活性药物成分及其中间物的酶促合成的制作方法与工艺

技术特征：
1.用于制备式(I)的化合物或其可药用的盐或立体异构体的方法，其中R1独立于R2表示H、X、(CH2)n-CH3、O-(CH2)n-CH3、S-(CH2)n-CH3、OCO(CH2)nCH3；和R2独立于R1地表示H或(CH2)m-CH3；或R1和R2都表示X或O((CH2)nCH3)；其中上述任一个CH2或CH3基团可任选地被X、(CH2)n-CH3、C6-10芳基或O-(CH2)n-CH3另外取代；X表示F、Cl、Br或I；n代表0至10的整数；m代表0至3的整数；所述方法包括使式(II)的非天然内半缩醛化合物，其中R1和R2的定义如上，与醛糖1-脱氢酶接触，其中所述醛糖1-脱氢酶是Ylil醛糖脱氢酶或mGDH的葡萄糖脱氢酶。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述芳基是苯基。3.根据权利要求1的方法，其中醛糖1-脱氢酶选自由脱氢酶编码基因编码的脱氢酶，所述脱氢酶编码基因由SEQIDNO.01、03、05、07、09、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59和61的任一条核苷酸序列构成；或者由以下任一条氨基酸序列定义的脱氢酶：SEQIDNO.02、04、06、08、10、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60和62。4.根据权利要求1的方法，其中2-脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶(DERA,EC4.1.2.4)用于制备式(II)的化合物。5.根据权利要求1的方法，其中醛糖1-脱氢酶，任选地以及DERA酶，独立地包含在活的全细胞、失活的全细胞、均质化的全细胞或无细胞提取物中；或者是纯化的、固定的和/或处于胞外表达的蛋白质的形式。6.根据权利要求4的方法，其中两种所述的酶，即，DERA和醛糖1-脱氢酶，都由一个或多个细胞表达，其中细胞类型选自细菌、酵母、昆虫细胞和哺乳动物细胞。7.根据权利要求4的方法，还存在吡咯并喹啉醌(PQQ)。8.根据权利要求7的方法，其中通过选自以下的手段实现吡咯并喹啉醌(PQQ)的存在：(I)从外部添加PQQ；(II)使用不仅存在脱氢酶活性，还具有内在的PQQ生物合成能力的宿主生物；和(III)使用不具有内在的PQQ生物合成能力，但经过遗传改造表达PQQ合成相关基因簇的微生物。9.根据权利要求8的方法，其中，根据手段(III)使用的微生物经过遗传改造，从而表达PQQ合成编码基因，所述编码基因包含在SEQIDNO.11、17、63、64、65、66、67、68、69、70的任一条核苷酸序列内或由SEQIDNO.11、17、63、64、65、66、67、68、69、70的任一条核苷酸序列组成；或者表达编码SEQIDNO.12、13、14、15、16、18、19、20、21和22的任一条氨基酸序列的PQQ-合成基因。10.根据权利要求1的方法，还包括将所述化合物(I)置于足以制备抑制素或其可药用的盐的条件下，任选地使抑制素产物成盐、酯化或立体异构选择性地拆分。11.根据权利要求10的方法，其中，抑制素选自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀和达伐他汀，及其可药用的盐。12.包含2-脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶(DERA)酶和醛糖1-脱氢酶的反应体系，所述反应体系能够或被安排用于将式(IX)的化合物与乙醛转化为式(I)的化合物，其中，R表示式(I)的R1-CH-R2部分，R1和R2如权利要求1-2的任一项中所定义，其中，R1和R2如前定义；其中所述醛糖1-脱氢酶是Ylil醛糖脱氢酶或mGDH的葡萄糖脱氢酶。13.根据权利要求12的反应体系，其中两种所述的酶，即，DERA和醛糖1-脱氢酶，都由一个或多个细胞表达，其中细胞类型选自细菌、酵母、昆虫细胞和哺乳动物细胞。14.根据权利要求12的反应体系，还存在吡咯并喹啉醌(PQQ)。15.根据权利要求14的反应体系，其中通过选自以下的手段实现吡咯并喹啉醌(PQQ)的存在：(I)从外部添加PQQ；(II)使用不仅存在脱氢酶活性，还具有内在的PQQ生物合成能力的宿主生物；和(III)使用不具有内在的PQQ生物合成能力，但经过遗传改造表达PQQ合成相关基因簇的微生物。16.根据权利要求15的反应体系，其中，根据手段(III)使用的微生物经过遗传改造，从而表达PQQ合成编码基因，所述编码基因包含在SEQIDNO.11、17、63、64、65、66、67、68、69、70的任一条核苷酸序列内或由SEQIDNO.11、17、63、64、65、66、67、68、69、70的任一条核苷酸序列组成；或者表达编码SEQIDNO.12、13、14、15、16、18、19、20、21和22的任一条氨基酸序列的PQQ-合成基因。17.根据权利要求12-16的任一项的反应体系的用于制备式(I)的化合物的用途，其中式(I)如权利要求1-2的任一项定义，以及任选的还用于制备抑制素或其可药用的盐的用途。18.微生物用于由权利要求1中所定义的式(II)化合物制备式(I)的化合物或其可药用的盐或立体异构体的用途，其中R1独立于R2地表示H、X、(CH2)n-CH3、O-(CH2)n-CH3、S-(CH2)n-CH3、OCO(CH2)nCH3；和R2独立于R1地表示H或(CH2)m-CH3；或者R1和R2都表示X或O((CH2)nCH3)；其中任一种上述CH2或CH3基可任选地被X、(CH2)n-CH3、C6-10芳基、O-(CH2)n-CH3另外取代；X表示F、Cl、Br或I；n代表0至10的整数；m代表0至3的整数；任选地进一步加工式(I)的化合物以制备抑制素；其中微生物包含权利要求1中所定义的醛糖1-脱氢酶，并且其(i)选自变形细菌(proteobacteria)、放线菌(actinomycetales)、miobacteriaceae、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、肠杆菌属(Enteorobacter)、不动杆菌属(Acinetobacter)、根瘤菌属(Rhizobioum)、甲基杆菌属(Methylobacterium)、克吕沃尔氏菌属(Kluyvera)、葡糖杆菌属(Gluconobacter)、假单胞菌属(Pseudomonas)、欧文氏菌属(Erwinia)、拉恩氏菌属(Rahnella)和异常球菌属(Deinococcus)的细菌来源；或(ii)是大肠杆菌，所述的大肠杆菌经过遗传改造以能够表达用于提供吡咯并喹啉醌(PQQ)的基因簇的基因，或添加了外源性PQQ以被补充。19.权利要求18的用途，其中所述芳基是苯基。