专利名称：低取代度羟丙基纤维素颗粒的成形方法
技术领域：
本发明涉及制造低取代度羟丙基纤维素的精制工序中颗粒的成形方法，这种羟丙基纤维素是医药品或食品领域中制剂制造时为赋予崩解性或粘接性而添加的。
对于医药品或食品等领域的固体剂型而言，若仅用主药制成制剂，给药时得不到足够的崩解性，药效不能充分发挥且粘接性差，所以制成片剂和颗粒剂时往往出现不能保持其形状的情况。这种情况下通过向制剂中添加低取代度羟丙基纤维素，可以赋予崩解性和粘接性。
为此目的使用的物质，除了低取代度羟丙基纤维素之外，还有羧甲基纤维素的钙盐、交联羧甲基纤维素钠、接连聚乙烯基吡咯烷酮和羧甲基淀粉等。这种低取代度羟丙基纤维素由于是非离子性的，所以具有与离子性药物反应而引起的变质困难的优点。
利用此优点的方法有，对低取代度羟丙基纤维素粉末和药物以及其他赋形剂等干法混合后制锭的方法，以及将其与水或水溶性粘接剂水溶液捏合后造粒制成颗粒剂的方法等。
其中低取代度羟丙基纤维素的制造方法，将纸浆浸在苛性钠水溶液中后经压榨制成碱性纤维素，然后是指与环氧丙烷反应；或者将纸浆放入异丙醇、叔丁醇或己烷等有机溶剂中，添加苛性钠水溶液制成碱性纤维素，然后再添加环氧丙烷使之反应等，都可以得到粗反应产物。
接着将此粗反应产物加水溶解后，用酸中和残存的碱。利用这种中和操作使低取代度羟丙基纤维素形成颗粒。
用水或热水洗涤除去此工序中生成的盐和其他杂质，压榨洗涤产物除去其中水份后，经干燥、粉碎等工序，最终可以得到低取代度羟丙基纤维素。
已有的低取代度羟丙基纤维素制造方法，使用间歇式捏合装置或竖式混合装置，将粗反应产物溶解在水中，然后加酸中和，形成低取代度羟丙基纤维素颗粒。这种间歇式捏合装置，要扩大生产规模必然使该装置本身的容积加大，使工业处理变得困难。而且，溶解该粗反应产物时需要很长时间，因而使生产率降低。此外，用间歇式造粒的情况下，由于一次处理量大，不得不提高装置的混合能力，所以中和时容易形成粗大颗粒，在以后洗涤过程中存在难于降低灰分的问题。
鉴于上述情况，本发明目的在于以一定方式形成低取代度羟丙基纤维素颗粒，即在制造低取代度羟丙基纤维素时，特别是在形成低取代度羟丙基纤维素颗粒时，与以往的间歇式方法相比，通过使水溶解反应产物工序与酸中和析出工序连续进行，能够减少处理时间和装置占地面积，而且在其后洗涤工序中容易降低灰分。
本发明人等为达成上述目的而进行深入研究后发现，形成低取代度羟丙基纤维素颗粒时，通过将水溶解反应产物工序与酸中和析出工序连续操作处理，可以减小装置占地面积，提高处理能力和降低生产成本，因而完成了本发明。
因此，本发明提供了一种低取代度羟丙基纤维素颗粒的形成方法，其中使水溶解碱性纤维素与羟丙基化剂间反应产物工序以及酸中和析出工序连续进行。
制造低取代度羟丙基纤维素时，特别是低取代度羟丙基纤维素成粒时，与以往的间歇式方法相比，通过使水溶解反应产物工序和酸中和析出工序连续操作处理，能够节省处理时间和减少装置占地面积，而且在其后洗涤工序中容易使灰分降低，这种低取代度羟丙基纤维素颗粒的成形方法因而能够降低产品制造成本。
以下就本发明作进一步详细说明。
本发明的低取代度羟丙基纤维素，优选羟丙基取代葡萄糖单元(C6H10O5)的摩尔数为0.1～1.5的。羟丙基取代的摩尔数低于0.1时不显示粘接性，而超过0.5的情况下不显示所需的崩解性，成形的片剂等制剂崩解时间延长。
在本发明中可以利用公知技术得到粗反应产物，即将原料纸浆浸于10～50重量％苛性钠水溶液中后压榨制成碱性纤维素，使之与环氧丙烷在20～90℃下反应大约2～8小时，或者将粉末状纸浆置于异丙醇、叔丁醇或己烷等有机溶剂中，添加苛性钠水溶液制成碱性纤维素，然后添加环氧丙烷、1-氯丙仲醇等羟丙基化剂使之反应等。
本发明中使用连续捏合装置，一边向该连续捏合装置定量供入低取代度羟丙基纤维素的粗反应产物，一边按照预定的溶解比向该粗反应产物中定量供给水使之连续溶解，向处于移动中的溶解液中添加酸中和，调节酸添加速度使酸的加入量该溶液中所含的苛性钠量相当。这种平衡一旦移动，就会排出未中和的析出物，从而导致产品劣化且其后也不能被洗净。
加水口优选设置在粗反应产物供给口附近。
可以有一个或两个以上加酸口，也可以将与苛性钠量相当的酸量分数次添加。所使用的机种或制造的品种虽有不同，但是加酸口优选设置在粗反应产物溶解完全之处。若在粗反应产物未溶解完全处加酸，则未被中和的物质会被排出，成为其后难于洗净的原因。粗反应产物是否溶解完全，基本上取决于粗反应产物是否均匀分散或溶解，具体讲可以用目视观察确定。
这种连续捏合装置，与间歇式混合装置相比，能够缩短溶解和中和粗反应产物所需的时间，提高处理速度。而且，可以使用小规模装置处理，因而能降低设备费用和缩减设备占地面积。
可以用于本发明的连续捏合装置，可以使用包括沟槽(滚筒)和桨叶的，单杆或双杆等装置，从捏合性优良的观点来看，优选双杆型装置。
利用这种装置中内藏桨叶在组合上的变化，可以调节滞留时间和捏合状态。而且，可以使用沟槽长度与桨叶直径比L/D处于5～13左右的连续捏合装置。该比值低于5时，溶解中和尚未完全就被排出；而超过13时，因捏合过度而使制品的聚合度降低，并使制品黄色加深等导致变质。
就桨叶的形状而言，通过组合使用平板型和螺旋型等各种桨叶，可以调节捏合状态。
而且，连续捏合装置既可以使用一台，也可以分成溶解用和中和用两台。
连续捏合装置的具体实例，可以举出市售品KRC型捏合机(栗本铁工株式会社出品，双杆连续捏合装置)和エクストル-ダ(栗本铁工株式会社出品)。
本发明的捏合装置不限于一般称为捏合装置的，条件是能够实质上达成本发明目的、作用和效果的，其中也包括叫作混合机、捏合挤压机等的。
溶解本发明的低取代度羟丙基纤维素时，低取代度羟丙基纤维素的粗反应产物与水间重量比优选0.5～5。该重量比，是指在粗反应产物中含有30～50重量％低取代度羟丙基纤维素时的数值；该粗反应产物，此外还含有苛性钠、水溶液和反应副产物等。
该重量比低于0.5时溶解不充分，其后中和时不能均匀中和；反之超过5时中和产物含水量过高，加大随后的洗涤、干燥工序负荷。
低取代度羟丙基纤维素在溶解、中和时的温度，优选40～80℃。低于40℃下处理析出的颗粒，在以后的洗涤工序中灰分的降低性能恶化；而超过80℃时产品聚合度降低，产品的黄色加深等引起变质。
本发明的中和工序所用的酸，可以举出甲酸、乙酸、丙酸等有机酸，以及盐酸、硫酸等无机酸；可以自由选择酸的浓度，优选10～50重量％的酸。
随后按照常法减压过滤或加压过滤等，对经水或热水稀释此结晶物(中和析出物)得到的浆液进行洗涤，并按照常法对得到的洗净品进行加压压缩，压榨脱水，经静置烘炉或流动床干燥机等干燥后，用冲击粉碎机或球磨机粉碎得到最终产品。
其中，中和析出物的平均粒径因溶解中和条件的不同而异，大约为500～2000微米。利用改变中和式的捏合状态或温度、中和用酸的温度的方法，可以调节析出颗粒大小。因此，中和时形成粗大颗粒及其后洗涤难降低灰分等间歇式过去存在的问题，统统被本发明所解决。
以下列举实施例和对照例具体说明本发明，但是本发明并不受这些实施例的限制。
实施例1将纸浆浸在43重量％苛性钠溶液中后压榨，得到了组成为22.2重量％氢氧化钠、44.8重量％纤维素和33.0重量％水的碱性纤维素。将按纤维素计350克的碱性纤维素加入容积5升的反应机中，用氮气进行置换。向其中添加79克环氧丙烷(相对于纤维素为0.226重量份)，在45℃夹套温度反应2小时，在65℃下反应30分钟，得到了857克相当于葡萄糖单元(C6H10O5)的羟丙氧基取代摩尔数为0.25的羟丙基纤维素粗反应产物。使用双杆连续捏合装置(KRC捏合机S2型，桨叶直径Φ50毫米，滚筒长400毫米，L/D＝8，内容积1.2升，栗本铁工株式会社出品)，在100转/分钟，夹套温度45℃下，以100克/分钟的速度一边定量供给粗反应产物，一边以225克/分的速度定量供给水进行连续溶解，使水的供给量相当于粗反应产物的2.25倍。在从粗反应产物加料口侧来看处于滚筒1/2长度处，以96克/分钟的速度，定量供给与该溶解液中所含苛性钠量相当量的33重量％乙酸，连续进行中和析出操作。排出的中和析出物被完全中和，在9分钟内能够全量处理完毕。按照后述试验方法进行洗涤试验，其结果示于表1之中。
实施例2使用双杆连续捏合装置(KRC捏合机S2型，桨叶直径Φ50毫米，滚筒长400毫米，L/D＝8，内容积1.2升，栗本铁工株式会社出品)，在100转/分钟，夹套温度50℃下，一边以100克/分钟的速度定量供给与实施例1同样方法反应得到的857克粗反应产物，一边定量供给水进行连续溶解，使水的供给量相当于粗反应产物的1.5倍。在从粗反应产物加料口侧来看处于滚筒1/2长度处，以96克/分钟的速度定量供给与该溶解液中所含苛性钠量相当量的33重量％乙酸水溶液，连续进行中和析出操作。排出的中和析出物被完全中和，在9分钟内能够全量处理完毕。按照后述试验方法进行洗涤试验，其结果示于表1之中。
实施例3使用双杆连续捏合装置(KRC捏合机S2型，桨叶直径Φ50毫米，滚筒长400毫米，L/D＝8，内容积1.2升，栗本铁工株式会社出品)，在100转/分钟和夹套温度60℃条件下，一边以50克/分钟的速度定量供给与实施例1同样方法反应得到的857克粗反应产物，一边以40克/分钟的速度定量供给水进行连续溶解，使水的供给量相当于粗反应产物的0.8倍。在从粗反应产物加料口侧来看处于滚筒1/2长度处，以48克/分钟的速度定量供给与该溶解液中所含苛性钠量相当量的33重量％乙酸水溶液连续进行中和析出操作。排出的中和析出物被完全中和，在18分钟内能够全量处理完毕。按照后述试验方法进行洗涤试验，其结果示于表1之中。
实施例4使用双杆连续捏合装置(KRC捏合机S2型，桨叶直径Φ50毫米，滚筒长400毫米，L/D＝8，内容积1.2升，栗本铁工株式会社出品)，在100转/分钟和夹套温度70℃条件下，一边以100克/分钟的速度定量供给与实施例1同样方法反应得到的857克粗反应产物，一边以400克/分钟的速度定量供给水进行连续溶解，使水的供给量相当于粗反应产物的4倍。在从粗反应产物加料口侧来看处于滚筒1/3长度处，以96克/分钟的速度定量供给与该溶解液中所含苛性钠量相当的33重量％乙酸水溶液连续进行中和析出操作。排出的中和析出物被完全中和，在9分钟内能够全量处理完毕。按照后述试验方法进行洗涤试验，其结果示于表1之中。
对照例1按照与实施例1同样的溶解比，预先向5升间歇式捏合机中加入1925克50℃水，一次投入与实施例1同样反应得到的857克粗反应产物进行溶解，完全溶解所需的时间为1小时。然后以20克/分钟的速度添加791克33重量％乙酸，进行中和析出操作。处理时间合计为1小时40分钟。按照后述试验方法进行洗涤试验，其结果示于表1之中。
对照例2按照与实施例1同样的溶解比，预先向5升间歇式捏合机中加入1925克50℃水，一次投入与实施例1同样反应得到的857克粗反应产物进行溶解，完全溶解所需的时间为1小时。然后以40克/分钟的速度添加791克33重量％乙酸，进行中和析出操作，析出大量薄膜状粗大颗粒。处理时间合计为1小时20分钟。按照后述试验方法进行洗涤试验，其结果示于表1之中。
洗涤试验用60℃热水稀释析出的晶体制成浆液，使其浓度按照纤维素计达到4摩尔％，在49kPa下用加压过滤器对此浆液进行加压脱液操作，接着加入80℃热水50克后进行同样脱液操作。此操作重复三次，评价其平均过滤时间并根据第三次洗涤后灰分含量评价其洗涤性。其中，灰分测定是按照日本药典的方法进行的。
表权利要求
1.一种低取代度羟丙基纤维素颗粒的成形方法，其中用水溶解碱性纤维素和羟丙基化剂之间反应产物的溶解工序，与用酸中和析出的工序以连续方式进行。
2.按照权利要求1所述的低取代度羟丙基纤维素颗粒的成形方法，其中所说的溶解工序和中和析出工序是使用双杆连续捏合装置进行的。
全文摘要
本发明目的在于以一定方式形成低取代度羟丙基纤维素颗粒,即在制造低取代度羟丙基纤维素时,特别是在制造低取代度羟丙基纤维素颗粒时,在水溶解反应产物工序和酸中和析出工序中,与以往的间歇式方法相比,能够节省处理时间和减小装置占地面积,而且在其后洗涤工序中容易使灰分降低。具体讲,是使碱性纤维素与羟丙基化剂间反应产物的水溶解工序及酸中和析出工序连续进行。
文档编号C08J3/12GK1270807SQ0010464
公开日2000年10月25日 申请日期2000年3月22日 优先权日1999年4月21日
发明者丸山直亮, 梅泽宏 申请人:信越化学工业株式会社