[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶类衍生物，其制备方法或其在医药上的应用与流程

[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶类衍生物，其制备方法或其在医药上的应用技术领域本发明涉及一种新的[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶类衍生物，其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以或其作为治疗剂(特别是作为c-Met抑制剂)和在制备免疫抑制剂的药物中的用途。

背景技术：
肝细胞生长因子(HGF)受体，也叫作c-Met，是一种酪氨酸激酶受体。它是单链蛋白前体通过α和β这两个亚基经二硫键连接起来而形成的成熟的受体。c-Met是一种膜受体，它是胚胎发育和伤口愈合必不可少的。肝细胞生长因子(HGF)是唯一已知的c-Met受体的配体。c-Met通常是在上皮细胞中表达的，而HGF的表达则局限于间叶细胞中。经由HGF激发后，c-Met可以诱发产生一些生物反应，这些生物反应协同起作用从而导致细胞存活和增殖，细胞迁移与入侵其他组织，并且阻断细胞凋亡。c-Met异常激活与癌症的不良预后有关连，C-Met在遇到异常激活后会引发肿瘤的生长与新血管的形成(血管再生，它可以为肿瘤提供营养)，帮助癌症扩散到其它器官(转移)。在许多类型的人类恶性肿瘤中，比如膀胱癌，肝癌，肾癌，胃癌，乳腺癌，鳞状细胞癌，脑癌都存在c-Met过度表达或失调(WO2007/126799)。c-Met异常发现于多种类型的肿瘤，例如肝癌HCC，非小细胞肺癌NSCLC，胃癌，结肠癌等。c-Met异常可表现为表达量升高，基因扩增，基因突变，或者HGF表达量升高。在这些异常情况下，c-Met可处于一种被激活的异常状态，从而导致癌变和不良预后。由于c-Met的这些特性，c-Met是多种癌症治疗的重要靶点。制药业目前针对c-Met为靶点的药物可分为这样三类：c-Met特异性药物，多靶点(包括c-Met)选择性药物，抗体药物。抑制c-Met信号通路是治疗肿瘤的重要策略之一。目前已经发现了许多能够有效阻断HGF/c-Met信号传导途径的小分子化合物，但迄今还没有此类小分子化合物的c-Met酪氨酸激酶抑制剂上市。目前还没有FDA批准的c-Met特异性药物，与c-Met特异性药物相关的处于临床阶段的化合物有SGX-523，JNJ3887705(Johnson&Johnson)，INCB28060(Novartis/InCyte)。SNG-523和JNJ3887705因为对肾脏的毒性已经中止临床试验，AMG-208和INCB28060现处于临床一期。

技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，以或其代谢产物和代谢前体或前药。本发明提供一种如通式(I)所示的化合物，其结构如下：其中：R1选自吡唑基、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R5、-NR6R7、-NHC(O)NR6R7、-NHC(O)(O)R5或-NHS(O)mR5的取代基所取代；优选吡唑；R2选自氢、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；优选氢或卤素，更优选卤素；R3选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、3至8元杂环基、-NHR8或NR8R9，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R5、-NR6R7、-NHC(O)NR6R7、-NHC(O)(O)R5或-NHS(O)mR5的取代基所取代；优选烷氧基或卤素，更优选卤素；R4选自氢、吡唑基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、3至8元杂环基、-NHR8或NR8R9，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R5、-NR6R7、-NHC(O)NR6R7、-NHC(O)(O)R5或-NHS(O)mR5的取代基所取代；或者，R3、R4与其相连的碳可形成C5-C10的脂肪环、可以含一到三个杂原子且其中杂原子可以是氧、氮或硫的杂环、内酯、内酰胺、硫代内酰胺、脲或硫脲，并任选的进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R5、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7、-NHC(O)NR6R7、-NHC(O)(O)R5或-NHS(O)mR5的取代基所取代；更优选R3、R4与其相连的碳可形成C5-C8杂环内酰胺；R5选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至8元杂环基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氨基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nC(O)OR8、-C(O)NR9R10、-NHC(O)R8、-NR9R10、-NHC(O)NR9R10、-NHC(O)OR8或-NHS(O)mR8的取代基所取代；R6或R7各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至8元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氨基、烷氧基、环烷基、杂环基、羟烷基、炔基、芳基、杂芳基、或-OR8的取代基所取代；R8选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、3至8元杂环基、羟烷基、芳基或杂芳基；R9或R10各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至8元杂环基、芳基或杂芳基；m，n的值各自独立地选自0、1或2。在本发明的一个优选实施方案中，如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐为如通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R2、R3、R4的定义如通式(I)所定义。在本发明的又一个优选实施方案中，如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐为如通式(IIIA)或(IIIB)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R2、R3的定义如通式(I)所定义。优选地，为如通式(IIIA)与(IIIB)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R2选自氢、卤素、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基，优选氢或卤素。优选地，为如通式(IIIA)与(IIIB)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-NHR8或NR8R9，优选卤素或C1-C6烷氧基，其中R8、R9的定义如上所述。在本发明的又一个优选实施方案中，如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐为如通式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R2的定义如通式(I)所定义；X＝O、N或S；优选O；Y＝O、N或S；优选O；m＝0、1或2；R11、R12、R13、R14分别选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3至8元杂环基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基或杂芳基；其中R11或R12与R13或R14与其相连的碳可以形成5-10元环或杂环，或者，R11、R12或R13、R14与其相邻的杂原子可以形成5-10元环或杂环；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氨基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基所取代。优选地，为如通式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R2选自氢、卤素、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基，更优选氢或卤素。在本发明的又一个优选实施方案中，如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐为如通式(V)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R2的定义如通式(I)所述；W选自CH2、O、N、S，优选O、N，更优选O；R15、R16分别选自氢、卤素、C1-C6烷基或烷氧基；R17选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧烷基、C(O)R5、C3-C10环烷基或3至8元杂环基；m＝0或1。优选地，为如通式(V)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R2选自氢、卤素、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基，优选氢或卤素。优选地，为如通式(V)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R17选自选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧烷基、C(O)R5、C3-C10环烷基或3至8元杂环基；优选C1-C6烷基或C3-C10环烷基。本发明中所述的药学上可接受盐为本发明的化合物与选自下列的酸形成的盐：盐酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸；优选盐酸、对甲苯磺酸、酒石酸或三氟乙酸。具体地，本发明包括如下的典型化合物，但不限于：或其药学上可接受的盐。进一步，本发明涉及一种如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括：通式(IA)的化合物和通式(IB)的化合物，在碱性条件下，通过S-芳基化偶联反应，得到通式(I)的化合物；其中：R1、R2、R3、R4如前所述。本反应所用的溶剂选自1，4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮，优选1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。本反应在碱的存在下进行，所用的碱选自无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、叔丁基钠、叔丁基钾)或有机碱(如三乙胺、吡啶、哌啶、叔丁胺、二乙基异丙基胺)，优选叔丁基钠、叔丁基钾或二乙基异丙基胺。本发明的一个方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的载体或赋形剂。本发明还提供所述药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途，其中所述蛋白激酶选自c-Met和VEGFR受体酪氨酸激酶。本发明还提供所述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，优选在制备治疗肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌的药物中的用途。本发明的另一个方面提供了一种调节蛋白激酶催化活性的方法，其中包括将所述蛋白激酶与如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或与其药物组合物相接触，所述蛋白激酶选自c-met和VEGFR受体酪氨酸激酶。本发明的另一个方面提供了如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，含有所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，在制备蛋白激酶抑制剂中的用途，其中所述蛋白激酶选自c-Met和VEGFR受体酪氨酸激酶。本发明的另一个方面提供了如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途，所述蛋白激酶选自c-Met和VEGFR受体酪氨酸激酶。本发明的另一个方面提供了如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，含有所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用作治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物，其中所述蛋白激酶选自c-Met和VEGFR受体酪氨酸激酶。本发明的另一个方面提供了如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，含有所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用作治疗癌症的药物，优选用作治疗肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌的药物。本发明的另一个方面提供了如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的用途，优选在制备治疗肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌的药物中的用途。本发明的化合物可以用于治疗瘤形成，包括癌症和转移，包括但不限于：癌例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(非小细胞肺癌)、皮肤癌；淋巴系统造血肿瘤(包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病等)；骨髓系统造血瘤(包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合征和前髓细胞白血病)；间充质起因的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤以或其他肉瘤例如软组织肉瘤和骨肉瘤)；中枢和外周神经系统的肿瘤(包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经末梢瘤)；以或其他肿瘤(包括恶性黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤等)。优选地，本发明的化合物用于治疗肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或药学上可接受的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。“环烷基”指3至8元全碳单环基团，其中3至8元全碳单环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己烷基、环己二烯基、环庚烷基、环庚三烯基等。环烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。“杂环基”指3至8元单环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，杂环基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。“双环烷基”指5至14元全碳稠合环(“稠合”环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。例如优选为5元/5元或5元/6元双环烷基，更优选为5元/5元。双环烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。“双杂环基”指5至14元稠合环(“稠合”环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为7至10元。例如进一步优选为5元/5元或5元/6元双杂环基，更优选为5元/5元。双杂环基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。“桥环烷基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为7至10元。例如：根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为7至10元。例如：根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基可以是取代或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。“螺环烷基”指5至14元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为7至10元。例如根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。“螺杂环基”指5至14元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环烃，其中一个或两个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为7至10元。例如根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。p元/q元的双环烷基、双杂环基、单螺环烷基或单螺杂环基，指双环烷基、双杂环基、单螺环烷基或单螺杂环基的两个环的环原子数量分别为p个和q个，p或q选自3～8的整数，优选为4～7的整数。“3～8元杂环基”指构成环原子的数量为3～8元，构成环的原子中含有一个或多个N、O或S(O)n杂原子，环内可以含有1～2个双键，为单环或双环的非芳香族的环基，构成环的原子中含有氮原子时，可以从氮原子伸出结合键。优选为4～6元杂环基，更优选为5～6元，例如吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基等。3～8元杂环基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。杂芳基优选为是5元或6元杂芳基。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。杂芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。“芳氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基，芳基和杂芳基定义同上。例如苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等或其衍生物。“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)。例如C1-6烷氧基，具体如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自为卤素、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、环烷基或杂环基。“羟基”指-OH基团。“卤素”指氟、氯、溴或碘。“氨基”指-NH2。“氰基”指-CN。“硝基”指-NO2。“双环辛烷基”指“氮杂双环辛烷基”指“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以或其他组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。m，n和R9～R11的定义如通式(I)化合物中所述。本发明化合物的合成方法为了完成本发明的目的，可以采用但不限于如下技术方案：本发明通式(I)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：通式(IA)化合物和通式(IB)化合物，在碱性条件下，通过S-芳基化偶联反应，得到通式(I)化合物；其中R1，R2，R3，R4如前所述。本反应所用的溶剂选自1，4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮，优选1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜。本反应在碱存在下进行，所用的碱选自无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、叔丁基钠、叔丁基钾)或有机碱(如三乙胺、吡啶、哌啶、叔丁胺、二乙基异丙基胺)，优选叔丁基钠、叔丁基钾、二乙基异丙基胺。所用钯催化剂可以包括：烯丙基氯化钯二聚物、双氰苯氯化钯、乙酸钯、氯化钯、四(三苯磷)化钯、三(二苄基丙酮)二钯、三(二苄基丙酮)二钯氯仿加合物；优选三(二苄基丙酮)二钯、三(二苄基丙酮)二钯氯仿加合物。本发明的如通式(I)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：本合成路线以1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑为起始原料，经Suzuki、肼代、环化得到中间体化合物(IA)。另一片段从6-溴喹啉-4-羟基出发，经碘代、氯化、经胺代，烷氧代或卤素交换得到中间体(IB)，然后用S-芳基化偶联得到目标化合物(I)。具体实施方式以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定用FINNIGANLCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQadvantageMAX)。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(SunfireC18150×4.6mm色谱柱)和Waters2695-2996高压液相色谱仪(GiminiC18150×4.6mm色谱柱)。激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。本发明的所有反应无特殊说明均在连续的磁搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行。氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。柱层析的洗脱剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，D：乙酸乙酯和甲醇，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。实施例：实施例一8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(1)步骤一：2，3-二氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶1b250mL单口瓶中加入5-氯-2，3-二氟吡啶(6.16g，41.2mmol)，1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑(10.26g，49.4mmol)醋酸钯(464mg，2.06mmol)，2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(1.96g，4.12mmol)，磷酸钾(26.24g，123.6mmol)，二氧六环/水(80mL/8mL)，抽换气三次，氮气保护，加热至100℃，反应过夜。LC-MS监测原料原料转化完全，停止反应，加硅胶，直接旋干柱层析，石油醚/乙酸乙酯(5/1到3/1)，得2，3-二氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶1b(6.1g，白色固体)，收率76％。MSm/z(ESI)：196.01HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.32-8.25(m，3H)，8.01(d，J＝0.4Hz，1H)，3.88(s，3H).步骤二：3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶1c.50mL单口瓶中加入2，3-二氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(1.8g，9.2mmol)85％水合肼(1.8g，46mmol)乙醇(25mL)，氮气保护，加热至回流，反应过夜，冷至室温，析出大量白色固体，抽滤，冷的乙醇洗涤，得3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶1c(1.4g，白色针状固体)，收率73％.MSm/z(ESI)：208.0步骤三：8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇1d.50mL单口瓶中加入3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(1.4g，6.7mmol)，二硫化碳(1.0g，13.4mmol)，氢氧化钾(395mg，7.0mmol)，乙醇/水(20mL/5mL)，氮气保护，加热至回流，反应46小时，旋去溶剂，加入氢氧化钠水溶液(1M，30mL)，加水至固体溶解，水相用二氯甲烷萃取两次，水相分离盐酸酸化(1M)，有大量乳黄色固体析出，静置1小时，以慢速滤纸抽滤，水洗，得到产物8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(1.1g，浅黄色)，收率68％.MSm/z(ESI)：249.961HNMR(400M，DMSO-d6，ppm)δ14.89(s，1H)，8.39(s，1H)，8.23(s，1H)，8.04(s，1H)，7.81(dd，J＝1.2，12.4Hz，1H)，3.88(s，3H).实施例二6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基喹啉(2)步骤一：6-溴-4-甲氧基喹啉2b10mL单口瓶中依次加入6-溴-4-氯喹啉(0.50g，2.06mmol)，甲醇(5mL)，甲醇钠(0.56g，10.3mmol)，50℃过夜，TLC监测，反应结束。加入硅胶旋干，柱层析(石油醚/丙酮＝10/1)，得6-溴-4-甲氧基喹啉2b(0.25g，白色固体)，产率：51％.MSm/z(ESI)：238.0步骤二：6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基喹啉(2)25mL单口瓶中加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(100mg，0.4mmol)，6-溴-4-甲氧基喹啉(95mg，0.4mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(37mg，0.04mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(46mg，0.08mmol)，无水N，N二甲基甲酰胺(5mL)，抽换气，氮气保护，室温搅拌5分钟，直至固体溶解。加入N，N-二异丙基乙基胺(162mg，1.6mmol)，加热至100℃，反应过夜。LC-MS监测反应不再进行后，停止反应，旋干N，N二甲基甲酰胺，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基喹啉2(2.1mg，白色固体).1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.76(s，1H)，8.26(s，1H)，8.09(m，2H)，7.65(m，3H)，7.19(dd，J＝10.0Hz，0.4Hz，1H)，6.83(d，J＝5.2Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.97(s，3H).MSm/z(ESI)：407.1实施例三9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]喹啉(3)步骤一：6-溴-3-碘喹啉-4-酚3b.50mL单口瓶中加入6-溴喹啉-4-酚(15g，66.95mmol)，1-碘吡咯烷-2，5-二酮(12.05g，53.56mmol)，加入乙酸乙酯(400mL)，搅拌均匀后，加热至60℃，反应4.5小时，停止加热，冷至室温，抽滤得固体。将得到的固体置于2升烧杯中，加入碳酸钠水溶液，调至近中性，用碳酸氢钠水溶液调节pH8-9，静置1小时，抽滤，得灰白色固体，水洗(如需得到很纯产物，可用冷丙酮洗涤)干燥得6-溴-3-碘喹啉-4-酚3b(18g，白色固体)，收率77％。MSm/z(ESI)：349.7步骤二：6-溴-4-氯-3-碘喹啉3c250mL封管中加入6-溴-3-碘喹啉-4-酚(25g，71.4mmol)，三氯氧膦(150mL)，加热至100℃反应过夜，得红色溶液，LC-MS监测原料转化完全，停止反应。冷至室温后，搅拌下，将反应液缓慢加入到35℃的温水(20mL)中，通过冰水浴和加冰控制温度在30-45℃，加毕，搅拌15分钟，静置后布氏漏斗抽滤，水洗，加入到2升烧杯中，碳酸钠水溶液调节pH8-9，搅拌1小时，静置30分钟，抽滤，水洗，干燥，得6-溴-3-碘喹啉-4-酚3c(22g，浅黄色固体)，收率84％.MSm/z(ESI)：367.6步骤三：9-溴-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]喹啉.250mL封管中加入6-溴-3-碘喹啉-4-酚(3.7g，10.0mmol)，碳酸铯(9.8g，30.12mmol)，碘化亚铜(382mg，2.0mmol)，乙二醇(100mL)，加热至100℃反应过夜。LC-MS监测原料转化完全，中间体消失，停止反应。冷至室温后，高真空旋去大部分溶剂，加入水中，乙酸乙酯萃取，有机相合并，饱和氯化钠溶液洗涤三次，有机相碳酸钾干燥。柱层析(二氯甲烷含2％甲醇)，得9-溴-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]喹啉3d(800mg，白色固体)，收率30％.MSm/z(ESI)：266.0步骤四：9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]喹啉325mL单口瓶中加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(132mg，0.53mmol)，9-溴-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]喹啉(128mg，0.481mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(66mg，0.072mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(83mg，0.144mmol)，无水N，N二甲基甲酰胺(8mL)，抽换气，氮气保护，室温搅拌5分钟，直至固体溶解。加入叔丁醇钠(58mg，0.608mmol)，室温搅拌5分钟后，在加热至100℃，反应过夜。停止反应，旋干N，N二甲基甲酰胺，用二氯甲烷溶解固体，水洗两次，浓缩后反相柱层析得9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)代)-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]喹啉3.MSm/z(ESI)：321.11HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.52(s，1H)，8.04(s，1H)，7.99(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.59(s，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝10.4Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.39(s，2H)，3.95(s，3H).实施例四1-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]啶-3-基)硫代)-4-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-2-酮(4)步骤一：1-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-2-酮4b25mL单口瓶中加入6-溴-3-碘-4-甲氧基喹啉4a(0.6g，1.65mmol)，碘化亚铜(0.18g，0.19mmol)，磷酸钾(0.7g，3.3mmol)，二甲亚砜(10mL)，抽换气三次，氮气保护，加入吡咯烷-2-酮(0.18g，2.12mmol)，N，N′-二甲基乙二胺(36mg，0.41mmol)，加热至50℃，反应过夜。停止加热，向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)，饱和氯化钠水溶液洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，加硅胶，柱层析(展开剂∶乙酸乙酯)，得1-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-2-酮(0.3g，黄色固体)，收率56％.MSm/z(ESI)：321.1步骤二：1-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-2-酮425mL单口瓶中加入1-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-2-酮(116mg，0.47mmol)，8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(150mg，0.47mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(43mg，0.047mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(54mg，0.01mmol)，无水N，N二甲基甲酰胺(6mL)，抽换气，氮气保护，室温搅拌5分钟，直至固体溶解。加入叔丁醇钠(54mg，0.56mmol)，室温搅拌5分钟后，加热至100℃，反应过夜。LC-MS监测反应结束，旋干N，N二甲基甲酰胺，二氯甲烷溶解固体，水洗两次，浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得1-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-2-酮4(10mg，白色固体).MSm/z(ESI)：490.21HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.71(s，1H)，8.12(s，1H)，8.06(m，2H)，7.68(s，1H)，7.60(m，1H)，7.27(s，1H)，7.19(d，J＝10.4Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.95(s，3H)，3.84(t，J＝6.8Hz，2H)，2.63(t，J＝8.0Hz，2H)，2.32(m，2H).实施例五4-氟-6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(5)步骤一：6-溴-4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉5b250mL单口瓶中加入6-溴-4-氯-3-碘喹啉(1.1g，3.0mmol)，1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.75g，3.6mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.22g，0.3mmol)，碳酸钾(0.83g，6.0mmol)，二氧六环/水(50mL/10mL)，抽换气三次，氮气保护，加热至35℃，反应过夜。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加硅胶，直接旋干柱层析，石油醚/乙酸乙酯(10∶1到1∶1)，得6-溴-4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(0.5g，白色固体)，收率52％.MSm/z(ESI)：322.0步骤二：6-溴-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉5c15mL封管中加入6-溴-4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(0.2g，0.62mmol)，氟化铯(0.59g，3.1mmol)，干燥二甲亚砜(8mL)，加热至90℃，反应3小时。LC-MS监测原料转化完全，停止加热，反应液倾入50毫升乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水洗三次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(乙酸乙酯)，得6-溴-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(0.19g，白色固体)，收率100％.MSm/z(ESI)：306.0步骤三：4-氟-6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉525mL单口瓶中加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(98mg，0.39mmol)，6-溴-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(120mg，0.39mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(36mg，0.039mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(45mg，0.078mmol)，无水N，N二甲基甲酰胺(5mL)，抽换气，氮气保护，室温搅拌5分钟，直至固体溶解。加入叔丁醇钠(41mg，0.43mmol)，室温搅拌5分钟，加热至100℃，反应6小时。LC-MS监测反应结束，旋干N，N二甲基甲酰胺，二氯甲烷溶解固体，水洗两次，浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得4-氟-6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉5(2.9mg，白色固体).MSm/z(ESI)：475.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ9.28(d，J＝10.4Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.40(d，J＝13.6Hz，2H)，8.09(m，3H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(d，J＝12.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.85(s，3H).实施例六3-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基喹啉-3-基)噁唑烷-2-酮(6)步骤一：3-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)噁唑烷-2-酮6b25mL单口瓶中加入6-溴-3-碘-4-甲氧基喹啉(0.2g，0.55mmol)，噁唑烷-2-酮(0.07g，0.83mmol)，碘化亚铜(0.05g，0.28mmol)，磷酸钾(0.18g，0.83mmol)，二甲亚砜(5mL)，抽换气三次，氮气保护，N，N′-二甲基乙二胺(0.05g，0.55mmol)，加热至35℃，反应过夜。停止加热，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，饱和氯化钠水溶液洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，加硅胶，柱层析(EA)，得3-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)噁唑烷-2-酮(0.08g，黄色固体)，收率45％。MSm/z(ESI)：323.0步骤二：3-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基喹啉-3-基)噁唑烷-2-酮625mL单口瓶中加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(137mg，0.55mmol)，3-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)噁唑烷-2-酮(160mg，0.50mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg，0.05mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(58mg，0.1mmol)，无水N，N二甲基甲酰胺(5mL)，抽换气，氮气保护，室温搅拌5分钟，直至固体溶解。加入叔丁醇钠(55mg，0.58mmol)，室温搅拌5分钟，加热至100℃，反应5小时。LC-MS监测反应结束，旋干N，N二甲基甲酰胺，二氯甲烷溶解固体，水洗两次，浓缩后反相柱层析(20％乙腈的水中)，得3-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基喹啉-3-基)噁唑烷-2-酮6(2.6mg，白色固体).MSm/z(ESI)：492.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.84(s，1H)，8.59(s，1H)，8.38(s，1H)，8.16(s，1H)，8.09(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝12.0Hz，1H)，7.61(d，J＝9.2Hz，1H)，4.56(t，J＝7.8Hz，2H)，4.05(m，5H)，3.86(s，3H).实施例七(S)-9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2，3，12，12a-四氢-1H-吡咯并[1′，2′：4，5][1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉(7)步骤1：(S)-6-溴-3-碘-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉7b25mL单口瓶中加入(S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.165g，1.63mmol)，无水四氢呋喃(5mL)，抽换气，氮气保护，室温搅拌5分钟，加入氢化钠(46mg，0.05mmol)，室温搅拌15分钟，滴加10mL6-溴-4-氯-3-碘喹啉3c(0.3g，0.81mmol)的四氢呋喃溶液，室温搅拌30分钟，升至40℃反应3小时，LC-MS监测反应结束，加入硅胶旋干，柱层析(5％甲醇在二氯甲烷中)，得(S)-6-溴-3-碘-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉(0.182g，白色固体)，收率51％.MSm/z(ESI)：432.9步骤二：(S)-9-溴-2，3，12，12a-四氢-1H-吡咯并[1′，2′：4，5][1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉25mL单口瓶中加入(S)-6-溴-3-碘-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉(0.17g，0.39mmol)，碳酸铯(0.38g，1.18mmol)，碘化压铜(0.075mg，0.39mmol)，N，N二甲基甲酰胺(8mL)，抽换气，氮气保护，加热至100℃，反应过夜。LC-MS监测反应结束，停止反应。冷至室温后，旋去溶剂，加入二氯甲烷溶解，饱和氯化钠溶液洗涤三次，有机相无水硫酸钠干燥。柱层析(二氯甲烷)，得(S)-9-溴-2，3，12，12a-四氢-1H-吡咯并[1′，2′：4，5][1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉(0.065g，白色固体)，收率54％.MSm/z(ESI)：305.0步骤三：(S)-9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)代)-2，3，12，12a-四氢-1H-吡咯并[1′，2′：4，5][1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉725mL单口瓶中加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(65mg，0.26mmol)，(S)-9-溴-2，3，12，12a-四氢-1H-吡咯并[1′，2′：4，5][1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉(80mg，0.26mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(24mg，0.026mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(30mg，0.052mmol)，无水N，N二甲基甲酰胺(5mL)，抽换气，氮气保护，室温搅拌5分钟，直至固体溶解。加入叔丁醇钠(30mg，0.31mmol)，室温搅拌5分钟，加热至100℃，反应5小时。LC-MS监测反应结束，旋干DMF，DCM溶解固体，水洗两次，浓缩后反相柱层析(水中含40％的乙腈)，得(S)-9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)代)-2，3，12，12a-四氢-1H-吡咯并[1′，2′：4，5][1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉7(5.1mg，白色固体).MSm/z(ESI)：473.91HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.58(s，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝10.8Hz，1H)，4.30(dd，J＝10.0Hz，2.4Hz，2H)，3.95(m，4H)，3.56(t，J＝8.8Hz，1H)，3.40(m，2H)，2.31(m，1H)，2.02(m，1H)，1.82(m，2H).实施例八(R)-9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)代)-2，3，12，12a-四氢-1H-吡咯并[1′，2′：4，5][1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉(8)化合物8的合成参照化合物7的合成从(R)-吡咯烷-2-基甲醇开始.1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.34(s，1H)，8.04(d，J＝1.2Hz，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.36(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.6Hz，0.8Hz，1H)，4.26(dd，J＝10.0Hz，3.2Hz，1H)，3.92-3.86(m，4H)，3.51(m，1H)，3.37(m，2H)，2.26(m，1H)，1.98(m，1H)，1.77(m，2H).19FNMR(376MHz，CDCl3，ppm)：-126.68(d，J＝10.9Hz，1F).MSm/z(ESI)：473.9实施例九3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉(9)氮气保护下，向25mL单口瓶中加入三氟乙醇(4.2mg，0.042mmol)，二甲亚砜(1mL)，叔丁醇钠(5.1mg，0.053mmol)，室温下搅拌15分钟，加入4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(10mg，0.021mmol)，室温反应1小时，LC-MS监测反应结束，停止反应。反相柱层析(水中含40％乙腈)，得3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉9(9.6mg，白色固体)，收率85％.MSm/z(ESI)：536.91HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.92(s，1H)，8.20(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(m，3H)，7.83(s，1H)，7.68(s，1H)，7.61(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝9.6Hz，1H)，4.09(q，J＝8.1Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.93(s，3H).19FNMR(376MHz，DMSO-d6，ppm)：-74.10(t，J＝8.1Hz，3F).实施例十4-异丙氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(10)氮气保护下，向25mL单口瓶中加入异丙醇(5.1mg，0.053mmol)，二甲亚砜(1mL)，叔丁醇钠(2.5mg，0.042mmol)，室温下搅拌15分钟，加入4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(10mg，0.021mmol)，室温反应过夜.LC-MS监测反应结束，停止反应。反相柱层析(水中含40％乙腈)得4-异丙氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉10(2.2mg，白色固体)，收率21％.MSm/z(ESI)：496.9.1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.88(s，1H)，8.20(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(m，3H)，7.81(s，1H)，7.67(s，1H)，7.59(s，1H)，7.54(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝9.6Hz，1.6Hz，1H)，4.32(m，1H)，3.99(s，3H)，3.94(s，3H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H).实施例十一4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)吗啉-3-酮(11)步骤一：4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)吗啉-3-酮25mL单口瓶中加入6-溴-3-碘-4-甲氧基喹啉(0.2g，0.55mmol)，吗啉-3-酮(0.083g，0.83mmol)，碘化亚铜(0.052g，0.28mmol)，磷酸钾(0.18g，0.83mmol)，二甲亚砜(3mL)，抽换气三次，氮气保护，加入N，N′-二甲基乙二胺(48mg，0.55mmol)，加热至50℃，反应过夜。停止加热，向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)，饱和氯化钠水溶液洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，加硅胶，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)吗啉-3-酮(0.17g，黄色固体)，收率91％。MSm/z(ESI)：336.9步骤二：4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)吗啉-3-酮1125mL单口瓶中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(127mg，0.55mmol)4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)吗啉-3-酮(169mg，0.50mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg，0.05mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(58mg，0.1mmol)，无水N，N二甲基甲酰胺(10mL)，抽换气，氮气保护，室温搅拌5分钟，直至固体溶解。加入叔丁醇钠(60mg，0.63mmol)，室温搅拌5分钟，加热至100℃，反应过夜。LC-MS监测反应结束，旋干N，N二甲基甲酰胺，二氯甲烷溶解固体，水洗两次，浓缩后反相柱层析(水中含20％乙腈)，得4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)吗啉-3-酮11(4.6mg，白色固体).MSm/z(ESI)：487.91HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.54(s，1H)，8.12(s，1H)，8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(d，J＝9.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.54(s，1H)，7.50(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.6Hz，1.6Hz，1H)，4.34(s，2H)，4.03(t，J＝5.2Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.88(s，3H)，3.68(t，J＝5.0Hz，2H).实施例十二4-(环丙基甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(12)氮气保护下，向25mL单口瓶中加入异丙醇(3.0mg，0.042mmol)，二甲亚砜(1mL)，叔丁醇钠(5.1mg，0.053mmol)，室温下搅拌15分钟，加入4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(10mg，0.021mmol)，室温反应过夜。LC-MS监测反应结束，停止反应。反相柱层析(水中含35％乙腈)，得4-(环丙基甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉12(4.6mg，白色固体)，收率43％.MSm/z(ESI)：508.9.1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.94(s，1H)，8.20(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96-7.89(m，4H)，7.68(s，1H)，7.61(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝9.6Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.94(s，3H)，3.67(d，J＝7.2z，2H)，1.07(m，1H)，0.52(m，2H)，0.12(m，2H).实施例十三9-((8-(二氟甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲基-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(13)N2保护下，向25mL单口瓶中加入9-((8-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲基-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(41mg，0.09mmol)，碳酸钾(25mg，0.18mmol)，氯二氟乙酸乙酯(16mg，0.098mmol)，无水N，N二甲基甲酰胺(3mL)，室温搅拌5分钟，加热至70℃，反应过夜。LC-MS监测反应结束，旋干N，N二甲基甲酰胺，二氯甲烷溶解固体，水洗两次，浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)，得9-((8-(二氟甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲基-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮12(3.5mg，白色固体).MSm/z(ESI)：509.81HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.58(s，1H)，8.02(s，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(t，J＝73.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.56(s，1H)，7.44(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.82(s，2H)，3.88(s，3H)，3.44(s，3H).19FNMR(376MHz，CDCl3，ppm)：-83.39(t，J＝73.3Hz，2F).实施例十四10-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-3，4-二氢-[1，4]二噁庚并[2，3-c]喹啉(14)步骤一：10-溴-3，4-二氢-2H-[1，4]二噁庚并[2，3-c]喹啉100mL封管中加入6-溴-4-氯-3-碘喹啉3c(1.5g，4.07mmol)，碳酸铯(3.98g，12.21mmol)，碘化亚铜(388mg，2.0mmol)，1，3-丙二醇(50mL)，加热至100℃反应过夜。LC-MS监测原料转化完全，中间体消失，停止反应。冷至室温后，反应液倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相合并，饱和氯化钠溶液洗涤三次，有机相碳酸钾干燥。柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得10-溴-3，4-二氢-2H-[1，4]二噁庚并[2，3-c]喹啉(200mg，白色固体)，收率18％.MSm/z(ESI)：279.8步骤二：10-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-3，4-二氢-[1，4]二噁庚并[2，3-c]喹啉1425mL单口瓶中加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫1(112mg，0.45mmol)10-溴-3，4-二氢-2H-[1，4]二噁庚并[2，3-c]喹啉14b(100mg，0.41mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg，0.05mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(47mg，0.08mmol)，无水N，N二甲基甲酰胺(5mL)，抽换气，氮气保护，室温搅拌5分钟，直至固体溶解。加入叔丁醇钠(52mg，0.54mmol)，室温搅拌5分钟，加热至100℃，反应过夜。LC-MS监测反应结束，旋干N，N二甲基甲酰胺，而氯甲烷溶解固体，水洗两次，浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得10-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-3，4-二氢-[1，4]二噁庚并[2，3-c]喹啉14(61mg，白色固体)，收率33％。MSm/z(ESI)：448.91HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.55(s，1H)，8.15(s，1H)，8.06(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(d，J＝12.0Hz，2H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(d，J＝10.4Hz，1H)，4.53(t，J＝5.4Hz，2H)，4.37(t，J＝5.8Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.35(m，2H).19FNMR(376MHz，CDCl3，ppm)：-126.73(d，J＝10.9Hz，1F).实施例十五环丙基(9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-4(3H)-基)甲酮(15)步骤一：3-氨基-6-溴-喹啉-4-酚100mL单口瓶中加入化合物6-溴-3-硝基喹啉-4-酚(2.5g，9.0mmol)，加入甲醇(10mL)，在冰浴下加入水合肼(2.7g，46.5mmol)，搅拌，加入催化量的雷尼镍，在室温下搅拌1小时，点板监测至反应结束。过滤反应液，滤饼用甲醇洗涤三遍，有机相旋干，得到化合物3-氨基-6-溴-喹啉-4-酚(2.20g)，产率95％.MSm/z(ESI)：238.9步骤二：9-溴-3，4-二氢-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉50mL单口瓶中加入化合物3-氨基-6-溴-喹啉-4-酚(0.26g，1.09mmol)，碳酸钾(0.90g，6.54mmol)，1，2-二溴乙烷(0.62g，3.27mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。升温至80℃，反应4个小时。反应结束后，将反应液倒入水中(200mL)，用乙酸乙酯(50毫升，3次)萃取。合并有机相，干燥，旋干。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至4∶1，v/v)分离，得到9-溴-3，4-二氢-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉(102mg，淡黄色固体)，收率35％.MSm/z(ESI)：264.9步骤三：(9-溴-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-4(3H)-基)(环丙基)甲酮25mL单口瓶中加入化合物9-溴-3，4-二氢-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉(76mg，0.29mmol)乙基二异丙基胺(0.11ml，0.57mmol)和二氯甲烷(10mL)。室温搅拌5分钟后，缓慢加入环丙基酰氯(30μL，0.32mmol).室温反应3个小时后终止反应。旋干反应液，残留物用制备板分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，v/v)得到(9-溴-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-4(3H)-基)(环丙基)甲酮(57mg，白色固体)，收率60％.MSm/z(ESI)：333.0步骤四：环丙基(9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-4(3H)-基)甲酮15将化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-)-[1，2，4]噻唑[4，3-a]吡啶-3-硫酚(28mg，0.12mmol)，化合物(9-溴-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-4(3H)-基)(环丙基)甲酮(34mg，0.10mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(6.0mg，0.011mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(12mg，0.022mmol)和叔丁醇钾(23.0mg，0.21mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中(10mL)。在氮气保护下，反应升温至100℃并搅拌反应36小时。旋干反应液，残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分离得到环丙基(9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-4(3H)-基)甲酮15(6mg，淡黄色固体)，收率12％.MSm/z(ESI)：484.11HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(s，1H)，8.23(t，J＝1.3Hz，1H)，8.10(d，J＝2.1Hz，1H)，7.93(dd，J＝13.6，9.1Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.64(s，1H)，7.53(ddd，J＝18.4，9.1，1.9Hz，2H)，4.57(t，J＝4.6Hz，2H)，4.13-4.04(m，2H)，3.97(s，3H)，0.97(dq，J＝7.3，3.9Hz，2H)，0.93-0.82(m，3H).实施例十六4-甲基-9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(16)步骤一：9-溴-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮50mL反应瓶中加入3-氨基-6-溴-喹啉-4-酚(300mg，1.3mmol)，碳酸钾(520mg，3.8mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(7mL)，室温搅拌3分钟后，缓慢滴加氯乙酰氯(160mg，1.3mmol).反应过夜，LC-MS监测原料转化完全，停止反应。将反应液加入冰水中，搅拌10分钟，静置后布氏漏斗抽滤，水洗，干燥，得浅紫色固体9-溴-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(200mg，浅紫色固体)，收率57％.MSm/z(ESI)：278.9步骤二：9-溴-4-甲基-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮100mL封管中加入9-溴-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(1.0g，3.6mmol)，叔丁醇钠(516mg，5.4mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，室温搅拌15分钟，加入碘甲烷(560mg，3.9mmol)，有大量固体析出，室温反应过夜。LC-MS监测原料转化完全，加入适量乙酸乙酯，丙酮，水，乙醇析出固体，抽滤得到浅黄色粉末(424mg)，母液浓缩重结晶一次得到268mg黄色粉末，共得到9-溴-4-甲基-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(692mg，黄色粉末)，收率66％。MSm/z(ESI)：292.9.步骤三：4-甲基-9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮1625mL单口瓶中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-)-[1，2，4]噻唑[4，3-a]吡啶-3-硫酚(44mg，0.19mmol)9-溴-4-甲基-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(46mg，0.157mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg，0.016mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(20mg，0.032mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，抽换气，氮气保护，室温搅拌5分钟，直至固体溶解。加入叔丁醇钠(20mg，0.188mmol)，室温搅拌5分钟，加热至100℃，反应24小时。停止反应，旋干N，N-二甲基甲酰胺，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分离得到4-甲基-9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮16(12mg，淡黄色固体)，收率16％.MSm/z(ESI)：444.11HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.16-8.12(m，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.87-7.79(m，2H)，7.61(d，J＝0.8Hz，1H)，7.56(d，J＝0.9Hz，1H)，7.41(ddd，J＝9.0，2.9，1.9Hz，2H)，7.20(s，1H)，4.80(s，2H)，3.88(s，3H)，3.43(s，3H).实施例十七4-(4-(环丙基甲氧基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)吗啉(17)步骤一：4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)吗啉将化合物6-溴-4-氯-3-碘喹啉(5.00g，13.57mmol)，吗啡啉(1.42g，16.29mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(1.24g，1.36mmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(1.57g，2.71mmol)溶在无水N，N二甲基甲酰胺(90mL)中，在氮气保护下，反应温度升至35℃并搅拌1小时。然后往里加入叔丁醇钠(1.56g，1.629mmol)，体系在此温度下继续反应16小时。减压浓缩干，加入乙酸乙酯，盐水洗涤，干燥。过滤，浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶1，v/v)分离，打浆，过滤得到4-(6-溴-4-(环丙基甲氧基)喹啉-3-基)吗啉(2.5g，白色固体)，收率56％.MSm/z(ESI)：326.9.步骤二：4-(6-溴-4-(环丙基甲氧基)喹啉-3-基)吗啉25mL封管中加入化合物4-(6-溴-4-(环丙基甲氧基)喹啉-3-基)吗啉(100mg，0.31mmol)环丙基甲醇(8mL)和甲醇钠(81mg，1.5mmol).反应升温至120℃，反应12小时后，降至室温。减压蒸馏蒸除多余的环丙基甲醇，残留物用制备板分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到4-(6-溴-4-(环丙基甲氧基)喹啉-3-基)吗啉(65mg，淡黄色固体)，收率58％.MSm/z(ESI)：363.0.步骤三：4-(4-(环丙基甲氧基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)吗啉(17)25mL单口瓶中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(42mg，0.182mmol)，4-(6-溴-4-(环丙基甲氧基)喹啉-3-基)吗啉(60mg，0.166mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg，0.017mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(20mg，0.034mmol)，无水N，N二甲基甲酰胺(10mL)，抽换气，氮气保护，室温搅拌5分钟，直至固体溶解。加入叔丁醇钠(24mg，0.249mmol)，室温搅拌5分钟，加热至100℃，反应16小时。停止反应，旋干N，N二甲基甲酰胺，粗品经制备板分离(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分离得到4-(4-(环丙基甲氧基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)吗啉17(46mg，淡黄色固体)，收率49％.MSm/z(ESI)：514.21HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.20(s，1H)，7.99(d，J＝11.9Hz，2H)，7.89(d，J＝9.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.60(s，1H)，7.47(t，J＝10.7Hz，2H)，4.07(d，J＝7.3Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.91-3.84(m，4H)，3.26-3.19(m，4H)，1.08(dd，J＝10.1，5.5Hz，1H)，0.50(d，J＝7.4Hz，2H)，0.17(d，J＝7.0，6.2Hz，2H).实施例十八9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(18)25mL单口瓶中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(51mg，0.22mmol)9-溴-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(55mg，0.2mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(12mg，0.02mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(24mg，0.04mmol)，无水N，N二甲基甲酰胺(5mL)，抽换气，氮气保护，室温搅拌5分钟，直至固体溶解。加入叔丁醇钠(39mg，0.4mmol)，室温搅拌5分钟，加热至100℃，反应16小时。停止反应，旋干N，N二甲基甲酰胺，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分离得到黄色固体9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮18(34mg，黄色固体)，收率37％.MSm/z(ESI)：430.11HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(d，J＝10.6Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.46(s，1H)，8.35(s，1H)，8.11-7.95(m，2H)，7.97-7.76(m，3H)，7.47(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.86(s，3H).实施例十九9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(19)30mL微波管中依次加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(118mg，0.516mmol)，9-溴-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(120mg，0.430mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(25mg，0.043mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(50mg，0.086mmol)，叔丁醇钠(50mg，0.516mmol)和无水N，N二甲基甲酰胺(5mL).氮气扫吹，微波加热至120℃反应4个小时.反应结束后，旋干N，N二甲基甲酰胺，反相柱层析分离，得到9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮19(6mg，白色固体)，收率3％.MSm/z(ESI)：448.1.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.56(s，1H)，8.47(s，1H)，8.38(s，1H)，8.08(s，1H)，7.92(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86(dd，J＝10.6，8.2Hz，2H)，7.49(dd，J＝9.1，2.1Hz，1H)，4.89(s，2H)，3.86(s，3H).实施例二十4-(2-甲氧基乙基)-9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(20)步骤一：9-溴-4-(2-甲氧基乙基)-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮25mL单口烧瓶中，加入无水N，N二甲基甲酰胺(5mL)后，加入化合物9-溴-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(100mg，0.358mmol)，叔丁醇钠(50mg，0.534mmol)，室温搅拌15分钟后，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(65mg，0.465mmol)，室温反应4小时后，蒸干N，N二甲基甲酰胺，残留固体制备板分离(石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1)得到化合物9-溴-4-(2-甲氧基乙基)-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(56mg)，收率46％.MSm/z(ESI)：337.0.步骤二：4-(2-甲氧基乙基)-9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮2030mL微波管中依次加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇28d(50mg，0.216mmol)，9-溴-4-(2-甲氧基乙基)-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(56mg，0.166mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg，0.017mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(20mg，0.034mmol)，叔丁醇钠(25mg，0.249mmol)和无水N，N二甲基甲酰胺(5mL).氮气扫吹，微波加热至120℃反应2.5个小时。反应结束后，旋干N，N二甲基甲酰胺，反相柱层析分离，得到4-(2-甲氧基乙基)-9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮20(20mg，白色固体)收率24％.MSm/z(ESI)：488.1.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.70-8.62(m，1H)，8.35(s，1H)，8.10-7.98(m，2H)，7.95-7.79(m，3H)，7.50(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.25(t，J＝5.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.57(t，J＝5.4Hz，2H)，3.39(d，J＝11.4Hz，1H)，3.21(s，3H).实施例二十一9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-(2-甲氧基乙基)-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(21)30mL微波管中依次加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(75mg，0.299mmol)，9-溴-4-(2-甲氧基乙基)-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(84mg，0.249mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(15mg，0.025mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(30mg，0.05mmol)，叔丁醇钠(30mg，0.299mmol)和无水N，N二甲基甲酰胺(5mL).氮气扫吹，微波加热至120℃反应4个小时。反应结束后，旋干N，N二甲基甲酰胺，反相柱层析分离，得到9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-(2-甲氧基乙基)-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮21(20mg，白色固体)，收率15％.MSm/z(ESI)：506.1.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.08-7.98(m，2H)，7.93(d，J＝8.9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.61(s，1H)，7.50(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.17(d，J＝10.3Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.23(t，J＝5.2Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.70(t，J＝5.2Hz，2H)，3.33(s，3H).实施例二十二9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲基-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(22)30mL微波管中依次加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(93mg，0.375mmol)，9-溴-4-甲基-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(100mg，0.341mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg，0.034mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(40mg，0.068mmol)，叔丁醇钠(40mg，0.409mmol)和无水N，N二甲基甲酰胺(5mL)。氮气扫吹，微波加热至120℃反应4个小时。反应结束后，旋干N，N二甲基甲酰胺，反相柱层析分离，得到9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲基-2H-[1，4]氧杂联氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮22(36mg，白色固体)，收率23％。MSm/z(ESI)：462.1.1HNMR(400M，DMSO-d6，ppm)δ8.82(s，1H)，8.57(s，1H)，8.38(s，1H)，8.08(s，1H)，7.97(s，1H)，7.91(d，J＝9.2Hz，1H)，7.85(d，J＝12.0Hz，1H)，7.52(d，J＝9.6Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.86(s，3H)，3.43(s，3H).实施例二十三2-环丙基-8-[(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-硫代]噻唑[4，5-c]喹啉(23)步骤一：N-(6-溴4-羟基喹啉)-3-环丙酰胺23c5m反应瓶中加入3-氨基-6-溴喹啉-4-酚15b(200mg，0.84mmol)，三乙胺(214mg，2.1mmol)，无水二氯甲烷(20mL)，零下30℃搅拌下，滴加环丙基酰氯(79mg，0.75mmol)，在零下30℃下反应30分钟，然后室温反应过夜，LC-MS监测原料转化完全，停止反应。过滤，固体用二氯甲烷洗涤，空气中干燥，得N-(6-溴-4-羟基喹啉)-3-环丙酰胺(100mg，黑色固体)，收率34％.MSm/z(ESI)：307，309.1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ12.10(s，1H)，9.57(s，1H)，8.96(s，1H)，8.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，2.19-2.26(m，1H)，0.76-0.79(m，4H).步骤二：8-溴-2-环丙基噻唑[4，5-c]喹啉23d50mL反应瓶中加入N-(6-溴4-羟基喹啉)-3-环丙酰胺(0.15g，0.49mmol)，五硫化二磷(0.22g，0.98mmol)，无水吡啶(5mL)，回流两小时。LC-MS监测原料转化完全，旋干，残留物加入乙酸乙酯溶解(40mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH值到9，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，盐水洗涤，有机相干燥，过滤，旋干，粗产物用大板分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得8-溴-2-环丙基噻唑[4，5-c]喹啉(90mg，白色固体)，收率60％.MSm/z(ESI)：305，307.1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.23(s，1H)，8.00-8.02(m，2H)，7.70(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，2.47-2.54(m，1H)，1.34-1.36(m，4H)。步骤三：2-环丙基-8-[(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-硫代]噻唑[4，5-c]喹啉23100mL三口烧瓶中加入8-溴-2-环丙基噻唑[4，5-c]喹啉(0.04g，0.13mmol)，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-)-[1，2，4]噻唑[4，3-a]吡啶-3-硫酚(0.03g，0.13mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.024g，0.026mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.015g，0.026mmol)，叔丁醇钠(0.016g，0.17mmol)，无水无水N，N二甲基甲酰胺(4mL)，抽换气三次，氮气保护，加热至100℃，反应过夜。LC-MS监测原料原料转化完全，停止反应，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤(30mL)，有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，粗产物用反相色谱分离得2-环丙基-8-[(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-硫代]噻唑[4，5-c]喹啉23(15mg，淡黄色固体)，收率25％.MSm/z(ESI)：456；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.31(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88-7.91(m，2H)，7.69(s，1H)，7.60(s，1H)，7.56(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.45-2.51(m，1H)，1.31-1.35(m，4H)。实施例二十四2-环丙基-8-[(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-硫代]噻唑[4，5-c]喹啉(24)100mL三口烧瓶中加入8-溴-2-环丙基噻唑[4，5-c]喹啉(0.055g，0.18mmol)，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-)-[1，2，4]噻唑[4，3-a]吡啶-3-硫酚(0.05g，0.20mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.016g，0.018mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.021g，0.036mmol)，叔丁醇钠(0.021g，0.22mmol)，无水N，N二甲基甲酰胺(5mL)，抽换气三次，氮气保护，加热至100℃，反应4小时。LC-MS监测原料原料转化完全，停止反应，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤(30mL)，有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，粗产物用反相色谱分离得2-环丙基-8-[(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-硫代]噻唑[4，5-c]喹啉24(10mg，白色固体)，收率12％。MSm/z(ESI)：474[M+H+]，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.32(s，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.67(s，1H)，7.60(s，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(d，J＝10.4Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.46-2.51(m，1H)，1.31-1.35(m，4H).实施例二十五3-甲基-8-[(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-硫代]噁唑[4，5-c]喹啉-2(3氢)-酮(25)步骤一：8-溴噁唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮25b50mL单口瓶中加入3-氨基-6-溴喹啉-4-酚(0.5g，2.09mmol)，N，N′-羰基二咪唑(0.51g，3.14mmol)，四氢呋喃(20mL)，氮气保护，加热至回流，反应4小时，旋去溶剂，残留物中加入乙酸乙酯(30mL)和稀盐酸(2M，15mL)，过滤，固体在空气中干燥，得8-溴噁唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(0.4g，浅黄色固体)，收率72％。MSm/z(ESI)：265，267.步骤二：8-溴-3-甲基噁唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮25c50mL三口烧瓶中加入8-溴噁唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(0.10g，0.28mmol)，无水N，N二甲基甲酰胺(2mL)，氮气保护，冰浴下搅拌，氢化钠(60％矿物油，0.023g，0.57mmol)加入到反应体系中，反应半小时，碘甲烷(0.081g，0.57mmol)加入到反应体系中，室温反应两小时，LC-MS监测反应完成，停止反应，加入乙酸乙酯(40mL)过滤，滤液用盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用大板分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得8-溴-3-甲基噁唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(50mg，淡黄色固体)，产率，48％.MSm/z(ESI)：279，281.1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.75(s，1H)，8.20(s，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，3.61(s，1H).步骤三：3-甲基-8-[(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-硫代]噁唑[4，5-c]喹啉-2(3氢)-酮(25)10mL三口烧瓶中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(0.041g，0.18mmol)8-溴-3-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(0.05g，0.18mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.016g，0.018mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.021g，0.036mmol)，叔丁醇钠(0.026g，0.27mmol)，无水N，N二甲基甲酰胺(3mL)，抽换气三次，氮气保护，加热至100℃，反应2小时.LC-MS监测原料原料转化完全，停止反应，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤(30mL)，有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，粗产物用反相色谱分离得3-甲基-8-[(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-硫代]噁唑[4，5-c]喹啉-2(3氢)-酮25(5mg，白色固体)，收率7％。MSm/z(ESI)：430.1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.69(s，1H)，8.22(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.69(s，1H)，7.64(s，1H)，7.49-7.53(m，2H)，3.95(s，3H)，3.57(s，3H).实施例二十六4-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(26)步骤一：6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-酚26c30mL微波管中加入化合物6-溴-4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉(100mg，0.31mmol)，氢氧化钾水溶液(2M，2mL)，二甲基亚砜(8mL)，80℃下微波反应1小时，冷却至室温，LCMS监测反应完成，反应液用乙酸乙酯稀释，加入稀盐酸调节pH值至6，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用大板分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-酚(50mg，灰色固体)，收率53％。MSm/z(ESI)：304，306[M+H+].步骤二：6-溴-4-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉26d.10mL微波管中加入化合物6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-酚(50mg，0.16mmol)，氢氧化钾水溶液(2M，1mL)，乙腈(3毫升)，零下20℃下搅拌，然后将溴二氟甲基磷酸二乙酯(92mg，0.35mmol)加入反应体系中，然后室温反应过夜，LCMS监测产物生成，将乙腈旋干，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用大板分离(二氯甲烷/甲醇＝25/1)得6-溴-4-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉(15mg，白色固体)，收率13％。MSm/z(ESI)：354，356[M+H+].步骤三：4-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉2625mL三口烧瓶中加入6-溴-4-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉(0.015g，0.04mmol)，8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(0.012g，0.05mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.004g，0.004mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.005g，0.008mmol)，叔丁醇钠(0.005g，0.05mmol)，无水N，N二甲基甲酰胺(3mL)，抽换气三次，氮气保护，加热至85℃，反应14小时。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤(30mL)，有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，粗产物用反相色谱分离得4-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉26(5mg，白色固体)，收率24％。MSm/z(ESI)：505.1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.03(s，1H)，8.21(s，1H)，8.03(m，2H)，7.95(s，1H)，7.90(m，2H)，7.68(s，1H)，7.61(s，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，6.29(t，J＝7.4Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.94(s，3H)。实施例二十七N-甲基-N-(1-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-羰基-1，4-二氢喹啉-3-基)环丙甲酰胺(27)步骤一：6-溴-1-甲基-3-硝基喹啉-4(1H)-酮27b100mL三口烧瓶中加入化合物6-溴-3-硝基喹啉-4-酚(1.0g，3.7mmol)，碳酸钾(1.02g，7.4mmol)乙腈(50mL)，室温搅拌，碘甲烷(2.64g，18.6mmol)加入反应体系中，室温搅拌14小时，LCMS监测产物生成，盐水洗涤，有机相干燥，过滤，旋干得6-溴-1-甲基-3-硝基喹啉-4(1H)-酮27b，(600mg，黑色固体)，收率55％。粗产物直接用于下一步反应.Rf：0.55(二氯甲烷/甲醇＝20/1).MSm/z(ESI)：283，285[M+H+].步骤二：3-氨基-6-溴-1-甲基喹啉-4(1H)-酮27c100mL单口瓶中加入化合物6-溴-1-甲基-3-硝基喹啉-4(1H)-酮(0.6g，2.12mmol)，加入甲醇(20mL)，在冰浴下加入水合肼(0.63g，10.6mmol)，搅拌，加入催化量的雷尼镍，在室温下搅拌1小时，点板监测，反应结束后过滤，滤饼用甲醇洗涤三遍，有机相旋干得产物3-氨基-6-溴-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.5g)，产率：93％。MSm/z(ESI)：253，255.步骤三：N-(6-溴-1-甲基-4-羰基-1，4-二氧喹啉-3-基)环丙甲酰胺27d50mL反应瓶中加入3-氨基-6-溴-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(230mg，0.91mmol)，三乙胺(231mg，2.28mmol)，无水二氯甲烷(20mL)，冰浴下搅拌，然后滴加环丙基酰氯(105mg，1mmol)，室温反应过夜，LC-MS监测原料转化完全，停止反应.旋干，残留物用乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，得N-(6-溴-1-甲基-4-羰基-1，4-二氢喹啉-3-基)环丙甲酰胺(145mg，黄色固体)，收率50％。MSm/z(ESI)：321，323.步骤四：N-(6-溴-1-甲基-4-羰基-1，4-二氢喹啉-3-基)-N-甲基环丙甲酰胺27e50mL三口烧瓶中加入N-(6-溴-1-甲基-4-羰基-1，4-二氢喹啉-3-基)环丙甲酰胺(0.145g，0.45mmol)，无水N，N二甲基甲酰胺(3mL)，氮气保护，冰浴下搅拌，氢化钠(60％矿物油中，0.034g，0.86mmol)加入到反应体系中，反应半小时，碘甲烷(0.122g，0.86mmol)加入到反应体系中，室温反应14小时，LC-MS监测反应完成，停止反应，加入乙酸乙酯(40mL)盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用大板分(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得N-(6-溴-1-甲基-4-羰基-1，4-二氢喹啉-3-基)-N-甲基环丙甲酰胺(70mg，白色固体)，产率，46％。MSm/z(ESI)：279，281.步骤五：N-甲基-N-(1-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-羰基-1，4-二氢喹啉-3-基)环丙甲酰胺2725mL三口烧瓶中加入N-(6-溴-1-甲基-4-羰基-1，4-二氢喹啉-3-基)-N-甲基环丙甲酰胺(0.040g，1.19mmol)，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(0.028g，1.19mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.011g，0.019mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.014g，0.038mmol)，叔丁醇钠(0.015g，1.55mmol)，无水N，N二甲基甲酰胺(4mL)，抽换气三次，氮气保护，加热至100℃，反应14小时。LC-MS监测原料原料转化完全，停止反应，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤(30mL)有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，粗产物用反相色谱分离得N-甲基-N-(1-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-羰基-1，4-二氢喹啉-3-基)环丙甲酰胺27(8mg，白色固体)，收率15％。MSm/z(ESI)：486.1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.70(s，1H)，8.29(s，1H)，7.87(d，J＝9.2Hz，1H)，7.71-7.77(m，4H)，7.52(d，J＝9.2Hz，1H)，7.39(d，J＝9.2Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.83(s，3H)，3.21(s，3H)，1.43(m，1H)，1.08(m，1H)，0.89-0.92(m，1H)，0.58-0.60(m，2H).实施例二十八4-(4-氟-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)吗啡啉(28)步骤一：2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶28b将化合物5-溴-2-氟吡啶(10.0g，56.82mmol)，化合物1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑(11.8g，56.82mmol)，[1，1’-双-(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(4.6g，5.68mmol)和碳酸钾(23.5g，170.5mmol)溶在1，4-二氧六环(120mL)和水(30mL)的混合溶剂，加热到75℃，反应4小时。冷却到室温，反应液浓缩干，加入乙酸乙酯，盐水洗涤。有机相经干燥，过滤后浓缩干。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，v/v)后得到2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(11.3g，白色固体)，收率近100％。MSm/z(ESI)：178.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.47(s，1H)，8.23(s，1H)，8.15(td，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，3.87(s，3H).步骤二：2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶28c在水合肼(85％水溶液，30mL)中加入化合物2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(11.3g，56.82mmol)，此悬浮液加热至100℃，反应3小时。然后将体系冷却至10℃并有固体析出，此固体用布氏漏斗过滤收集，并用冷的乙醇洗涤，经干燥后得到2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(12.5g，白色的固体)，收率近100％。MSm/z(ESI)：190.1步骤三：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇28d将化合物2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(9.30g，49.15mmol)溶于乙醇(100mL)，在室温下，往其中加入预先配好的氢氧化钾(3.03g，54.16mmol，25mL)的水溶液。然后再缓慢往里滴加二硫化碳(7.85g，103.2mmol).此黄色溶液在65℃下反应48小时。反应液浓缩至小体积，然后溶于50mL的氢氧化钠水溶液(2N)中。不溶的固体过滤除去，滤液用2N的盐酸溶液酸化至pH＝4。析出的固体经过滤收集，干燥后得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(7.5g，黄色粉末)，收率96％。MSm/z(ESI)：232.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ14.65(s，1H)，8.37(s，1H)，8.35(s，1H)，8.02(s，1H)，7.77(d，J＝9.6Hz，1H)，7.69(d，J＝9.6Hz，1H)，3.89(s，3H).步骤四：4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)吗啉28e将化合物6-溴-4-氯-3-碘喹啉(5.00g，13.57mmol)，吗啡啉(1.42g，16.29mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(1.24g，1.36mmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(1.57g，2.71mmol)溶在无水N，N-二甲基甲酰胺(90mL)，在氮气保护下，反应温度升至35℃并搅拌1小时。然后往里加入叔丁醇钠(1.56g，1.629mmol)，体系在此温度下继续反应16小时。减压浓缩干，加入乙酸乙酯，盐水洗涤，干燥。过滤，浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶1，v/v)分离，打浆，过滤得到4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)吗啉(2.5g，白色固体)，收率56％。MSm/z(ESI)：329.0步骤五：4-(6-溴-4-氟喹啉-3-基)吗啉28f将化合物4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)吗啉(160mg，0.49mmol)和氟化铯(222mg，1.47mmol)溶于无水二甲亚砜(10mL)，体系在100℃下搅拌反应6天。当大部分原料(～90％)转化为产品，反应停止。加入乙酸乙酯，盐水洗涤，干燥。过滤，浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶1，v/v)分离，打浆，过滤得到4-(6-溴-4-氟喹啉-3-基)吗啉(80mg，白色固体)，收率53％。MSm/z(ESI)：311.01HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.94(d，J＝10.8Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.99(d，J＝9.2Hz，1H)，7.84(d，J＝9.2Hz，1H)，3.85(t，J＝4.8Hz，4H)，3.37(t，J＝4.8Hz，4H).步骤六：4-(4-氟-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)吗啡啉(28)将化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(60mg，0.26mmol)，化合物4-(6-溴-4-氟喹啉-3-基)吗啉(80mg，0.26mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(24mg，0.026mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(30mg，0.052mmol)和N，N-二异丙基乙胺(133mg，1.04mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL).在氮气保护下，反应升温至100℃，搅拌反应48小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇/氨水＝500∶10∶1，v/v/v)分离得到黄色固体，打浆，过滤得到4-(4-氟-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)吗啡啉28(12mg，白色固体)，收率10％。MSm/z(ESI)：462.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.79(d，J＝10.8Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.34(s，1H)，8.03(s，1H)，8.01(d，J＝9.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(d，J＝9.4Hz，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.76(t，J＝4.8Hz，4H)，3.26(t，J＝4.8Hz，4H).实施例二十九4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(29)步骤一：6-溴-4-甲氧基喹啉29a将4-氯-6-溴喹啉(1.00g，4.124mmol)和甲醇钠(1.11g，20.62mmol)溶于甲醇(15mL)中，在密闭体系中升温至108℃，反应16小时。浓缩干，加入乙酸乙酯，盐水洗涤，干燥。过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，v/v)得到6-溴-4-甲氧基喹啉(872mg，淡黄色固体)，收率89％。MSm/z(ESI)：238.0步骤二：4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉29将化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(100mg，0.43mmol)，4-甲氧基-6-溴喹啉(103mg，0.43mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(40mg，0.043mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(50mg，0.086mmol)和N，N-二异丙基乙胺(223mg，1.73mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL).在氮气保护下，反应升温至100℃，搅拌反应16小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分离，打浆，过滤得到4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉29(70mg，白色固体)，收率42％。MSm/z(ESI)：389.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.71(d，J＝5.2Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.35(s，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.99(d，J＝9.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝5.2Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.86(s，3H).实施例三十4-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-4-基)吗啉(30)将化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(80mg，0.35mmol)，4-吗啡啉-6-溴哇啉(101mg，0.35mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(32mg，0.035mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(40mg，0.069mmol)和N，N-二异丙基乙胺(179mg，1.38mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL).在氮气保护下，反应升温至100℃，搅拌反应16小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分离，打浆，过滤得到4-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-4-基)吗啉30(71mg，白色固体)，收率46％。MSm/z(ESI)：444.21HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.64-8.66(m，2H)，8.34(s，1H)，8.08(d，J＝9.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.95(d，J＝9.2Hz，1H)，7.86(d，J＝9.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96(d，J＝4.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.56(t，J＝4.0Hz，4H)，2.90(t，J＝4.4Hz，4H).实施例三十一9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]喹啉(31)将化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(80mg，0.35mmol)，化合物9-溴-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]喹啉(92mg，0.35mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(32mg，0.035mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(40mg，0.069mmol)和N，N-二异丙基乙胺(179mg，1.38mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL).在氮气保护下，反应升温至100℃，搅拌反应16小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分离，打浆，过滤得到9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]喹啉31(12mg，白色固体)，收率8％。MSm/z(ESI)：417.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.64(s，1H)，8.51(s，1H)，8.35(s，1H)，8.04(s，1H)，8.01(d，J＝9.4Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.49-4.51(m，2H)，4.37-4.39(m，2H)，3.86(s，3H).实施例三十二4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(32)将化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(200mg，0.86mmol)，4-氯-6-溴喹啉(210mg，0.86mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(79mg，0.086mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(100mg，0.17mmol)和N，N-二异丙基乙胺(447mg，3.46mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL).在氮气保护下，反应升温至100℃，搅拌反应16小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分离，打浆，过滤得到4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉32(135mg，白色固体)，收率40％。MSm/z(ESI)：393.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.81(d，J＝4.8Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.35(s，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(d，J＝9.4Hz，1H)，7.78(d，J＝4.8Hz，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)，3.85(s，3H).实施例三十三2-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-4-基氧代)乙醇(33)步骤一：2-((6-溴喹啉-4-基)氧代)乙醇34a在氮气保护下，将氢化钠(60％，330mg，8.25mmol)悬浮在无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中并搅拌，逐滴加入乙二醇(1.28g，20.62mmol).在加入4-氯-6-溴哇啉(1.00g，4.12mmol)之前，反应继续搅拌20分钟。然后体系加热至90℃，反应16小时，冷却，减压浓缩干，依次用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，干燥。过滤浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分离得到2-((6-溴喹啉-4-基)氧代)乙醇(230mg，白色固体)，收率21％。MSm/z(ESI)：268.01HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.75(d，J＝5.2Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.85-7.91(m，2H)，7.07(d，J＝5.2Hz，1H)，5.16(t，J＝5.8Hz，1H)，4.26(t，J＝4.4Hz，2H)，3.85-3.89(m，2H).步骤二：2-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-4-基)氧代)乙醇33将化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(80mg，0.35mmol)，化合物2-((6-溴喹啉-4-基)氧代)乙醇(93mg，0.35mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(32mg，0.035mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(40mg，0.069mmol)和N，N-二异丙基乙胺(179mg，1.38mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL).在氮气保护下，反应升温至100℃，搅拌反应16小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，二氯甲烷/丙酮＝8∶1，v/v)分离，打浆，过滤得到2-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-4-基)氧代)乙醇33(15mg，白色固体)，收率10％。MSm/z(ESI)：419.1.1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.70(d，J＝5.2Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.39(s，1H)，8.35(s，1H)，8.03(s，1H)，7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝5.2Hz，1H)，5.13(t，J＝5.8Hz，1H)，4.25(t，J＝4.8Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.83-3.86(m，2H).实施例三十四2-(甲基(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-4-基)氨基)乙醇(34)将化合物4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(70mg，0.18mmol)和2-甲氨基乙醇(3mL)置于封管中，加热至120℃，反应16小时。冷却，减压浓缩干。粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分离得到2-(甲基(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-4-基)氨基)乙醇34(45mg，淡黄色固体)，收率58％。MSm/z(ESI)：432.21HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.63(s，1H)，8.54(d，J＝5.2Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.18(s，1H)，8.01(s，1H)，7.99(d，J＝9.6Hz，1H)，7.85(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(d，J＝9.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝5.2Hz，1H)，4.81(t，J＝5.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.56-3.58(m，2H)，3.23(t，J＝5.6Hz，2H)，2.90(s，3H).实施例三十五N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-4-胺(35)将化合物4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(60mg，0.153mmol)和2-甲氧基-N-甲基乙胺(2mL)置于封管中，加热至回流，反应16小时。冷却，减压浓缩干。粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分离得到N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-4-胺35(36mg，淡黄色固体)，收率53％。MSm/z(ESI)：446.2.1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.62(s，1H)，8.55(d，J＝5.6Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.02(d，J＝9.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(d，J＝9.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(d，J＝5.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.43(t，J＝5.2Hz，2H)，3.30-3.33(m，2H)，3.17(s，3H)，2.91(s，3H).实施例三十六4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(36)步骤一：4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(36)将化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(72mg，0.31mmol)，化合物6-溴-4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(100mg，0.31mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(28mg，0.031mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(36mg，0.062mmol)和N，N-二异丙基乙胺(160mg，1.25mmol)溶于无水1，4-二氧六环(2mL)在氮气保护下，反应升温至85℃，搅拌反应16小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1v/v)分离，打浆，过滤得到4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(80mg，白色固体)，收率54％。MSm/z(ESI)：473.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ9.10(s，1H)，8.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.36(s，1H)，8.13(s，1H)，8.09(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.04(d，J＝6.4Hz，1H)，8.01(d，J＝6.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝9.6，1.6Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.85(s，3H).实施例三十七4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(37)将化合物4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(65mg，0.14mmol)，甲醇钠(37mg，0.69mmol)和甲醇(2mL)置于封管中，加热至112℃，反应16小时。冷却，减压浓缩干。粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分离和重结晶得到4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉37(41mg，白色固体)，收率64％。MSm/z(ESI)：469.2.1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ9.16(s，1H)，8.70(s，1H)，8.37(s，1H)，8.35(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(s，1H)，8.03(d，J＝9.4Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(d，J＝9.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.85(s，3H)，3.73(s，3H).实施例三十八4-甲氧基-6-((8-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(38)将化合物4-氯-6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(65mg，0.13mmol)甲醇钠(36mg，0.66mmol)和甲醇(5mL)置于封管中，加热至100℃，反应16小时。冷却，减压浓缩干。粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分离，打浆，过滤后得到4-甲氧基-6-((8-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉38(30mg，白色固体)，收率45％。MSm/z(ESI)：499.2.1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ9.16(s，1H)，8.37(s，2H)，8.31(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.11(s，3H)，3.93(s，3H)，3.85(s，3H)，3.75(s，3H).实施例三十九4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)吗啡啉(39)步骤一：4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)吗啉39a将化合物4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)吗啉(83mg，0.25mmo)和甲醇钠(68mg，1.27mmol)溶于甲醇(5mL)中，体系加热至65℃，反应16小时。冷却，减压浓缩干。粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分离得到4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)吗啉(32mg，白色固体)，收率39％。MSm/z(ESI)：323.01HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.79(s，1H)，8.20(s，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.83(t，J＝4.8Hz，4H)，3.23(t，J＝4.8Hz，4H).步骤二：4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)吗啡啉(39)将化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(33mg，0.14mmol)，化合物4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)吗啉(46mg，0.14mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(13mg，0.014mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(16mg，0.029mmol)和N，N-二异丙基乙胺(74mg，0.57mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL).在氮气保护下，反应升温至110℃，搅拌反应56小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，二氯甲烷/丙酮＝5∶1，v/v)分离，打浆，过滤得到4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)吗啡啉39(12mg，白色固体)，收率18％。MSm/z(ESI)：474.21HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.61(s，1H)，8.13(s，1H)，8.07(s，1H)，8.01(s，1H)，7.83(d，J＝9.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.55(s，1H)，7.41-7.45(m，2H)，4.04(s，3H)，3.88(s，3H)，3.84(t，J＝4.8Hz，4H)，3.14(t，J＝4.8Hz，4H).实施例四十6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(40)步骤一：6-溴-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉40a将化合物6-溴-4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(50mg，0.16mmol)和甲醇钠(42mg，0.77mmol)溶于甲醇(2mL)中，体系加热至65℃，反应16小时。冷却，减压浓缩干。粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分离得到6-溴-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(83mg，棕色固体)直接用于下一步.MSm/z(ESI)：318.0步骤二：6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉40将化合物8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(65mg，0.26mmol)化合物6-溴-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(83mg，0.26mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(24mg，0.026mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(30mg，0.052mmol)和N，N-二异丙基乙胺(135mg，1.04mmol)溶于无水1，4-二氧六环(2mL).在氮气保护下，反应升温至85℃，搅拌反应16小时。减压浓缩干，粗品经两次柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分离，得到固体再经反相柱分离得到6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉40(3mg，白色固体).MSm/z(ESI)：487.21HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ9.23(s，1H)，8.68(s，1H)，8.44(s，2H)，8.16(s，1H)，8.14(s，1H)，8.13(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(d，J＝12Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.90(s，3H)，3.84(s，3H).实施例四十一4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(41)将化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(76mg，0.33mmol)，化合物6-溴-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(100mg，0.33mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(30mg，0.033mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(38mg，0.066mmol)和N，N-二异丙基乙胺(169mg，1.31mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL).在氮气保护下，反应升温至100℃，搅拌反应16小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分离，得到固体再经反相柱分离得到4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉41(30mg，淡黄色固体)，收率20％。MSm/z(ESI)：457.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ9.26(d，J＝10.0Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.41(s，1H)，8.36(s，1H)，8.12(s，1H)，7.99-8.05(m，3H)，7.93(s，1H)，7.84(d，J＝9.6Hz，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.85(s，3H).实施例四十二4-(4-氟-6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)吗啉(42)将化合物8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(55mg，0.22mmol)，化合物4-(6-溴-4-氟喹啉-3-基)吗啉(69mg，0.22mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg，0.022mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(26mg，0.044mmol)和N，N-二异丙基乙胺(114mg，0.88mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL).在氮气保护下，反应升温至100℃，搅拌反应16小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分离，得到的固体再经反相柱分离得到4-(4-氟-6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)吗啉42(1.5mg，白色固体).MSm/z(ESI)：480.1.1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.61(d，J＝10.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.86(s，2H)，7.60(s，1H)，7.54(s，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(d，J＝10.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.83(t，J＝4.4Hz，4H)，3.23(t，J＝4.4Hz，4H).实施例四十三(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)(吗啉代)甲酮(43)步骤一：二乙基2-(((4-溴苯基)氨基)亚甲基)丙二酸酯43a将4-溴苯胺(50g，290.7mmol)和化合物二乙基2-(乙氧基亚甲基)丙二酸酯(63.5g，293.7mmol)置于500mL圆底烧瓶中，升温至90℃反应5小时。缓慢加入200mL乙醇，冷却至室温。析出的固体经过滤收集，并用冷的乙醇洗涤，干燥后得到二乙基2-(((4-溴苯基)氨基)亚甲基)丙二酸酯(85.7g，白色固体)，收率86％。MSm/z(ESI)：342.0步骤二：乙基6-溴-4-羟基喹啉-3-羧酸酯43b将化合物二乙基2-(((4-溴苯基)氨基)亚甲基)丙二酸酯44a(85.7g，250.0mmol)分批加入热的二苯醚(130mL)中，待加料完毕，温度升至232℃，反应5小时。然后将温度降至100℃，缓慢加入200mL乙醇，继续在此温度下搅拌约10分钟，冷却至室温后，将固体过滤收集，乙醚洗涤，干燥后得到乙基6-溴-4-羟基喹啉-3-羧酸酯(59.6g，白色固体)，收率80％。MSm/z(ESI)：296.01HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ12.47(s，1H)，8.60(s，1H)，8.23(s，1H)，7.87(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，4.23(q，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H).步骤三：6-溴-4-羟基喹啉-3-羧酸43c将化合物乙基6-溴-4-羟基喹啉-3-羧酸酯(59.6g，201.0mmol)分散在乙醇(600mL)中，加入氢氧化钠(24.1g，604.0mmol)的水(200mL)溶液，体系温度升到50℃反应5小时，冷却至室温后，将不溶固体过滤除去，滤液用3N的盐酸中和，固体经过滤收集，水洗涤，干燥后得到6-溴-4-羟基喹啉-3-羧酸(52.8g，白色固体)，收率98％。MSm/z(ESI)：368.0步骤四：6-溴-4-氯喹啉-3-羰基氯化43d将化合物6-溴-4-羟基喹啉-3-羧酸(1.00g，3.730mmol)置于三氯氧磷(20mL)中，加热至100℃反应16小时。减压蒸馏，除去多余的三氯氧磷，残液再用甲苯共沸带走少量的三氯氧磷。粗品6-溴-4-氯喹啉-3-羰基氯化直接下一步反应。步骤五：(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(吗啉代)甲酮43e将吗啡啉(488mg，5.61mmol)和三乙胺(1.13g，11.21mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，然后在0℃下分批加入化合物6-溴-4-氯喹啉-3-羰基氯化(1.14g，3.74mmol)，待加料完毕，继续在此温度下反应2小时。反应液浓缩至小体积，固体经过滤收集，水洗干燥后得到(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(吗啉代)甲酮(508mg，黄色固体)，收率38％。MSm/z(ESI)：357.01HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.91(s，1H)，8.43(s，1H)，8.09(s，2H)，3.69-3.76(m，4H)，3.53-3.57(m，2H)，3.24-3.26(m，2H).步骤六：(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)(吗啉代)甲酮(43)将化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(330mg，1.43mmol)，化合物(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(吗啉代)甲酮(508mg，1.43mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(131mg，0.143mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(165mg，0.29mmol)和N，N-二异丙基乙胺(737mg，5.71mmol)溶于无水1，4-二氧六环(5mL).在氮气保护下，反应升温至85℃，搅拌反应16小时，减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分离，重结晶后得到(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)(吗啉代)甲酮43(332mg，黄色固体)，收率46％.MSm/z(ESI)：506.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.82(s，1H)，8.69(s，1H)，8.36(s，1H)，8.02-8.09(m，4H)，7.85(d，J＝9.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.66-3.73(m，4H)，3.49-3.52(m，2H)，3.19-3.21(m，2H).实施例四十四4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)吗啉(44)将化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(100mg，0.43mmol)，化合物4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)吗啉(145mg，0.43mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(40mg，0.043mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(50mg，0.086mmol)和N，N-二异丙基乙胺(223mg，1.73mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL).在氮气保护下，反应升温至90℃，搅拌反应16小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分离，再经反相柱分离后得到4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)吗啉44(20mg，淡黄色固体)，收率10％。MSm/z(ESI)：477.9.1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.82(s，1H)，8.67(s，1H)，8.36(s，1H)，8.04(s，1H)，8.03(d，J＝9.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(d，J＝9.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.78(t，J＝4.0Hz，4H)，3.22(t，J＝4.0Hz，4H).实施例四十五4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-3，5-二甲基异噻唑(45)步骤一：4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-3，5-二甲基异噻唑45a将化合物6-溴-4-氯-3-碘喹啉(300mg，0.81mmol)，化合物(3，5-二甲基异噻唑-4-基)硼酸(276mg，1.95mmol)，[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(60mg，0.081mmol)和碳酸钾(338mg，2.44mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂，在35℃下反应16小时。减压浓缩干，加入乙酸乙酯，盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，v/v)分离得到4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-3，5-二甲基异噻唑(200mg，无色油状物)，收率73％。MSm/z(ESI)：339.0步骤二：4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-3，5-二甲基异噻唑45b将化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(137mg，0.59mmol)，化合物4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-3，5-二甲基异噻唑(200mg，0.59mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(54mg，0.059mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(69mg，0.12mmol)和N，N-二异丙基乙胺(306mg，2.37mmol)溶于无水1，4-二氧六环(5mL).在氮气保护下，反应升温至75℃，搅拌反应16小时.减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分离得到4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-3，5-二甲基异噻唑(140mg，黄色固体)，收率48％.MSm/z(ESI)：488.1步骤三：4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-3，5-二甲基异噻唑45将化合物4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-3，5-二甲基异噻唑(140mg，0.2869mmol)和甲醇钠(77mg，1.434mmol)溶于甲醇(5mL)中，体系加热至75℃，反应16小时。减压浓缩干，加入乙酸乙酯，盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩后经反相柱分离得到4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-3，5-二甲基异噻唑45(100mg，白色固体)，收率72％。MSm/z(ESI)：484.01HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.69(s，2H)，8.36(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(d，J＝9.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.59(s，3H)，2.34(s，3H)，2.15(s，3H).实施例四十六3-(苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)-4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(46)步骤一：3-(苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)-6-溴-4-氯喹啉46a将化合物6-溴-4-氯-3-碘喹啉(300mg，0.81mmol)化合物苯并[d][1，3]二噁唑-5-基硼酸(149mg，0.90mmol)，[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(60mg，0.081mmol)和碳酸钾(338mg，2.44mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)和水(0.5mL)的混合溶剂，在35℃下反应16小时。反应析出的固体经过滤收集，水洗干燥后得到3-(苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)-6-溴-4-氯喹啉(272mg，白色固体)，收率92％。MSm/z(ESI)：363.9步骤二：3-(苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)-4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉46b将化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(100mg，0.43mmol)化合物3-(苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)-6-溴-4-氯喹啉(157mg，0.43mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(40mg，0.043mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(50mg，0.086mmol)和N，N-二异丙基乙胺(223mg，1.73mmol)溶于无水1，4-二氧六环(5mL).在氮气保护下，反应升温至75℃，搅拌反应16小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分离得到3-(苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)-4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(173mg，淡黄色固体)，收率78％。MSm/z(ESI)：513.1步骤三：3-(苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)-4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉46将化合物3-(苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)-4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(173mg，0.34mmol)和甲醇钠(91mg，1.69mmol)溶于甲醇(5mL)中，体系加热至75℃，反应16小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分离，打浆，过滤，干燥得到3-(苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)-4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉46(100mg，白色固体)，收率58％MSm/z(ESI)：508.9.1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.77(s，1H)，8.67(s，1H)，8.35(s，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.05-7.11(m，2H)，6.10(s，2H)，3.85(s，3H)，3.56(s，3H).实施例四十七1-(4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(47)步骤一：叔-丁基4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)哌嗪-1-羧酸酯47a将化合物6-溴-4-氯-3-碘喹啉(1.00g，2.714mmol)，叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯(605mg，3.26mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(250mg，0.27mmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(315mg，0.54mmol)溶在无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，在氮气保护下，反应温度升至35℃并搅拌1小时。然后往里加入叔丁醇钠(315mg，3.26mmol)，体系在此温度下继续反应16小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分离，得到叔-丁基4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.98g，棕色油状物)，收率85％。MSm/z(ESI)：428.0步骤二：6-溴-4-氯-3-(哌嗪-1-基)喹啉47b将化合物叔-丁基4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.98g，2.30mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)中，室温下搅拌30分钟。减压浓缩干，粗品6-溴-4-氯-3-(哌嗪-1-基)喹啉直接用于下一步反应。MSm/z(ESI)：328.0步骤三：1-(4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮47c将化合物6-溴-4-氯-3-(哌嗪-1-基)喹啉(200mg，0.6124mmol)和三乙胺(186mg，1.84mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，然后在0℃下滴加乙酰氯(58mg，0.74mmol)，待加料完毕，室温下反应1小时。反应液浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分离得到1-(4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(88mg，淡黄色固体)，收率39％。MSm/z(ESI)：370.0步骤四：1-(4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮47d将化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(55mg，0.24mmol)，化合物1-(4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(88mg，0.24mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(22mg，0.024mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(28mg，0.048mmol)和N，N-二异丙基乙胺(123mg，0.95mmol)溶于无水1，4-二氧六环(2mL).在氮气保护下，反应升温至75℃，搅拌反应16小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1；v/v)分离得到1-(4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(58mg，淡黄色固体)，收率47％。MSm/z(ESI)：519.1步骤五：1-(4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮47将化合物1-(4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(58mg，0.11mmol)和甲醇钠(30mg，0.56mmol)溶于甲醇(2mL)中，体系加热至75℃，反应16小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分离，打浆，过滤，干燥得到1-(4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮47(10mg，淡黄色固体)，收率18％。MSm/z(ESI)：515.01HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.70(s，1H)，8.64(s，1H)，8.34(s，1H)，8.03(s，1H)，8.01(d，J＝9.6Hz，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝9.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.85(s，3H)，3.62-3.64(m，4H)，3.18-3.20(m，2H)，3.12-3.14(m，2H)，2.05(s，3H).实施例四十八2-(4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(48)步骤一：2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇48a将化合物4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.00g，5.15mmol)，碳酸乙烯酯(500mg，5.670mmol)和氢化钠(206mg，5.16mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，升温至160℃反应2小时，冷却至室温，加入活性碳，搅拌1小时，过滤，N，N-二甲基甲酰胺洗涤，滤液经浓缩干得粗品2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇，直接用于下一步反应。MSm/z(ESI)：239.1步骤二：2-(4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇48b将化合物6-溴-4-氯-3-碘喹啉(155mg，0.42mmol)，化合物2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(220mg，0.46mmol)，[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(31mg，0.042mmol)和碳酸钾(174mg，1.26mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶剂，在35℃下反应16小时，减压浓缩干，残液经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分离，得到2-(4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(165mg，灰白色固体)，收率89％。MSm/z(ESI)：354.0步骤三：2-(4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇48c将化合物2-(4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(100mg，0.2836mmol)和甲醇钠(77mg，1.418mmol)溶于甲醇(2mL)中，体系加热至65℃，反应16小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分离，得到2-(4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(53mg，白色固体)，收率54％。MSm/z(ESI)：348.0步骤四：2-(4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇48将化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(35mg，0.15mmol)，化合物2-(4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(53mg，0.15mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(14mg，0.015mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(18mg，0.030mmol)和N，N-二异丙基乙胺(28mg，0.61mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL).在氮气保护下，反应升温至90℃，搅拌反应16小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分离，再经反相柱分离得到2-(4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇48(30mg，白色固体)，收率40％。MSm/z(ESI)：498.91HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ9.17(s，1H)，8.69(s，1H)，8.37(s，1H)，8.34(s，1H)，8.12(s，1H)，8.03(s，1H)，8.02(d，J＝9.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，4.94(t，J＝5.6Hz，1H)，4.23(t，J＝5.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.76-3.80(m，2H)，3.73(s，3H).生物学评价实验例一实验目的：考察化合物在分子水平对c-MET酪氨酸激酶活性的影响，通过测定不同浓度的化合物对c-MET酪氨酸激酶磷酸化的抑制率来确定化合物的IC50值，以此来评价化合物。实验方法：1、阳性对照及受试样品先溶于100％二甲基亚砜中，配置成20mM的储备溶液，保存于-20℃冰箱中。2、实验前将上述储备溶液稀释至终浓度4％二甲基亚砜中。3、将5x的激酶缓冲液用水稀释至1.33x的激酶缓冲液。4、在1.33x的激酶缓冲液中配制4μmol/L的多肽底物和2x激酶混和物。5、在1.33x的激酶缓冲液中中配制4μmol/L的磷酸化多肽底物。6、在1.33x的激酶缓冲液中配制合适浓度的ATP7、按照需要的稀释倍数将内切酶稀释至显示缓冲液B中.8、所有的化合物都稀释至96孔板中。9、将4μmol/L的多肽底物和2x激酶混和物，4xATP液分配到一块96孔板中，用12道排枪将试剂转移至384孔板中。10、反应板在室温中反应1小时。11、加入5μL显示缓冲液，室温下反应1小时。12、使用NovoStar酶标仪读荧光，激发波长：400nm，发射波长：445nm和520nm。13、在GraphPad软件中，用化合物浓度对抑制率做非线性曲线回归，用S型量效曲线拟合来计算IC50。化合物抑制率的计算请参照以下公式：14、发射光波比例＝(Coumarin发射光波445nm)÷(Fluorescein发射光波520nm)15、抑制百分比＝1-磷酸化(吸收)％/磷酸化(发散)％实验结果：分子水平的酶活性测试表明，本发明的[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶类化合物在浓度为纳摩尔水平时对c-MET酪氨酸激酶有很好的抑制效果，其结果如下表所示.参考文献NeruMunshi，SébastienJeay，YouzhiLi，etal.MolecularCanerTherapeutics.MolCancerTher2010；9：1544-1553.实验例二实验目的：测定化合物对肝癌HCCLM3，MHCC97-H，MHCC97-L，胃癌SNU5，MKN-45细胞的生长抑制作用。样品贮存和配制：阳性对照及受试样品先溶于100％二甲基亚砜中，配置成10mM的储备溶液，放于-20℃冰箱保存。实验前用含0.6％二甲基亚砜的培养液将上述储备溶液稀释为各个试验浓度20倍的溶液。实验步骤(1)在96孔细胞培养板各孔中加100μl含2000个细胞的培养液(HCCLM3/MHCC97-H/MHCC97-L培养液为含10％FBS的DMEM；SNU5培养液为含10％FBS的IMDM培养液；MKN45培养液为含有10％GFBS的RPMI1640)，在5％CO2培养箱里培养过夜。(2)每孔加20μl稀释的阳性对照或受试样品样品，每个稀释度2个重复孔。空白孔和对照孔各加20μl含0.6％二甲基亚砜的培养液。二甲基亚砜最终浓度保持为0.1％。(3)72小时后，每孔加60μlCellTiter-Glo试剂(Promega)，在摇床上混合2分钟。(4)在室温下孵育45分钟以稳定冷光信号。(5)用BioTek酶标仪测每个孔的冷光信号。(6)在GraphPad软件中，用化合物浓度的对数对抑制率做非线性曲线回归，用S型量效曲线拟合来计算IC50。参考文献NeruMunshi，SébastienJeay，YouzhiLi，etal.，ARQ197，aNovelandSelectiveInhibitoroftheHumanc-MetReceptorTyrosineKinasewithAntitumorActivity.MolCancerTher2010；9：1544-1553.实验结果实验例三：药代动力学评价本发明化合物的药代动力学测试1、摘要以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例3，22或实施例28化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。2、试验方案2.1试验药品实施例3，22和实施例28化合物2.2试验动物健康成年SD大鼠8只，雌雄各半，平均分成2组，每组4只，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。2.3药物配制称取一定量药物，加1.0mL二甲基亚砜使溶解，加生理盐水配制成1.0mg/mL溶液，DMSO含量为5％。2.4给药SD大鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为10.0mg/kg，给药体积均为10.0mL/kg。3、操作大鼠灌胃给药实施例3，22和实施例28化合物，于给药前及给药后0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0，36.0小时由眼眶采血0.2mL，置于肝素化试管中，4℃、10000转/分钟离心10分钟分离血浆，于-20℃保存，给药后2小时进食。测定不同浓度的药物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物：取给药后各时刻的大鼠血浆50μL，加入内标溶液50μL，甲醇100μL，涡旋混合3分钟，离心10分钟(13500转/分钟)，取上清液10μL进行LC/MS/MS分析。4、药代动力学参数结果本发明化合物的药代动力学参数如下：结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代动力学优势。