专利名称：一种野黄芩素苷元前药及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体的说是涉及一种野黄芩素苷元前药及其制备方法。
背景技术：
野黄芩素苷元，又名灯盏花乙素皂苷苷元(scutellarein，MW=286.047)，其化学结构是5，6，7，4’ -四羟基黄酮，与灯盏花乙素的区别在7位游离羟基。灯盖花乙素是从中国药用植物菊科植物灯盖细辛Erigerin breviscapus(Vant.) Hand.-Mazz.中提取的黄酮类成分,其中灯盖花乙素(Scutellarin, SQJ)作为一种黄酮糖苷，是提取物中的主要活性成分。灯盏花乙素具有扩张血管、增加动脉流量、降低血液黏度、降低外周阻力、减少血小板计数和抑制血小板凝集等作用。因此，灯盏花乙素制剂(片剂或注射剂)在临床主要用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血损伤及脑血栓形成。最新的研究指出灯盏花乙素具有神经保护效果和抗凝结效果。此外，灯盏花乙素能够诱导人体直肠癌细胞的死亡，通过多个途径保护脑细胞从而减缓脑萎缩损坏。许多学者和专家深入研究了灯盏花乙素在体内的代谢过程，主要的结果是:野黄芩素苷元在体内的代谢产物之一为野黄芩素苷元。而且，野黄芩素苷元的生物利用度比灯盏花素高几倍。因此，野黄芩素苷元可以作为药物活性成分，近似或等同灯盏花素的药效，在临床中使用。但是，由于野黄芩素苷元的水溶性较差，将它作为药物口服制剂，其绝对生物利用度很低。另外，野黄芩素苷元的化学结构上具有邻三酚羟基，性质很不稳定(尤其在中性和碱性溶液条件下)，容易被氧化而失去生物活性。因此，野黄芩素苷元的前药制备成为提高药效活性的有效方法。前体药物(prodrug)，也称前药、药物前体、前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程不能增加其活性，但能改变药物的物理化学性质，解决药物的水溶性和稳定性的问题，增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。目前前体药物分为两大类:载体前体药物(carrier-prodrug)和生物前体(bioprecursor)。生物前体药物大部分不是人为修饰的，而是在研究作用机制时，发现其作用过程是经体内酶催化代谢而产生活性物质。载体前体药物是指具有活性的化合物与其运输作用的载体通过共价键结合，在体内通过简单的水解作用卸掉载体，由活性化合物发挥药理作用。环糊精(cyclodextrins, CTs)是淀粉经环糊精葡萄糖基转移酶催化降解得到的半天然大分子化合物。环糊精具有无毒，水溶性好的特性。以环糊精为载体的野黄芩素苷元前药，有望克服野黄芩素苷元药物固有缺点，增加疗效，减小毒副作用。申请号为201110063461.x的中国专利一种以环糊精为载体的灯盏花乙素前药及其制备方法的方法。未见以环糊精为 载体的野黄芩素苷元前药的报道
发明内容
有鉴于此，本发明目的是提供一种野黄芩素苷元前药及其制备方法。为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案:
一种野黄芩素苷元前药，野黄芩素苷元分子通过自身的CS位的活性氢与胺基修饰环糊精任意一个羟基上修饰的胺基，共同与甲醛试剂产生三分子反应曼尼奇(Manich)反应形成前药。环糊精(Cyclodextrin，简称⑶)是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，其中研究得较多并且具有重要实际意义的是含有6、7、8个葡萄糖单元的分子，分别称为α-、β_和Y-环糊精。根据X-线晶体衍射、红外光谱和核磁共振波谱分析的结果，确定构成环糊精分子的每个D(+)_吡喃葡萄糖都是椅式构象，各葡萄糖单元均以1，4_糖苷键结合成环。由于连接葡萄糖单元的糖苷键不能自由旋转，环糊精是两端开口、一端大一端小、中空的圆筒立体环状结构，在其空洞结构中，腔内部由于受到C-H键的屏蔽作用形成了疏水区，而所有羟基则在分子外部，大口端由C2和C3的仲羟基构成，小口端由C6的伯羟基构成，具有很强的亲水性，其结构为:
权利要求
1.一种野黄芩素苷元前药，其特征在于:野黄芩素苷元通过自身的CS位的活性氢与胺基修饰环糊精任意一个羟基上修饰的胺基，共同与甲醛试剂产生曼尼奇反应形成前药。
2.根据权利要求1所述野黄芩素苷元前药，其特征在于胺基修饰环糊精具有式I所示结构:
3.根据权利要求2所述野黄芩素苷元前药，其特征在于:胺基修饰环糊精为单(6-胺基-6-脱氧)_ β -环糊精、单(6-乙二胺基-6-脱氧)-β -环糊精、单(6-三乙二胺基-6-脱氧)-β -环糊精、单(6-双乙二胺基-6-脱氧)-β -环糊精、单(6-胺甲基-6-脱氧)-β -环糊精、单(6-胺基-6-脱氧)_ α -环糊精、单(6-乙二胺基-6-脱氧)_ α -环糊精、单(6-三乙二胺基-6-脱氧)_ α -环糊精、单(6-双乙二胺基-6-脱氧)_ α -环糊精、单(6_胺甲基_6_脱氧)-α -环糊精、单(6-胺基-6-脱氧)-Y-环糊精、单(6-乙二胺基-6-脱氧)-Y-环糊精、单(6- 二乙二胺基-6-脱氧)-Y -环糊精、单(6-双乙二胺基-6-脱氧)-Y -环糊精或单(6-胺甲基-6-脱氧)-Y-环糊精。
4.根据权利要求1所述野黄芩素苷元前药，其特征在于:甲醛试剂为质量百分比浓度为37%的甲醛水溶液、三聚甲醛、多聚甲醛中的一种。
5.权利要求1所述野黄芩素苷元前药的制备方法，其特征在于:以野黄芩素苷元为原料，在强极性溶剂中，惰性气体氮气或氩气保护下，经酸催化或不使用酸催化，与甲醛试剂和胺基修饰环糊精发生曼尼奇反应，反应液采用有机溶剂沉淀法得到粗品，粗品经柱层析纯化，制得野黄芩素苷元前药。
6.根据权利要求5所述野黄芩素苷元前药的制备方法，其特征在于:野黄芩素苷元与甲醛试剂和胺基修饰环糊精的摩尔比为1:1 3:1 3、反应温度为25 75°C、反应时间为10 48小时。
7.根据权利要求5所述野黄芩素苷元前药的制备方法，其特征在于:强极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、吡啶、甲醇中一种或两种溶剂的混合溶剂。
8.根据权利要求5所述野黄芩素苷元前药的制备方法，其特征在于:酸催化中使用的酸为质子酸或Lewis酸,使用量为野黄岑素苷元摩尔量的0.5-2%。
9.根据权利要求8所述野黄芩素苷元前药的制备方法，其特征在于:酸催化中使用的酸为盐酸或三氟化硼乙醚。
全文摘要
本发明涉及药物合成领域，公开了一种野黄芩素苷元前药及其制备方法。本发明所述野黄芩素苷元前药以环糊精为载体，野黄芩素苷元分子通过自身的C8位的活性氢与环糊精任意一个羟基上修饰的胺基，共同与甲醛试剂产生三分子反应(Manich反应)，制备野黄芩素苷元前药。与野黄芩素苷元相比，本发明所述野黄芩素苷元前药具有更多亲水活性基团，生物相溶性好，具有更好的水溶性，生物利用度高。另一方面，本发明所述野黄芩素苷元前药的制备方法，操作简单，原料易得，反应条件温和，可用于野黄芩素苷元前药的大量制备。
文档编号C08B37/16GK103113497SQ20131002633
公开日2013年5月22日 申请日期2013年1月24日 优先权日2013年1月24日
发明者杨波, 易东, 廖霞俐, 赵榆林, 高传柱, 杨健 申请人:昆明理工大学