，它们可任选被1-3个选自如下的取代基取代C1-C3烷基、C1-C3-卤代烷基、环丙基、卤代环丙基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C2-C3卤代链烯基、C2-C3卤代炔基、C1-C3-卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、卤代烯丙氧基、卤代烯丙硫基、卤素、氰基和硝基以及任选可能的它们的E／Z异构体、E／Z异构体混合物和／或互变异构体，在每种情况下均为游离或盐形式；其特征在于用强酸水解式(Ⅱ)化合物 其中R1，R2和A如式(Ⅰ)中所定义，且X为氧或硫；式(Ⅰ)化合物可存在E／Z异构体，例如可存在下面两种异构体形式 相应地，下文中提及式(Ⅰ)化合物时应理解为也适用于相应的E／Z异构体，即使后者在每一情况下未特别提及。
式(Ⅰ)化合物也可部分地以互变异构体存在，例如下面各种形式的互变异构体 相应地，上下文中提及式(Ⅰ)化合物时，应理解为也适用于相应的互变异构体，即使后者在每一情况下未特别提及。
式(Ⅰ)化合物，以及任选它们的E／Z异构体和互变异构体，可以以盐的形式存在。至少有一个碱性中心的式(Ⅰ)化合物，可以形成例如酸加成盐。例如与强无机酸，如无机酸硫酸、磷酸或氢卤酸形成盐；与强有机酸，例如可任选被例如卤素取代的C1-C4链烷羧酸，如乙酸；例如任选不饱和的二元羧酸，如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸或(邻)苯二甲酸；例如羟基羧酸，如抗坏血酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，或例如苯甲酸形成盐，或与有机磺酸；例如可任选被如卤素取代的C1-C4烷基或芳基磺酸；如甲磺酸或对甲苯磺酸形成盐，式Ⅰ化合物与所提到的类型的酸形成的盐优选在反应混合物的后处理中得到。
此外，具有至少一个酸性基团的式(Ⅰ)化合物可以与碱形成盐，与碱形成的合适的盐有例如金属盐，如碱金属盐或碱土金属盐，如钠、钾或镁盐；或与铵或有机胺，例如吗啉、哌啶、四氢吡咯；一、二、三-低级烷基胺，如乙基、二乙基、三乙基或二甲基丙胺；或与一、二、或三羟基低级烷基胺，例如单、二或三乙醇胺形成盐，而且，如果需要的话，可以形成相应的内盐。在本发明的范围内，优选可农用盐。上下文所提及式(Ⅰ)的游离化合物或其盐，应理解为也适用于式(Ⅰ)的相应盐或游离化合物，这也同样适用于式(Ⅰ)化合物及其盐的E／Z异构体和互变异构体，优选游离形式。
在式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的定义中，单个通用术语应如下理解作为取代基的卤素原子为氟、氯，并且也可为溴和碘，优选氟、氯和溴，尤其是氯，这里卤素应理解为独立的取代基或如下取代基的一部分卤代烷基、卤代烷硫基、卤代烷氧基、卤代环烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代烯丙氧基或卤代烯丙硫基。作为取代基的烷基、烷硫基、链烯基、炔基和烷氧基可以是直链或支链的，烷基的例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，可提及的合适烷氧基尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基和其异构体，烷硫基为例如甲硫基、乙硫基、异丙硫基、丙硫基或丁硫基异构体，如果作为取代基的烷基、烷氧基、链烯基、炔基或环烷基被卤素取代，它们可以是仅部分卤代或者甚至全卤代。上述提及的定义适用于卤素、烷基和烷氧基。这些基团的烷基部分的例子是被氟、氯和／或溴1-3取代的甲基，例如CHF2或CF3；被氟、氯和／或溴1-5取代的乙基，例如CH2CF3，CF2CF3，CF2CCl3，CF2CHCl2，CF2CHF2，CF2CFCl2，CF2CHBr2，CF2CHClF，CF2CHBrF或CClFCHClF；或被氟、氯和／或溴1-7取代的丙基或异丙基，例如CH2CHBrCH2Br，CF2CHFCF3，CH2CF2CF3或CH(CF3)2；或被氟、氯和／或溴1-9取代的丁基或其异构体，例如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3、2-氯环丙基或2，2-二氟环丙基、2，2-二氟乙烯基、2，2-二氯乙烯基、2-氯烷基、2，3-二氯乙烯基或2，3-二溴乙烯基。
如果所定义的烷基、烷氧基或环烷基被其它取代基取代，那么它们可被所列出的相同或不同取代基取代一次或多次。在被取代的基团中，优选还具有一个或两个其它取代基，作为取代基的环烷基为例如环丙基、环丁基、环戊基或环己烷基。链烯基和炔基含有不饱和碳-碳键，典型的代表是烯丙基、甲基烯丙基或炔丙基，还有乙烯基或乙炔基。烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基或炔丙硫基中的双键或三键与连接杂原子(氧或硫)位置之间优选被饱和碳原子分开。
为生产1，3-二取代的2-硝基胍，可以在单取代的2-硝基胍中进一步引入取代基(例如通过烷基化引入)，这些已经公开(例如参见EP专利申请0375907，0376279和0383091)。由于在这些反应中作为起始原料的单取代的2-硝基胍中存在三个活泼氢原子，前面提到的这类取代反应通常是没有选择性的，并得到不需要的取代产品。所提到的EP专利中请描述了通过单取代的硝基异硫脲与伯胺反应同时裂解硫醇制备1，3-二取代的2-硝基胍的方法。然而这些含有烷硫基离去基团并在该方法中建议用作起始化合物的硝基异硫脲的获得是比较困难的。
此外，EP-A-0483062中描述了一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，其中水解三氮杂化合物，这种方法不能完全令人满意，特别是在环保方面。
可见上述制备式(Ⅰ)化合物的方法不能满足有关纯度和产率的要求，为此，有必要提供一种从易得的原料开始制备这些化合物的改进方法。
现在令人惊奇地发现，根据本发明的方法能满足这些要求。
根据本发明的水解方法优选在pH值为2或更低，常压和0-120℃，优选50-100℃的温度下进行。优选在无机酸，尤其是氢氯酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，或在烷基羧酸、卤代烷基羧酸和磺酸的水溶液中进行操作，尤其是浓盐酸中进行操作。
所述反应在对反应组份呈惰性的溶剂或稀释剂中进行。合适的溶剂是，特别是醇例如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，尤其是水。其它合适的溶剂为例如醚，如四氢呋喃和二氧六环以及其它对反应没有不利影响的溶剂。所述溶剂也可混合使用。式(Ⅱ)化合物的水解优选在水性介质或水与醇的混合物中进行。
根据本发明的方法优选用于生产这样的式(Ⅰ)化合物，其中杂环基团A是不饱和的并且通过作为环的一员的碳原子与该碱性物质(basic substance)相连。优选的基团A为吡啶基、噻唑基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、n-氧化-吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吗啉基、哌啶基、吡啶基和吡嗪基，最优选吡啶基、噻唑基、四氢呋喃基和n-氧化-吡啶基，尤其是3-吡啶基、2-卤代吡啶-5-基、2，3-二卤代吡啶-5-基、2-卤代噻唑-5-基，四氢呋喃-3-基、5-甲基-四氢呋喃-3-基、1-氧吡啶-3-基、1-氧-2-卤代-吡啶-5-基和1-氧-2，3-二卤代吡啶-5-基。
类似地还优选所述杂环A带有1-3个选自如下的取代基卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基和C1-C3烷氧基。
此外，优选生产这样的本发明式(Ⅰ)化合物其中B为未取代或可以被1-2个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基和C1-C3烷氧基的取代基取代的苯基、吡啶基或噻唑基。
根据本发明生产式(Ⅰ)化合物中，这些是值得注意的，其中R1为氢，R2为甲基、乙基、正丙基、正丁基、烯丙基、炔丙基或环丙基并且A为吡啶基、1-氧吡啶基、四氢呋喃基、噻唑基或为被1-3个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基和C1-C3烷氧基的取代基取代的吡啶基、1-氧吡啶基、四氢呋喃基或噻唑基。从这种意义上讲，各取代基如下定义的那些式(Ⅰ)化合物的生产也是有价值的，其中a)R1为氢b)R2为甲基c)A为2-氯吡啶-5-基、四氢呋喃-3-基、2-甲基-四氢呋喃-4-基或2-氯噻唑-5-基；和d)X为氧根据本发明生产的式(Ⅰ)化合物在虫害防治中是有价值的活性成分，并对哺乳动物、鱼、植物具有很好的耐受性。式(Ⅰ)化合物尤其适合于农业上的作物和观赏植物，尤其是棉花、蔬菜和果园、林场、存料和材料的保护以及卫生保健领域，特别是家养的或农场动物中存在的昆虫和蜱螨的防治。这些化合物对吮吸、损害植物的昆虫，尤其是蚜虫和叶蝉特别有效。可根据本发明生产的类型的具有杀虫活性的取代的2-硝基胍类化合物描述在例如EP专利申请376279、375907和383091中。
可以作为本发明制备方法的式(Ⅱ)的起始原料或起始产物，是部分已知的或可以通过已知方法生产，如果它们是新的，那么它们同样是本发明的目标。
表C化合物通式
表1通式(Ⅱa)的化合物，其中A为 且R1，R2和X各与表C中的任一行相对应。
表2通式(Ⅱa)的化合物，其中A为 且R1，R2和X各与表C中的任一行相对应。
表3通式(Ⅱa)的化合物，其中A为 且R1，R2和X各与表C中的任一行相对应。
表4通式(Ⅱa)的化合物，其中A为 且R1，R2和X各与表C中的任一行相对应。
表5通式(Ⅱa)的化合物，其中A为 且R1，R2和X各与表C中的任一行相对应。
表6通式(Ⅱa)的化合物，其中A为 且R1，R2和X各与表C中的任一行相对应。
表7通式(Ⅱa)的化合物，其中A为 且R1，R2和X各与表C中的任一行相对应。
表8通式(Ⅱa)的化合物，其中A为 且R1，R2和X各与表C中的任一行相对应。
表9通式(Ⅱa)的化合物，其中A为 且R1，R2和X各与表C中的任一行相对应。
表10通式(Ⅱa)的化合物，其中A为 ，且R1，R2和X各与表C中的任一行相对应。
表11通式(Ⅱa)的化合物，其中A为 且R1，R2和X各与表C中的任一行相对应。
表12通式(Ⅱa)的化合物，其中A为 且R1，R2和X各与表C中的任一行相对应。
制备实施例实施例11-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-硝基-3-甲基-胍的制备将4．0克5-(2-氯吡啶-5-基-甲基)-3-甲基-4-硝基亚胺基-全氢-1，3，5-噁二嗪和20毫升浓盐酸的混合物在80℃下搅拌2小时。反应混合物冷却至5℃，用浓苛性钠溶液调节到pH为约5，然后过滤，残余物与乙醚／乙酸乙酯(1∶1)混合并再过滤。这样就获得了标题化合物。
实施例21-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-硝基-3-甲基-胍的制备将5．0克5-(2-氯噻唑-5-基-甲基)-3-甲基-4-硝基亚胺基-全氢-1，3，5-噁二嗪和20毫升浓盐酸的混合物在80℃下搅拌2小时。反应混合物冷却至5℃，用浓苛性钠溶液调节到pH为约5，然后过滤，残余物与乙醚／乙酸乙酯(1∶1，V∶V)混合并再过滤。这样就获得了标题化合物。
表13列出的下列化合物也可以用与上述实施例1和实施例2中的类似方法获得。c-propyl为环丙基。
表13式(Ⅰ)化合物化合物号 AR1R213．12-氯-吡啶-5-基 H H13．22-氯-吡啶-5-基 H -CH313．32-氯-吡啶-5-基 H -C2H513．42-氯-吡啶-5-基 H -C3H7(n)13．52-氯-吡啶-5-基 H 环丙基13．62-氯-吡啶-5-基 H -C4H9(n)13．72-氯-吡啶-5-基 H -CH(CH3)213．82-氯-吡啶-5-基 -CH3-CH313．92-氯-吡啶-5-基 -C2H5-CH313．10 2，3-二氯-吡啶-5-基 H H13．11 2，3-二氯-吡啶-5-基 H-CH313．12 2，3-二氯-吡啶-5-基 H-C2H513．13 2，3-二氯-吡啶-5-基-CH3-CH313．14 2，3-二氯-吡啶-5-基-C2H5-CH313．15 H H13．16 H-CH313．17 H-C2H513．18 H 环丙基13．19 H 环丙基13．20 -CH3-CH313．212-氯-噻唑-5-基 H H13．222-氯-噻唑-5-基 H -CH313．232-氯-噻唑-5-基-CH3-CH313．242-氯-噻唑-5-基-C2H5-CH313．252-氯-噻唑-5-基 H -C2H513．262-氯-噻唑-5-基 H 环丙基13．27 2-氯-噻唑-5-基-CH3环丙基13．28 四氢呋喃-3-基 HH13．29 四氢呋喃-3-基 H-CH313．30 四氢呋喃-3-基 H-C2H513．31 四氢呋喃-3-基 H环丙基13．32 四氢呋喃-3-基 -CH3-C2H513．33 四氢呋喃-3-基 -CH3环丙基13．34 5-甲基-四氢呋喃-3-基 HH13．35 5-甲基-四氢呋喃-3-基 H-CH313．36 5-甲基-四氢呋喃-3-基 H-C2H513．37 5-甲基-四氢呋喃-3-基 H环丙基13．38 5-甲基-四氢呋喃-3-基 -CH3-CH权利要求
1制备式(Ⅰ)化合物的方法 其中R1为氢或C1-C4烷基；R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或-CH2B基团；A为未取代的芳香或非芳香的单环或双环的杂环基团或者-根据环系的取代可能性-其被选自如下的取代基1-5取代卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代-C1-C3烷基、C1-C3-卤代烷氧基、环丙基、卤代环丙基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C2-C3卤代链烯基和C2-C3卤代炔基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、卤代烯丙氧基、卤代烯丙硫基、氰基和硝基；和B为苯基、3-吡啶基或噻唑基，它们可任选被1-3个选自如下的取代基取代C1-C3烷基、C1-C3-卤代烷基、环丙基、卤代环丙基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C2-C3卤代链烯基、C2-C3卤代炔基、C1-C3-卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、卤代烯丙氧基、卤代烯丙硫基、卤素、氰基和硝基；以及任选可能的它们的E／Z异构体、E／Z异构体混合物和／或互变异构体，在每种情况下均为游离或盐形式；其特征在于用强酸水解式(Ⅱ)化合物 其中R1，R2和A如式(Ⅰ)中所定义，且X为氧或硫。
2．如权利要求1所述的制备游离形式的式(Ⅰ)化合物的方法。
3．如权利要求1或2所述的制备式(Ⅰ)化合物的方法，其中R1为H。
4．如权利要求1-3任一项所述的制备式(Ⅰ)化合物的方法，其中R2为氢、C1-C3烷基或环丙基。
5．如权利要求l-4任一项所述的制备式(Ⅰ)化合物的方法，其中A为2-氯吡啶-5-基、四氢呋喃-3-基、5-甲基-四氢呋喃-3-基或2-氯噻唑-5-基。
6．如权利要求1-5任一项所述的制备式(Ⅰ)化合物的方法，所述式(Ⅰ)化合物由其中X为氧的式(Ⅱ)化合物制备。
7．如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于使用无机酸。
8．如权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于该方法在水、醇或水与醇的混合物中进行。
9．如权利要求1-8任一项所述的方法，其中温度为50-100℃。
10．如权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于该方法在pH低于2条件下进行。
11．游离或盐形式的式(Ⅱ)化合物 其中R1，R2，A如权利要求1、式(Ⅰ)中所定义，且X为氧或硫。
全文摘要
本发明描述了一种制备式(Ⅰ)化合物的方法。其中:R
文档编号C07D277/32GK1293672SQ99804095
公开日2001年5月2日 申请日期1999年3月17日 优先权日1998年3月19日
发明者P·梅恩菲什, T·拉波德, H·茨泽潘斯基 申请人:诺瓦提斯公司