专利名称：低分子肝素钠的生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种生物药品的生产工艺，特别是涉及一种将粗品肝素钠制备 成低分子肝素钠精品的生产工艺。
背景技术：
肝素钠是分子量大小各异的一簇酸性粘多糖混合物的统称，它的平均分子量
为15000D,常以肝素钠盐和钙盐作为药用。它具有抗凝、抗血栓、抗炎、抗过 敏、抗病毒和降血脂等多种生物功能，同时也是一种防治深部静脉血栓、肺栓塞 或其它血栓的有效药物。但是肝素钠在临床应用时伴有出血、血小板减少，骨质 疏松等副作用，有时甚至可引起致死性颅内出血。为了减轻肝素钠的副作用，人 们千方百计地研制平均分子量为5000D的肝素钠，这种低分子肝素钠具有抗血栓 作用强、出血副作用小、半衰期长，生物利用率高等优良的药用物性。目前，用 肝素钠粗品生产低分子肝素钠的工艺有三种，即物理分离法、化学裂解法和合成 法。物理分离法主要用于结构测定和生物活性的研究，合成法现在主要用于研究， 还不能应用于工业生产。工业生产现用的化学裂解法和酶化学裂解法主要有过氧 化物降解法，肝素酶降解法和B-消除降解法等。但这些化学裂解法的生产周期长， 产品得率低只有80-85%，工艺复杂，质量不稳定。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种产品得率高、质量稳定可靠 的低分子肝素钠的生产工艺。
本发明的目的由以下技术方案实现 一种低分子肝素钠的生产工艺，包括以下步骤 ①制肝素钠溶液
在粗品肝素钠中加入其重量的0. 8-1. 2%的乙酸和5-8倍的蒸馏水，搅拌6-8 小时，蒸馏水的温度为6(TC;② 制降解液
在步骤①得到的肝素钠溶液中加入重量为粗品肝素钠的2%的亚硝酸钠，温 度为-5 30。C，搅拌4-5小时；
③ 制中和液
在步骤②得到的降解液中加入氢氧化钠，调PH至6. 5-7. 0;
④ 收集沉淀物
在步骤③得到的中和液中加入重量为粗品肝素钠的2. 5倍的乙醇，沉淀收集 沉淀物；
⑤ 制低分子肝素钠粗品
在步骤④得到的沉淀物中加入重量为粗品肝素钠的30%的丙酮，脱水，干燥；
⑥ 制低分子肝素精品
对步骤⑤得到的低分子肝素钠粗品进行凝胶过滤，就得到低分子肝素钠精 品，经杀菌消毒处理得到低分子肝素钠精品。 所述乙酸的重量为粗品肝素钠的1%。
本发明与现有技术相比，具有以下优点
1、 本发明的物质原料粗品肝素钠来源丰富，产得率高达95%,质量稳定可 靠，纯度高，成本低，疗效长达24小时，无毒副作用，可制成注射剂、胶囊剂 和膏剂等。
2、 工艺简单，操作方便，无"三废"排放，符合国家"节能减排"的政策；
3、 本发明的产品平均分子量为4000-8000D，其疗效显著，药理作用强，使 用范围广，具有抗凝血、抗血栓、抗肿瘤、抗炎、抗过敏等作用和调节血脂的功 效。
具体实施例方式
以下通过实施例来进一步阐述本发明。 实施例1:
4说明书第3/3页
本发明低分子肝素钠的生产工艺，包括以下步骤
① 制肝素钠溶液
称取粗品肝素钠10kg放入反应锅中，加入0. lkg的乙酸和70kg的蒸馏水， 搅拌6-8小时，蒸馏水的温度为6CTC;
② 制降解液
在步骤①得到的肝素钠溶液中加入0.2kg的亚硝酸钠，温度为-5 30。C，搅 拌4-5小时；
③ 制中和液
在步骤②得到的降解液中加入氢氧化钠，调HI至6. 5-7. 0;
④ 收集沉淀物
在步骤③得到的中和液中加入25kg的乙醇，沉淀收集沉淀物；
⑤ 制低分子肝素钠粗品
在步骤④得到的沉淀物中加入3kg丙酮，脱水，干燥；
⑥ 制低分子肝素精品
对步骤⑤得到的低分子肝素钠粗品进行凝胶过滤，就得到9. 5kg低分子肝素 钠精品，经杀菌消毒处理得到低分子肝素钠精品，可制成注射剂、胶囊剂和膏剂 等。
经检验，产品的主要指标为抗凝效价，每lmg的效价为157单位；重金属 <30ug/kg;比旋度+49° ，吸光度及各项药检、理化指标达到中国药典标准。
权利要求
1、一种低分子肝素钠的生产工艺，其特征在于包括以下步骤①制肝素钠溶液在粗品肝素钠中加入其重量的0.8-1.2％的乙酸和5-8倍的蒸馏水，搅拌6-8小时，蒸馏水的温度为60℃；②制降解液在步骤①得到的肝素钠溶液中加入重量为粗品肝素钠的2％的亚硝酸钠，温度为-5～30℃，搅拌4-5小时；③制中和液在步骤②得到的降解液中加入氢氧化钠，调PH至6.5-7.0；④收集沉淀物在步骤③得到的中和液中加入重量为粗品肝素钠的2.5倍的乙醇，沉淀，收集沉淀物；⑤制低分子肝素钠粗品在步骤④得到的沉淀物中加入重量为粗品肝素钠的30％的丙酮，脱水，干燥；⑥制低分子肝素精品对步骤⑤得到的低分子肝素钠粗品进行凝胶过滤，就得到低分子肝素钠精品，经杀菌消毒处理得到低分子肝素钠精品。
2、 根据权利要求1所述的低分子肝素钠的生产工艺，其特征在于所述乙酸的重量为粗品肝素钠的1%。
全文摘要
本发明公开了一种以肝素钠粗品作为原料生产低分子肝素钠的工艺，包括制作肝素钠溶液、降解液、中和液、收集沉淀物、制低分子肝素钠粗品、制低分子肝素钠精品等工艺步骤。本发明具有原料来源丰富、产得率高、质量稳定可靠、纯度高、成本低、疗效长、无毒副作用、工艺简单、操作方便，无“三废”排放的特点，具有抗凝血、抗血栓、抗肿瘤、抗炎、抗过敏等作用和调节血脂的功效，疗效显著、使用范围广、可制成注射剂、胶囊剂、膏剂等，便于规模生产，广泛用作生产抗凝血的低分子肝素钠。
文档编号C08B37/10GK101649008SQ20081014789
公开日2010年2月17日 申请日期2008年12月17日 优先权日2008年12月17日
发明者刘泰山, 胡小翠, 静 蔡, 蔡天贵, 蔡成良, 蔡成英, 蔡承儒 申请人:四川天成生化科技有限公司