用于治疗或预防与内分泌功能障碍相关的症状的三环含氨基化合物对相关申请的交叉引用本申请要求2011年11月7日申请的美国临时申请号61/556,346的优先权，所述申请以其整体通过引用并入本文。领域本公开提供了预防或治疗与内分泌紊乱相关的症状(通常为热潮红)的某些三环含氨基化合物的药物组合物和使用方法。背景在美国百分之八十五的女性当她们接近绝经时和她们的月经停止后一年或两年经历某种热潮红。20至50％女性继续持续更多年具有热潮红。热潮红的特征在于面部和上身的突然、强烈的发热感。经常，热潮红可以之前存在或伴随快速心跳和出汗、恶心、头晕、焦虑、头痛、乏力、或窒息的感觉。一些女性仅仅在热潮红之前经历一般整体不安的感觉。热潮红随后通常为潮红，使患者发红和流汗。高强度热潮红可以导致患者变得浸泡在汗水中。较低强度的潮红仅仅引起产生湿润上唇。发冷经常在潮红之前发生，但也可以在潮红结束时发生。当夜间发生热潮红时，这些患者无法入睡，导致白天注意力不集中、记忆问题、烦躁和疲惫。热潮红经常是由于绝经期的激素变化，但也可以受到生活方式和药物治疗的影响。热潮红的确切原因目前还不知道。一些理论表明，热潮红是由于体内被称为雌激素的女性激素水平下降。减少水平的雌激素对下丘脑、脑中负责控制食欲、睡眠周期、性激素和体温的部分具有直接影响。身体通过增加下丘脑的神经递质释放对降低的雌激素水平进行响应，其肾上腺素、去甲肾上腺素、前列腺素和血清素的增加引起心脏跳得更快，皮肤中的血管扩张以及汗腺释放汗水。一些人皮肤温度在热潮红过程中可以上升六摄氏度。皮肤中的血管扩张区域在头部、面部、颈部和胸部的皮肤附近的那些区域特别明显。这种皮肤扩张导致更多血液循环以散发掉热量。汗腺然后释放汗水以使得身体更加冷却。一旦血管回复至正常尺寸，则患者会再次感到发冷。绝经前后不久的数年期间(其发生在平均约51岁)，约85％女性患有热潮红。然而，热潮红可以早在末次月经期之前2-3年开始。热潮红可以持续长达六个月，或者持续长达末次月经期后15年后。平均地，热潮红持续两年。发作的频率差异很大，从一年发作几次，到多达一天20次发作。如果男性的雄性激素睾酮水平突然且急剧下降，则男性也可以具有热潮红。作为癌症治疗的副作用，男性和女性均可患有热潮红。某些药物诸如用于治疗乳腺癌的他莫昔芬(Nolvadex)以及用于治疗前列腺癌的醋酸亮丙瑞林(Leuprolide)和戈舍瑞林(Goserelin)均可导致热觉。针对前列腺癌或睾丸癌的双侧睾丸切除术也影响激素系统，从而使得患者随后可患有热潮红。尤其在癌症患者的情况下，通常不建议使用激素替代治疗，因为存在刺激癌症再生长的担忧。模拟热潮红的症状可以发生在具有下丘脑或脑下垂体的肿瘤的男性和女性，以及已经患有某些严重感染诸如结核或HIV的男性和女性，酗酒的男性和女性或患有甲状腺病症的男性和女性。与热潮红类似的症状也可以是食品添加剂谷氨酸钠(MSG)或某些药物、特别是硝酸甘油、硝苯啶、烟酸、万古霉素和降钙素的副作用。最通常，激素替代治疗(HRT)被认为是可用来降低热潮红发生的最有效的治疗方法之一。这些激素可以口服施用，静脉内施用，经皮施用和/或局部施用(以膏剂涂用)。然而，HRT已经与心脏疾病的风险增加以及某些种类的癌症相关联。除了hrt和上面提到的其它药物以外，几种非处方膳食补充剂或草药已经被开发为预防或治疗热潮红的自然方式。已经倡导使用一系列基于草药的“天然”治疗包括黑升麻、植物雌激素、亚麻籽、红三叶草、维生素E(D.L.Barton等人,J.Clin.Oncol.1998,16:495-500)、人参和月见草油作为可能的药物治疗(UniversityofWisconsinMedicalSchool,onlinecourses,"AlternativesforMenopausalSymptoms:AReviewoftheEvidence";www.cme.wisc.edu/online/menopause)。然而，这些治疗并非全部有效(K.I.Pritchard,TheOncologist,2001,6(4),353-362)。帮助降低热潮红强度的替代药物包括可乐定、洛非西定、甲基多巴和舍曲林。已经被建议使用的其它药物治疗是选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)诸如盐酸氟西汀(Prozac;C.Loprinzi;www.medicine-news.com/articles/pharma/misc/hotflash-es.html)和盐酸帕罗西汀(Paxil;V.Stearns等人,Ann.Oncol.,2000,11:17-22)以及盐酸文拉法辛(Effexor;C.L.Loprinzi等人,J.Clin.Oncol.,1998,16:2377-2381)，其是5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂。还已显示低剂量的醋酸甲地孕酮降低男性和女性中热潮红的频率(Loprinzi等人,N.Engl.J.Med.1994,331:347-351)。慢性肾上腺功能不全和体重增加可以是副作用。经皮可乐定也已被用于降低热潮红的频率和严重度(R.M.Goldberg等人,J.Clin.Onc.1994,12:155-158);R.M.Goldberg等人,J.Clin.Oncol.1994,12:155-158;L.R.Laufer,Obstet.Gynecol.1982,60:583-586)。然而，在一些患者中观察到副作用诸如困倦、疲劳和低血压症状。已经提出各种解决热潮红的治疗方法。例如，Pharmacia&Upjohn的美国公开号2004/0092519描述了通过施用有效剂量的选自瑞波西汀、S,S-瑞波西汀、其药学上可接受的盐、其衍生物或其前药的化合物而治疗或预防热潮红的方法。BarrLabs的美国专利号6,165,504描述了通过施用醋酸环丙孕酮来治疗热潮红和改善去势前列腺癌患者的生活质量的方法。美国公开号2004/0152733描述了度洛西汀用于治疗热潮红的用途。美国公开号2004/0092519描述了瑞波西汀用于治疗激素改变的症状诸如热潮红的用途。美国专利号6,395,757描述了吡咯糖(glycopyrrolate)类似物用于治疗热潮红的用途。美国公开号2007/0281997描述了使用毒蕈碱受体拮抗剂治疗用雄激素去势管理的具有前列腺病症诸如前列腺癌的对象中热潮红。美国公开号2007/0015786描述了使用选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，托莫西汀和外消旋瑞波西汀)治疗由于一般医疗状况的热潮红、冲动控制障碍和人格改变。美国公开号2002/0016283描述了使用速激肽受体拮抗剂治疗激素改变的症状(包括热潮红)的方法。美国专利号6,310,098描述了通过施用作为电压门控钙通道的α-2-δ亚单位的配体的化合物治疗激素改变的症状(包括热潮红)的方法。然而，需要预防或减少与此类内分泌紊乱有关的症状的新型治疗。概述令人惊讶地发现，某些三环含氨基化合物有效减少与内分泌紊乱相关的症状，特别是与改变或降低的雌激素和孕激素水平相关的症状。因此提供了通过治疗有需要的宿主来治疗或预防内分泌紊乱，特别是减少内分泌紊乱的症状，诸如与绝经期或化疗相关的热潮红的方法。通常，提供了治疗或预防宿主中与内分泌紊乱相关的症状的方法，包括向宿主施用本文所述的化合物。在某些实施方案中，本公开涉及治疗或预防热潮红的方法，包括向诊断为激素水平改变、表现出激素水平改变的症状或处于激素水平改变的风险的对象施用包含本文公开的化合物的药物组合物。在进一步实施方案中，对象是绝经期或围绝经期妇女，或者对象正在月经来潮或预期一周月经来潮，或者对象是诊断具有外阴痛的妇女。在某些实施方案中，对象是诊断具有前列腺癌的人。在某些实施方案中，药物组合物与另一种活性剂联合施用，所述另一种活性剂诸如雌激素受体的激动剂或拮抗剂，或他莫昔芬或抗雄激素或螺内酯、环丙孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、非那雄胺、或度他雄胺。在某些实施方案中，所述化合物是MSX-122，即，N-(4-((嘧啶-2-基氨基)甲基)苄基)-嘧啶-2-胺或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本公开涉及本文公开的化合物在制造用于治疗或预防热潮红的药物中的用途。在具体实施方案中，宿主由于绝经而患有雌激素水平的降低。在其它实施方案中，宿主由于施用药物、特别是由于施用化疗剂而患有内分泌紊乱。在进一步实施方案中，宿主患有内分泌病症诸如自身免疫性内分泌疾病。在具体实施方案中，宿主患有格雷夫斯病。在一个实施方案中，本公开涉及提供用于治疗或预防与内分泌紊乱相关的症状的方法，特别是治疗或预防热潮红的方法，包括向有需要的宿主施用式I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中每个K独立地为N或CH；Q、T、U、V、W、X、Y和Z独立地选自H、R、酰基、F、Cl、Br、I、OH、OR、NH2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S-NHR、S2-NHR、S-NRR'、S2-NRR'、NH酰基、N(酰基)2、CO2H、CO2R，其中R和R'独立地选自直链烷基、支链烷基或环烷基或芳烷基以及芳基和杂芳基；且R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、直链烷基、支链烷基或环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基(R(O=C)-和亚胺酰基(R(NH=C)-或R(NR'=)C-)基团。本文提供了式II-VII的额外化合物，其用于治疗或预防与内分泌紊乱相关的症状，特别用于治疗或预防热潮红。在一个具体实施方案中，提供了用于治疗或预防与内分泌紊乱相关的症状的方法，特别是治疗或预防热潮红的方法，包括向有需要的宿主施用式XVI的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药：式XVI。通常，向处于内分泌紊乱风险的宿主施用所述化合物或组合物。在某些实施方案中，宿主是绝经前或绝经期女性。在其它实施方案中，宿主患有内分泌疾病。在又一其它实施方案中，宿主在接受本文所述的化合物或组合物的10天之内或9天之内，或者8天之内或7天之内，或6天之内，或5天之内或4天之内，或3天之内，或2天之内或一天之内或更少已经接受药物治疗，特别是化疗治疗。在一些实施方案中，药物组合物或方法包括与至少一种第二活性化合物联合或交替的至少一种式(I)-(XVII)的化合物。第二活性化合物可以是化疗剂，特别是对原发性肿瘤具有活性的药剂。在其它实施方案中，第二药剂是激素替代或激素补充。在进一步实施方案中，第二药剂是雌激素受体激动剂。在某些实施方案中，本文公开的治疗方法考虑在外科手术之后、之前或过程中向所述对象施用包含本文公开的化合物的药物组合物，所述外科手术选自子宫切除术、卵巢切除术、部分卵巢切除术、单侧输卵管-卵巢切除术、双侧输卵管-卵巢切除术或其组合。公开详述提供了用于治疗或预防内分泌紊乱、特别是与改变或降低的雌激素和孕激素水平相关的症状(诸如导致热潮红的症状的那些)的药物组合物和方法。本发明人已经发现本文所述的某些化合物可以预防或减少这些症状。本文所述的化合物先前被鉴定为趋化因子受体调节剂。趋化因子是通过与G蛋白-偶联受体相互作用诱导几种细胞类型的细胞骨架重排和定向迁移的小细胞因子的超家族。这些分泌的蛋白与细胞表面蛋白以协调方式作用，以便引导细胞的各种子集归巢至特定的解剖部位(Morales,等人(1999)ProcNatlAcadSciUSA96:14470-14475;Homey,B.,等人(2000)JImmunol164:3465-3470;Peled,等人(1999)Science283:845-848;Forster,等人(1999)Cell99:23-33)。趋化因子被认为是炎症的引发和维持中的主要介质。也已经发现它们在内皮细胞功能(包括损伤后的血管生成和再内皮化过程中的增殖、迁移和分化的)的调节中发挥重要作用(Gupta等人(1998)JBiolChem,7:4282-4287)。在病毒研究中已知趋化因子受体CXCR4是T细胞系嗜性HIV进入的主要共受体(Feng,等人(1996)Science272:872-877;Davis,等人(1997)JExpMed186:1793-1798;Zaitseva,等人(1997)NatMed3:1369-1375;Sanchez,等人(1997)JBiolChem272:27529-27531)。源于T基质细胞的因子1(SDF-1)是与CXCR4特异相互作用的趋化因子。当SDF-1与CXCR4结合时，CXCR4活化Gαi-蛋白-介导的信号传导(百日咳毒素-敏感的)，包括下游激酶途径，诸如淋巴细胞、巨核细胞和造血干细胞中的Ras/MAP激酶和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt(Bleul,等人(1996)Nature382:829-833;Deng,等人(1997)Nature388:296-300;Kijowski,等人(2001)StemCells19:453-466;Majka,等人(2001)Folia.Histochem.Cytobiol.39:235-244;Sotsios,等人(1999)J.Immunol.163:5954-5963;Vlahakis,等人(2002)J.Immunol.169:5546-5554)。已经开发了主要用于治疗HIV的靶向CXCR4的化合物，因为CXCR4是对于T-嗜性HIV感染的主要共受体。已经公开了CXCR4受体的肽拮抗剂。Tamamura等人报道了基于具体肽的CXCR4抑制剂T140的鉴定。在所有CXCR4拮抗剂中，T140是具有抗HIV活性和对T细胞系嗜性HIV-1进入具有拮抗作用的14-残基肽(Tamamura,等人(1998)Biochem.Biophys.Res.Commun.253:877-882)。也已经公开了其它基于肽的拮抗剂。例如，theUniversityOfBritishColumbia的欧洲专利公开号1286684和1061944包括使用衍生自天然SDF-1配体的修饰肽CXCR4拮抗剂治疗疾病(包括肿瘤转移)的方法。TakedaChemicalIndustries,Ltd.的PCT公开号WO04/020462提供了用于治疗和预防乳腺癌和慢性类风湿关节炎的肽CXCR4拮抗剂。美国卫生与公众服务部(U.S.Dept.ofHealth&HumanServices)的美国专利申请号2004/0132642部分涵盖用多肽CXCR4抑制剂抑制肿瘤细胞的转移或生长的方法。此外，金属螯合的环拉胺(cyclams)和双环拉胺(bicyclams)是有效阻断CXCR4的少数报道的非肽分子中的一种(OnufferandHoruk(2002)TrendsPharmacolSci23:459-467.36)。这些非肽分子中的一种是AMD3100，作为阻断CXCR4-介导的病毒进入的抗HIV药物，其已经进入了临床试验阶段(Donzella,等人(1998)NatMed4:72-77;Hatse,等人(2002)FEBSLett527:255-262;Fujii,等人(2003)ExpertOpinInvestigDrugs12:185-195;Schols,等人(1997)AntiviralRes35:147-156)。其它含氮二环分子已经作为CXCR4拮抗剂进行开发。KurehaChemicalIndustryCo.,Ltd的欧洲专利公开号1431290和PCT公开号WO02/094261涵盖了潜在用于治疗多种疾病(包括癌转移疾病)的CXCR4抑制剂。此外，某些化合物在Yamamazi等人的美国专利公开号2004/0254221、全部是AnorMED的PCT公开号WO00/5672、04/091518、04/093817和04/106493中被描述为CXCR4抑制剂，其将这些化合物描述为CXCR4和/或CCR5受体的抑制剂，且表明，这些作为抗病毒剂，特别是针对人免疫缺陷病毒(HIV)对靶细胞的感染、具有血细胞产生的癌症和某些炎症性状况是活性的。Shim等人的美国专利公开号2007/0054930提供了某些化合物，所述化合物是用于治疗通过CXCR4受体介导的增殖状况、特别是治疗肿瘤转移的CXCR4抑制剂。活性化合物及其生理学上可接受的盐和前药在第一个主要实施方案中，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中每个K独立地为N或CH；Q、T、U、V、W、X、Y和Z独立地选自H、R、酰基、F、Cl、Br、I、OH、OR、NH2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S-NHR、S2-NHR、S-NRR'、S2-NRR'、NH酰基、N(酰基)2、CO2H、CO2R，其中R和R'独立地选自直链烷基、支链烷基或环烷基或芳烷基，以及芳基和杂芳基；且R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、直链烷基、支链烷基或环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基(R(O=C)-和亚胺酰基(R(NH=C)-或R(NR'=)C-)基团。在式I的一个子实施方案中，Y和Z各自为氢。或者，W和X各自为氢。在又另一个子实施方案中，W、X、Y和Z均为氢。Zou等人(Zou,等人(2003)ActaCryst.E59:在线1312-o1313)描述了潜在四配位基配体1,4-二-(吡啶-2-氨甲基)苯的合成。Zou说明了该化合物是金属离子的可能配体。在一个子实施方案中，提供了式I-1至I-10的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定义；且R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义。在另一个子实施方案中，提供了式I-11至I-20的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定义；且R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义。在第二个主要实施方案中，本公开提供了式IIa或IIb的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中每个K独立地为N或CH；Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定义；A和B是独立地选自-CR=、-CR3R4-、-CR3=、-N=、-O-、-NR3-、-S-、-CR3=CR4-、-CR3R4-CR5R6-、-CR3=N-、-CR3R4-NR5-、-N=CR3-、和-NR3-CR4R5-的一个和两个原子系链；-D-E-和-G-J-独立地为-NR3-CR4-或-N=C-；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H、直链烷基、支链烷基或环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基(R(O=C)-和亚胺酰基(R(NH=C)-或者R(NR'=)C-)基团。在式II的一个子实施方案中，Y和Z各自为氢。或者，W和X各自为氢。在又另一个子实施方案中，W、X、Y和Z均为氢。在一个子实施方案中，本公开提供了式II-1至II-18的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定义；A和-D-E-如上所定义；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定义。在另一个子实施方案中，本公开提供了式II-19至II-30的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定义；A、B、-D-E-和-G-J-如上所定义；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定义。在第三个主要实施方案中，式III化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中每个K独立地为N或CH；Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定义；且R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义。在式III的一个子实施方案中，Y和Z各自为氢。或者，W和X各自为氢。在又另一个子实施方案中，W、X、Y和Z均为氢。Reyes等人(Reyes,等人(2002)Tetrahedron58:8573-8579)描述了从吡啶鎓N-aminides开始进行的某些多胺的合成。没有特定功能归因于这些化合物。在一个子实施方案中，提供了式III-1至III-10的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定义；且R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义。在另一个子实施方案中，提供了式III-11至III-20的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定义；且R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义。在第四个主要实施方案中，本公开提供了式IVa或IVb的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中每个K独立地为N或CH；Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定义；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定义；且A和B以及-D-E-和-G-J-如上所定义。在式IVa或IVb的一个子实施方案中，Y和Z各自为氢。或者，W和X各自为氢。在又另一个子实施方案中，W、X、Y和Z均为氢。在一个子实施方案中，本公开提供了式IV-1至IV-12的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定义；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定义；且A和-D-E-如上所定义。在另一个子实施方案中，提供了式IV-13至IV-20的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定义；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定义；且A、B、-D-E-和-G-J-如上所定义。在第五个主要实施方案中，提供了式Va、Vb或Vc的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中每个K独立地为N或CH；Q、T、U、W、X、Y和Z如上所定义；且R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义。在式Va-c的一个子实施方案中，Y和Z各自为氢。或者，W和X各自为氢。在又另一个子实施方案中，W、X、Y和Z均为氢。在一个子实施方案中，提供了式V-1至V-3的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中每个K独立地为N或CH；Q、T、U、W、X、Y和Z如上所定义；且R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义。在另一个子实施方案中，提供了式V-4至V-9的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中每个K独立地为N或CH；Q、T、U、W、X、Y和Z如上所定义；且R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义。在第六个主要实施方案中，提供了式VIa或VIb的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中每个K独立地为N或CH；Q、T、U、W、X、Y和Z如上所定义；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定义；且A和B以及-D-E-和-G-J-如上所定义。在式VIa或VIb的一个子实施方案中，Y和Z各自为氢。或者，W和X各自为氢。在又另一个子实施方案中，W、X、Y和Z均为氢。在一个子实施方案中，提供了式VI-1至VI-6的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中Q、T、U、W、X、Y...