具有高折光率的含有芳香取代基的预聚物的制作方法

专利名称：具有高折光率的含有芳香取代基的预聚物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备生物相容性医疗器件的预聚物。更具体地，本发明涉及一种含有芳香取代基的聚硅氧烷预聚物，其可以与一种或多种其他单体共聚，得到具有理想的物理性能和折光率、可用于制备眼科器件的聚合物组合物。
背景技术：
自从二十世纪四十年代以来，人们就开始使用眼内透镜(IOL，intraocular len)植入件的眼科器件来医治眼疾或天然眼球晶状体的创伤。多数情况下，都是在进行治疗眼疾或天然眼球晶状体创伤的眼科手术时将眼内透镜植入眼内，如治疗白内障就是这样。几十年来，制备眼内透镜植入件的优选原材料主要是聚甲基丙烯酸甲酯。这是一种刚性的玻璃状聚合物。
最近几年，柔韧性更好的眼内透镜植入件越来越受到欢迎。因为这种材料具有较好的可压缩、可折叠、可卷曲或其他形式的变形性能。由这种柔韧性材料制备的眼内透镜植入件在植入眼睛之前，可以使其发生适当的变型，以便通过眼角膜的切口更方便地植入眼睛。在通过切口将眼内透镜放入眼内后，这种眼内透镜材料所具有的形状记忆功能，使眼内透镜能够变回到原来的形状。所述的这种柔韧性眼内透镜植入件能够通过非常小的切口植入眼内，如小于4.0mm的切口，而刚性眼内透镜则需要较大的切口才能植入眼内，如5.5-7.0mm。眼内透镜植入件的刚性越高，则需要的切口也越大，因为透镜必须通过眼角膜上的尺寸稍大于不变形眼内透镜的切口才能植入眼睛。已经发现，较大的切口更容易引起术后并发症，如容易诱发术后眼睛散光，因此，刚性透镜植入件不太受人欢迎。
随着最近几年小切口白内障手术技术的进步，人们越来越重视开发柔性、可折叠的适合于制备人工眼内透镜植入件的材料。一般而言，目前常用的制备眼内透镜的材料不外乎如下三大类聚硅氧烷、亲水丙烯酸树脂和疏水丙烯酸树脂。
一般而言，水含量较高的亲水丙烯酸树脂或者说是“水凝胶”的折光率相对较低，这使得其在减小切口尺寸方面不如其他材料。因为低折光率的材料需要加厚眼内透镜的光学部分才能达到一定的折光能力。聚硅氧烷材料具有比水含量较高的亲水丙烯酸树脂更高的折光率，但是，在折叠放入眼内以后，会急剧展开，这会对角膜内皮和/或眼球及眼内其他组织造成潜在的伤害。玻璃化温度较低的疏水丙烯酸树脂材料的性能更好一些，因为它具有较高的折光率，同时与聚硅氧烷相比，其展开的速度较慢，也更容易控制一些。不幸的是，这种玻璃化温度较低的疏水丙烯酸树脂材料在植入眼睛之前由于含有很少的水或者根本不含水，这样，在植入眼内后，它会吸收眼内的水份，造成光反射或“眩光”。另外，由于有些丙烯酸树脂聚合体的玻璃化温度对温度很敏感，因此，很难获得理想的折叠和展开特性。
由于现有的用于制备眼内植入件的聚合物材料具有上述诸多缺点，有必要开发一种具有理想的物理性能和折光率的聚合物材料，同时该聚合物材料稳定，并具有可生物相容性。
发明概述本发明的柔韧的、可折叠的、具有较高折光率和伸长率的聚合物组合物是通过含有芳香取代基的聚硅氧烷预聚物与一种或多种芳香单体、烷基化单体、亲水单体或其组合共聚得到的。本发明的制备工艺利用所述的含有芳香取代基的聚硅氧烷预聚物制备得到具有理想的物理性能的可用于制备眼科器件的材料。本发明的聚合物组合物是一种透明的、生物相容性的、具有较高的折光率和伸长率的材料，而且在手术期间能够长期保持其强度。所述的聚合物组合物特别适合于制备眼科器件，如眼内透镜植入件、隐形眼镜、角膜镜、角膜环、角膜内嵌物等。
优选的用于制备本发明的聚合物组合物的含有芳香取代基的聚硅氧烷预聚物具有化学式1所示的结构。这种预聚物可以由如化学式2所示结构的前体制备。
化学式1 化学式2其中，基团V可以是相同或不同的、在光或热引发下能够聚合的不饱和取代基，其结构通式为R3CH＝C(R4)(CH2)p(W)q(Z)q(Ar)qR5；R可以是相同或不同的饱和C1-10的烃基取代基；R1可以是相同或不同的烷基取代基；R2可以是相同或不同的烷基取代基、氟代烷基取代基或醚键连接的烷基-氟代烷基取代基，或者是相同或不同的芳基取代基；本发明所述预聚物中可含有L基团，也可不含L基团。L可以是相同或不同的氨基甲酸乙酯键、脲键、碳酸酯键或醚键；y是一个大于4的自然数，它表示带有前面定义的任意的R2基团的硅氧烷链段的数目，其使得芳香取代基和烷基取代基的摩尔比不小于1∶4；x是一个使预聚物的分子量至少接近1000、折光率接近或大于1.45的自然数；m是一个大于4的自然数，它表示带有前面定义的任意的R2基团的硅氧烷链段的数目，其使得芳香取代基和烷基取代基的摩尔比不小于1∶4，并使预聚物的分子量至少接近1000、折光率接近或大于1.45；R3选自氢原子、C1-10的烷基和-CO-U-R1；R4选自氢原子和甲基；R5是C1-10的二价烯基；W选自-CO-和-OCO-；Z选自-O-和-NH2-；Z1可以相同或不同，选自-OH-和-NH2-；Ar可以是相同或不同的C6-30的芳基；p是一个小于7的非负整数；q是0或1；U选自-OC1-12烷基、-SC1-12烷基、-NC1-12烷基。
相应地，本发明的一个目的是提供具有理想的物理性能和较高折光率的、透明的、具有生物相容性的聚合物组合物。
本发明的第二个目的是提供具有较高折光率和透明性的聚合物组合物。
本发明的第三个目的是提供适合于制备眼科器件的聚合物组合物。
本发明的第四个目的是提供适合于制备眼内透镜植入件的聚合物组合物。
本发明的最后一个目的是提供制备方法较为经济的聚合物组合物。
通过以下详细说明和权利要求，本发明的这些目的和其他目的以及优点将会更加明确，其中对一些目的和优点进行了特别详细的描述。
发明详述本发明涉及一种新型的含有芳香取代基的聚硅氧烷预聚物，以及用这种预聚物制备具有理想的物理性能和较高折光率、具有生物相容性、适合于制备眼科器件的聚合物组合物的用途。本发明的含有芳香取代基的聚硅氧烷预聚物具有化学式1所示的结构通式。这种预聚物可以由如化学式2所示结构的前体制备。
化学式1 化学式2其中，基团V可以是相同或不同的、在光或热引发下能够聚合的不饱和取代基，其结构通式为R3CH＝C(R4)(CH2)p(W)q(Z)q(Ar)qR5；R可以是相同或不同的饱和C1-10的烃基取代基，例如但不限于甲基、丙基、辛基、三亚甲基或四亚甲基，为增加稳定性，R基团优选为甲基；R1可以是相同或不同的C1-10烷基取代基，例如但不限于甲基、丙基、辛基，为增加稳定性，R1基团优选为甲基；R2可以是相同或不同的，选自C1-10烷基取代基(例如但不限于甲基、丙基、辛基，为增加稳定性，优选为甲基)、C1-10的氟代烷基取代基(例如但不限于氟代甲基、氟代丙基、氟代辛基，为增加稳定性，优选为氟代甲基)、C2-20的烷基-氟代烷基取代基(其中烷基和氟代烷基之间可以有醚键连接，也可以没有醚键连接，例如但不限于甲基-氟代甲基、丙基-氟代丁基或辛基-氟代戊基，为增加稳定性，优选为甲基-氟代甲基)、C6-30的芳基取代基(例如但不限苯基和萘基)。本发明所述预聚物中可以有L基团，也可以不含L基团。L可以是相同或不同的氨基甲酸乙酯键、脲键、碳酸酯键或醚键，例如但不限于T、T-R6-T或T-R6-T-R7-T-R6-T；y是一个大于4的自然数，它表示带有前面定义的任意的R2基团的硅氧烷链段的数目，其使得芳香取代基和烷基取代基的摩尔比不小于1∶4；x是一个使预聚物的分子量至少接近1000、折光率接近或大于1.45的自然数；m是一个大于4的自然数，它表示带有前面定义的任意的R2基团的硅氧烷链段的数目，其使得芳香取代基和烷基取代基的摩尔比不小于1∶4，使预聚物中的分子量至少接近1000、折光率至少接近或大于1.45；R3选自氢原子、C1-10的烷基(例如但不限于甲基、丙基、辛基)和-CO-U-R1，优选为氢原子；R4选自氢原子和甲基；R5是C1-10的二价烯基，例如但不限于亚甲基、亚丁基，优选为亚甲基；W选自-CO-和-OCO-；Z选自-O-和-NH-；Z1可以相同或不同，选自-OH-和-NH2-；Ar可以是相同或不同的C6-30的芳基，例如但不限于苯基、萘基基、苯甲基；p是一个小于7的非负整数；q是0或1；T可以相同或不同，选自-OCONH-、-NHCOO-、-NHCONH-、-OCOO-、-OCO-和-COO；R6是去除异氰酸酯基后的二异氰酸酯残基；R7是去除-OH后的二醇残基；U选自-OC1-12烷基、-SC1-12烷基和-NHC1-12烷基。
许多结构如化学式2所示、含有不同数量芳香取代基的α，ω-双羟基烷基聚硅氧烷或α，ω-双氨基烷基聚硅氧烷都可用于制备本发明所述的预聚物。要制备具有理想数量的芳基(例如苯基)和理想分子量的预聚物，可以使1，3-双-羟基烷基-四甲基双硅氧烷或1，3-双-氨基烷基-四甲基双硅氧烷与不同组合的二甲基二甲氧基硅烷、二苯基二甲氧基硅烷和甲基苯基二甲氧基硅烷按照所需摩尔比进行反应来制备。也可以按照相同的方法，不用前述的硅烷，而是用含有不同数量苯基的环硅氧烷(如1，3，5-三甲基-1，3，5-三苯基-环三硅氧烷、1，1，3，3，5，5-六甲基-环三硅氧烷、1，1，3，3，5，5-六苯基-环三硅氧烷)来制备前述具有理想数量的芳香单元和分子量的预聚物。按照上述方法制备的聚硅氧烷前体的实例例如但不限于下面化学式3所示的α，ω-双羟基丁基聚甲基苯基硅氧烷(HBPMPS)。
化学式3其中，Ph可以是相同或不同的C6-30的芳香取代基，例如但不限于苯基；X与前面化学式1中的定义相同。
按照上述方法制备的聚硅氧烷预聚物的实例还有如下面化学式4所示的α，ω-双羟基丁基聚甲基苯基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷(HBPMPS-co-DMS)。
化学式4其中，Ph和x与前面化学式3中的定义相同。
本发明所述的预聚物也可以通过使用含有芳香取代基的羟基烷基封端的聚硅氧烷前体(如前面化学式3表示的HBPMPS)来制备。这种预聚物例如(但不限于)可以由二异氰酸异佛尔酮酯和用甲基丙烯酸2-羟基乙酯封端的α，ω-双羟基丁基聚甲基苯基硅氧烷(HBPMPS)来制备，如化学式5所示。
化学式5其中，IPDI表示去除异氰酸酯基后的二异氰酸酯残基。Ph和x与前面化学式3中的定义相同。化学式5所示的预聚物含有三个IPDI和两个HBPMPS重复链段，因此，通常称作“二元”嵌段预聚物。具有类似结构的其他预聚物可以按照同样的方法制备，由分子量适中、含有芳香取代基、羟基烷基封端的聚硅氧烷和二异氰酸、双酰氯或光气按一定的摩尔比进行制备，并用含有羟基或氨基的单体(如甲基丙烯酸2-羟基乙酯)封端。
本发明的柔软、可折叠、具有接近或大于1.45的较高折光率、接近或大于100％的较高伸长率的聚合物组合物可以通过本发明的一种或多种含有芳香取代基的聚硅氧烷预聚物和一种或多种芳香单体、烷基化单体、亲水单体或其组合共聚合制备。
能够用于制备本发明的聚合物组合物的芳香单体的实例包括但不限于含有C6-30芳香取代基的丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺。更具体的所述芳香单体的实例包括但不限于丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸苯酯、苯基丙烯酰胺、丙烯酸苯甲酯、苯甲基丙烯酰胺、丙烯酸苯乙酯、苯基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸苯乙酯和甲基丙烯酸苯甲酯。
能够用于制备本发明的聚合物组合物的烷基化单体实例包括但不限于丙烯酸C1-20烷基酯、甲基丙烯酸C1-20烷基酯、C5-20丙烯酰胺、C5-20甲基丙烯酰胺。所述烷基化单体的更具体的实例包括但不限于丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸正己酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸正丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯和正辛基丙烯酰胺。
能够用于制备本发明的聚合物组合物的亲水单体的实例包括但不限于N，N-二甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酰胺、n-甲基丙烯酰胺、丙烯酸和甲基丙烯酸。
本发明的聚合物组合物具有接近或大于1.45的较高折光率、接近或低于30℃的较低玻璃化转变温度和接近或大于100％的较高伸长率。由于本发明的聚合物组合物具有这些理想的物理性能，因此，特别适合于制备眼科器件，例如但不限于眼内透镜和角膜内嵌物。具有上述物理性能的聚合物组合物的实例可以由化学式5所示的预聚物、丙烯酸苯甲酯、甲基丙烯酸苯甲酯和二甲基丙烯酰胺按一定的重量比制备。这些聚合物材料可能是干凝胶，也可能是含水量高达20％(w/v)的水凝胶。
光学部件较薄的眼内透镜对确保减小眼科手术时的切口尺寸极为关键。降低眼科手术时切口的尺寸，能够明显减少眼科手术中的创伤和术后的综合症。另外，较薄的眼内透镜光学部件对于在眼内(如前腔和睫毛沟内)安装透镜也是极为有利的。因为眼内透镜较薄时，可以将其安装在前腔(对无晶状体的眼睛和晶状体眼睛)或睫毛沟内(对晶状体眼睛)，这能够明显增加术后的视觉敏锐度。
本发明的优选聚合物组合物具有眼科手术所要求的韧性，能够保证由这种聚合物制备的眼科器件具有理想的折叠性或变形性，以利于用最小的切口将眼科器件安装于眼内，如3.5mm或更小的切口。本发明的聚合物组合物具有本文所述的令人意想不到的理想的物理性能。因为对单体或聚合物而言，通常折光率越高，结晶性就越高，其透明性就越差。但是，本发明的聚合物材料却不是这样。
在制备本发明所述的聚合物组合物时，可以选择性地添加合适的一种或多种紫外线吸收剂。所述的紫外线吸收剂包括但不限于丙烯酸-β-(4-苯并三唑-3-羟基苯氧基)乙酯、4-(2-丙烯酰氧基乙氧基)-2-羟基-苯甲酮、4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基-苯甲酮、2-(2’-甲基丙烯酰氧基-5’-甲基苯基)苯并三唑、2-(2’-羟基-5’-甲基丙烯酰氧基-乙基苯基)-2H-苯并三唑、2-[3’-特丁基-2’-羟基-5’-(3”-甲基丙烯酰氧基丙基)-苯基]-5-氯-苯并三唑、2-[3’-特丁基-5’-(3”-二甲基乙烯基硅烷基丙氧基)-2’羟基苯基]-5-甲氧基苯并三唑、2-(3’-烯丙基-2’-羟基-5’-甲基苯基)苯并三唑、2-[3’-特丁基-2’-羟基-5’-(3”-甲基丙烯酰氧基丙基)-苯基]-5-甲氧基-苯并三唑和2-[3’-特丁基-2’-羟基-5’-(3”-甲基丙烯酰氧基丙基)-苯基]-5-氯-苯并三唑，考虑到吸收紫外线的效率及易得性，优选丙烯酸-β-(4-苯并三唑-3-羟基苯氧基)乙酯作为紫外吸收剂。
下面结合实施例对本发明的具有接近或大于1.45的较高折光率、接近或大于100％的较高伸长率的聚合物组合物进行更详细的描述。
实施例1制备羟基丁基封端的二甲基硅氧烷和二苯基硅氧烷的共聚物向1升圆底烧瓶中加入1，3-双(羟基丁基)-四甲基双硅氧烷(33.70g，0.118mol)、二甲基二甲氧基硅氧烷(403.18g，3.25mol)、二苯基二甲氧基硅氧烷(272.33g，1.08mol)，缓缓加入水(78.29g)和浓盐酸(11.9mL)。回流1小时，蒸除甲醇(253.3mL)，再加入水(160mL)和浓盐酸(130mL)。继续回流1小时。将反应液倒入分液漏斗，分离出聚硅氧烷层，用500mL乙醚稀释，然后用250mL水洗一次，250mL5％的碳酸钠水溶液洗两次，接着，用250mL水洗两次。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在80℃下进行真空浓缩(0.1mmHg)，得粗产品。粗产品用50/50的环己烷/二氯甲烷混合溶剂溶解，然后，用同样的混合溶剂作淋洗剂，用硅胶柱进行提纯。用四氢呋喃(THF)淋洗硅凝胶柱收集所得产物。对所得THF溶液真空浓缩，得最终产物。尺寸排除色谱(SEC)测试表明产物中环硅氧烷的含量低于3％，滴定测试表明所得产物的分子量为2821。
实施例2制备含有二甲基硅氧烷和二苯基硅氧烷的甲基丙烯酸酯封端的聚硅氧烷预聚物向装有回流冷凝器、氮气入口的500mL圆底烧瓶中加入二异氰酸异佛尔酮酯(5.031g，0.0227mol)、实施例1得到的羟基丁基封端的二甲基硅氧烷和二苯基硅氧烷的共聚物(51.4465g，0.0189mol)、二月桂酸二丁基锡(0.1811g)和二氯甲烷(150mL)。回流，大约90小时后，测得异氰酸酯的量下降到最初的16.2％(理论值为16.7％)。将反应液冷却至室温，加入甲基丙烯酸羟基乙酯(HEMA)(1.1572g)和1，1’-2-双萘酚(5.7mg)。7天后，IR测得NCO峰消失，终止反应。去除溶剂后，得到定量的产物。
实施例3制备苯基含量为50％的羟基丁基封端的聚甲基硅氧烷向1升圆底烧瓶中加入1，3-双(羟基丁基)四甲基双硅氧烷(13.18g，0.474mol)和二甲氧基苯基甲基硅烷(238.08g，1.306mol)，缓缓加入水(23.58g或1.31mol)和浓盐酸(4.8mL)，70℃回流1小时。回流结束后，蒸除甲醇(69.2g)，向烧瓶中加入44mL水和44mL浓盐酸，继续回流3.5小时，然后，将反应液倒入分液漏斗，分离出聚硅氧烷层，用500mL乙醚稀释，然后用100mL水洗两次，100mL5％的碳酸钠水溶液洗两次，接着，用250mL水洗两次。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在80℃下进行真空浓缩(0.1mmHg)，得澄清、粘稠的粗产物。按实施例1中的方法，用硅凝色谱柱进行粗产品的纯化处理。含有产物的THF溶液用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得最终产物。滴定测试表明所得产物的分子量为2697。
实施例4制备甲基丙烯酸酯封端的含有甲基苯基硅氧烷单元的聚硅氧烷预聚物该实施例的原料配比和制备过程与前面的实施例2相同，只是此实施例使用羟基丁基封端的聚甲基苯基硅氧烷，而不使用羟基丁基封端的二甲基硅氧烷和二苯基硅氧烷的共聚物。
实施例5制备甲基/苯基比＝27∶9、分子量为4000、羟基丁基封端的二甲基硅氧烷和二苯基硅氧烷的其聚物此实施例的制备过程、所用原料及原料配比均与前面的实施例1相同，只是此实施例使用制备级的SEC进行粗产品的纯化。其纯化过程是先用THF溶解粗产物(10％w/v)，让溶液通过制备级SEC柱。蒸除溶剂后，最终产物的纯度大于97％，环硅氧烷杂质的含量低于3％，滴定测试表明所得产物的分子量为4158。
实施例6制备含有二甲基硅氧烷和二苯基硅氧烷且苯基含量为25％的甲基丙烯酸酯封端的聚硅氧烷预聚物此实施例的制备过程与前面的实施例1相同，只是此实施例中二异氰酸异佛尔酮酯、实施例5的聚硅氧烷和HEMA的摩尔比为4.5∶3.5∶2.0，加入HEMA前异氰酸酯的含量为18.5％.
实施例7制备甲基和苯基的总摩尔比＝1∶3、分子量为4000、羟基丁基封端的二甲基硅氧烷和苯基甲基硅氧烷的共聚物此实施例的制备过程与前面的实施例1相同，只是此实施例中各原料的用量有所不同。此实施例中，4-双(4-羟基丁基)四甲基双硅氧烷的用量是19.08g(0.0686mol)，二甲氧基二甲基硅氧烷的用量是151.67g(1.223mol)，二甲氧基苯基甲基硅氧烷的用量是222.24g(1.219mol)。干燥后的粗产品用制备级SEC进行提纯，所用淋洗液是THF(10％w/v，注入190mL)，纯化产物的纯度大于97％，分子量为4490。
实施例8制备苯基总含量为25％、甲基丙烯酸酯封端并含有二甲基硅氧烷和苯基甲基硅氧烷的聚硅氧烷预聚物(二种聚硅氧烷链单元)此实施例的制备过程与后面的实施例12相同，只是此实施例中二异氰酸异佛尔酮酯、实施例7制备的聚硅氧烷和HEMA的摩尔比是3∶2∶2。
实施例9制备苯基总含量为25％、甲基丙烯酸酯封端并含有二甲基硅氧烷和苯基甲基硅氧烷的聚硅氧烷预聚物(一种聚硅氧烷链单元)此实施例的制备过程与前面的实施例2相同，只是此实施例中二异氰酸异佛尔酮酯、实施例7制备的聚硅氧烷和HEMA的摩尔比是2∶1∶2。
实施例10制备苯基总含量为25％、甲基丙烯酸酯封端并含有二甲基硅氧烷和苯基甲基硅氧烷的聚硅氧烷预聚物(三种聚硅氧烷链单元)
此实施例的制备过程与前面的实施例2相同，只是此实施例中二异氰酸异佛尔酮酯、实施例7制备的聚硅氧烷和HEMA的摩尔比是4∶3∶2。
实施例11用前面实施例2的产物(FPEx2)在紫外光作用下固化制备薄膜下面表1所列配方中还含有0.25份的甲基丙烯酸苯并三唑、20份的己醇和1份2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮。将配方物料置于中间夹有金属垫圈的两个硅氧烷化的玻璃板之间，在强度为300毫瓦的紫外线下照射2小时。取出固化的薄膜，在异丙醇(IPA)中浸4小时，然后在70℃真空干燥中干燥过夜。没有在异丙醇中浸泡的薄膜在空气中干燥。进行测试前，将所有干燥的薄膜在硼酸缓冲液中浸泡过夜。所有薄膜的厚度均为170-210微米。根据ASTM D-1708在硼酸缓冲液中进行拉伸性测试。测试结果见表1。
表1

BzA＝丙烯酸苄酯BzA＝甲基丙烯酸苄酯DMA＝N，N-二甲基丙烯酰胺实施例12使用UV滤镜的紫外光固化本实施例中的配方中也均含有0.25份的甲基丙烯酸苯并三唑、1.0份的双-(2，4，6-三甲基)苯甲酰苯基膦氧化物和20份己醇。配方物料在与实施例11相同的光源下进行固化，只是此实施例中在光源和玻璃板之间放置了一个UV滤镜，所有其他处理条件与实施例11完全相同。测试结果见表2。
表2

实施例13比较2，2-二甲氧基-2-苯基-苯乙酮和双-(2，4，6-三甲基)苯甲酰苯基膦氧化物在使用UV滤镜的情况下的紫外光固化在本实施例中，使用了样品K，另外在配方中使用2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮而不使用双-(2，4，6-三甲基)苯甲酰苯基膦氧化物。在紫外光下照射2小时后，配方物料仍为液体。
实施例14比较2-苄基-2-二甲基氨基-1-(吗啉基苯基)-1-丁酮和双-(2，4，6-三甲基)苯甲酰苯基膦氧化物的紫外光固化情况在本实施例中，使用了样品K，另外在配方中使用2-苄基-2-二甲基氨基-1-(吗啉基苯基)-1-丁酮而不使用双-(2，4，6-三甲基)苯甲酰苯基膦氧化物。如此改性的样品K的薄膜具有如下性能可提取物13.2％，水含量0.5％，伸长率309±5％，模量为1841±262g/mm2。
由实施例13和14可以看出，在用滤镜减弱紫外光的光强后，2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮起不到引发固化的作用，但是，2-苄基-2-二甲基氨基-1-(吗啉基苯基)-1-丁酮和双-(2，4，6-三甲基)苯甲酰苯基膦氧化物的引发效果则不受影响。
实施例15比较蓝光和紫外光下的固化效果将一定量的实施例14中的改性样品K在蓝光下进行固化。在蓝光下固化所得薄膜具有如下性能模量为1806±18g/mm2，伸长率为321±18％。可以看出，其性能与前面实施例14中的性能实质上是相同的，这表明两种光源能起到相同的作用。
实施例16用相同的配方，只是预聚物不同，在蓝光作用下固化在本实施例中，用表3所示配方在前面实施例15所用蓝光下进行固化，每个配方中也均含有0.25份的甲基丙烯酸苯并三唑、1份2-苄基-2-二甲基氨基-1-(吗啉基苯基)-1-丁酮和20份己醇。在表征前对所有薄膜按照同样的方法进行处理。
表3

实施例17蓝光下固化含水量低和不含水的配方在本实施例中，用下面表4所示配方在前面实施例15所用蓝光下进行固化，每个配方中也均含有0.25份的苯并三唑单体、1份2-苄基-2-二甲基氨基-1-(吗啉基苯基)-1-丁酮和20份己醇。在表征前对所有薄膜按照同样的方法进行处理。
表4

实施例18配方模塑成型在本实施例中，将一定量的实施例12中的样品K和一定量的实施例16中的样品P在UV光照射下在两个塑料模具之间固化成型制备眼内透镜。所得眼内透镜在异丙醇中进行浸泡，证明具有同样好的透明性。
利用本发明的聚合物组合物，本领域的技术人员可按照本领域所公知的方法制备医疗器件。例如，如果要制备眼内透镜，可以按照本领域所公知的方法制备上述眼内透镜。
由本发明的聚合物组合物制备的眼科器件(例如但不限于眼内透镜)可以进行适当的折叠或卷曲，以通过尺寸较小的手术切口(如3.5mm或更小的切口)植于眼内。眼科器件(如眼内透镜)通常由一个光学部件和一个或多个触觉部件组成。光学部件将光线折射到视网膜上，而触觉部件则永久性地固定于眼内，并对光学部件起着支撑的作用。这些触觉部件可以于所述光学部件形成一个整体，或者利用本领域所公知的方法(如铆、粘等方法)将触觉部件与光学部件附着到一起。
本发明的眼科器件(如眼内透镜)可以具有一个光学部件和由相同或不同材料制备的触觉部件。根据本发明，优选眼内透镜的光学部件和触觉部件都是由本发明的一种或多种聚合物组合物制成的。然而，光学部件和触觉部件也可以由本发明的一种或多种不同材料和/或一种或多种不同配方的聚合物组合物制备，如，美国专利U.S.5,217,491和5,326,506中所述。此处对原专利进行完整的引用以作参考。在选定了原材料后，可以通过模塑制成需要的形状，或制成棒状，再通过切削或机械加工等方法制备成片状，此时，如果制成棒状并通过切削或机械加工等方法制成片状物，应该在低于材料的玻璃化温度下将片状物切削或加工为眼内透镜。无论是采用模塑成型，还是采用切削成型/机械加工的方法，完成后都需要按照本领域所公知的方法对所制备的眼科器件进行清洗、抛光、包装和消毒处理。
除了眼内透镜之外，本发明的聚合物组合物还适合于制备其他眼科器件，如隐形眼镜、角膜镜、眼囊扩展环、角膜内嵌物等。
由本发明的性能独特的预聚物和预聚物前体制备的眼科器件可按照眼科领域常规的方法使用。例如，在眼科手术过程中，在眼角膜上切个口。绝大多数情况下，通过这个切口天然的眼球晶状体被摘除，例如患有天然白内障的眼球。然后，在切口缝合之前，将制备的眼内透镜植入眼睛的前腔、后腔或晶状体囊内。当然，本发明公开的眼科器件也可应用于本领域所公知的其他手术过程中本文通过实施例和描述对本发明的预聚物、聚合物组合物、制备预聚物体和聚合物组合物的方法、用本发明的预聚物和聚合物组合物制备的眼科器件进行了较为详细的描述。本领域的熟练技术人员可以很容易地根据本发明将其应用于其他方面。需要指出的是这种应用并没有脱离本发明的实质和发明构思范畴。本发明不仅仅局限于文中已经述及的眼科器件，其保护范围由权利要求限定。
权利要求
1.一种预聚物，其结构式为 其中，基团V可以是相同或不同的、在光或热引发下能够聚合的不饱和取代基，其结构通式为R3CH＝C(R4)(CH2)p(W)q(Z)q(Ar)qR5；R可以是相同或不同的饱和的C1-10的烃基取代基，R1可以是相同或不同的C1-10的烷基取代基；R2可以相同或不同，选自C1-10烷基取代基、C1-10的氟代烷基取代基、C2-20的烷基-氟代烷基取代基和C6-30的芳基取代基，例如但不限于苯基；本发明所述预聚物中可以含有L基团，也可以不含L基团，L可以是相同或不同的氨基甲酸乙酯键、脲键、碳酸酯键或醚键；y是一个大于4的自然数，它表示带有前面定义的任意的R2基团的硅氧烷链段的数目，其使得芳香取代基和烷基取代基的摩尔比不小于1∶4；x是一个使预聚物的分子量至少接近1000且折光率至少接近1.45的自然数；R3选自氢原子、C1-10的烷基和-CO-U-R1，优选为氢原子；R4选自氢原子和甲基；R5是C1-10的二价烯基；W选自-CO-和-OCO-；Z选自-O-和-NH-；Ar是相同或不同的C6-30芳基；p是一个小于7的非负整数；q是0或1；U选自-OC1-12烷基、-SC1-12烷基和-NHC1-12烷基。
2.如权利要求1所述的预聚物，其中所述的基团V至少有一个是丙烯酸酯基。
3.如权利要求1所述的预聚物，其中所述的基团V至少有一个是甲基丙烯酸酯基。
4.如权利要求1所述的预聚物，其中所述的基团L至少有一个是氨基甲酸乙酯键。
5.如权利要求1所述的预聚物，其中所有的R1基团都是甲基，所有的R2基团都是苯基。
6.如权利要求1所述的预聚物，其中每一个R基团是三亚甲基或四亚甲基。
7.由权利要求1所述的一种或多种预聚物与一种或多种芳香单体、烷基化单体、亲水单体或其组合共聚制备的一种聚合物组合物。
8.如权利要求7所述的聚合物组合物，其中所述的一种或多种芳香单体选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺，其中每个均含有芳香取代基。
9.如权利要求7所述的聚合物组合物，其中所述的一种或多种芳香单体选自丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸苯酯、苯基丙烯酰胺、丙烯酸苯甲酯、苯甲基丙烯酰胺、丙烯酸苯乙酯、苯基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸苯乙酯和甲基丙烯酸苯甲酯。
10.如权利要求7所述的聚合物组合物，其中所述的一种或多种烷基化单体选自丙烯酸C1-20烷基酯、甲基丙烯酸C1-20烷基酯、C5-20丙烯酰胺和C5-20甲基丙烯酰胺。
11.如权利要求7所述的聚合物组合物，其中所述的一种或多种烷基化单体选自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸正己酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸正丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯和正辛基丙烯酰胺。
12.如权利要求7所述的聚合物组合物，其中所述的一种或多种亲水单体选自N，N-二甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酰胺、n-甲基丙烯酰胺、丙烯酸和甲基丙烯酸。
13.如权利要求1所述的预聚物的制备方法，包括使羟基烷基封端的聚硅氧烷和二异氰酸酯、二酰氯或光气发生反应；和用含有羟基或氨基的单体封端。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述的二异氰酸酯是二异氰酸异佛尔酮酯。
15.如权利要求7所述的适用于制备眼科器件的聚合物组合物的制备方法，包括使一种或多种聚硅氧烷预聚物和一种或多种芳香单体、烷基化单体或亲水单体发生反应。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述的一种或多种芳香单体选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺，其中每个均含有芳香取代基。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述的一种或多种芳香单体选自丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸苯酯、苯基丙烯酰胺、丙烯酸苯甲酯、苯甲基丙烯酰胺、丙烯酸苯乙酯、苯基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸苯乙酯和甲基丙烯酸苯甲酯。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述的一种或多种烷基化单体选自丙烯酸C1-20烷基酯、甲基丙烯酸C1-20烷基酯、C5-20丙烯酰胺和C5-20甲基丙烯酰胺。
19.如权利要求15所述的方法，其中所述的一种或多种烷基化单体选自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸正己酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸正丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯和正辛基丙烯酰胺。
20.如权利要求15所述的方法，其中所述的一种或多种亲水单体选自N，N-二甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酰胺、n-甲基丙烯酰胺、丙烯酸和甲基丙烯酸。
21.一种由按权利要求15所述的方法制备的聚合物组合物制备眼科器件的方法，包括将所述的聚合物组合物铸成棒状；将所述的棒状聚合物组合物削切成或机械加工成片状；将所述的片状聚合物组合物削切成或机械加工成眼科器件。
22.一种由权利要求21所述方法制备的眼科器件的使用方法，包括在眼睛的角膜上切出一个切口；植入所述的眼科器件。
23.一种用由权利要求1所述的一种或多种预聚物制备的聚合物组合物来制备眼科器件的方法，包括将一种或多种所述的聚合物组合物在固化前倒进模具；将上述聚合物组合物固化；固化后从所述的模具中取出聚合物组合物。
24.一种由权利要求21或23所述方法制备的眼科器件的使用方法，包括在眼睛的角膜上切出一个切口；植入所述的眼科器件。
25.一种预聚物，其结构式为 其中，IPDI表示去除异氰酸基团后的二异氰酸异佛尔酮酯残基；Ph可以是相同或不同的芳基，x是一个使预聚物的分子量至少接近1000且折光率至少接近1.45的自然数。
全文摘要
本发明涉及一种具有高折光率的聚合物组合物，以及由这种组合物制备的眼内透镜和角膜嵌件等眼科器件。优选的聚合物组合物由一种或多种含有芳香取代基的聚硅氧烷预聚物与一种或多种芳香单体、烷基化单体或亲水单体共聚合制得。
文档编号C08G77/388GK1582307SQ02821924
公开日2005年2月16日 申请日期2002年10月15日 优先权日2001年11月2日
发明者赖有进, 埃德蒙·T.·奎因 申请人:博士伦公司