一种富马酸卢帕替芬晶型A及其制备方法与流程

本发明涉及一种富马酸卢帕替芬晶型A及其制备方法，具体涉及4-[1-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-亚基]-4,9-二氢-1-硫杂-苯并[f]薁-10-酮富马酸盐的晶型及其制备方法。

背景技术：
世界变态反应组织公布的30个国家过敏性疾病流行病学调查结果显示:在这些国家的12亿总人口中,22％(25000万人)患有IgE介导的过敏性疾病,如过敏性鼻炎、哮喘、结膜炎、湿疹、食物过敏、药物过敏和严重过敏反应等,影响儿童和成人的生活质量,严重全身过敏反应甚至危及生命。据WHO估计,全球约有1.5亿哮喘患者,其中50％以上成人及至少80％儿童患者均由过敏因素诱发,而每年死于哮喘者在18万人以上。到2010年时，全球将有40％到50％的人患有过敏症，其中全球过敏性鼻炎治疗药物的销售额达到了60亿美元。WHO已把过敏性疾病列为21世纪需重点研究和防治的三大疾病之一。据统计我国过敏性疾病的发病率高达37.3％，东南沿海地区发病率高于内陆，大城市特别是工业发达的地区发病率要高于乡村，这主要是空气污染所引起的过敏性鼻炎，甚至是哮喘。另外一些不合格的装修材料、油漆的使用，和不合格的化妆品流出市面，使到患过敏性皮炎的人转趋增多。富马酸卢帕替芬已由福建省闽东力捷迅药业有限公司林童俊博士发明，并申报PCT专利，申请号PCT/CN2012/077591，专利公开号为WO2013000406，现已进入中国、美国、欧洲、日本国家申请阶段，实验表明富马酸卢帕替芬是一种多通路全面抑制过敏药物，其优势在于(1)去除了酮替芬氮原子上的甲基(导致镇静作用)，保留了其母核的抗组织胺和稳定肥大细胞作用。(2)引入3-吡啶甲基功能团(有助于抗血小板激活因子作用和抑制嗜酸细胞作用)。优点在于具有多重抗过敏作用。即(1)抗组胺作用，(2)肥大细胞稳定作用，(3)抗血小板活化因子作用，(4)抗嗜酸性粒细胞作用。并且(5)它降低了酮替芬的中枢副作用。目前尚未检索到有关富马酸卢帕替芬的晶型研究报道，本发明为首次提供了富马酸卢帕替芬的晶型研究以及制备方法。

技术实现要素：
本发明涉及4-[1-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-亚基]-4,9-二氢-1-硫杂-苯并[f]薁-10-酮富马酸盐的晶型，及其制备方法。一种富马酸卢帕替芬晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射图的特征峰以2θ±0.2°表示位于6.9°、9.1°、11.4°、12.2°、13.6°、15.1°、16.9°、18.1°、18.6°、20.3°、21.3°、23.2°、24.0°、24.9°、25.8°、27.1°、28.2°、29.1°处，在衍射角2θ在(a)13.6°、(b)21.3°、(c)29.1°处有晶型A特有的特征峰；在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为30以上的X-射线衍射谱线，位于6.9°、9.1°、11.4°、12.2°、15.1°、16.9°、18.6°、20.3°、21.3°、24.9°、25.8°、29.1°；所述的富马酸卢帕替芬晶型A的熔点为154±2℃，分解点为180±2℃。其中，所述的晶型在显微条件下为棒状结晶。本发明还公开了一种富马酸卢帕替芬晶型A的制备方法，用卢帕替芬游离碱与富马酸溶于适当量二氯甲烷甲醇溶液或乙酸乙酯甲醇溶液，室温下搅拌反应1小时，减压浓缩至25-30％体积量，或者用富马酸卢帕替芬粗品溶于二氯甲烷甲醇溶液或乙酸乙酯甲醇溶液，加热搅拌回流制备饱和溶液，然后自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃二氯甲烷甲醇溶液洗涤，45℃减压干燥，即得。其中，所述的卢帕替芬游离碱与富马酸的重量比为4：1至1：2。其中，所述的二氯甲烷与甲醇的体积比为4：1至1：4。其中，所述的乙酸乙酯与甲醇的体积比为4：1至1：4。本发明的有益效果为：提供了一种富马酸卢帕替芬晶型A及制备方法。附图说明下面结合附图说明和实施例对本发明进一步说明。图1是4-[1-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-亚基]-4,9-二氢-1-硫杂-苯并[f]薁-10-酮富马酸盐的结构式；图2富马酸卢帕替芬晶型A的特征峰；图3是富马酸卢帕替芬晶型A粉末衍射图谱；图4是富马酸卢帕替芬晶型A粉末衍射图谱(自上而下分别为实施例1、6)；图5是富马酸卢帕替芬晶型A的DSC图谱(自上而下分别为实施例1、6)；图6是富马酸卢帕替芬晶型A100倍视镜图片(自左而右分别为实施例1、6)。具体实施方式实施例1用0.70g卢帕替芬游离碱与0.70g富马酸溶于适当量20ml二氯甲烷甲醇(1：1，w/w)，室温下搅拌反应1hr，减压浓缩至25-30％体积量，溶液自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃二氯甲烷甲醇溶液(1：1，w/w)洗涤，45℃减压干燥，即得。实施例2用2.0g卢帕替芬游离碱与0.5g富马酸溶于适当量45ml二氯甲烷甲醇(1：1，w/w)，室温下搅拌反应1hr，减压浓缩至25-30％体积量，溶液自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃二氯甲烷甲醇溶液(1：1，w/w)洗涤，45℃减压干燥，即得。实施例3用1.0g卢帕替芬游离碱与2.0g富马酸溶于适当量30ml二氯甲烷甲醇(1：1，w/w)，室温下搅拌反应1hr，减压浓缩至25-30％体积量，溶液自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃二氯甲烷甲醇溶液(1：1，w/w)洗涤，45℃减压干燥，即得。实施例4称取0.70g卢帕替芬游离碱与0.70g富马酸溶于适当量20ml二氯甲烷甲醇(4：1，w/w)，室温下搅拌反应1hr，减压浓缩至25-30％体积量，溶液自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃二氯甲烷甲醇溶液(4：1，w/w)洗涤，45℃减压干燥，即得。实施例5用0.70g卢帕替芬游离碱与0.70g富马酸溶于适当量35ml二氯甲烷甲醇(1：4，w/w)，室温下搅拌反应1hr，减压浓缩至25-30％体积量，溶液自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃二氯甲烷甲醇溶液(1：4，w/w)洗涤，45℃减压干燥，即得。实施例6用0.70g卢帕替芬游离碱与0.70g富马酸溶于适当量20ml乙酸乙酯甲醇(1：1，w/w)，室温下搅拌反应1hr，减压浓缩至25-30％体积量，溶液自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃乙酸乙酯甲醇溶液(1：1，w/w)洗涤，45℃减压干燥，即得。实施例7用0.70g卢帕替芬游离碱与0.70g富马酸溶于适当量20ml乙酸乙酯甲醇(4：1，w/w)，室温下搅拌反应1hr，减压浓缩至25-30％体积量，溶液自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃乙酸乙酯甲醇溶液(4：1，w/w)洗涤，45℃减压干燥，即得。实施例8用0.72g卢帕替芬游离碱与0.70g富马酸溶于适当量30ml乙酸乙酯甲醇(1：4，w/w)，室温下搅拌反应1hr，减压浓缩至25-30％体积量，溶液自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃乙酸乙酯甲醇溶液(1：4，w/w)洗涤，45℃减压干燥，即得。实施例9称取1g富马酸卢帕替芬粗品溶于适当量20ml二氯甲烷甲醇(1：1，w/w)，加热搅拌回流并适当滴加上述溶液至样品完全溶解，制备成饱和溶液，饱和溶液自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃二氯甲烷甲醇溶液(1：1，w/w)洗涤，45℃减压干燥，即得。实施例10称取1g富马酸卢帕替芬粗品溶于适当量20ml乙酸乙酯甲醇(1：1，w/w)，加热搅拌回流并适当滴加上述溶液至样品完全溶解，制备成饱和溶液，饱和溶液自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃乙酸乙酯甲醇溶液(1：1，w/w)洗涤，45℃减压干燥，即得。实施例11取实施例所得富马酸卢帕替芬晶型，研磨，取样进行X-射线粉末衍射，辐射源为Cu-Ka，图谱见图3，图4，其特征峰如图2所示。实施例12用差热扫描量热(DSC)法对实施例所得富马酸卢帕替芬晶型A进行检测，其熔点在154±2℃，在180±2℃左右发生分解，见图谱见5。实施例13实施例所得富马酸卢帕替芬晶型A在100倍显微视镜下观察，其形状为棒状结晶，见图谱6。