热敏性的两亲性聚氨酯和基于此类材料的能够注射的水溶液的制作方法

热敏性的两亲性聚氨酯和基于此类材料的能够注射的水溶液的制作方法
【专利摘要】描述了一种由至少一种两亲性聚氨酯的水溶液组成的能够注射的热敏性溶胶-凝胶组合物。
【专利说明】热敏性的两亲性聚氨酯和基于此类材料的能够注射的水溶 液

【技术领域】
[0001] 本发明涉及特别用于生物医药领域的、基于两亲性聚氨酯的能够注射的热敏性水 溶液。

【背景技术】
[0002] 在再生和美容医学中，能够注射的体系是进行最低限度侵入性干预和获得用于药 物的局部和/或控制释放的体系的理想溶液。最低限度侵入性外科技术允许减少与传统干 预相关的问题，包括高医疗费用（持久的干预、长时间的患者停留）和患者恢复时间长（康 复期长、外科手术后并发症风险高）。药物的局部释放允许将由于药物本身引起的副作用最 小化。
[0003] 能够注射的体系的必要要求是在注射时为低粘度液体或凝胶形式。如果此类材料 在生理条件下形成高粘稠的凝胶，则它们是再生和美容医学应用和药物的控制释放中特别 感兴趣的。类似的体系已主要通过体内形成网络（reticulation)或聚合过程来获得。然 而，这些方法具有与几乎不生物相容的单体或成网剂（reticulatingagents)的潜在使用 有关的限制。此外，部分这些反应是放热的，引起局部温度升高。
[0004] 此外，已经通过使用有机溶剂(Atrigel?)的聚合物溶液的注射获得具有局部和 控制释放的目前在售体系。然而，这些溶剂与一些可在这种条件下变性的分子种类（例如 蛋白属性）的使用不相容。
[0005] 由于在反应性工艺中不发生凝胶化，但是跟随周围条件的变化，本发明的溶 胶-凝胶体系是再生损伤组织（再生医学）和药物的控制释放领域中有希望的替代方案。 因此，此类体系是高度生物相容的，并且适合于包封众多类型的分子。此外，能够注射的水 凝胶是有希望的用于组织工程的基质，因为它们具有比得上天然组织的含水量，确保高效 的物质传递，适合于容易处理并且可以与生长因子、细胞或药物一起均匀地添加。水凝胶的 化学-物理性质进一步确保细胞容易且均匀体系集群和组织缺陷的完整充填，而与它们的 形状和尺寸无关。此外，原地可注射性和凝胶化使得在与所述细胞直接接触中进行凝胶形 成：用这种方法，形成沉积，结果生成网络，其可以使所述处理的组织的细胞外基质的细胞 和蛋白质相互渗透（compenetrate)。凝胶是由至少两种组分组成的混合物：它们之一（通 常是天然或合成聚合物或它们的混合物）形成浸渍在由另一组分（液体）组成的介质中的 三维网状结构。根据水凝胶产生凝胶化机理，在组织工程中获得应用的能够注射的水凝胶 可分为物理或可逆的凝胶和化学或不可逆的凝胶。特别是，在物理或可逆的凝胶中，通过基 于疏水性相互作用、氢键、范德华力或离子相互作用在聚合物链之间形成弱的相互作用，发 生溶液（溶胶）状态向凝胶状态的转变。物理水凝胶显示体外的可逆的溶胶-凝胶转变；下 部转变，这意味着从溶胶状态转变为凝胶状态，紧接着是上部转变，所述凝胶坍塌或收缩， 排出部分或全部之前吸收的溶剂。可通过温度、离子浓度、溶剂组成或pH的变化来诱导这 些转变。因为可通过周围环境条件的变化诱导它们状态的变化，因而显示该特性的水凝胶 会对刺激作出反应。由于通过生理条件诱导所述溶胶-凝胶转变，因而对刺激作出反应的 水凝胶定义为聪明的。因此，此类凝胶在某种条件下自发地形成，而不需要插入通常有毒且 会限制其降解性的成网剂。如上所述，所述转变可通过不同的刺激来诱导；根据诱导所述 溶胶-凝胶转变的刺激类型，水凝胶可分为：（i)热敏性水凝胶；（ii)对pH敏感的水凝胶； (iii)对特定分析物敏感的水凝胶；（iv)基于肽的水凝胶，和（v)基于两亲性聚合物的水凝 胶。
[0006] 如已知的，两亲性（或两亲）聚合物由交替的疏水性和亲水性基团组成。这些分 子特征使得，在水性溶剂中，聚合物链自发聚集，产生将亲水性基团暴露在外即朝向含水介 质和疏水基团向内的胶束，使亲水性域与外部环境之间的相互作用最大化，并使疏水性基 团与水之间的相互作用最大化。
[0007] 如已知的，每种聚合物溶液可通过临界浓度（CGC)来表征，从临界浓度开始，可 以观察到溶液状态向凝胶状态的转变，反之亦然。通常，CGC与使用的聚合物的分子量 成反比。一些体系显示，高于某个温度，溶剂与凝胶分离；在这种情况下，它是胶体凝缩 (syneresys)。关于热敏性水凝胶，在已经形成一定浓度（大于CGC)之后，所述聚合物溶液 可通过两种温度来表征：
[0008] -LCGT(下临界凝胶温度）：接近溶胶-凝胶转变发生的温度。对于生物医药应用， 该温度必须优选在体温附近。低于LCGT，存在聚合物溶液，高于LCGT，形成凝胶；
[0009] -UCGT(上临界凝胶温度）：反向的凝胶-溶胶转变发生的温度。
[0010] 在已经设置在某个浓度后，在低于LCGT的温度下，形成小尺寸的胶束，其在含水 介质中自由流动。在这些条件下，所述聚合物链的亲水性链段与水之间的氢键占主导地 位。当升高温度时，疏水性链段之间的相互作用增加，氢键变得较弱，且胶束尺寸由于聚合 物链之间形成的疏水性键合而增加。只要水凝胶浓度大于CGC，则施加进一步温度升高，超 过LCGT，诱导溶胶-凝胶转变：胶束尺寸增大，胶束之间的包裹和聚集程度增大，直到形成 凝胶。进一步温度升高至高于UCGT意味着胶束结构破坏和回到溶液状态。为了获得适当 生理条件和物理性能下的相转变，可通过改变所述聚合物组成和溶液组成，来进行所述溶 胶-凝胶体系性质的调节。例如，可以改变使用例如具有不同分子量的大分子的聚合物材 料的疏水性、溶液浓度、所述聚合物的分子量、是否存在添加至所述制剂的添加剂（盐，如 NaCl)、溶剂的选择。
[0011] 在用于形成用于生物医药应用的水凝胶的聚合物中，已经广泛研宄了天然来源的 聚合物（蛋白质、多糖），但是的确显示出一些问题，其中包括传播疾病的风险和快速降解。
[0012] 还研宄了可生物降解的和不可生物降解的聚氨酯。此类聚氨酯的实例在 US4822827、US5254662、US5900246、US20060051394中公开。在生物医药领域中，由于其优 异的机械性能、良好的生物相容性和加工性，可生物降解的聚氨酯是天然聚合物的有效替 代物。
[0013] 聚氨醋是使用大分子二醇（macrodiol)、二异氰酸醋和可能的扩链剂作为反应物 来合成的。反应物的选择使得聚氨酯的特征和性质能够根据给定应用的规范来调整。
[0014] 软链段由多元醇组成，通常具有包括在400至5000Da之间的分子量。相反，硬链段 由二异氰酸酯和可能的扩链剂组成。这些后面的扩链剂通常是低分子量的二醇或二胺。扩 链剂的准确选择允许为聚氨醋提供适合的特性：生物降解性、生体拟态（biomimetism)(插 入对酶降解敏感的氨基酸序列，如Ala-Ala序列，或粘附序列（adhesionsequences)，如肽Arg-Gly-Asp)或插入在官能化所述材料（N-B0C丝氨醇）的第二步中使用的官能团。
[0015] 此外，根据用于其合成的单体类型，聚氨酯可以是具有水解降解性、酶降解性或氧 化降解性的体内主题。可通过在聚合物主链内插入能够被水解的键来制备可降解的聚氨 酯。用于在聚合物链内插入能够被水解的键的最通用的方法是提供包含能够被水解的嵌段 如聚乳酸和聚（e-己内酯）的多元醇用作软链段的方法。或者，可以通过硬链段、特别是 通过使用能够被水解的扩链剂，在所述聚合物内插入能够被水解的基团。
[0016] 用于生物医药应用的聚氨酯的合成通过具有一个或两个阶段的方法来进行；该后 面的阶段提供进行预聚物合成的第一步骤，并且在此期间，过量的二异氰酸酯与所述多元 醇反应。所述预聚物通常具有低分子量和非常粘稠的液体或低熔融固体的外观。随后的所 述预聚物与扩链剂的反应是所述合成的第二步骤，其允许获得具有（AB)n型多嵌段结构的 最终聚合物。
[0017] 基于聚氨酯的热敏性的聚合物溶胶-凝胶组合物不是已知的，其与天然聚合物的 组合也不是已知的。


【发明内容】

[0018] 因此，本发明的目的是通过提供一种特别用于生物医药领域的、基于聚氨酯的能 够注射的热敏性溶胶-凝胶组合物来解决上述现有技术的问题，所述组合物在注入期间 或之后不意味着聚合反应或形成网络，因此不需要体内添加可能过敏或有毒的成网剂或单 体。
[0019] 本发明的另一个目的是提供一种特别用于生物医药领域的、基于聚氨酯的能够注 射的热敏性溶胶-凝胶组合物，其不会引起局部温度升高。
[0020] 此外，本发明的目的是提供一种特别用于生物医药领域的、基于聚氨酯的能够注 射的热敏性溶胶-凝胶组合物，其能够以最低限度侵入的注射系统注射。
[0021] 本发明的另一个目的是提供一种特别用于生物医药领域的聚氨酯组合物，其可以 容易地包装成无菌粉末，以允许其随后在使用时的增溶，由此使得该手术更快并且没有手 术并发症。
[0022] 此外，本发明的目的是提供一种特别用于生物医药领域的能够注射的热敏性溶 胶-凝胶组合物，其显示在接近生理温度的温度下使溶液凝胶化的能力，以及已证实的聚 氨酯的生物相容性；此类凝胶为组织和器官提供机械支撑，同时允许它们再生。
[0023] 本发明的另一个目的是提供一种特别用于生物医药领域的、基于聚氨酯的能够注 射的热敏性溶胶-凝胶组合物，其可具有与组织再生相当的降解时间，并且可用生物活性 分子进行功能化。
[0024] 本发明的另一个目的是提供一种添加有一种或多种药物的聚氨酯溶胶_凝胶组 合物，其能够以局部和/或控制的方式在体内释放所述药物。
[0025] 如将从下面的描述中可得知的，本发明的上述和其它目的和优点是利用如权利要 求1所述的特别用于生物医药领域的、能够注射的热敏性溶胶-凝胶组合物获得的。本发 明的优选实施方式和非平凡的变型是从属权利要求的主题。
[0026] 意图是全部所附的权利要求是本说明书的不可分割的部分。
[0027] 如从所附的权利要求显而易见的，在不背离本发明范围的情况下，可对所描述的 内容进行许多的变型和修改（例如涉及具有等效功能性的形状、尺寸、配置和部件），这将 是立即明显的。
[0028] 本发明将通过作为非限制性实施例提供的其一些优选实施方式来更详细地描述。
[0029] 因此，本发明涉及一种特别用于生物医药领域的、由至少一种两亲性聚氨酯的水 溶液组成的能够注射的热敏性溶胶-凝胶组合物（即一种聚合物组合物，其优选在环境温 度下是溶液，和在生理条件下，通过胶束聚集而凝胶化），其通过使用聚醚和脂族二异氰酸 酯作为单体/大分子单体来合成。应当指出，如何选择组成根据本发明的组合物的材料将 一直以具有注入后无毒的材料和/或体内降解为目标。
[0030] 聚乙二醇（PEG)经常用作形成共两亲性聚合物的亲水性嵌段。PEG是一种特征在 于在很宽的温度和分子量范围内完全在水中混合的能力的聚醚。其是具有许多性质如亲水 性和生物相容性的材料，这些性质使得其用于生物医学应用是理想的。基于聚乙二醇的聚 氨酯和聚氨酯_脲具有两亲性，这使得它们是形成溶胶-凝胶体系的有效选择，通过组合生 物可降解性和可注射性特性，这些两亲性使得它们最低限度地侵入性引入，并且在生理条 件下经历凝胶化过程。
[0031] 如以下将更详细地描述的，根据本发明的组合物属于物理或可逆的凝胶种类，并 且经历温度依赖性的凝胶化过程。因此，从外部环境转换至生理环境所确定的温度升高引 起从溶胶状态向凝胶状态的转变，而不需要化学或环境属性的任何其它刺激。
[0032] 特别是，用于根据本发明的能够注射的热敏性溶胶-凝胶组合物的聚氨酯使用至 少下述物质作为反应物而合成：
[0033] -第一含量％的至少一种和最多两种包含至少一个由作为低聚物或聚合物的聚 乙二醇（PEG)组成的嵌段的大分子二醇。优选所述聚乙二醇（PEG)嵌段具有包括在200至 5000Da之间的分子量Mn。
[0034] -第二含量Q2的至少一种式OCN-R-NCO的二异氰酸酯，其中R为包含4至26个碳 原子的脂族或脂族-脂环族基团。
[0035] 优选二异氰酸酯选自1，6-六亚甲基二异氰酸酯、1，4- 丁烷二异氰酸酯、1，4-环六 亚甲基（cicloesamethylene)二异氰酸醋或L-赖氨酸-二异氰酸醋。
[0036] 优选所述聚合反应在无水环境（通常在惰性气体如氮气N2或氩气Ar的气氛中） 中进行。
[0037] 优选此类反应混合物可包含至少一种溶剂，例如1，2-二氯甲烷、四氢呋喃、 N，N-二甲基-甲酰胺、1，2-二氯乙烷。可以规定使用许多溶剂，以使反应物和/或在反应 期间形成的低聚物能够增溶。用于所述合成的反应物和溶剂应优选在所述聚合反应之前是 无水的或脱水的；为了获得相对于所述反应混合物低于1重量％的此类分子的百分比，使 用适合的方法降低含水量。脱水（anhydridification)的实例是在分子筛上回流和蒸馏。
[0038] 优选此类反应混合物包含至少一种催化剂，例如叔胺（如二氨基环辛烷 (diaminocyclooctane))或有机金属化合物（如二丁基锡二月桂酸醋）。
[0039] 此外，用于合成用于根据本发明的能够注射的热敏性溶胶-凝胶组合物的聚氨酯 的反应混合物可包含至少一种第三含量％的至少一种包含两个羟基或氨基的扩链剂。
[0040] 可用作用于根据本发明的聚氨酯组合物的合成的扩链剂的二醇或二胺可具有各 种性质；例如，所述扩链剂可选自：
[0041] -包含氨基酸序列的二醇或二胺，所述氨基酸序列例如肽粘附序列（例如 Arg-Gly-Asp)、剪切序列（例如Ala-Ala)或细胞渗透肽；
[0042]-由氨基酸衍生物（例如，赖氨酸的乙基酯）组成的二醇或二胺；
[0043] -包含保护性官能团的二醇或二胺（例如，N-BOC丝氨醇）；
[0044]-环状二醇或二胺（例如，环己烷二甲醇）。
[0045]优选：
[0046] -所述反应混合物中的大分子二醇的重量百分比包括在20重量（wt) %至90重 量％之间；
[0047]-所述反应混合物中的二异氰酸醋的重量百分比包括在80重量（wt) %至10重 量％之间；
[0048] -所述反应混合物中的扩链剂的重量百分比在0重量（wt) %至65重量％之间。
[0049] 所述第一含量％的大分子二醇、第二含量Q2的二异氰酸酯和第三含量03的扩链剂 以摩尔比％:Q2:Q3存在于根据本发明的反应混合物中，所述摩尔比Qi:Q2:03可优选为1:2:1 至 3:8:5〇
[0050] 所述大分子二醇的羟基（-OH)与所述二异氰酸酯的异氰酸酯基（-NCO)的反应意 味着形成氨基甲酸酯基团（所述两种反应物当量之间的适合比例是获得异氰酸酯封端的 反应产物所必需的）。所述聚合反应尽可能在溶剂、优选在之前列举的有机溶剂中进行。
[0051] 有利地，如上所述，根据本发明的合成的聚氨酯可用于制备水溶液：特别是，根据 本发明的聚氨酯组合物可在下述物质中溶解：
[0052]-水；
[0053] -盐溶液（例如，磷酸盐缓冲液，PBS);
[0054]-葡萄糖苷溶液（葡萄糖或右旋糖溶液）；
[0055]-葡萄糖-盐溶液。
[0056] 存在于本发明的聚氨酯溶液中的聚氨酯的含量Q4优选包括在1 %至99% (重量 //体积）之间（更优选在1%至50%之间）。
[0057] 此外，除所述聚氨酯组分Q4之外，本发明的聚氨酯溶液可包含至少一种第五含量 Q5的天然聚合物，例如碳水化合物和/或蛋白质（例如，透明质酸（ialuronicacid)、明胶、 胶原蛋白）。根据本发明，所述第五含量95包括在〇%至99%之间（更优选在1%至20% 之间）（重量/体积）。
[0058] 此外，根据本发明的聚氨酯溶液可包含至少一种第六含量Q6的至少一种药物或生 物活性分子，其因而可包封在胶束体系中，并在将所述组合物注射到人或动物组织或器官 之后，在体内逐渐释放。优选这种第六含量Q6包括在〇%至30% (重量/体积）之间（更 优选在〇%至20%之间）。

【具体实施方式】
[0059] 下述实施例包括与如上所述的本发明的聚氨酯溶液的制备阶段相关的一些典型 实例。
[0060] 阶段 1
[0061] 在下文中，举例来说，描述根据本发明的聚氨酯的合成，所述聚氨酯通过两步合成 方法获得。用于该合成的反应物为：
[0062] -聚乙二醇（Mn= 1500g/mol);
[0063] -1，6_六亚甲基二异氰酸酯（HDI);
[0064] -环己烷二甲醇（CDM)。
[0065] 所述合成方法通过下述步骤进行：
[0066]a)溶剂和反应物的脱水：使用球形体系和两个索氏萃取器，在N2惰性气氛中，通 过在分子筛上回流，使溶剂（1，2-二氯乙烷-DCE-)和反应物（大分子二醇和扩链剂）脱水。 所述操作进行8小时；
[0067] b)预聚合（第一步骤）：在所述脱水结束后，进行所述合成的第一步骤。在85°C下 进行所述预聚合反应150分钟，规定将二异氰酸酯添加至大分子二醇在DCE的溶液中（二 异氰酸酯的含量等于22. 43%的大分子二醇的重量），并且添加催化量的催化剂（二丁基锡 一?月桂fe醋）；
[0068]c)添加扩链剂（第二步骤）：所述合成的第二步骤在环境温度下进行，并规定将扩 链剂添加至所述预聚合物溶液（扩链剂的含量等于9. 6%的大分子二醇的重量）。所述扩 链步骤持续16小时，在其结束时，通过添加甲醇结束所述反应；
[0069] d)沉淀和纯化：将所述聚合物溶液滴加至所述聚合物的非溶剂（石油醚），倾析所 述体系，并将所述溶液与所述聚合物分离。
[0070] 将所述聚合物溶解在DCE中，通过添加非溶剂（例如石油醚）再次沉淀。在该第 二次沉淀结束时，进行所述聚合物的倾析/离心。然后，将所述聚合物与所述溶剂分离，并 置于40°C的真空炉中至少12小时。
[0071] 阶段2a
[0072] 在下文中，举例来说，描述具有下述组成的根据本发明的组合物的制备：
[0073]*10wt%聚氨酯；
[0074] ?3wt%明胶（来自牛皮的B型明胶）；
[0075] ?溶剂：PBS(体系体积：3ml)。
[0076] 在这里使用的聚氨酯是在阶段1中合成的聚氨酯。
[0077] 按照下述方案制备所述组合物：
[0078]-将90mg明胶加热溶解在3mlPBS中
[0079]-将0.3g聚氨酯添加至上述溶液，并溶解。
[0080] 阶段 2b
[0081] 在下文中，举例来说，描述具有下述组成的根据本发明的制剂的制备：
[0082]*10wt%聚氨酯；
[0083] ?3wt%明胶（来自牛皮的B型明胶）；
[0084] ?溶剂：PBS(体系体积：3ml);
[0085] ?腺苷（浓度：4mg/ml)。
[0086] 在这里使用的聚氨酯是在阶段1中合成的聚氨酯。
[0087] 按照下述方案制备所述组合物：
[0088]-将聚氨酯（0? 3g)溶于丙酮（10%w/v)中；将药物（腺苷，12mg)和PBS以使PBS: 丙酮的体积比=1:20的量添加至上述溶液；
[0089]-将由此获得的溶液滴加至所述PBS体积中；
[0090]-将丙酮从由此制备的溶液中除去；
[0091] -将明胶（90mg)添加至所述溶液。
[0092] 根据本发明合成的聚氨酯已通过下述进行表征：
[0093]-测定数均分子量（Mn)和重均分子量（Mw)的分子排阻色谱（SEC):由此合成的聚 合物具有包括在10. 〇〇〇至25.OOODa之间的Mn;
[0094]-测量热性质的差示扫描量热分析（DSC):该技术的目的是确定聚氨酯的热转变 和结晶度。根据本发明合成的聚氨酯具有25-30%的结晶度；
[0095] -分析化学结构的傅里叶变换红外光谱（FTIR)。详细地，根据所述FTIR谱的分析， 已经可以鉴定氨基甲酸酯基的特征峰，这证实成功地进行了所述合成。特别是，1710CHT1附 近的峰是连接至氨基甲酸酯基的游离C= 0基团伸展的特征。在llOOcnT1附近，可观察到 CH2-〇-CH2基团的伸展，其是脂族醚例如PEG的特征。在谱图上可观察到的所有其它峰按照 预测指出结构。没有进一步检测到在2200CHT1附近的与二异氰酸酯基相关的峰，表明此类 基团的转变已经定量，因而所述聚合方法进行完全；
[0096]-通过静止接触角测定表面润湿性，以评价表面性质。根据本发明合成的聚氨酯显 示40°C至60°C的接触角值。因此，根据本发明的聚氨酯是亲水性的。
[0097] 根据本发明的聚氨酯溶胶-凝胶组合物已通过下述进行表征：
[0098]-通过2. 5ml标度的注射器和20号的针的可注射性测试。可注射性测试表明本发 明的溶胶-凝胶制剂能够容易地装载到注射器内，并毫无困难地通过20号针流动；
[0099]-流变学分析：通过转动流变仪进行根据本发明的溶胶-凝胶体系的流变学测试， 以从粘度观点（在环境温度和生理条件下）表征它们，并确定所述溶胶-凝胶转变起始温 度。为了准确地选择在全部随后分析中施加的变形，首先在待研宄的所有组合物上进行应 变扫描测试。还进行频率扫描测试，以表征所述溶胶-凝胶体系随频率变化的性能。特别 是，这些后面的测试表明，根据本发明的组合物具有假塑性型性能，即当频率增加时，它们 的复数粘度n*降低，这也能够被利用，以通过设计的释放系统促进注射所述溶胶-凝胶组 合物。所述温度斜坡测试表明，所述复数粘度以及储存和损耗模量G'和G"随温度而增加； 该性能与由于温度升高而进行的凝胶化过程相符。环境温度（25°c)下的粘度值在0. 15至 2. 5Pa*s范围内变化；上述值使得根据本发明的组合物容易通过使用商用设备（例如，胰岛 素型针）而注射。37°C下的动力学测试能够表明，根据本发明的组合物在所考虑的整个时 间间隔内保持凝胶相（G' >G〃），并且当所述体系保持恒温时，所述复数粘度也增加，说明所 述凝胶化过程不仅是温度依赖性的，而且是时间依赖性的。
[0100] 根据本发明的组合物能够在再生和美容医学的许多领域中获得应用。实际上，所 提出的组合物可以用作填充剂以及药物、生长因子和细胞载体。除微填充剂和大填充剂之 夕卜，此类体系在再生用于美容（真皮填充剂）和美容（修复）应用的许多组织如骨、软骨、 心肌方面是令人感兴趣的。
【权利要求】
1. 由至少一种两亲性聚氨酯的水溶液组成的能够注射的热敏性溶胶-凝胶组合物，其 特征在于，所述两亲性聚氨酯适合于通过包含至少下述物质的聚合反应混合物来合成： -第一含量（Qi)的至少一种和最多两种包含至少一个由低聚物或聚合物形式的聚乙二 醇（PEG)组成的嵌段的大分子二醇； -第二含量（Q2)的至少一种式OCN-R-NCO的二异氰酸酯，其中R为包含4至26个碳原 子的脂族基团。
2. 根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述反应混合物包含至少一种溶剂。
3. 根据前述权利要求的组合物，其特征在于，所述溶剂选自1，2-二氯甲烷、四氢呋喃、 N, N-二甲基甲酰胺、1，2-二氯乙烧。
4. 根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述反应混合物包含至少一种催化剂。
5. 根据前述权利要求的组合物，其特征在于，所述催化剂选自叔胺或有机金属化合物。
6. 根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述第一含量（QD的大分子二醇包括在所 述反应混合物的20重量（wt) %至90重量％之间，和所述第二含量（Q2)的二异氰酸酯包括 在所述反应混合物的80重量（wt) %至10重量％之间。
7. 根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述聚乙二醇（PEG)嵌段的分子量具有包括 在200至5000Da之间的Mn。
8. 根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述二异氰酸酯选自1，6-六亚甲基二异氰 酸酯、1，4- 丁烷二异氰酸酯或1，4-环六亚甲基二异氰酸酯、L-赖氨酸-二异氰酸酯。
9. 根据权利要求1的组合物，其特征在于，其是物理或可逆的凝胶。
10. 根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述反应混合物包含至少一种第三含量 (Q3)的至少一种包含两个羟基或氨基的扩链剂。
11. 根据权利要求10的组合物，其特征在于，所述扩链剂选自包含氨基酸序列的二醇 或二胺、由氨基酸衍生物组成的二醇或二胺、包含保护性官能团的二醇或二胺、环状二醇或 二胺。
12. 根据权利要求10的组合物，其特征在于，所述反应混合物中的所述第三含量（Q3) 的扩链剂的重量百分比包括在〇%至65%之间。
13. 根据权利要求10的组合物，其特征在于，所述第一含量（QD的大分子二醇、所述第 二含量（Q2)的二异氰酸酯和所述第三含量（Q3)的扩链剂以摩尔比Q1:Q 2:Q3存在于所述混 合物中，所述摩尔比％:02:03可以为1:2:1至3:8:5。
14. 根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述聚合物溶解在其中的液相为蒸馏水、 盐溶液、葡萄糖苷溶液或葡萄糖-盐溶液。
15. 根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述可注射的制剂包含至少一种第六含量 (Q6)的至少一种药物或生物活性分子。
16. 根据权利要求15的组合物，其特征在于，所述第六含量（Q6)包括在所述溶液的0% 至30 %重量/体积之间，更优选在0 %至20 %之间。
17. 根据权利要求1至16任一项的组合物用于组织再生和美容附加修复医学中的用 途。
18. 根据前述权利要求的用途，所述组合物用作填充剂、或用作药物、生长因子或细胞 的载体。
19. 包含至少一种根据权利要求1至16任一项的组合物的聚氨酯溶液，其特征在于，其 包含包括在所述溶液的1 %至99%重量/体积之间、更优选在1 %至50%之间的第四含量 (Q4)的聚氨酯。
20. 根据前述权利要求的溶液，其特征在于，其包含第五含量（Q5)的至少一种天然聚合 物和/或碳水化合物和/或蛋白质。
21. 根据前述权利要求的溶液，其特征在于，所述天然聚合物和/或碳水化合物和/或 蛋白质选自透明质酸、明胶、胶原蛋白。
22. 根据权利要求20的溶液，其特征在于，所述第五含量（Q5)包括在所述溶液的0% 至99 %重量/体积之间，更优选在1 %至20 %之间。
【文档编号】C08G18/48GK104507994SQ201380038838
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年7月11日 优先权日:2012年7月27日
【发明者】G·恰尔代利, S·萨尔托里, M·博菲托, P·塞拉菲尼 申请人:格尔蒂斯有限公司