可作为用于生产生物活性物质的中间体的替代环糊精衍生物的制作方法

专利名称：可作为用于生产生物活性物质的中间体的替代环糊精衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及到一种替代的环糊精衍生物，尤为是一种有用的中间体，用于生产相比通过现有技术程序的定义不良混合物，定义更为良好的碳烷氧基化环糊精。本发明还涉及到以有限数量的步骤执行制备过程。这些定义良好的碳烷氧基化环糊精可以通过本领域的标准程序多硫酸化，而当中的某些多硫酸及它们的碱金属盐已被发现具有生物活性特性特别是用于治疗和/或预防关节变性病(如骨性关节炎)或肝素诱发的血小板减少症，或用于软骨修复或结缔组织修复。本发明的背景环糊精构成了环状寡糖和多糖的大家族，当中包含了以1-4糖苷键连结而成的5个或多个D-吡喃葡糖苷单元。最典型的环糊精包含了 6至8个吡喃葡糖苷单元(在下文中被称为“环糊精核体”)，这形成了一个锥体形状。在这个家族内，α -环糊精有6个吡喃葡糖 苷单元，β-环糊精有7个吡喃葡萄糖单元，而Y-环糊精则有8个吡喃葡糖苷单元。根据标准原子编号系统，每个吡喃葡萄糖单元的碳原子6有一个主要醇基团，而碳原子2和3则有两个仲醇基团。本领域中已知的许多环糊精化学修饰例子可见于A. Croft and R. Bartschin TetrahedronReport No. 147> Tetrahedron (1983) 39 (9) :1417_1474。在第 1461 至1462页及表31中，这份报告指出了许多附有羧基基团的环糊精衍生物都是混合物，其中母体环糊精中数目不等的羟基基团皆已被功能化。举例来说，号码为3426011的美国专利描述了用O. 066的取代程度(实施例6)混合β -环糊精羧甲醚及用O. 045及O. 02的取代程度(实施例7及8)混合β -环糊精羧甲醚。出现在四面体报告(Tetrahedron report)第1463页(表32)的唯一环糊精羧基烷基醚衍生物列出的具有侧位羧酸基团之环糊精衍生物是单[2- (3)-0-(羧甲基)]-α-环糊精，醚化的化合物，其中该化合物的特征在于羧甲基醚化了吡喃葡萄糖单元的仲醇基团。这种情况也得到了诸如Cyclolab有限公司(匈牙利)商业目录的证实，其中羧甲基环糊精和羧乙基环糊精据说是分别以平均约3. 5至约3的取代度随机取代。Pearce et al in Angew. Chem. Int. Ed. (2000)39 3610-3612 公开了苄基环糊精单苄基化及双苄基化的位置选择性，后者由Sato et al in Carbohydr. Res. (1990)199 31-35公开。此教学开启了通过进一步反应自由伯羟基来合成定义良好的改性环糊精的新途径。Sato et al (cited supra)提供了如相应双-碘化物、6A、6D_ 二 _0_ (甲基)-α -环糊精衍生物和6A、6D_ 二 -O-(丙稀基)-α -环糊精衍生物。环糊精多硫酸的药用用途可参阅号码为6，930，098的美国专利，该专利教导了关节病患者的治疗方法。根据骨关节炎和软骨(Osteoarthritis andCartilage) (2008) 16 986-993的通过皮下注射施用环糊精多硫酸的兔模型实验中，这些患有骨性关节炎的兔子在受注射后，其受影响关节的软骨病变和骨细胞形成有所降低。然而，β_环糊精多硫酸的药效通过肝素/血小板因子IV抗体的交叉反应来诱发肝素诱导的血小板减少症和血栓栓塞事故是使用环糊精多硫酸治疗关节炎时一个值得关注的问题，即能够实现降低受影响关节的软骨病变和骨细胞形成。因此，本领域有必要通过化学方法改变β-环糊精多硫酸，以让其保留软骨的防护能力，这将会减少对凝血功能的影响及减少肝素诱发的血小板症的风险。因此，本发明的目的是提供一种经化学改质的环糊精多硫酸，特别来说是β-环糊精多硫酸，以用于治疗和/或预防诸如骨关节炎、关节风湿病、关节炎或退化性关节炎的变性关节疾病、或用于软骨修复或结缔组织修复；但不带来本领域中观察到的副作用。因此，本领域内需要一种适合用于上述目的及特征在于对患有肝素和类肝素诱导血小板减少症患者降低血小板诱聚作用和血管内血栓形成的经化学改质环糊精多硫酸，特别来说是β_环糊精多硫酸。本领域内也需要一种可用于上述目的，但不产生强烈抗凝血活性的经化学改质环糊精多硫酸，特别来说是环糊精多硫酸。本领域内也需要一种可用于上述目的，但不会在肝素和血小板因子IV复合物反应性抗体的存在下诱发血小板活化或血栓形成的经化学改质环糊精多硫酸，特别来说是β-环糊精多硫酸。本领域内也需要一种可用于上述目的，但不会因类肝素诱发接触系统活化，尤其是因肝素或类肝素诱发血管活性介质缓激肽(bradykinin)激活/产生及/或释放诸如C3a或C5a过敏毒素的经化学改质环糊精多硫酸，特别来说是β -环糊精多硫酸。 当经化学改质环糊精拟用作为生物活性剂时(如以其多硫酸和/或盐的形式)，以平均取代度的化合物混合物随机替代所造成的结构变异情况将基于管理和质量控制原因而极少或完全不被接纳。因此，提出权利要求的本发明现时需要解决的问题是提供一种合成途径及和合适的中间体，以便可用代表其个别化合物结构式的自定义质量或核磁共振谱直接获取以单一化合物形式呈现的定义良好羧烷基环糊精。提出权利要求的本发明需要解决的另一个问题是提供一种单一化合物，其中两个羧烷基基团优选的位置是位于吡喃葡萄糖单元的碳原子6，更优选是位于α-和β_环糊精核体的葡萄糖单元A和D的碳原子6。提出权利要求的本发明需要解决的另一个问题是提供一种以数量最少的工艺步骤及避免不必要的复杂化学反应或昂贵的试剂和/或催化剂来获取这些单一化合物的合成方式。这些定义良好的羧烷基改性环糊精衍生物也应该容易地被进行多硫酸化，以企图治疗β-环糊精多硫酸的潜在副作用。本发明的概要我们意外地发现本发明所处理的问题可以通过具有成本效益的方式解决，那就是从苄基环糊精的单苄基化及双苄基化产品开始，然后进行醚化反应，举例如以一种含有末端羧酸酯基团或末端腈基团的试剂进行威廉姆逊合成法或1，4_加成(也就是所谓的迈克尔加成反应)。从该醚化反应获得的中间体最后将完全被脱苄基化，举例如使用本领域已知的程序(如 Bistri et al.、Chem. Eur. J. (2007) 13,9759-9774 (Ref. 3 in Figure I)、所提供的例子)进行催化氢化反应，而它们的末端羧酸酯基团或末端腈基团可通过氢解或水解任选地被转换成末端羧酸基团。得到的完全脱苄基化羧烷基环糊精衍生物可根据标准程序进行硫酸盐化并选择性地形成碱盐。在每个步骤中，本发明的合成方法能有利地形成单一化合物，而不是本领域中已知的随机变量混合物。本发明的另一个优点是苄基环糊精的起始单苄基化及双苄基化产品的位置选择性，即位于吡喃葡萄糖单元的碳原子6的一个或两个醇基，更优选是位于环糊精核体的葡萄糖单元A和D的碳原子6，在整个上述一系列的化学修饰都得以保存良好。图式简沭图I示意性地示出通过ω-卤代-烯烃(RX)或ω -羟基-烯烃(R-OH)加成形成以结构式(A)为表示的完全取代的环糊精衍生物的合成途径。图2示意性地示出通过1，4-加成反应形成以结构式(II)为表示的完全取代的环糊精衍生物过程的一般原则。图3示意性地示出通过使用丙烯酸叔丁酯的1，4_加成反应形成以结构式(II)为表示的完全取代的环糊精衍生物过程的具体实施方案。图4示意性地示出将叔丁基裂解至以结构式(II)为表示的完全取代的环糊精衍生物。 图5示意性地示出将苄基脱保护至以结构式(II)为表示的完全取代的环糊精衍生物，以生成6A、6D_ 二-O-(竣乙基)-β-环糊精。定义除非文意另有所指，本文中所用取代基中的“Cm烷基”术语是指具有I至6个诸如甲基、乙基、丙基、正丁基、I-甲基、乙基(异丙基)、2_甲基丙基(异丁基)、1、1_二甲基乙基(叔丁基)、2_甲基、丁基、正戊基、二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和类似碳原子的直链和支链饱和无环烃基单价基团。依此类推，“(V4烷基”这术语是指具有I至4个碳原子的这类基团，即直至并包括丁基异构体。除非文意另有所指，本文中所用取代基中的“C3_n环烷基”是指具有3至10个碳原子并选择性地附有诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环己基、环庚基、环辛基及类似的甲基取代基的单环或多环饱和烃单价基团，或是具有7至11个诸如降冰片基、异冰片基、蔚基、二甲酷二环庚基、金刚烧基、甲基金刚、薄荷基和类似物的碳原子的C7_n多环饱和烃单价基团。依此类推，“c5_6环烷基”这术语是指具有5至6个碳原子的这类基团，举例如环戊基或环己基。除非文意另有所指，本文中所用取代基中的“芳基”是指任何具有6至30个碳原子的单环或多环芳烃单价烃基，这些碳原子包括但不限于苯基、萘基、蒽基、苯基蒽、荧蒽基、茈基、芘基、联苯基、三联苯基、二萘品苯基、茚基、联苯基、二环戊二烯并苯基、苯并环丁烯基、苯并环辛四烯基和类似物，其中包括融合的苯并-C4_8环烷基(后者与上述定义相同)，举例如二氢化茚基、四氢化萘基、芴基及类似物等，全部的所述基团可选择性地被一个或多个非反应性取代基取代(如甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟及类似物)。除非文意另有所指，本文中所用取代基中的“Cu烷氧基”、“C3_1(l环烷氧基”、“芳氧基”和“(^_4烧硫基”是指取代基中的Cu烧基、C3_1(l环烧基或芳基基团(每个都如本文所定义)通过单键被连接到氧原子或二价硫原子，其中例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊基氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、苯氧基和类似物。除非文意另有所指，本文中所用取代基中的“芳基-Cy烷基”是指通过碳原子键合芳基与(如上述定义)的q_4烷基(如上述定义)，其中每个所述基团可选择性地被一个或多个非反应性取代基取代(如甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟及类似物)，诸如但不限于苄基、4-氟苄基、2-氟苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、4-叔丁基苄基、苯丙基、I-萘基甲基、2-苯乙和类似物。
除非文意另有所指，本文中所用环糊精衍生物中的“完全被取代”术语是指任何吡喃葡萄糖单元的任何位置都没留有游离羟基；这也意味着一个完全被取代的α -环糊精衍生物拥有18个取代基，一个完全被取代的β -环糊精有21个取代基和一个完全被取代的Y-环糊精有24个取代基。除非文意另有所指，本文中所用的“立体异构体”是指本发明化合物可能具有所有可能不同的异构体以及构象形式，尤其是所有可能的立体化学和构象异构体形式、所有非对映异构体，对映异构体和/或基本分子结构的构象。由于本发明的某些化合物会以不同的互变异构形式存在，所有后者都涵盖在本发明的范围之内。有关发明的详细说明本发明的第一方面是提供以下列任何一个结构式作为表示的完全取代的环糊精衍生物(BnO) ,CD-[CH2-O-R3-C (=0) ~0R' ]n (A) (BnO) [CH2-O-R4-CN]η (B)其中上述每一个结构式中，Bn为苄基，⑶代表环糊精核体，η是I或2，而m+n是未取代环糊精的游离羟基总数；其中R3及R4分别独立地为二价的饱和或不饱和的C1,烷基、其中所述的C1,烷基可被I至3个选自c3_1(l环烷氧基-CV4烷基、芳氧基-C^4烷基、CV4烷氧基-CV4烷基、芳基-CV4烧氧基-Cu烧基、芳基、芳基_(^_4烧基、竣基、氛基、氣、氣、漠、二氣甲基、乙氧基及苯基的取代基任选取代，而V是选自包含氢、Cu烷基、C5_6环烷基、芳基、芳基-Cm烷基、Cm烷氧基-Cm烷基、CV4烷硫基-Cy烷基、芳基-Cm烷基及C5_n环烷基的组别；其中每个芳基被一个至两个选自包含Cu烧基、Cp4烧氧基、苯氧基、节基及苯基的组别的取代基任选取代；本发明的另一个方面涉及到以下列任何一个结构式作为表示的完全取代的环糊精衍生物家族(BnO) ,CD-[CH2-O-CH2-R-C (=0)-OR，]n(I)(BnOX1-CD-[CH2-O-CH=R-C (=0)-0R，]n (Ia) (BnO)ni-CD-[CH2-O-CH2-CH (R1)-C(=0)-0R" ]n(II)(BnO) ,CD-[CH2-O-CH2-CH (R2) -CN]n (III)其中上述每一个结构式中，Bn为苄基，⑶代表环糊精核体，η是I或2，而m+n是未取代环糊精的游离羟基总数；其中其中在结构式(I)和(Ia)中-R是一个单键或具有I至4个碳原子的饱和脂族链,及-R'是选自包含氢、C1^6烷基、C5_6环烷基及芳基-CV4烷基的组别；其中在结构式
(II)中-R1是选自包含CV6烷基、C3,环烷氧基-C^4烷基、芳氧基-C^4烷基、Cy烷氧基-Cm烷基、芳基-Cm烷氧基-CV4烷基、芳基、芳基-CV4烷基及氰基的组别，及
-R"选自包含以下的组别(^_6烷基；(V4烷氧基-C^4烷基；(V4烷硫基-CV4烷基；芳基-(V4烷基，其中所述的芳基可被一个选自包含Cy烷基、C1^4烷氧基、苯氧基及苯基的组别的取代基任选取代；芳基可被一个或两个选自包含CV4烧基、Cp4烧氧基、苯基及节基，及C5_n环烷基的组别的取代基任选取代；而其中在结构式(III)中，R2是选自包含CV6烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、乙氧基及苯基的组别。本发明有关上述所列出方面的优选实施方案涉及了完全取代的环糊精衍生物，其中η是2。这是由于以下两个原因造成首先是从皮尔斯(Pearce)得知苄基环糊精的双苄基化产品能够以更好的收率获取，而且也不会产生相应单苄基化产品以外的副产物；其次是本发明的化学修饰预计在进行多硫酸化后能带来比先前技术的环糊精多硫酸更实质性的优势，它可能有必要修改环糊精核体的两个吡喃葡萄糖单元。环糊精核体内的吡喃葡萄糖单元数目并不是本发明有关上述所列出方面的关键 参数。为了实用和商业原因，此数值应优选为6、7或8。本发明有关上述所列出方面的具体实施方案也因此涉及了本文广泛定义的上述任一结构式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)的完全取代的环糊精衍生物，其中CD代表β-环糊精核体，而m+n是21。本发明有关上述所列出方面的优选实施方案涉及了本文广泛定义的上述任一结构式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)的完全取代之β _环糊精衍生物，其中η是2及m是19。本发明有关上述所列出方面的另一个具体实施方案涉及了本文广泛定义的上述任一结构式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)的完全取代的环糊精衍生物，其中⑶代表α -环糊精核体，而m+n是18。本发明有关上述所列出方面的优选实施方案涉及了本文广泛定义的上述任一结构式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)的完全取代之α -环糊精衍生物，其中n是2及m是16。本发明有关上述所列出方面的另一个具体实施方案涉及了本文广泛定义的上述任一结构式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)的完全取代的环糊精衍生物，其中⑶代表Y-环糊精核体，而m+n是24。本发明有关上述所列出方面的优选实施方案涉及了本文广泛定义的上述任一结构式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)的完全取代之Y _环糊精衍生物，其中η是2及m是22。本发明有关上述所列出方面的优选实施方案涉及了本文广泛定义的上述任一结构式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)的完全取代的环糊精衍生物，其中η是2和两个非-苄基取代基位于吡喃葡萄糖单元的碳原子6，更优选是位于环糊精核体的葡萄糖单元A和D的碳原子6。本发明有关上述所列出方面的实施方案涉及了以结构式(I)作为表示的完全取代的环糊精衍生物，其中R是具有2或3或4个碳原子的直链或支链饱和脂肪族。本发明有关上述所列出方面的另一个实施方案涉及了以结构式(A)、(I)或(Ia)作为表示的完全取代的环糊精衍生物(如α、β、Y-环糊精衍生物)，其中R‘是苄基或以结构式(II)作为表示，其中R “是苄基。这个特性极具优势，原因在于完全相同的脱保护技术可用于后面阶段，以裂解该V或R “苄基基团以及其他存在于环糊精核体的m苄基基团。本发明的第三个方面涉及到以下列任何一个结构式作为表示的单基或二基取代的环糊精衍生物(HO) [CH2-O-R3-C (=0) -OH]n (C)(HO) [CH2-O-R4-C (=0) -OH]n (D)其中上述每一个结构式中，⑶代表环糊精核体，η是I或2，R3及R4分别独立地为二价的饱和或不饱和的C1,烷基，其中所述的C1,烷基可被I至3个选自c3_1(l环烷氧基-CV4烷基、芳氧基-C^4烷基、CV4烷氧基-CV4烷基、芳基-CV4烧氧基-Cu烧基、芳基、芳基_(^_4烧基、氛基、竣基、氣、氣、漠、二氣甲基、乙氧基及苯基的取代基任选取代。在特定的实施方案中，式(C)的单基或二基取代的环糊精衍生物来自以式(A)为表示的完全取代的环糊精衍生物；而式(D)的单基或二基取代的环糊精衍生物则 来自以结构式(B)为表示的完全取代的环糊精衍生物；其中R3及R4分别对应于用于所述式(A)和(B)中环糊精衍生物的R3及R4定义。本发明的第四方面涉及到以下列任何一个结构式作为表示的单基或二基取代之环糊精衍生物家族(HO) “CD-[CH2-O-CH2-R-C (=0) -OH]n (IV)(HO) [CH2-O-CH2-CH (R1) -C (=0) -OH]n(V)(HO) [CH2-O-CH2-CH (R2) -C (=0) -OH]n(VI)其中上述每一个结构式中，⑶代表环糊精核体，η是I或2，其中在结构式(IV) R是具有2至4个碳原子的支链饱和脂肪族基团，其中在在结构式(V)中，R1是选自包含C^6烷基、C3_1(l环烷氧基-Ch烷基、芳氧基-Cy烷基、Cy烷氧基-CV4烷基、芳基-Cy烷氧基-CV4烷基、芳基、芳基-Cy烷基、氰基及羧基的组别，及而其中在结构式(VI)中，R2是选自包含CV6烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羧基、乙氧基及苯基的组别。本发明有关第三及第四方面的优选实施方案涉及了本文广泛定义的上述任一结构式(C)、(D)、(IV)、(V)及(VI)的单基或二基取代之环糊精衍生物，其中η是2。究其原因是预计了在进行多硫酸化后能带来比先前技术的环糊精多硫酸更实质性的优势，它可能有必要修改环糊精核体的两个吡喃葡萄糖单元。环糊精核体内的吡喃葡萄糖单元数目并不是本发明有关第二方面的关键参数。为了实用和商业原因，此数值应优选为6、7或8。本发明有关第三及第四方面的具体实施方案也因此涉及了本文广泛定义的上述任一结构式(C)、(D)、(IV)、(V)及(VI)的单基或二基取代之环糊精衍生物，其中⑶代表β -环糊精核体，而m+n是21。本发明有关第三及第四方面的优选实施方案涉及了二基取代的环糊精衍生物，其中η是2及m是19。本发明有关第三及第四方面的另一个具体实施方案涉及了本文广泛定义的上述任一结构式(C)、(D)、(IV)、(IVa)、(V)及(VI)的单基或二基取代之环糊精衍生物，其中CD代表ct -环糊精核体，而m+n是18。本发明有关第三及第四方面的优选实施方案涉及了本文广泛定义的上述任一结构式(C)、(D)、(IV)、(V)及(VI)的二基取代之α -环糊精衍生物，其中η是2及m是16。本发明有关第三及第四方面的另一个具体实施方案涉及了本文广泛定义的上述任一结构式(C)、(D)、(IV)、(V)及(VI)的单基或二基取代之环糊精衍生物，其中⑶代表
Y_环糊精核体，而m+n是24。本发明有关第三及第四方面的优选实施方案涉及了本文广泛定义的上述任一结构式(C)、(D)、(IV)、(V)及(VI)的二基取代之Y -环糊精衍生物，其中η是2及m是22。本发明有关第三及第四方面的优选实施方案涉及了二基取代之环糊精衍生物(η是2)，其中两个取代基都位于吡喃葡萄糖单元的碳原子6，更优选是位于环糊精核体的葡萄糖单元A和D的碳原子6。 本发明的第五方面涉及了生成以任一结构式(Α)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)作为表示的完全取代的环糊精衍生物的过程，当中包括了以下步骤(a)为节基环糊精的单节基化及双节基化广品提供一种伯醇或_■醇，(b)递交所述的伯醇或二醇进行醚化反应，以及(c)回收所述以任一结构式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)的完全取代的环糊精衍生物。任何适用于直接或间接地替代单苄基化或双苄基化产品中每个醇基的醚化方法正如步骤(a)-具有结构式为O-R3-C(=0)-OV的基团，以实现以结构式(A)作为表示的环糊精衍生物；-具有结构式为O-CH2-R-C(=0)-Of的基团，以实现以结构式(I)作为表示的环糊精衍生物；-具有结构式为O-CH=R-C(=0)-0f的基团，以实现以结构式(Ia)作为表示的环糊精衍生物；-具有结构式为O-CH2-CH(R1)-C (=0)_0R”的基团，以实现以结构式(II)作为表示的环糊精衍生物；-具有结构式为O-R4-CN的基团，以实现以结构式(B)作为表示的环糊精衍生物；-具有结构式为O-CH2-CH(R2)-CN的基团，以实现以结构式(III)作为表示的环糊精衍生物；可以用于本发明的在步骤(b)。因此，本发明第五方面的一个实施方案涉及了一个过程，其中，所述要生产的完全取代的环糊精衍生物以结构式(A)作为表示，其中步骤(b)的醚化反应将通过威廉姆逊合成法进行，即用以结构式X-R3-C (=0)_0R,作为表示的ω-卤代羧酸酯或ω-卤代羧酸令所述的伯醇或二醇产生反应作用，其中R3及V正如结构式(A)所广泛定义的，而X是氯、溴或碘。根据本实施方案，具有结构式为O-R3-C (=0)_0R,的基团直接替代步骤(a)中所提供广品的每个醇基。因此，本发明第五方面的一个实施方案涉及了一个过程，其中，所述要生产的完全取代的环糊精衍生物以结构式(I)作为表示，其中步骤(b)的醚化反应将通过威廉姆逊合成法进行，即用以结构式X-CH2-R-C (=0)_0R,作为表示的ω -卤代羧酸酯或ω -卤代羧酸令所述的伯醇或二醇产生反应作用，其中R3及V正如结构式(I)所广泛定义的，而X是氯、溴或碘。根据本实施方案，具有结构式为O-CH2-R-(X=O)-OR'的基团直接替代步骤(a)中所提供产品的每个醇基。在本实施例中，X优选为溴或碘。当X是氯时，它可通过加入催化量的可溶性碘化物盐(能以氯化物产生卤素置换反应)促进ω-氯羧酸酯或ω-氯羧酸的反应性，以产生更具活性的碘。因此，本发明第五方面的另一个实施方案涉及了一个过程，其中，所述要生产的完全取代的环糊精衍生物以结构式(Ia)作为表示， 其中步骤(b)的醚化反应将通过威廉姆逊合成法进行，即用以结构式X-CH=R-C (=0)_0R,作为表示的ω -卤代羧酸酯或ω -卤代羧酸令所述的伯醇或二醇产生反应作用，其中R3及V正如结构式(Ia)所广泛定义的，而X是氯、溴或碘。根据本实施方案，具有结构式为O-CH=R-C (=0)-0R,的基团直接替代步骤(a)中所提供产品的每个醇基。在本实施例中，X优选为溴或碘。当X是氯时，它可通过加入催化量的可溶性碘化物盐(能以氯化物产生卤素置换反应)促进ω-氯羧酸酯或ω-氯羧酸的反应性，以产生更具活性的碘。上述一般合成的特定例子可参阅下文的示例2(丙烯酸盐三元共聚物的添加)及3 (丙炔酸酯)。根据这个过程的具体实施方案，为了提供一种以结构式(I)或(Ia)作为表示的完全取代的环糊精衍生物，其中R是直链的饱和脂肪族，ω-卤代羧酸酯可以选自包含氯乙酸甲酯、溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸丙酯、溴乙酸正丙酯、氯乙酸正丁酯、溴乙酸叔丁酯、氯乙酸己酯、溴乙酸己酯、氯乙酸环戊、溴乙酸环戊、氯乙酸环己酯、溴乙酸环己酯、氯乙酸苄酯、溴乙酸苄酯、溴乙酸苯乙酯、氯乙酸苯乙酯、3-苯基丙基2-氯乙酸、3-氯丙酸甲酯、3-溴丙酸甲酯、3-氯丙酸乙酯、3-溴丙酸乙酯、3-溴丙酸丙酯、3-氯丙酸丁酯、
3-溴丙酸环己酯、3-氯丙酸环己酯、3-氯丙酸苄酯、碘乙酸乙酯、碘乙酸叔丁酯、3-碘丙酸甲酯、3-碘丙酸乙酯、3-碘丙酸叔丁酯、4-碘丁酸甲酯、4-碘丁酸乙酯、4-碘丁酸叔丁酯、5_碘戍酸乙酯、6-碘己酸甲酯、6-碘己酸乙酯、6-碘己酸叔丁酯、4-氯丁酸甲酯、4-氯丁酸乙酯、4-氯丁酸丙酯、4-氯丁酸异丙酯、4-氯丁酸丁酯、4-氯丁酸环己酯、4-氯丁酸苄酯、
4-溴丁酸甲酯、4-溴丁酸乙酯、4-溴丁酸丙酯、4-溴丁酸异丙酯、4-溴丁酸丁酯、4-溴丁酸环己酯、4-溴丁酸苄酯、5-氯戊酸甲酯、5-氯戊酸乙酯、5-氯戊酸丙酯、5-氯戊酸异丙酯、
5-氯戊酸丁酯、5-氯戊酸环己酯、5-氯戊酸苄酯、5-溴戊酸甲酯、5-溴戊酸乙酯、5-溴戊酸丙酯、5-溴戊酸异丙酯、5-溴戊酸丁酯、5-溴戊酸环己酯、5-溴戊酸苄酯、6-氯己酸甲酯、
6-氯己酸乙酯、6-氯己酸丙酯、6-氯己酸异丙酯、6-氯己酸丁酯、6-氯己酸环己酯、6-氯己酸节酯、6-溴己酸甲酯、6-溴己酸乙酯、6-溴己酸丙酯、6-溴己酸异丙酯、6-溴己酸丁酯、6-溴己酸环己酯及6-溴己酸苄酯的组别。根据这个过程的另一个具体实施方案，为了提供一种以结构式(I)作为表示的完全取代的环糊精衍生物，其中R是直链的饱和脂肪族，ω-卤代羧酸酯可以选自包含甲酯(R) - ( + ) -3-溴-2-甲基丙酸酯、甲酯4-氯-2-甲基丁酸酯、乙酯4-溴-2-甲基丁酸酯、乙酯5-溴-3-甲基戊酸酯、(R)-5-溴-4-甲基戊酸酯及甲酯2，2- 二甲酯-3-氯丙酸甲酯的组别。根据这个过程的另一个具体实施方案，为了提供一种以结构式(I)作为表示的完全取代的环糊精衍生物，其中R是直链的饱和脂肪族，ω-卤代羧酸酯可以选自包含2-氯乙酸、2-溴乙酸、2-碘乙酸、3-氯丙酸、3-溴丙酸、3-碘丙酸、4-氯丁酸、4-溴丁酸、4-碘丁酸、5-氯正戊酸、5-溴戊酸及5-碘戊酸的组别。根据这个过程的另一个具体实施方案，为了提供一种以结构式(I)作为表示的完全取代的环糊精衍生物，其中R是直链的饱和脂肪族，ω-卤代羧酸酯的例子可以是3-氯-2-甲基丙酸或4-氯-3-甲基丁酸。正如本领域技术人员所熟知的，典型的威廉姆逊反应可以在相对温和的温度下进行(如介于约50°C至100°C的范围)且可以在约1-8小时后完成，具体取决于所选的卤素、链长和伯醇基团的可获得性。典型的威廉姆逊反应在诸如但不限于乙腈或N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行。最好避免使用质子性溶剂和非极性溶剂，以减少显着减慢反应速度的风险。如图I中所示的第一个替代合成途径(i)的步骤按以下顺序进行，以生产一种以结构式(A)作为表示的完全取代的环糊精衍生物，其中R是式(A)化合物中通过威廉姆逊合 成法所定义的_r3-c (=0)_0R’ -首先用以结构SH2C=CH-(CH2)P-X作为表示的ω-卤代-烯烃令步骤(a)所提供的产品产生反应作用，其中X是氯、溴或碘，而P则介于O至4 ;或使用以结构式H2C=CH-(CH2)P-OH作为表示的ω -羟基-烯烃，其中P介于O至4 ;以及-然后将末端烯烃氧化成相应的羧酸。第一个替代合成途径的第一步骤中所需的ω-卤代-烯烃的代表性例子包括但不限于溴乙烯(Ρ=0)、氯丙烯、烯丙基溴,烯丙基碘(P=I )、4_溴-I- 丁烯(Ρ=2)、5-溴-I-戍烯(Ρ=3)及 6-溴-I-己烯(ρ=4)。第二个替代合成途径的第二步骤中所需的ω -羟基-烯烃的代表性例子包括但不限于乙烯醇(P=O)、烯丙醇(ρ=1)、3- 丁烯-I-醇(ρ=2)、4-戊烯-I-醇(ρ=3)及5-己烯-I-醇(ρ=4).。第一个替代合成途径的第二氧化步骤可以根据已知的氧化方法进行，诸如但不限于在过渡金属催化剂作用下使用分类元素中第VIII族的过渡化合物，如三氯化钌或结合碘酸钠的氧化锇。有关这种方法的具体细节可参阅Buskas et al in J. Org. Chem. (2000)65 :958-963，其中的内容会以引用的方式并入。如图I中所示的第二个替代合成途径(ii)的步骤按以下顺序进行，以生产一种以结构式(A)作为表示的完全取代的环糊精衍生物，其中R是式(A)化合物中通过威廉姆逊合成法所定义的_R3_C (=0) -OR -首先将步骤(a)中所提供的产品转换成相应的单或双卤化物，特别是单或双碘化物；-然后用以结构式H2C=CH-(CH2) p-OH作为表示的ω -羟基-烯烃令所述的单或双卤化物产生反应作用，其中P介于O至4 ;以及-最后将末端烯烃氧化成相应的羧酸。第二个替代合成途径的第一步骤可以根据Sato et al. (Ref. 1-cited supra)的方法执行，即使用在诸如甲苯等合适溶剂中的碘及使用诸如但不限于三苯基膦和咪唑的催化体系下令步骤(a)中所提供的产品产生反应作用。第二个替代合成途径的第二步骤中所需的ω-羟基-烯烃的代表性例子包括但不限于乙烯醇(P=O)、烯丙醇(p=l)、3- 丁烯-I-醇(p=2)、4-戊烯-I-醇(p=3)及5-己烯-I-醇(p=4)。第二个替代合成途径的第二氧化步骤可以根据已知的氧化方法进行，诸如但不限于在过渡金属催化剂作用下使用分类元素中第VIII族的过渡化合物，如三氯化钌或结合碘酸钠的氧化锇有关这种方法的具体细节可参阅Buskas et al in J. Org. Chem. (2000)65 :958-963，其中的内容会以引用的方式并入。从该醚化反应获得以结构式(A)作为表示的完全取代的环糊精衍生物将完全被脱节基化，举例如使用本领域已知的程序(如Bistri et al. > Chem. Eur. J. (2007) 13、9759-9774 (Ref. 3 in Figure I)、所提供的例子)进行催化氢化反应，以产生以式(C)作为表示的单基或二基取代之环糊精衍生物。在这两个替代的合成途径中，有关反应温度、反应时间和所选溶剂的实际考虑因素跟上文有关威廉姆逊反应方的概述是相同的。根据这些替代途径的醚合成具体示例可参阅下文有关6A、6D_ 二-O-(竣乙基)_β _环糊精的实施例I。 有关本发明过程的另一个实施方案涉及了生成以结构式(II)作为表示的完全取代的环糊精衍生物的过程，其中步骤(b)的醚化反应将通过所述伯醇或二醇与丙烯酸酯或α-取代的丙烯酸酯之间的1，4_加成反应进行。这样的过程被示意性地展示在涉及环糊精的图2中。虽然未在该图中示出，但此过程也同样适用于α-环糊精和Y-环糊精。丙烯酸酯或α-取代型丙烯酸酯的选择并不是本发明有关此一过程的关键参数。根据所需的R1及R “类型的，所述丙烯酸酯或α-取代型丙烯酸酯可以选自包含丙烯酸异丙酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苄酯、丙烯酸苯乙醇酯、丙烯酸苯丙酯、丙烯酸邻甲基苄基、丙烯酸对甲基苄基、丙烯酸邻甲氧基苄基、丙烯酸对甲氧基苄醇、对丙烯酸乙氧基苄基、丙烯酸对正丁基苄基、丙烯酸对苯氧基苄、丙烯酸对苯基苄基、丙烯酸苯酯、丙烯酸对甲基苯基、3，5-丙烯酸二甲基苯基、2，6-丙烯酸二异丙基苯基、丙烯酸对甲氧基苯基、丙烯酸对乙氧基苯基、丙烯酸联苯、丙烯酸对苄基苯基、丙烯酸环戊基、丙烯酸环己基、丙烯酸环庚基、丙烯酸环辛基、丙烯酸异冰片酯、I-丙烯酸金刚烷酯、2-甲基-2-金刚烷丙烯酸酯、丙烯酸薄荷酯(包括其所有的对映体形式)、2_丙烯酸降冰片酯、2-丙烯酸苯氧基乙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸苄酯、2-甲基丙烯酸苯乙烯酯、3-甲基丙烯酸苯基丙基、甲基丙烯酸邻甲基苄基、甲基丙烯酸对甲基苄基、甲基丙烯酸邻甲氧基苄基、甲基丙烯酸对甲氧基苄醇、甲基丙烯酸对乙氧基苄基、甲基丙烯酸对正丁基节基、甲基丙稀酸对苯氧基节基、甲基丙稀酸对苯基节基、甲基丙稀酸苯基、甲基丙烯酸对甲基苯基、3，5-甲基丙烯酸二甲基苯基、2，6-甲基丙烯酸二异丙基苯基、甲基丙烯酸对甲氧基苯基、甲基丙烯酸对乙氧基苯基、甲基丙烯酸联苯基、甲基丙烯酸对苄基苯基、甲基丙烯酸环戊基、甲基丙烯酸环己基、甲基丙烯酸环庚基、甲基丙烯酸环辛基、甲基丙烯酸异冰片酯、I-甲基丙烯酸金刚烷酯、2-甲基-2-金刚烷甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸薄荷酯(包括其所有的对映体形式)、2_甲基丙烯酸降冰片酯、2-甲基丙烯酸苯氧基乙酯、I-丙烯酸乙氧基乙酯、I-丙烯酸甲氧基乙酯、I-丙烯酸异丙氧乙酯、I-丙烯酸异丁氧酯、I-(叔丁氧基)乙基丙烯酸、I-丙烯酸乙氧基甲酯、I-丙烯酸甲氧基甲酯、I-丙烯酸异丙氧基酯、I-丙烯酸丁氧基甲酯、I-(叔丁氧基)甲基丙烯酸、I-丙烯酸乙硫基乙基酯、I-丙烯酸甲硫基乙酯、I-丙烯酸乙硫基甲酯、I-丙烯酸异丙硫甲酯、I-丙烯酸丁基硫酯、I-(叔丁基硫酯)丙烯酸，I-丙烯酸异丙硫基甲酯、I-丙烯酸丁硫基甲酯、1-(叔丁硫基甲基)丙烯酸、I-甲基丙烯酸乙氧基乙酯、I-甲基丙烯酸甲氧基乙基、I-甲基丙烯酸异丙氧乙酯、I-甲基丙烯酸异丁氧基、I-(叔丁氧基)乙基甲基丙烯酸、I-甲基丙烯酸乙氧基甲酯、I-甲基丙烯酸甲氧基甲酯、I-甲基丙烯酸异丙氧基甲酯、I-甲基丙烯酸丁氧基甲酯、I-(叔丁氧基)甲基甲基丙烯酸、I-甲基丙烯酸乙硫基乙酯、I-甲基丙烯酸甲硫基乙酯、I-甲基丙烯酸乙硫基甲酯、I-甲基丙烯酸异丙硫甲酯、I-甲基丙烯酸丁基硫酯、I-(叔丁基硫酯)甲基丙烯酸，I-甲基丙烯酸异丙硫基甲酯、I-甲基丙烯酸丁硫基甲酯、I-(叔丁硫基甲基)甲基丙烯酸的组别。虽然所述丙烯酸酯的α-取代基优选为甲基，它也可以根据Uno et al inenantiomer (2000) 5 :29-36, Chirality (1998) 10 711-716 及 J. Polym. Sci A (1997)35 =721-726的教导制成下列其中一种-C3zlfl环烷氧基-Glzi烷基诸如但不限于甲氧基甲酯，-芳基Gizi烷氧基-Glzi烷基诸如但不限于(I-苯基-乙氧基)甲酯，及 -芳氧基-Gzi烷基、^烷氧基-Gzi烷基及芳基Glzi烷氧基-Glzi烷基诸如但不限于苯氧基甲基、甲氧基甲基、苄氧基甲基及叔丁氧基甲基。1-4加成反应的实施方案涉及了包含诸如温度、溶剂类型、催化剂、反应时间条件等的丙烯酸酯，这些实施方案皆为本领域技术人员所熟知，并会在下面的实施例中示出。除其他外，四氢呋喃举例来说是用于执行该反应的合适溶剂。有关本发明过程的另一个实施方案涉及了生成以结构式(III)作为表示的完全取代的环糊精衍生物的过程，其中步骤(b)的醚化反应将通过所述伯醇或二醇与丙烯腈或α -取代型丙烯腈之间的1，4_加成反应进行。有关本发明1-4加成反应的一个特定实施方案中，所述的α-取代型丙烯腈可以选自包含甲基丙烯腈、2-乙基丙烯腈、2-氟丙烯腈、2-氯代丙烯腈、2-溴代丙烯腈、2η-丙基丙烯腈、2-异丙基丙烯腈、2-新戊基丙烯腈、2η- 丁基丙烯腈、2η-己基丙烯腈、2-三氟甲基丙烯腈、2-乙氧基丙烯腈及2-苯基丙烯腈的组别。根据这些替代途径的醚合成具体示例可参阅下文的实施例4。本发明的第六方面涉及了生成以任一结构式(A)、(B)、(IV)、(V)及(VI)作为表示的单基或二基取代之环糊精衍生物的过程，包含了通过催化氢化对以结构式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)作为表示的完全取代的环糊精衍生物进行完全脱苄基化的步骤。该催化氢化反应的实施方案涉及了包含诸如温度范围、催化剂、溶剂等条件，这些实施方案皆为本领域技术人员所熟知。优选的催化剂是钯-碳。本发明有关第六方面的另一个具体实施方案涉及了生成以任一结构式(C)、(D)、(IV)、(V)及(VI)作为表示的单基或二基取代之环糊精衍生物的过程，还进一步包括了在完全脱苄基化步骤之前或之后，将任何剩余羧酸酯基团和/或腈基团转化成羧酸基团的水解步骤。该进一步步骤的实施方案为本领域技术人员所熟知。从生产定义良好的生物学活性剂角度来看，用硫酸化剂令以任一结构式(C)、(D)、(IV)、(V)及(VI)作为表示的单基或二基取代之环糊精衍生物所产生的反应或许可以解决β-环糊精硫酸盐的一些问题(如本发明的背景中所概述的)。该反应可在标准的硫酸化条件下适当地进行，举例如在合适的溶剂中。作为一种硫酸化剂，它可以适当地使用三氧化硫复合物，举例如二氧化硫_批唳复合物、二氧化硫_ 二烧基胺复合物、二氧化硫_ 二恶烧复合物、三氧化硫的二甲基甲酰胺复合物及类似物、无水硫酸、浓硫酸、氯磺酸等等。欲被使用的硫酸化剂剂量可能会超过根据本发明第二方面的单基或二基取代之环糊精衍生物份量。举例来说，当三氧化硫-吡啶复合物、三氧化硫-三烷基胺复合物被用作为硫酸化剂时，相对于单基或二基取代之环糊精衍生物内的羟基基团量，欲被使用的剂量可优选地介于I至10摩尔当量，特别来说是介于2至5摩尔当量。作为用于硫酸化反应的溶剂，可能优选地用于叔胺，举例但不限于吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶或N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N，K - 二甲基亚乙基(DMEU),N,N/ - 二甲基亚丙基(DMPU)、苯、甲苯、二甲苯、水、醇或将上述溶剂通过任何合适比例混合而成的混合物、液体二氧化硫等等。硫酸化反应可在冷却或加热条件下进行，优选是在加热条件下进行，而优选的温度范围则介于约40°C至约100°C。更具体来说，根据硫酸化反应的条件(诸如但不限于温度、反应时间等等)，单基或双基取代之环糊精衍生物的多硫酸化合物可能以硫酸盐的混合物来获取，举例如单基或双 基取代的环糊精多硫酸，其中在内存有任一 16S03H基团或17S03H基团或18S03H。然而，单基或双基取代之环糊精衍生物相对于羧烷基取代基在吡喃葡萄糖单元内位置的精确定义仍有所保留。在完成硫酸化反应后，反应产物可以被进行分离和纯化，又或者可被进一步转化成药学上可接受的盐。举例来说，从硫酸化反应中得到的粗产物可以用诸如但不限于醋酸钠的碱金属化合物进行处理，以生成相应的碱金属，如钠盐。如果希望实现具有高纯度的药用级碱金属，后者随后可使用甲醇洗涤和/或活性炭进行处理，以执行进一步的纯化步骤。以下的实施例仅通过举例的方式作出说明，绝不应被诠释成狭窄地构建本发明的保护范围。#ll I本实施例的合成方法将依据图I中示意性地示出的原则，更确切地说是下文反应方案I中所示的细节。起始化合物(I):米用(a)Fenger et al. Org. Biomol. Chem. (2009) 7、933_943中所描述的已知程序，在氢化钠和DMF作为溶剂的存在下，使用烯丙基溴对起始材料I (从β -环糊精的2个步骤中获取)进行烯丙基化反应。化合物(2)的合成在0° C的DMF (10毫升)中的化合物I (I. O克、O. 35毫摩尔)添加NaH (矿物油中的60%分散体、71毫克、I. 75毫摩尔)，然后搅拌30分钟。加入烯丙基溴(185微升、2. 11毫摩尔)，并在室温下将反应混合物搅拌过夜。在减压下除去挥发性物质。将残留液放在乙酸乙酯和水进行分离。有机层经无水MgSO4干燥及分离再被过滤。经蒸发后，用柱层析法(Rf-O. 7、I 2乙酸乙酯-己烷)将滤液的残余物纯化，以得出白色泡沫状的化合物2 (I. O克，97% )。1H NMR (CDC13、300MHz) 6 7· 34-7. 26 (m、28H)、7· 26-7. 18 (m、44H)、7· 18-7. 09 (m、23H)、5· 87-5. 70 (m、2H)、5· 32-5. 02 (m、18H)、4· 89-4. 74(m、7H)、4· 64-4. 40(m、24H)、4. 16-3. 83(m、32H)、3· 71-3. 46(m、14H)。ESI-HRMS 分析
权利要求
1.以下述结构式的任一个表示的完全取代的环糊精衍生物 (BnO)111-CD- [CH2-O-R3-C (=0) -OR' ]n (A) (BnO)111-CD- [CH2-O-R4-CN]n (B) 其中上述每一个结构式中，Bn为节基，CD代表环糊精核体，η是I或2,而m+n是未取代环糊精的游离羟基总数； 其中 R3及R4分别独立地为二价的饱和或不饱和的C1,烷基，其中所述的C1,烷基被I至3个选自C3,环烷氧基-Cy烷基、芳氧基-Cy烷基、C1^4烷氧基-Cy烷基、芳基-Cy烷氧基-Cy烷基、芳基、芳基-Cy烷基、羧基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基、乙氧基及苯基的取代基任选取代，而 R’是选自由氢、CV6烷基、C5_6环烷基、芳基、芳基-C^4烷基、Cy烷氧基-C^4烷基、CV4烧硫基_cv4烧基、芳基-(V4烧基及C5_n环烧基组成的组别；其中每个芳基被一个至两个选自由Cu烧基、C^4烧氧基、苯氧基、节基及苯基组成的组别的取代基任选取代。
2.以下述结构式的任一个表示的完全取代的环糊精衍生物 (BnO) - [CH2 -O-CH2- R-C (=0) _ OR’ ]n (I) (BnO)- [CH2 - O - CH=R-C(=0) - OR' ]n (Ia)(BnO)m-CD - [CH2 -O-CH2- CH(R1) - C(=0) - OR" ]n (II) (BnO)- [CH2 -O-CH2-CH (R2) - CN]n (III) 其中上述每一个结构式中，Bn为节基，CD代表环糊精核体，η是I或2,而m+n是未取代环糊精的游离羟基总数； 其中在式(I)和(Ia)中 R是一个单键或具有I至4个碳原子的饱和脂族链，及 R’是选自由氢、C1^6烷基、C5_6环烷基及芳基-Cm烷基组成的组别； 其中在式(II)中 R1是选自由以下组成的组别(^_6烷基、C3,环烷氧基-CV4烷基、芳氧基-Ch烷基、CV4烷氧基-CV4烷基、芳基-Cm烷氧基-CV4烷基、芳基、芳基-CV4烷基、羧基及氰基，以及 R"选自由以下组成的组别Α_6烷基Α_4烷氧基-Ch烷基Α_4烷硫基-Ch烷基；芳基-CV4烷基，其中所述的芳基被一个选自由Cy烷基、Cy烷氧基、苯氧基和苯基组成的组别的取代基任选取代；芳基，所述芳基被一个或两个选自由CV4烷基、CV4烷氧基、苯基及苄基组成的组别的取代基任选取代 '及C5_n环烷基； 并且其中，在式(III)中，R2选自由以下组成的组别=CV6烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、乙氧基及苯基。
3.根据权利要求I或2任一项的完全取代的环糊精衍生物，其中CD代表β-环糊精核体，而m+n是21。
4.根据权利要求I或2任一项的完全取代的环糊精衍生物，其中CD代表α-环糊精核体，而m+n是18。
5.根据权利要求I或2任一项的完全取代的环糊精衍生物，其中CD代表Y-环糊精核体，而m+n是24。
6.根据权利要求I至5任一项的完全取代的环糊精衍生物，其中η是2和两个非-苄基取代基各自位于吡喃葡萄糖单元的碳原子6。
7.根据权利要求I至6任一项的完全取代的环糊精衍生物，其中η是2和两个非-苄基取代基各自位于环糊精核体的吡喃葡萄糖单元A和D的碳原子6。
8.以下述结构式中任一个表示的单基或二基取代的环糊精衍生物(HO) m-CD- [CH2 -O-R3-C (=0) - OH]n (C)(HO) m-CD- [CH2 -O-R4-C (=0) - 0H]n (D) 其中上述每一个结构式中，CD代表环糊精核体，η是I或2，而m+n是未取代环糊精的游离羟基总数； R3及R4分别独立地为二价的饱和或不饱和的C1,烷基，其中所述的C1,烷基被I至3个选自C3,环烷氧基-Cy烷基、芳氧基-Cy烷基、C1^4烷氧基-Cy烷基、芳基-Cy烷氧基-Cy烷基、芳基、芳基-Cy烷基、氰基、羧基、氟、氯、溴、三氟甲基、乙氧基及苯基的取代基任选取代。
9.以下述结构式中任一个表示的单基或二基取代的环糊精衍生物(HO)m - CD - [CH2 -O-CH2- R-C (=0) - OH]n (IV)(HO)m - CD - [CH2 -O-CH2-CH (R1) - C (=0) - OH]n (V)(HO)m - CD - [CH2 -O-CH2-CH (R2) - C (=0) - 0H]n (VI) 其中上述每一个结构式中，CD代表环糊精核体，η是I或2，而m+n是未取代环糊精的游离羟基总数；其中在式(IV)中，R是具有2至4个碳原子的支链饱和脂肪族基团，其中在式(V)中，R1是选自由以下组成的组别(^_6烷基、C3,环烷氧基-Cm烷基、芳氧基-Cm烷基、CV4烷氧基-Cm烷基、芳基-CV4烷氧基-Ch烷基、芳基、芳基-Cm烷基、氰基及羧基，而 其中在式(VI)中，R2选自由CV6烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基、乙氧基及苯基组成的组别。
10.根据权利要求9的单基或双基取代的环糊精衍生物，其中CD代表β-环糊精核体，而m+n是21。
11.根据权利要求9的单基或双基取代的环糊精衍生物，其中CD代表α-环糊精核体，而m+n是18。
12.根据权利要求9的单基或双基取代的环糊精衍生物，其中CD代表Y-环糊精核体，而m+n是24。
13.制备根据权利要求I的及以结构式(A)、(B)、(I)、(Ia)、(II)及(III)中任一个表示的完全取代的环糊精衍生物的方法，所述方法包括以下步骤 提供伯醇或二醇，所述伯醇或二醇为全苄基化环糊精的单脱-O-苄基化或双脱-O-苄基化产物， 使所述的伯醇或二醇进行醚化反应，以及 回收所述以结构式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)中任一个表示的完全取代的环糊精衍生物。
14.根据权利要求13的方法，其中所述的完全取代的环糊精衍生物以结构式(A)表示，其中步骤(b)的醚化反应通过威廉姆逊醚合成法进行，使以结构式X-R3-C (=0) -0R’表示的ω-卤代羧酸酯或ω-卤代羧酸与所述的伯醇或二醇进行反应，其中&及1 ’如结构式(A)中所定义，而X是氯、溴或碘。
15.根据权利要求13的方法，其中所述的完全取代的环糊精衍生物以结构式(I)表示，其中步骤(b)的醚化反应通过威廉姆逊醚合成法进行，使以结构式X-CH2- R-C (=0) - 0R’表示的ω -卤代羧酸酯或ω -卤代羧酸与所述的伯醇或二醇进行反应，其中R及R’如结构式(I)中所定义，而X是氯、溴或碘。
16.根据权利要求13的方法，其中所述的完全取代的环糊精衍生物以结构式(Ia)表示，其中步骤(b)的醚化反应通过威廉姆逊醚合成法进行,使以结构式X - CH=R-C (=0)-0R’表示的ω-卤代羧酸酯或ω-卤代羧酸与所述的伯醇或二醇进行反应，其中R及R’如结构式(Ia)中所定义，而X是氯、溴或碘。
17.根据权利要求13的方法，其中所述的完全取代的环糊精衍生物以结构式(II)表示，其中步骤(b)的醚化反应通过所述伯醇或二醇与丙烯酸酯或α-取代的丙烯酸酯之间的1,4-加成反应进行。
18.根据权利要求13的方法，其中所述的完全取代的环糊精衍生物以结构式(B)表示，其中步骤(b)的醚化反应通过所述伯醇或二醇与丙烯腈或α -取代的丙烯腈之间的1，4-加成反应进行。
19.根据权利要求13的方法，其中所述的完全取代的环糊精衍生物以结构式(III)表示，其中步骤(b)的醚化反应通过所述伯醇或二醇与丙烯腈或α-取代的丙烯腈之间的I,4-加成反应进行。
20.制备根据权利要求7的及以结构式(C)、(D)、(IV)、(V)及(VI)中任一个表示的单基或二基取代的环糊精衍生物的方法，包含了通过催化氢化对以结构式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)中任一个表示的完全取代的环糊精衍生物进行完全脱苄基化的步骤。
21.根据权利要求20的方法，进一步包括在完全脱苄基化步骤之前或之后，将羧酸酯部分和/或腈部分转化成羧酸部分的水解步骤。
全文摘要
本发明涉及一种替代的环糊精衍生物，尤为是一种有用的中间体，用于生产相比通过现有技术程序的定义不良混合物，定义更为良好的碳烷氧基化环糊精。本发明还涉及到以有限数量的步骤执行制备过程。这些定义良好的碳烷氧基化环糊精可以通过本领域的标准程序多硫酸化，而当中的某些多硫酸及它们的碱金属盐已被发现具有生物活性特性特别是用于治疗和/或预防关节变性病(如骨性关节炎)或肝素诱发的血小板减少症，或用于软骨修复或结缔组织修复。
文档编号C08B37/00GK102834416SQ201180015312
公开日2012年12月19日 申请日期2011年3月23日 优先权日2010年3月24日
发明者S·范卡伦伯格, K·托蒂, E·W·P·戴门 申请人:阿尔卡里奥斯有限责任公司