技术领域本发明涉及可以用于糖尿病治疗的一种3-氧代苯基C-糖苷类SGLT2抑制剂，更具体地来讲涉及一种3-氧代苯基C-糖苷类SGLT2抑制剂可以工业化的制备方法。
背景技术：
本发明人在CN201410008758.X中公开了下列化合物I-1作为Na+-葡萄糖共转运子2(sodium-dependentglucosecotransporter2)抑制剂，该化合物可以用于制备治疗糖尿病的药物。在进一步的研究中本发明人发现，CN201410008758.X中公开的用来制备上述化合物I-1的方法是以dapagliflozin为原料的(如下所示)。由于作为原料的dapagliflozin的价格非常昂贵，因此该路线不符合工业化生产的需要。本发明公开了一种化合物I-1的合成新方法，具有操作简便，成本低等优点，适合I-1的大规模工业化生产。
技术实现要素：
本发明所述的化合物I-1的新合成方法如下：上述合成I-1的路线的各步反应如下：(1)第1步：化合物II在催化剂酸存在下与PhCH(OMe)2反应，得到化合物III。所述酸选自各种无机酸和有机酸，优选对甲苯磺酸、樟脑磺酸(CSA)、甲磺酸、硫酸。溶剂优选DMF，反应温度50-150℃，优选60-120℃。(2)第2步：化合物III在碱性条件下与TBDPSCl(叔丁基二苯基氯硅烷)反应，得到化合物IV。所述碱选择咪唑、三乙胺、二异丙基乙基胺，优选咪唑。(3)第3步：化合物IV与氯甲醚(CH3OCH2Cl,MOMCl)在碱性条件下反应得到化合物V。所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)。(4)第4步：化合物V用氟化物处理得到化合物VI。所述氟化物选自四丁基氟化铵、氟化氢吡啶盐等。(5)第5步：化合物VI氧化得到化合物VII。氧化条件选自：1)Ac2O/DMSO；2)(COCl)2/DMSO/Et3N，优选Ac2O/DMSO。(6)第6步：化合物VII在酸催化下与乙二硫醇反应得到化合物VIII。所述酸催化剂选自三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈等。(7)第7步：化合物VIII在碱性条件下苄基化得到化合物IX。所述碱为氢化钠，所述苄基化试剂选自溴化苄和氯化苄。(8)第8步：化合物IX在酸性条件下水解得到化合物X。所述酸选自各种无机酸和有机酸，优选盐酸、硫酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。(9)第9步：化合物X氧化得到化合物XI。氧化条件选自：1)Ac2O/DMSO；2)(COCl)2/DMSO/Et3N，优选Ac2O/DMSO。(10)第10步：化合物XI转化为XII。首先是(2-氯-5-溴苯基)(4-乙氧基苯基)甲烷XI-A用1当量左右的烷基锂试剂处理，得到对应的芳基锂XI-B，而后与XI反应得到的加成产物XI-C在酸催化下与甲醇反应得到化合物XII。烷基锂选自正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、异丁基锂。所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等。(11)第11步：化合物XII还原得到化合物XIII。还原条件为在路易斯酸存在下用Et3SiH还原，路易斯酸选自BF3·Et2O、AlCl3、SnCl2、SnCl4、ZnCl2、TMSOTf，优选BF3·Et2O。(12)第12步：XIII脱苄基转化为XIV。脱苄基的条件选自：1)AlCl3/苯甲醚；2)三氟甲磺酸/三氟乙酸/二甲硫醚/间甲酚/1,2-乙二硫醇；3)三甲基碘硅烷；4)BCl3；5)催化氢化，催化剂选自Pd/C和Pd(OH)2。(13)第13步：化合物XIV脱去含硫的保护基得到化合物I-1。所用试剂选自：双(三氟乙酰氧基)碘苯、碘/NaHCO3。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。实施例1化合物III的合成化合物II(28.63g,100mmol)、PhCH(OMe)2(30.44g,200mmol)和CSA(2.00g)溶于干燥的DMF(200mL)中，在N2气氛中70℃下加热12小时，此时TLC检测发现反应完成。反应混合物冷却后倾倒到冰水(600mL)中，搅拌，迅速用CH2Cl2(200mL×3)萃取。合并萃取相，依次用2％NaHCO3溶液(100mL)和10％食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到30.32g白色固体III，产率81％.m.p.218-219；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.44-7.46(m,2H),7.36-7.40(m,3H),6.99(d,2H,J＝8.8Hz),6.86(d,2H,J＝9.2Hz),5.59(s,3H),5.55(d,1H,J＝5.6Hz),5.39(d,1H,J＝5.2Hz),4.96(d,1H,J＝7.6Hz),4.20(dd,1H,J＝4.8Hzand10.0Hz),3.68-3.73(m,4H),3.52-3.60(m,2H),3.45(t,1H,J＝9.2Hz),3.32-3.36(m,1H).实施例2化合物IV的合成化合物III(29.95g,80mmol)和咪唑(18.38g,270mmol)溶于干燥的DMF(300mL)中，冰水浴冷却下搅拌，将由TBDPSCl(29.68g,108mmol)溶于干燥的DMF(100mL)中制成的溶液慢慢滴加到上述搅拌的体系中,滴加完毕后反应混合物室温下搅拌过夜，TLC检测发现反应完成。反应混合物倾倒到冰水(1500mL)中，搅拌，用CH2Cl2(500mL×3)萃取。合并萃取相，用10％食盐水(1000mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，残余物经柱层析纯化，得到41.18g白色泡沫状固体IV,产率84％.1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.61-7.65(m,4H),7.33-7.38(m,2H),7.24-7.31(m,5H),7.16-7.19(t,2H,J＝7.4Hz),7.00(d,2H,J＝9.2Hz),6.90(d,2H,J＝7.6Hz),6.84(d,2H,J＝9.2Hz),5.67(d,1H,J＝6.0Hz),5.38(s,1H),4.93(d,1H,J＝7.6Hz),4.14(dd,1H,J＝4.8Hzand10.0Hz),3.84(t,1H,J＝8.8Hz),3.60-3.71(m,3H),3.69(s,3H),3.42-3.48(m,1H),0.96(s,9H).实施例3化合物V的合成化合物IV(36.77g,60mmol)、氯甲醚(MOMCl,14.49g,180mmol)和二异丙基乙基胺(DIPEA,46.52g,360mmol)溶于干燥的CH2Cl2(400mL)中，而后反应混合物搅拌下回流，直到TLC检测发现反应基本完成(一般需要5小时)。反应混合物冷却后，倾倒到冰水(500mL)中，搅拌，分出有机相，水相再用CH2Cl2(200mL×2)萃取。合并萃取相，依次用2％盐酸(500mL×2)和10％食盐水(500mL×2)快速洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物即为化合物V的粗品，不用进一步纯化，而是直接用于下一步反应。MS,m/z＝657[M+H]+.实施例4化合物VI的合成实施例3制备的化合物V的粗品溶于干燥的THF(200mL)中，室温下搅拌，加入1.0M的四丁基氟化铵(TBAF)的THF溶液(90mL,90mmol)，而后在搅拌下回流直到TLC显示反应完成(一般需要2小时)。反应混合物倾倒到冰水(800mL)中，搅拌，用CH2Cl2(200mL×3)萃取。合并萃取相，用10％食盐水(1000mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，残余物经柱层析纯化，得到19.33g白色固体VI,产率77％(从IV计算).熔点159-160.5℃；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.44-7.46(m,2H),7.36-7.40(m,3H),6.98(d,2H,J＝8.8Hz),6.86(d,2H,J＝9.2Hz),5.60(s,1H),5.58(d,1H,J＝6.0Hz),5.12(d,1H,J＝8.0Hz),4.82(d,1H,J＝8.8Hz),4.80(d,1H,J＝8.0Hz),4.21(dd,1H,J＝4.4Hzand9.6Hz),3.60-3.73(m,6H),3.46-3.51(m,2H),3.34(s,3H).实施例5化合物VII的合成化合物VI(16.74g,40mmol)溶于DMSO(100mL)中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加Ac2O(50mL)。滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌过夜，TLC检测发现反应完成。反应混合物倾倒到冰水(500mL)中，搅拌1小时，用CH2Cl2(200mL×3)萃取。合并萃取相，用饱和NaHCO3溶液(400mL)洗涤至pH>7，而后用10％食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到15.16g化合物VII，白色固体，产率91％.熔点160-161℃；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:.44-7.46(m,2H),7.40-7.42(m,3H),7.03(d,2H,J＝8.8Hz),6.89(d,2H,J＝8.8Hz),5.71(s,1H),5.39(d,1H,J＝7.6Hz),4.77(d,1H,J＝14.4Hz),4.75(d,1H,J＝14.4Hz),4.68(d,1H,J＝8.8Hz),4.55(dd,1H,J＝0.8Hzand7.4Hz),4.39(d,1H,J＝5.6Hz),3.87-3.96(m,2H),3.72(s,3H),3.36(s,3H).实施例6化合物VIII的合成化合物VII(14.57g,35mmol)和乙二硫醇(6.59g,70mmol)溶于干燥的CH2Cl2(100mL)中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加BF3·Et2O(4.97g,35mmol)。滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌过夜，TLC分析显示反应完成。反应混合物倾倒到搅拌的冰水(200mL)中，搅拌，分出有机相。水相再用CH2Cl2(200mL)萃取。合并萃取相，用10％食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到9.97g白色泡沫状化合物VIII，产率79％.1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:6.96(d,2H,J＝9.2Hz),6.84(d,2H,J＝9.2Hz),5.51(d,1H,J＝6.4Hz),5.01(d,1H,J＝6.8Hz),4.63(d,1H,J＝7.6Hz),4.55(t,1H,J＝5.6Hz),3.69(s,3H),3.65-3.67(m,1H),3.47-3.55(m,3H),3.28-3.32(m,1H),3.21-3.27(m,4H).实施例7化合物IX的合成化合物VIII(9.01g,25mmol)溶于干燥的DMF(100mL)中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢分批加入NaH(5.00g,125mmol,含量60％)，加完后所得混合物继续搅拌1小时，而后分批加入BnBr(17.10g,100mmol)。加完后，所得混合物在室温下继续搅拌过夜，TLC分析显示反应完成。反应完成后，反应混合物小心地慢慢倾倒到冰水(500mL)中，搅拌，用CH2Cl2(200mL×3)萃取。合并萃取相，用10％食盐水(500mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到14.04g白色固体状化合物IX，产率89％。熔点98.5-100℃；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.26-7.39(m,15H),6.99(d,2H,J＝9.2Hz),6.84(d,2H,J＝8.8Hz),4.98(d,1H,J＝10.8Hz),4.90(d,1H,J＝10.4Hz),4.81-4.84(m,2H),4.64(d,1H,J＝10.8Hz),4.56(d,1H,J＝12.0Hz),4.49(d,1H,J＝12.0Hz),3.85(d,1H,J＝8.8Hz),3.80(d,1H,J＝7.6Hz),3.67-3.72(m,3H),3.70(s,3H),3.26-3.28(m,2H),3.20-3.24(m,2H).实施例8化合物X的合成化合物IX(12.62g,20mmol)溶于乙腈(240mL)中，搅拌下加入6M盐酸(24mL)，而后搅拌下回流直到TLC分析显示反应完成(一般3小时)。反应混合物倾倒到冰水(1000mL)中，搅拌，用CH2Cl2(200mL×3)萃取。合并萃取相，用饱和NaHCO3溶液(400mL)洗涤至pH>7，而后用10％食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物直接用于下一步反应.MS,m/z＝525([M+H]+).实施例9化合物XI的合成实施例8制备的粗品化合物X溶于DMSO(100mL)中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加Ac2O(50mL)。滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌过夜，TLC检测发现反应完成。反应混合物倾倒到冰水(500mL)中，搅拌1小时，用CH2Cl2(200mL×3)萃取。合并萃取相，用饱和NaHCO3溶液(400mL)洗涤至pH>7，而后用10％食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到8.05g无色油状化合物XI，产率77％(从IX计算).1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.28-7.43(m,15H),4.90-4.96(m,2H),4.70(d,1H,J＝11.2Hz),4.46-4.57(m,4H),4.26-4.34(m,2H),3.67(dd,1H,J＝1.8Hzand11.4Hz),3.62(dd,1H,J＝3.4Hzand11.4Hz),3.28-3.42(m,4H).实施例10化合物XII的合成一只250mL的干燥圆底烧瓶中加入4.88g(15mmol)(2-氯-5-溴苯基)(4-乙氧基苯基)甲烷XI-A和50mL干燥的THF，加入磁子，氮气吹扫后用橡胶软塞封口。烧瓶置于液氮-乙醇体系中冷却至-78℃，搅拌。慢慢用注射器滴加9.4mL(15mmol)1.6M的正丁基锂，滴加完毕后在该温度下继续搅拌半小时，而后通过注射器慢慢滴加7.84g(15mmol)XI溶于40mL干燥的THF制成的溶液。滴加完毕后，反应混合物在该温度下继续搅拌1小时。而后在该温度下，用注射器慢慢滴加4.81g(50mmol)甲磺酸溶于20mL甲醇制成的溶液，滴加完毕后室温下搅拌过夜。反应混合物倾倒到400mL冰水中，搅拌，用饱和NaHCO3溶液调节pH＝4-6，100mL×3的二氯甲烷萃取。合并有机相，稀盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，残余物即为XII的粗品，ESI-MS,m/z＝783([M+H]+)。该粗品不用纯化，直接用于下一步反应。实施例11化合物XIII的合成实施例10制备的化合物XII的粗品溶于干燥的CH2Cl2(100mL)中，加入Et3SiH(3.49g,30mmol)，氮气气氛中冷却到-30℃,搅拌下慢慢通过恒压滴液漏斗滴加由BF3·Et2O(2.13g,15mmol)溶于干燥的CH2Cl2(5mL)制备的溶液，滴加完毕后在该温度下继续搅拌30min，而后再在室温下搅拌过夜，TLC检测发现反应完成。反应混合物在搅拌下往其中慢慢加入饱和NaHCO3溶液(100mL)，加完后继续搅拌30min，而后分出有机相，水相再用CH2Cl2(100mL×2)萃取。合并萃取相，用10％食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到7.80g无色油状液体XIII，产率69％(从XI计算).1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.44(d,1H,J＝8.0Hz),7.39(d,1H,J＝1.6Hz),7.28-7.35(m,11H),7.20-7.22(m,3H),7.04(d,2H,J＝8.4Hz),6.88-6.90(m,2H),6.71(d,2H,J＝8.4Hz),4.92(d,1H,J＝10.8Hz),4.68(d,1H,J＝10.4Hz),4.47-4.59(m,3H),4.16(d,1H,J＝9.2Hz),3.88-4.02(m,5H),3.79(d,1H,J＝9.2Hz),3.71(dd,1H,J＝4.0Hzand11.2Hz),3.64-3.66(m,2H),3.50-3.53(m,1H),3.24-3.27(m,2H),3.19-3.20(m,2H),1.26(t,3H,J＝7.0Hz).实施例12化合物XIV的合成化合物XIII(7.53g,10mmol)溶于苯甲醚(75mL)中，冷却至-10℃，搅拌，分批加入无水AlCl3(6.67g,50mmol)，加完后，反应混合物在该温度下继续搅拌30min，而后在室温下搅拌2h，TLC检测发现反应完成。反应混合物小心倾倒到搅拌的冰水(300mL)中，用CH2Cl2(100mL×3)萃取。合并萃取相，依次用2％稀盐酸(200mL)和10％食盐水(200mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物即为化合物XIV的粗品，经过柱层析纯化，得到白色泡沫状固体XIV，5.88g,产率78％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.34-7.36(m,2H),7.25(dd,1H,J＝2.0Hzand8.0Hz),7.09(d,2H,J＝8.8Hz),6.81(d,2H,J＝8.4Hz),4.96(d,1H,J＝6.8Hz),4.91(d,1H,J＝7.2Hz),4.43(t,1H,J＝6.0Hz),3.93-4.01(m,5H),3.66-3.70(m,1H),3.48(dd,1H,J＝6.8Hzand9.6Hz),3.46-3.50(m,2H),3.20-3.29(m,5H).实施例13化合物I-1的合成化合物XIV(2.42g,5mmol)溶于由21mL甲醇和3mL水配制的混合物中，冰水浴冷却下搅拌，分批加入双(三氟乙酰氧基)碘苯(8.60g,20mmol)。加完后，反应混合物在室温下搅拌5小时，此时TLC检查发现反应已经完成。反应混合物倾倒到搅拌的冰水(100mL)中，搅拌，用CH2Cl2(50mL×3)萃取。合并萃取相，用10％食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到1.36g白色泡沫状固体I-1，产率67％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.41-7.43(m,2H),7.33(dd,1H,J＝2.2Hzand8.2Hz),7.08(d,2H,J＝8.4Hz),6.82(d,1H,J＝8.4Hz),5.38(d,1H,J＝6.0Hz),5.31(d,1H,J＝6.0Hz),4.75(t,1H,J＝6.0Hz),4.12-4.24(m,3H),3.93-3.99(m,4H),3.73(dd,1H,J＝5.2Hzand10.4Hz),3.57-3.61(m,1H),3.40(dd,1H,J＝3.2Hzand10.0Hz),1.28(t,3H,J＝7.0Hz).