专利名称：聚丙基醚亚胺的糖树状聚体的制作方法
聚丙基醚亚胺的糖树状聚体
本申请要求2010年8月24日提交的美国临时申请US61/344，571和2011年6月2日提交的英国申请号GB1109292.1的优先权，将这两篇文献的内容引入本文参考。
本说明书涉及包含聚丙基醚亚胺芯的糖树状聚体(glycodendrimer)、包含它们的药物制剂及其在治疗、特别是治疗促炎细胞因子例如白细胞介素-6和白细胞介素-8介导的病症中的应用。本说明书还涉及糖树状聚体的生产方法和聚丙基醚亚胺芯在制备所述糖树状聚体中的应用。
背景
在2009年，Park等人定义了通过TLR4-MD2识别LPS的结构基础[1，2]。
简言之，MD2具有配有带电荷的亲水性入口的疏水性袋。脂质A(由两个彼此通过酯键连接的磷酸化葡糖胺分子组成)结合这种袋的入口。其脂质链然后进入MD2的疏水性袋。TLR4-MD2-LPS复合物进行构象改变且TLR4 二聚化。随后发生胞内信号传导。
近来强化了 LPS的糖部分和LPS与MD2之间的静电相互作用的重要性[3，4]。
认为最相关的残基是Tyrl02,然后是 Lys91、Arg96、Argl06、Asnll4 和 Serll8。已经将这些残基和/或其极为亲近性的残基鉴定为在MD2识别LPS中具有重要作用[1，3，4]。
细菌感染和手术组织损伤引起基于TLR4免疫-调节的相同细胞表面受体-配体相互作用。这并不涉及单一受体-配体相互作用。而这些促炎细胞因子应答由细菌来源的脂多糖(LPS)和/或手术衍生的透明质酸片段与细胞表面TLR4受体之间的多价受体-配体相互作用介导[5]。这些配体对这种受体的结合亲和力在受体-配体相互作用数量增加时呈指数地增加。因此，期望通过制成可以与组织损伤途径相互作用和调节组织损伤途径的新生物材料使多价的概念适合于新的生物材料设计。
当多价需要多个和协作性受体-配体相互作用时,药物介入也需要基于也能够进行多个和协作性相互作用的分子的新的药物。这一目的已经使用基于蛋白质的药物实现，所述基于蛋白质的药物以高度亲和力与多个细胞表面受体发生相互作用。多年来，目的在于实现与合成大分子的类似的协同性相互作用。然而，已经发现，在生物系统中，应用线性聚合物的成功率远低于预期。使用线性聚合物的尝试受到如下情况的阻碍:-(1)所用大分子的结构不均匀性；(2)不能控制其大小和分子量特征；和(3)活化补体和凝固触发的途径的毒性副作用。
此外，就展示出糖的线性聚合物而言，它们具有自我缔合和形成胶束的趋势，原因在于许多聚合物-糖组合的两亲特征。就多糖而言，其结构不均匀性和涉及其制备的化学复杂性阻碍了具有适合的生物特性的所定义的寡糖-类分子的制备规模可伸缩性和可再现的合成。一般而言，需要许多合成步骤且化学中间体和产物的极性使得它们难以纯化。这些化合物也难以操控，因为它们倾向于变成吸湿性糖浆状物，在化学上不稳定，倾向于快速微生物降解和难以加工成药物。这些基础问题已经阻碍了基于糖的大分子在药物应用中的规模化制备。
W003/089010公开了基于PAMAM芯的一些糖树状聚体。已经广泛研究了与葡糖胺或硫酸葡糖胺共轭以形成3.5代树状聚体(dendrimer)的第3代PAMAM树状聚体。已经显示这些分子具有极为有意义的生物活性和低毒性，且特别是具有显著的抗-细胞因子和抗-趋化因子特性。
然而，迄今为止，尚未将这些化合物作为药物产品提出且始终没有对人体给药，因为尚无鉴定为可商业化和有活力地将它们制成适合于对人体给药的“纯度”水平的方式。众多所谓的“不纯物”是与期望的种类极为密切相关的种类，因此，分离不同的本体极为困难且使用目前可得到的基于色谱和/或过滤的技术是不可能的。
尽管不希望受到理论约束，但是目前本发明的发明人认为基于PAMAM糖树状聚体的化学自身与提供适合于药物应用的分子不相容。
然而，PAMAM糖树状聚体因其生物活性而是特殊的分子。尽管存在可以制备树状聚体的许多芯，但是似乎由几种可选的芯制成的糖树状聚体不具有必需的生物学特性。
本发明的发明人认为，令人意外地，本文所述的糖树状聚体可以提供一定的生物特性，从而使得它们适合于药物介入，另外，基于本发明分子的化学适合于提供一种分子，其最终可以用作药物产品。
发明概述
因此，提供了糖树状聚体，其包含:
a)支持16个末端羧酸基团的无毒性树状聚体聚丙基醚亚胺芯；和
b)与所述芯共轭的2、3、4或5个葡糖胺分子，
其中每个葡糖胺直接通过O长度的酰胺键与末端羧酸基团的残基连接。
发明详述
树状聚体是一类聚合物化合物，其不同于常规的线性聚合物的方面在于其高度分支的、环状和对称结构体系。
第一种树状聚体通过分支合成方法由VSgtle在1978年、Allied Corporation的 Denkewalter 在 1981 年、Dow Chemical 的 Donald Tomalia 在 1983 年和在 1985 年及Newkome在1985年制成。在1990年，Jean Fr6chet引入了汇聚合成方法。树状聚体的普及性随后显著增加，截止到2005年产生了超过5，000篇的科学论文和专利[6]。
分支合成是主要的，其中分子从中心向外以层叠加。所谓的“代”实际上是指生产树状聚体的合成中的叠层步骤的数量。因此，在分支方法中，树状聚体从芯向外生长，典型地存在具有每种新“代”的反应官能团的数量倍增。然而，对术语“代”需要谨慎地加以采用，因为不同的原料需要不同的合成技术，这可能意味着在一些方式中，由一种原料制成的某些“代”的树状聚体可能不一定直接与由不同原料制备的树状聚体比拟，不过，名义上它们以相同的代数给出。术语“代”并不等同于树状聚体的绝对物理尺寸。
相反，汇聚合成在于其中分子以碎片构成并且在合成的最后步骤或后期阶段时组装。因此，汇聚生长方法包括将具有碳水化合物的树状楔形物合成为结构成分之一，然后使这些楔形物连接提供分支的其他成分，然后最终使这些树型单元(dendrons)连接芯成分，得到期望的树状聚体。采用这种汇聚合成方案典型地得到较大量的在树状聚体表面上展示的糖，特别是可以导致在组装最终的树状聚体时在树状聚体上完全糖封端。并不将以汇聚方式制备的树状聚体归为一代。
有利地，树状聚体具有可以比对线型聚合物可能的更精确得多定义的分子结构[67]。
如上所述，不同的原料可以用于生成芯。基于聚酰氨基胺(PAMAM)的树状聚体已经得到广泛研究。通过分支合成制备PAMAM树状聚体。有关分支合成的阴离子型羧酸封端的PAMAM树状聚体的详细综述可以在W003/089010和[8]中找到。通过在芯上递增添加称作代的分支层形成PAMAM糖树状聚体。典型地，可以得到为胺封端的完整代和羧酸封端的半代的它们。树状聚体的代由此代表相关术语的其大小(测定为以埃计的其直径)及其分子量[9]。分支树状聚体还可以由聚丙基亚胺(PPI)、聚赖氨酸、三嗪和聚丙基醚亚胺合成。在2010年有关目前领域中分支合成的树状聚体及其应用的详细综述可以在10]中找到。有一些证据表明，与用胺基封端的那些相反，以游离羧酸封端的树状聚体已经改善了毒理学特性[11]。树状聚体已经应用于许多领域。在制药领域中，将它们作为药物载体研究及在诊断应用中研究。因其自身的权利而极为罕见将树状聚体视为治疗本体，部分原因在于其大小和复杂性。在树状聚体作为药物载体或作为诊断工具的应用中，该领域显然被生产越来越大的树状聚体所困扰。存在许多有关该物质的合成化学论文。然而，应注意，文献中已经反复证实高化合价(在这些大分子中)并不相当于高生物亲和力。实际上，基础骨架的精确性与糖配体/分子的拷贝数对具有生物活性的分子而言同样重要[13]。即芯并非简单地是氨基糖分子的惰性支持物。W003/089010公开了具有具备免疫-调节特性的部分糖基化表面的第3.5代PAMAM树状聚体(64个末端羧酸)。约15%或以下的表面末端羧酸通过O长度酰胺键与葡糖胺连接。在2004年，Shaunak证实了这种树状聚体阻断促炎细胞因子应答[8，14]，包括通过高度纯化的LPS抑制促炎细胞因 子TNF- a、IL_1 β和IL_6从初级人单核细胞、巨噬细胞和树突细胞中释放。尽管这种PAMAM糖树状聚体具有一些有意义的体外和体内生物活性，包括预防动物模型中的过度瘢痕形成，但是这种分子尚未发展成治疗剂(
图1)，因为不能使得分子以适合的形式用作药物。我们对生物活性的糖树状聚体与无生物活性的糖树状聚体之间的差异的分析导致我们认为其与MD2腔的入口处的特定氨基酸残基的相互作用对它们的生物活性而言是重要的。我们还认为MD2上的袋的亲水性入口(脂质A所结合的)被本说明书的糖树状聚体且特别是树状聚体葡糖胺封闭。这防止了 TLR4 二聚化和信号传导事件。我们的研究已经证实生物活性的部分糖基化的树状聚体显示最大数量和最强的与MD2袋的入口内层上的几个残基的相互作用。这些残基中的几个对LPS结合MD2而言也是重要的。具有最高标准化相互作用值的残基是LyS91、Tyrl02、Argl06、ASnll4和Serll8。具有较低相互作用值的几个其他残基也显著地促成了部分糖基化树状聚体与人MD2的协同性结合；它们是 Arg96、Ser98、Lysl09、Thrl 12 和 Thrll6。因此，在一个实施方案中，本说明书的树状聚体与一种或多种(例如1、2、3、4或5种)选自Lys91、Tyrl02、Argl06、Asnll4和Serl 18的残基发生相互作用。本文所用的相互作用是指非共价键合，例如氢键、离子键、范德华力和/或疏水性相互作用。在一个实施方案中，本说明书的树状聚体与Lys91发生相互作用。在一个实施方案中，本说明书的树状聚体与Tyrl02发生相互作用。在一个实施方案中，本说明书的树状聚体与Argl06发生相互作用。在一个实施方案中，本说明书的树状聚体与Asnl 14发生相互作用。在一个实施方案中，本说明书的树状聚体与SerllS发生相互作用。在一个实施方案中，本说明书的树状聚体与如下的残基发生相互作用:Lys91和Tyrl02 ；Lys91和Argl06 ；Lys91 和 Asnll4 ;Lys91 和 Serll8 ;Tyrl02 和 Argl06 ;Tyrl02 和 Asnll4 ;Tyrl02 和 Serll8 ；Argl06 和 Asnll4 ；Argl06 和 Serll8 或 Asnll4 和 Serll8。在一个或多个实施方案中，本说明书的树状聚体还具有至少一种(例如2、3、4或5种)与选自Arg96、Ser98、Lysl09、Thrl 12和Thrl 16的残基的相互作用。此外，部分糖基化树状聚 体对人MD2的亲和力根据包括葡糖胺分子和几个树状聚体的周边羧酸分支的这两种分子之间紧密接触(即1.3 A)的数量增加得以证实。这些静电相互作用封闭了人MD2疏水袋的入口并且被认为封闭了 LPS的脂质链的入口。推定树状聚体表面的生物活性是因存在来自芯树状聚体的游离周边羧酸和氨基糖(或其硫酸盐)所致。有利地，本说明书的部分糖基化树状聚体是灵活性的和动态的，并且具有亲水性边缘，这意味着构象改变可以诱导形状互补性。因此，本说明书的糖树状聚体与生物靶标的相互作用可以诱导分子上的“构象改变”。认为这能够使树状聚体表面的糖例如葡糖胺封闭MD2袋的入口。与一些树状聚体的游离羧酸分支的另外的协同性静电相互作用随后发生。认为这些相互作用共同地阻断LPS的脂质链进入人MD2袋，并且还防止TLR4-MD2-LPS细胞表面复合物形成。生物学重要的结果在于促炎细胞因子级联不启动。因此，在一个实施方案中，本说明书的树状聚体具有与例如如上所述的靶标中的一种或多种所述氨基酸发生的密切相互作用。作为本文所用“密切”预以指2人或以下例如
1.5A或以下、特别是1.3人的相互作用。来自我们的模型化研究和我们的生物学研究的结果还共同表明，至少G3.5部分糖基化PAMAM树状聚体(和本发明的有可能更适合的树状聚体)与人MD2的相互作用是特异性的，且树枝状结构对这种分子的生物活性而言是重要的[15，16，17，18，18a]。我们的结果还表明需要通过树状聚体的臂连接的至少2个葡糖胺分子结合几个排列在MD2上腔的入口上的暴露和带电荷的氨基酸。因此，本说明书的糖树状聚体一般包含至少2个葡糖胺分子(葡糖胺)。认为20埃范围内的静电相互作用负责树状聚体例如树状聚体葡糖胺与MD2之间的这种相互作用，而非氢键相互作用(这仅可能出现在4埃距离内)。推定因这种高亲和力结合，2个糖部分例如2个葡糖胺残基的最佳间隔可能为IO Λ。树状聚体例如树状聚体葡糖胺与MD2上的袋的亲水性入口结合几乎完全封闭了 MD2内该袋的入口 ；它还诱导了 MD2自身内的构象改变，使得LPS非常难以作为有效激动剂结合蛋白质。这有利地诱导了促炎细胞因子产生。这种重要的新机理性观察结果显示树枝状分子氨基糖(无任何脂质链或磷酸基团结合树状聚体)可以作为LPS结合MD2上疏水袋的带电荷的亲水性入口的部分拮抗剂起作用。尽管不希望受到理论约束，但是认为表面特性(外臂灵活性和电荷分布)与分子大小对生物活性而言是极其重要的，特别是氨基糖和游离羧酸和例如群密度例如形成的O长度酰胺键的组合是在适合大·小骨架上阻断靶受体和产生治疗结果所需的。糖树状聚体的亲水性表面也起重要作用。能够产生协同性作用的化合物在调节免疫系统中的生物控制机制方面极为重要，更具体地，它们很少在纯合成分子中实现。本说明书的树状聚体适合于在体外和体内产生协同性作用。尽管从第3.5代阴离子型羧酸封端的PAMAM树状聚体的分子中生成的数据已经极为富有希望和令人激动，但是其缺乏进展的一个原因在于，尽管本领域的许多工作人员作了反复尝试，但是迄今尚不能将该分子制备成“单分散体”，即实际上的可以可再现性地制备令药物许可部门满意的特征化分子群体。迄今，没有方法产生PAMAM树状聚体，其作为可以可再现性地制备令药物许可部门满意的特征化分子群体。可以认为化学自身存在缺陷的方面在于不能在这种分子的合成过程中防止副反应发生。内在问题因反应不完全导致，且使用PAMAM化学的环化反应意味着始终存在明显程度的最终PAMAM产物的结构不均匀性。因此，发明人已经在寻找与第3.5代PAMAM树状聚体的分子共有特征的替代分子。然而，结果是提供期望的生物特性的表面特征、大小、灵活性和亲水性并非如此易于替代。发明人目前已经鉴定了极为有限数量的糖树状聚体，其具有期望的生物特性和基于不同化学的芯，因非常谨慎，所以它们可以用于制备具有规模化制备的纯度和可再现性以及药物所需的分析化学表征程度的分子，例如生成单分散体，它是基本上单一的化学本体。这种芯基于聚丙基醚亚胺，且令人意外地，使用这种芯制备的糖树状聚体似乎至少共有PAMAM糖树状聚体的有利的生物特性，且在一个或多个领域中可以显示超过PAMAM糖树状聚体的改善。术语“单分散体”作为树状聚体化学领域中一般所理解的含义使用。这意味着树状聚体具有窄的分子量分布，其中主要存在一种定义分子量的具体种类。更具体地，一种具体种类以90%或以上，例如91、92、93、94、95、96、97、98%或以上存在。在一个实施方案中，本发明的糖树状聚体是少量充分定义的化学本体的混合物，它们是无害的或基本上与主要树状聚体种类相似和例如具有相似的生物活性。因此，在一个实施方案中，提供了作为分子群体的本说明书的分子。该群体可以包含大量离散的分子，其中一些可以包含多于或少于2个的葡糖胺。一般而言，具有少于2个葡糖胺的分子数量低，例如小于3%，例如2%，1%或以下，特别是0.5%或0.1%w/w。在一个实施方案中，具有多于4个葡糖胺的分子的总数低，例如小于3%，例如2%，1%或以下，特别是0.5%或0.l%w/wo在一个实施方案中，具有3或4个葡糖胺的分子的数量是50%w/w或以下，例如 40%、30%、20%、10% 或 5%w/w 以下。在本说明书上下文中的“无害”预以指不导致有害效应且在生物环境中基本上无害的不纯。例如，有害作用可以涉及组织毒性或催化作用或降解或任意其他可以被视为药物缺点的特性。本文所述的“基本上与相似”预以指其中分子包含与期望的种类相同的成分，但它们以不同比例存在，例如基本上相似一般是指包含相同的芯和糖的糖树状聚体，但芯上的羧酸的数和/或糖或与芯共轭的糖的数量与期望的不同。在一个实施方案中，以分支方式制备树状聚体芯，因此，可以将得到的树状聚体指定为一代。在一个实施方案中，芯树状聚体的代是第3代。本文所用的树状聚体芯预以指分支树状聚体聚合物，此后表面通过“氨基糖”与其共轭而得到修饰。一般而言，如果考虑最终的芯，则它以游离羧酸封端。然而，如果芯位于中间阶段，则它可以被非羧酸的官能团封端。本文所用的末端羧酸基团预以指位于树状聚体的一个表面分支末端上的游离羧酸基团-C(O)OH和任意羧酸残基。本文所用的末端羧酸残基预以指与另一种本体例如氨基糖发生化学反应后遗留的末端羧酸部分，例如-C(O)-。游离羧酸基团预以指未反应(非共轭羧酸)的_C(0)0H。
本文所用的糖树状聚体预以指树状聚体芯上由葡糖胺与一些末端羧酸共轭产生的本体。葡糖胺与树状聚体芯通过葡糖胺上的氮与来自末端羧酸基团的羰基形成的酰胺键连接。这是直接的酰胺键，也称作O长度酰胺键。就指定分子群体而言，存在的羧酸的数量可以计算为在整个群体中的平均值。在一个实施方案中，对群体的定义在于不包括具有低于定义的下限阈值和高于定义的上限阈值的羧酸的分子，例如，如果需要分子包含16个羧酸，则下限值可以是12，而上限值可以是20，乃至18。在一个实施方案中，糖树状聚体包含与起始时(共轭前)游离羧酸总数相当的末端羧酸和羧酸残基。即末端羧酸和羧酸残基的合并数量相当于起始芯中羧酸的数量。在本说明书的糖树状聚体的分子中，存在至少一个且一般是一个以上游离羧酸，例如，其中游离羧酸的数量=X-Y,其中X是12 — 20范围的数值(且相当于树状聚体芯的羧酸数量)，Y是1- 5范围的数值(且相当于表面共轭糖分子的数量)。在一个实施方案中，在指定分子中共轭后游离羧酸的数量为11、12、13或14，例如14。本发明还扩展至包含具有11、12、13或14个游离羧酸的分子的糖树状聚体群体。这些游离羧酸可以在促进糖树状聚体与靶受体增强的多价结合中起作用，且由此与分子的生物活性相关。 本说明书的糖树状聚体可以作为可表征的分子的离散群体提供。有利地，羧酸封端的阴离子型聚丙基醚亚胺树状聚体与阳离子型聚丙基醚亚胺树状聚体相比在体外明显不具有毒性[19]。这种较高代阳离子型树状聚体的内在毒性是指它们对作为药物对人反复静脉内给药而言可能不适合或不安全[11]。因此，认为本说明书的糖树状聚体具有低毒性，使得它们适合于用作药物。在一个实施方案中，2、3、4或5个葡糖胺与树状聚体芯例如平均包含16个羧酸例如2、3或4例如2或3个羧酸的芯共轭。在一个实施方案中，2个葡糖胺与树状聚体芯共轭。在一个实施方案中，提供了一种分子群体，其平均有2、3、4或5个葡糖胺与树状聚体芯例如平均包含16个羧酸例如2、3或4例如2或3个羧酸的芯共轭。
在一个实施方案中，平均2、3、4或5个葡糖胺与树状聚体芯共轭。该群体可以包含I 一 8个与其共轭的葡糖胺。然而，后者一般的数量最小，例如小于10%w/w或5%w/w或以下，例如3%、2%或1%或以下。在一个实施方案中，糖树状聚体的主要种类包含2个葡糖胺，但例如群体还可以包含具有1、3、4和/或5个葡糖胺、例如I或3个葡糖胺的本体。甚至在具有与之共轭的相同数量的葡糖胺的分子的树状聚体群体中，分子也可以作为区域异构体存在。即葡糖胺、特别是糖树状聚体的相对位置可变。即葡糖胺的空间排列在该群体的一个分子与另一个分子比较时是不同的。在一个实施方案中，使主要糖树状聚体种类的区域异构体的数量最小化，特别是对指定具有与之共轭的相同数量的葡糖胺的糖树状聚体群体而言，至少50%的所述群体是期望的区域异构体，特别是75%是期望的区域异构体。可以影响区域异构体分布以通过优化共轭过程中的合成化学条件提供期望的结
果O在一个实施方案中，33%或以下的树状聚体羧酸与葡糖胺共轭，例如共轭了 29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、I1%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或以下的树状聚体羧酸，例如18.75或12.5%。在一个实施方案中，共轭羧酸的数量为3% - 14%，例如6% - 13%，特别是12.5%。然而，本发明的发明人认为在每个分子中至少需要2个葡糖胺以有效地阻断靶受体。此外，在一个方面中，提供了包含2个葡糖胺和14个其余的游离羧酸的高度优化的糖树状聚体。在一个实施方案中，该树状聚体是树状聚体群体，其中后面的本体是主要成分，例如为单分散体。这种分子(即第3代阴离子羧酸封端的聚丙基醚亚胺树状聚体葡糖胺)在外形上小于本领域在先描述的第3.5代PAMAM树状聚体葡糖胺。第3.5代PAMAM树状聚体葡糖胺在芯中具有64个末端羧酸。令人意外地，这种小的聚丙基醚亚胺树状聚体在芯内仅具有16个末端羧酸。在相同浓度(基于mg/ml)下，认为聚丙基醚亚胺芯在制备所述糖树状聚体中的应用可以减少一些促炎细胞因子，其程度等于或大于G3.5代PAMAM树状聚体葡糖胺，正如下表I中所概述的。表1:来自所示的几个图的结果的概述表。当与G3.5PAMAM树状聚体葡糖胺比较时，量化了使用G3聚丙基醚亚胺树状聚体葡糖胺在促炎细胞因子中的减少倍数。100%对照=从用25ng/ml LPS刺激的细胞中释放细胞因子的刺激。
权利要求
1.糖树状聚体，包含: a)支持16个末端羧酸基团的无毒性树状聚体聚丙基醚亚胺芯；和 b)与所述芯共轭的2、3、4或5个葡糖胺分子， 其中每个葡糖胺直接通过O长度的酰胺键与末端羧酸基团的残基连接。
2.权利要求1的糖树状聚体，包含2、3或4个葡萄糖胺分子，例如2或3个，例如2个。
3.权利要求1一 2任一项的糖树状聚体，其中糖树状聚体是一代树状聚体。
4.权利要求3的糖树状聚体，其中树状聚体芯是第3代。
5.权利要求1一 4任一项的糖树状聚体，其中树状聚体芯具有是氧的中心原子。
6.权利要求1一 4任一项的糖树状聚体，其中树状聚体芯具有是氮的中心原子。
7.糖树状聚体群体,其中该群体的平均特性如权利要求1一 5任一项所定义。
8.药物制剂，包含权利要求1一 6任一项所定义的糖树状聚体或如权利要求7所定义的群体及药学可接受的赋形剂。
9.权利要求8的制剂，用于局部给药。
10.权利要求8的制剂，用于输注或直接注射。
11.权利要求8的制剂，用于口服给药。
12.权利要求8 — 11任一项的制剂，其中I个剂量包含10μ g — Ig的如权利要求1 一6任一项所定义的糖树状聚体或如权利要求7所定义的群体。
13.如权利要求1一 6任一项所定义的糖树状聚体或如权利要求7所定义的群体或如权利要求8 — 12任一项所定义的药物制剂，用于治疗。
14.权利要求13的糖树状聚体、群体或制剂，用于治疗或预防与宿主/患者过度促炎细胞因子应答相关的疾病。
15.权利要求14的糖树状聚体、群体或制剂，其中炎症应答由一种或多种细胞因子水平增加介导，所述的细胞因子选自IL-6、TNF-a、IL-8、IL-1 β和MIP-1 β。
16.权利要求14或15的糖树状聚体、群体或制剂，用于治疗或预防与革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌导致的感染相关的促炎细胞因子应答。
17.权利要求16的糖树状聚体、群体或制剂，其中革兰氏阴性菌感染与腹泻相关，例如志贺菌属或沙门氏菌属所导致的那些感染。
18.权利要求16的糖树状聚体、群体或制剂，其中感染由大肠杆菌、Klebsiellaaeruginosa、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、铜绿假单胞菌和/或任意其他感染性生物体导致。
19.权利要求16的糖树状聚体、群体或制剂，用于治疗或预防牙龈炎导致。
20.权利要求13— 15任一项的糖树状聚体、群体或制剂，用于治疗或预防炎性肠病，例如克罗恩病和/或溃疡性结肠炎。
21.权利要求13- 15任一项的糖树状聚体、群体或制剂，用于治疗或预防炎症呼吸应答，例如过敏反应和/或哮喘。
22.权利要求13- 15任一项的糖树状聚体、群体或制剂，用于治疗或预防伤口愈合过程中的过度瘢痕形成、瘢痕疙瘩形成、湿疹和银屑病。
23.权利要求22的糖树状聚体、群体或制剂，用于治疗或预防移植、例如角膜和/或皮肤移植。
24.治疗或预防的方法，包含对有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1一 6任一项的糖树状聚体或权利要求7的群体或权利要求8 - 12任一项的制剂。
25.权利要求24的方法，其中给予所述的糖树状聚体、群体或制剂是为了治疗或预防与患者过度促炎细胞因子应答相关的疾病或病症。
26.权利要求25的方法，其中所述应答由一种或多种细胞因子水平增加介导，所述细胞因子选自 IL-6、TNF- a、IL-8、IL-1 β 和 ΜΙΡ-1 α 和 β。
27.权利要求25的方法，其中给予所述的糖树状聚体、群体或制剂是为了治疗或预防与革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌感染相关的促炎细胞因子应答。
28.权利要求27的方法，其中革兰氏阴性菌感染与腹泻相关，例如由造成炎性腹泻的志贺氏菌属或沙门氏菌属或弯曲杆菌属或难辨梭菌或任意类型的大肠杆菌导致的那些感染。
29.权利要求27的糖树状聚体、群体或制剂，其中感染由大肠杆菌、Klebsiellaaeruginosa、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、铜绿假单胞菌和/或任意其他感染性生物体导致。
30.权利要求24- 26任一项的方法，其中给予所述的糖树状聚体、其群体或制剂是为了治疗或预防炎性肠病，例如克罗恩病和/或溃疡性结肠炎。
31.权利要求24- 26任一项的方法，其中给予所述的糖树状聚体、其群体或制剂是为了治疗或预防那些肠易激疾病的形式，例如与肠细菌过度刺激Toll样受体相关的那些肠易激疾病的形式。
32.权利要求24- 26任一项的方法，其中给予所述的糖树状聚体、其群体或制剂是为了治疗或预防炎症呼吸应答，例如过敏反应和/或哮喘。
33.权利要求24- 26任一项的方法，其中给予所述的糖树状聚体、其群体或制剂是为了治疗或预防伤口愈合过程中的过度瘢痕形成、瘢痕疙瘩形成、湿疹和银屑病。
34.权利要求24- 26任一项的方法，其中给予所述的糖树状聚体、其群体或制剂是为了治疗或预防移植，例如角膜和/或皮肤移植。
35.权利要求24- 26任一项的方法，其中给予所述的糖树状聚体、其群体或制剂是治疗或预防牙龈炎。
全文摘要
糖树状聚体，包含a)支持16个末端羧酸基团的无毒性树状聚体聚丙基醚亚胺芯；和b)与所述芯共轭的2、3、4或5个葡糖胺分子，其中每个葡糖胺直接通过0长度的酰胺键与末端羧酸基团的残基连接。本发明还扩展至包含所述糖树状聚体的定义的群体、包含所述分子或群体的药物组合物、所述分子和制剂的制备方法和所述分子、群体和组合物的治疗应用。
文档编号C08G73/00GK103154012SQ201180047852
公开日2013年6月12日 申请日期2011年8月22日 优先权日2010年8月24日
发明者苏尼尔·肖那克, 伊恩·阿瑟·泰奥 申请人:英皇创新有限公司