手性8-（3-氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤的制备方法技术领域本发明涉及一种制备利拉利汀的合成方法。本发明的另一方面涉及一种用于制备利拉利汀的中间体及其合成方法。
背景技术：
利拉利汀（Linagliptin）是一种二肽激酶IV（DPPIV）抑制剂，属于手性8-（3-氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤化合物，具有如下式I的化学结构：（I）利拉利汀特别适合用于预防或治疗DPPIV活性相关的疾病，特别是I型或II型糖尿病或高血糖症。临床研究结果显示，利拉利汀能够升高胰高血糖素样肽（GLP-1）浓度、降低II型糖尿病患者的血糖浓度，显著降低糖尿病患者的糖化血红蛋白（Hb1Ac）水平。WO2004018468中公开了一种通过叔丁氧羰基（Boc）保护的氨基化合物（式b所示）为中间体，通过脱去相应的Boc保护的方法制备手性8-（3-氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤化合物：（b）然而，由于哌啶氨使用Boc保护，在生产利拉利汀工业放大时会引入难除的杂质，不易于利拉利汀的纯化，降低了利拉利汀的产品质量和产率。整个的纯化过程也会导致生产成本的增加。对于生产药用级的利拉利汀极为不利。因此，需要一种始于工业化生产，可能提高利拉利汀的产率，保障其产品纯度和质量的新的合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种收率高，纯度有保障，适合工业化生产的利拉利汀的合成方法。本发明提供了一种如下所示的利拉利汀的合成路线：上述化学式中，其中所述R1连同R2与相邻的氨基环合形成氨基保护基。优选的所述的R1连同R2与相邻的氨基环合形成环状酰亚胺结构的基团；或R1连同R2与相邻的氨基环合形成环状内酰胺结构的基团。更优选的，所述的包括下述所示结构的基团：；；；；；；；；或。所述的R3，R4，R5，R6不同时为氢，分别选自卤素，H，低取代的烷基。优选的，R3，R4，R5，R6均为氯或溴，或R3，R4，R5，R6中任意两项为氯、溴或甲基，另外两项为H，例如：，；；等。所述的X为离去基团，选自卤素，例如氟、氯或溴原子；或磺酸酯，例如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基等。X优选为氯或溴。上述合成路线中，首先将所述的式III所示的化合物与式IV所示的手性化合物或其盐在适当的溶剂中反应，例如在0-160℃温度下，优选在20-140℃温度下，在例如四氢呋喃（THF）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMA）、N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）或二甲亚砜（DMSO）中反应。随后将氨基保护基除去，获得利拉利汀。所述的脱保护基的方法，包括酸或碱性条件水解，或还原的方式。所述的式IV所示的手性化合物的盐包括酒石酸盐、樟脑酸盐、苹果酸盐、二苯甲酰酒石酸盐等。优选酒石酸盐。本发明所述的利拉利汀的合成方法，采用了新的氨基保护基团，特别适合于伯胺的保护。本发明的合成方法降低了利拉利汀生产过程中的杂质含量，避免了反应过程中潜在的利拉利汀化合物中的手性中心的消旋过程，有效提高了利拉利汀的产品质量和产率。特别适合工业化生产。本发明的另一个目的，是提供一种制备式IV所示的手性中间体或其盐的合成方法，包括将外消旋的3-氨基哌啶于适当溶剂中和相应的氨基保护基反应，进一步通过旋光性的酸成盐拆分获得式IV所示的（R）构型的氨基保护的3-氨基哌啶异构体的盐。或进一步的，采用本领域常规技术手段将盐除去，获得游离的式IV所示的化合物。在本发明的另一个实施例中，所述的制备式IV所示的手性中间体或其盐的合成方法，包括将R构型的3-氨基哌啶于适当溶剂中和相应的氨基保护基反应制备。进一步的可与旋光性酸成盐。所述的旋光性的酸包括D-（-）酒石酸，D-樟脑酸，D-苹果酸，D-二苯甲酰酒石酸等。优选D（-）酒石酸。具体实施方式本发明如下所述仅为本发明的优选实施例，并不用以限制本发明。本发明实施例中使用的原料如非特别说明，均可通过市售购买获得。实施例1中间体式IV1化合物的合成方法步骤a将3-氨基哌啶（50.1g）溶于2L的DMF中，加入1,2-二苯基亚乙烯基碳酸酯（119.1g），三乙胺（1L），于冰水浴下搅拌至反应完全（约30min）后，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，除去有机溶剂。将所得的产物溶于1L三氟醋酸中，至于20℃下搅拌2小时，真空浓缩，除去多余的三氟醋酸，获得上式中式a的产物（148.5g，产率92.3%）。m/z：320.16。步骤b将上步反应中的式a化合物加入无水乙醇（约400ml）中，加入D-（-）酒石酸（80g）搅拌，加热回流至大量结晶产物析出，冷却，将产物滤出，用无水乙醇洗涤。用乙醇和水混合溶剂重结晶，干燥得式IV1化合物89.3g（产率41.2%，HPLC纯度99.7%）。实施例2中间体式IV2化合物的合成方法步骤a将四氯邻苯二甲酸酐（142g）和3-氨基哌啶（50.1g）混合，加入400ml甲苯和三乙胺（59.8g），回流分水48小时，蒸除溶剂。残余物加入水和乙酸乙酯，再加入三乙胺（约60g），搅拌至溶解，乙酸乙酯萃取，获得上式b的化合物（163g，产率88.6%）。m/z：367.9。步骤b将式b的化合物加入无水乙醇（约500ml）中，加入D-（-）酒石酸（84g）搅拌，加热回流至大量结晶产物析出，冷却，将产物滤出，用无水乙醇洗涤。用乙醇和水混合溶剂重结晶，干燥得式IV2化合物88.3g（产率38.5%，HPLC纯度99.8%）。实施例3采用实施例2的方法，以二氯邻苯二甲酸酐为原料制备式IV3的化合物，产率约40.2%，HPLC纯度99.8%）。式c化合物的m/z为298.0。实施例4步骤a将2,3-二苯基马来酸酐（125g）和3-氨基哌啶（50.1g）混合，加入1L二氯甲烷，室温搅拌1小时，除去溶剂。残余物加入醋酐和醋酸钠混合物中，加热回流2小时，反应完全后，冷却，加入水和乙酸乙酯萃取，获得上式d的化合物（150.5g，产率90.6%）。m/z：332.1。步骤b将式d的化合物加入无水乙醇（约400ml）中，加入D-（-）酒石酸（82g）搅拌，加热回流至大量结晶产物析出，冷却，将产物滤出，用无水乙醇洗涤。用乙醇和水混合溶剂重结晶，干燥得式IV4化合物94.2g（产率43.1%，HPLC纯度99.8%）。实施例5步骤a将二（乙氧基硫代羰基）硫化物（114g）和3-氨基哌啶（50.1g）混合置于1L的乙醇水混合液（1:1）中，冰浴中，搅拌，逐渐滴加4N的氢氧化钠水溶液，直至混合物澄清。室温搅拌24小时，移除溶剂，所得固体置于二氯甲烷-吡啶混合液中（1:1,500ml），搅拌1小时，加入醋酐500ml搅拌过夜。蒸除溶剂，干燥，将所得的产物溶于无水乙腈中，无水条件下加入氯羰基次磺酰氯（62.7ml），室温搅拌4小时，反应液用二氯甲烷稀释，依次用碳酸氢钠、水和食盐水洗涤，干燥浓缩，获得式e所示的化合物（99.6g，收率90.4%）。m/z：218.0。步骤b将式e的化合物加入无水乙醇（约300ml）中，加入D-（-）酒石酸（86g）搅拌，加热回流至大量结晶产物析出，冷却，将产物滤出，用无水乙醇洗涤。用乙醇和水混合溶剂重结晶，干燥得式IV5化合物68.1g（产率41%，HPLC纯度99.8%）。本实施例中的原料二（乙氧基硫代羰基）硫化物可以通过现有技术公开的方法制备，例如采用Oliva等人在HeterocyclicCommunications,14(5),329-335;2008中公开的方法制备。实施例6步骤a将3-氨基哌啶（50.1g），2,5-己二酮（110ml），甲苯200ml混合，氮气保护，搅拌，加热回流分水至反应完全（约6小时）。冷却，反应液用乙醚处理，浓缩，得式f所示的化合物82.8g（产率93.1%），m/z：178.2。步骤b将式e的化合物加入无水乙醇（约300ml）中，加入D-（-）酒石酸（88g）搅拌，加热回流至大量结晶产物析出，冷却，将产物滤出，用无水乙醇洗涤。用乙醇和水混合溶剂重结晶，干燥得式IV6化合物62.0g（产率40.0%，HPLC纯度99.8%）。实施例7步骤a将1,2-二（氯甲基硅基）乙烷（112.5g）溶于200ml无水二氯甲烷中，向其中加入含有3-氨基哌啶（50.1g）和三乙胺（101g）的400ml无水二氯甲烷溶液。氮气保护，室温搅拌反应至完全（约2小时），将反应液导入磷酸二氢钠水溶液中，蒸出溶剂，得式g化合物115.4g（收率95.4%），m/z：242.1。步骤b将式g的化合物加入无水乙醇（约300ml）中，加入D-（-）酒石酸（91g）搅拌，加热回流至大量结晶产物析出，冷却，将产物滤出，用无水乙醇洗涤。用乙醇和水混合溶剂重结晶，干燥得式IV7化合物70.2g（产率37.6%，HPLC纯度99.8%）。实施例8采用实施例7的方法，以,2-二(二甲基硅烷基)苯为原料制备式IV8的化合物，产率36.8%，HPLC纯度99.8%。（IV8）实施例9利拉利汀的制备方法实施例9-1步骤a将103g的1-[3-腈基-吡啶-2-基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-溴黄嘌呤（根据WO2004018468公开的方法制备获得）、176g的式IV1所示的化合物加入500ml的N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）中，加热至140℃，逐渐滴加250ml二异丙基乙胺，滴加完毕后，于140℃下搅拌至反应完全（约3小时）。将反应混合物冷却，加入甲醇稀释后加入水，冷却至室温，过滤，得固体164g（产率95%）步骤b将步骤a中获得的产物，10%的钯碳（40g），乙醇混和，室温下充分搅拌至反应完全，过滤，滤液浓缩干燥，粗品用甲醇重结晶，得利拉利汀107.8g，产率96.1%，ee值>99%，HPLC纯度99.8%。实施例9-2步骤a将103g的1-[3-腈基-吡啶-2-基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-溴黄嘌呤（根据WO2004018468公开的方法制备获得）、129g的式IV2所示的化合物加入500ml的N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）中，加热至80℃，逐渐滴加250ml二异丙基乙胺，滴加完毕后，于140℃下搅拌至反应完全。将反应混合物冷却，加入甲醇稀释后加入水，冷却至室温，过滤，得固体174g（产率94.1%）步骤b将步骤a中获得的产物和乙二胺（40g）混合，置于四氢呋喃（300ml）中，加热回流至反应完全（约2小时），加水处理，用氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，粗品用甲醇重结晶，得利拉利汀102g产率92.0%，ee值>99%，HPLC纯度99.8%。实施例9-3按照实施例9-2的方法制备利拉利汀，所得利拉利汀产率95.5%，ee值>99%，HPLC纯度99.8%。实施例9-4步骤a将103g的1-[3-腈基-吡啶-2-基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-溴黄嘌呤（根据WO2004018468公开的方法制备获得）、120g的式IV4所示的化合物加入500ml的N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）中，加热至140℃，逐渐滴加250ml二异丙基乙胺，滴加完毕后，于140℃下搅拌至反应完全。将反应混合物冷却，加入甲醇稀释后加入水，冷却至室温，过滤，得固体161.9（产率92%）步骤b在氮气保护下将步骤a的产物，盐酸羟胺（247g）和三乙胺（346ml）置于乙醇和水的混合液（800ml：200ml）中，加热回流只反应完全。保持氮气保护，反应液在冰浴中冷却，缓慢加入氢氧化钠（200g），在室温下搅拌24小时，过滤，滤液浓缩，粗品用甲醇重结晶，得利拉利汀104.2g（产率96%），ee值>99%，HPLC纯度99.8%。实施例9-5步骤a将103g的1-[3-腈基-吡啶-2-基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-溴黄嘌呤（根据WO2004018468公开的方法制备获得）、90g的式IV5所示的化合物加入500ml的N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）中，加热至80℃，逐渐滴加250ml二异丙基乙胺，滴加完毕后，于80℃下搅拌至反应完全（约3小时）。将反应混合物冷却至75℃，加入甲醇稀释后加入水，冷却至室温，过滤，得固体139g（产率94.3%）步骤b将步骤a制得的化合物溶于无水氯仿（500ml），逐渐加入硼氢化钠（40g），搅拌至反应完全（约15min）。反应结束后加入水，过滤，收集有机层，浓缩，甲醇重结晶，得利拉利汀104g（产率94%），ee值>99%，HPLC纯度99.8%。实施例9-6步骤a将103g的1-[3-腈基-吡啶-2-基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-溴黄嘌呤（根据WO2004018468公开的方法制备获得）、82g的式IV6所示的化合物加入300ml的N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）中，加热至100℃，逐渐滴加250ml二异丙基乙胺，滴加完毕后，于100℃下搅拌至反应完全。将反应混合物冷却至75℃，加入甲醇稀释后加入水，冷却至室温，过滤，得固体126g（产率92%）步骤b参照实施例9-4步骤b的方法，以步骤a的产物为原料制备利拉利汀，产率96.1%，ee值>99%，HPLC纯度99.8%。实施例9-7步骤a将103g的1-[3-腈基-吡啶-2-基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-溴黄嘌呤（根据WO2004018468公开的方法制备获得）、98g的式IV7所示的化合物加入300ml的N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）中，加热至80℃，逐渐滴加250ml二异丙基乙胺，滴加完毕后，于80℃下搅拌至反应完全。将反应混合物冷却至75℃，加入甲醇稀释后加入水，冷却至室温，过滤，得固体147g（产率96%）步骤b将步骤a的产物溶于四氢呋喃中，加入醋酸水溶液，室温搅拌至反应完全，浓缩，过滤，用甲醇重结晶，获得106g（产率94%），ee值>99%，HPLC纯度99.8%。