三肽环氧酮蛋白酶抑制剂的制作方法

相關申請案之交互參考

本申请案要求美国临时申请案第61/941,798号(申请日2014年2月19日)、第61/883,798号(申请日2013年9月27日)、第61/856,847号(申请日2013年7月22日)、第61/847,780号(申请日2013年7月18日)、61/786,086号(申请日为2013年3月14日)、第61/883,843号(申请日为2013年9月27日)和61/785,608号(申请日为2013年3月14日)等之利益，其中每一案之全文被并入本文中作为参考。

本发明有关三肽环氧酮蛋白酶抑制剂及其制造和使用的方法。

背景技术：

相关技术之说明

在真核生物中，蛋白质之降解主要是经由泛素之途径，其中要被降解的蛋白质被连接到76个氨基酸的多肽泛素。一旦被针对要被降解，泛素化的蛋白质会作为26S蛋白酶体，其是多重催化的蛋白酶，经由三个主要的蛋白水解活性的作用可将蛋白质裂解成短肽。因为具有在细胞内蛋白质翻转的一般功能，蛋白酶体调解的降解在许多过程中伴演重要的角色，如主要组织兼容性复合体(MHC)I类抗原呈现、细胞凋亡、细胞生长调控、NF-κB活化、抗原处理、及促炎信号之转导。

技术实现要素：

20S蛋白酶体是一种700kDa的圆筒形多重催化得蛋白酶复合物，其包括组成四个环的28个次单位。在酵母和其它真核生物中，7个不同的α次单位形成外圈，而7个不同的β次单位形成内圈。α次单位作为19S(PA700)和11S(PA28)调节复合物的结合位点，也作为两个β次单位环形成的内蛋白水解室中的物理屏障。因此，在活的有机体内，蛋白酶被认为是26S颗粒(26S蛋白酶体)。在活的有机体内之实验已经表明，20S形式的蛋白酶体的抑制可以容易地关联到26S蛋白酶体的抑制。在颗粒形成时，β次单位氨基末端原序列的劈裂显露出氨基末端的苏氨酸残基，其作为催化的亲核体。因此，蛋白酶中负责催化活性的次单位具有氨基末端的亲核残基，而这些次单位属于N-末端亲核体(Ntn)的水解酶一族(其中亲核的N-末端残基是，例如：半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸(Cys，Ser，Thr)一族和其它亲核基团)。该族包括，例如，青霉素G酰基转移酶(PGA)、青霉素V酰基转移酶(PVA)、谷氨酰胺PRPP酰胺转移酶(GAT)以及细菌糖基天门冬酰胺酶。除了普遍表达的β次单位，高等脊椎动物也具有3个干扰素-γ-可诱导的β次单位(LMP7，LMP2和MECL1)，其分别替代正常的对应物，β5、β1及β7，从而改变了蛋白酶体的催化活性。经由使用不同的肽基质，真核20S蛋白酶三个主要的蛋白水解活性已经被确定为：胰凝乳蛋白酶似的活性(CT-L)，其裂解于大的疏水性残基之后；胰蛋白酶似的活性(TL)，其裂解于碱性残基之后；和基肽谷氨酰转肽水解活性(PGPH)，其裂解于酸性残基之后。两个附加的较少特征的活性也被归因于蛋白酶：BrAAP活性，其裂解于支链氨基酸之后；和SNAAP活性，其裂解于小中性氨基酸之后。主要蛋白酶蛋白水解活性似乎是来自不同的催化位点，因为抑制剂，β次单位中的点突变和γ干扰素诱导β次单位的交换不同程度地改变了这些活性。

新的组合物及其制备方法和制定蛋白酶体抑制剂(S)将是有益的。

附图说明

无

具体实施方式

本发明提供了通式(X)或(I)的化合物：其中的取代基，其定義詳細討論如下。

本发明也提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂和本发明所提供的化合物，或其药学上可接受的盐。

本发明所提供的化合物可以用于疾病或病症的治疗，例如炎症和神经变性疾病，具体考虑的疾病包括，但不限于，类风湿性关节炎、狼疮、多发性硬化和克罗恩病。相应地，本发明也提供了治疗患者这样的疾病或病症的方法，所述方法包括施用能引起治疗效果的有效剂量的本发明所提供的化合物或组合物。

除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语，具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本发明使用本文中所描述的方法和材料；但本领域中已知的其他合适的方法和材料也可以被使用。本文中所描述的材料、方法和实例仅是说明性的，并不是用来作为限制。所有出版物、专利申请案、专利案、临时申请案、数据库条目及本文中提及的其它参考文献等，其整体被并入本文中作为参考。若有冲突，以本说明书包括定义为准。

由下面的详述、附图及权利要求，本发明的其它特征和优点将变得很明显。

对于语词“例如”(“for example”)和“如”(“such as”)及其语法等同物，短语“而不限于”(“and without limitation”)应被理解为遵循一般用法，除非另有明确说明。如本文所用，语词“约”(“about”)是指考虑到由于实验误差的变化。除非另有明确说明，本文所述的所有测量，无论是否有明确地使用，都要被理解为被语词“约”一词所修正。如本文所用，单数形式“一”，“一个”，和“该”(“a，”“an，”and“the”)都包括复数用法，除非上下文另有明确规定。

如本文所用，含有用虚线和粗线表示之键(即，和)之一个或多个立体中心的化学结构，系用来指示化学结构中立体中心(S)的绝对立体化学结构。在本文中，以简单的线表示的健并非表示较优的立体。除非另外有相反的指示，含有一个或多个立体中心(此处并无指示其为绝对或相对的立体化学结构)的化学结构包含化合物的所有可能的立体异构体形式(例如，非对映体、对映异构体)以及它们的混合物。具有单一粗线或虚线，和至少一种附加的简单的线，的结构包括单一对映体序列的所有可能的非对映体。

化合物的外消旋混合物的分析可经由任何本领域中已知的许多方法来进行。一种示例性方法包括使用手性分解酸的部分再结晶，手性分解酸是一种光学活性的，形成盐的有机酸。对于部分再结晶方法的合适的分解剂是，例如，光学活性的酸，诸如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸，或各种光学活性的樟脑磺酸，例如樟脑磺酸。适于部分再结晶法的其他分解剂包括立体异构纯形式的甲基苄胺(例如，S和R形式或者非对映体纯形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等等。

外消旋混合物之分析，也可以利用填充有光学活性分解剂(例如二硝基苯甲酰)的柱的洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组合物可由本领域技术人员来决定。

本文所提供的化合物也可包括在中间体或最终化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氢、氚、氘。

本文所用的术语“化合物”(“compound”)，是指包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体及所描述的结构的同位素。本文中以名称或结构标识为一个特定的互变异构形式的化合物包括其它互变异构形式，除非另有规定。

所有的化合物及其药学上可接受的盐，可含有其它物质，例如水和溶剂(例如，水合物和溶剂化物)。

术语“C_x-y烷基”指的是取代或未取代的饱和烃基，包括链中含有从x到y个碳原子的直链烷基和支链烷基基团。例如，C_1-7烷基是指具有包括整个范围碳原子数(即，1至7个碳原子)，以及所有的子群(例如，1-6、2-7、1-5、3-6、1、2、3、4、5、6和7个碳原子)。术语“C_2-y烯基”及“C_2-y炔基”分别指的是被取代的或未被取代的不饱和脂族基团，其长度和可能的取代类似于上述之烷基，但是包含至少一个双键或三键。

术语“烷氧基”(“alkoxy”)是指具有与其连接的氧的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。“醚”(“ether”)是二个由氧共价连接的烃。因此，使醚烷基化的烷基的取代基是或类似于烷氧基。

术语“C_x-y烷氧烷基”是指被烷氧基取代的C_x-y烷基，如前面所定义。例如，术语“C_1-6烷氧烷基”是指被烷氧基取代的C_1-6烷基，藉此形成醚。

术语“C_x-y芳烷基”是指被芳基取代的C_x-y烷基，如前面所定义。例如，术语“C_1-6芳烷基”，如本文使用的，是指被芳基取代的C_1-6烷基。

术语“胺”(“amine”)和“氨基”(“amino”)是本领域公认的，且是指未取代的和取代的胺及其盐，例如，可以由以下通式表示的基团：其中每个R基团独立地代表氢，烷基，烯基，-(CH₂)_b-T，或两个以N原子将它们连接在一起的R基团，而形成4至8个原子的杂环；T表示芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；而b是零或从1到8的整数。在某些实施例中，氨基是碱性的，这意味着它的质子化形式具有高于7.00的pKa值。在一些实施例中，术语“胺”和“氨基”是指以共价键结合到未取代的或取代的氮原子的基团。

术语“酰胺”(“amide”)和“酰氨基”(“amido”)是本领域公认的作为取代羰基的氨基，且包括可以由以下通式表示的基团：在一些实施例中，该酰胺将不包括可能是不稳定的酰亚胺。

如本文所用的术语“芳基”(“aryl”)包括5-、6-和7-员的取代或未取代的单环芳族基团，其中环的各原子为碳。术语“芳基”也包括具有两个或多个环的多环系统，其中两个或多个碳是两个连接环共有的，其中所述环中的至少一个是芳族的，例如，其他的环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯，萘，菲，苯酚，苯胺，等等。在一些实施例中，芳基环可被卤素，如氟，所取代。

术语“碳环”(“carbocycle”)和“碳环基”(“carbocyclyl”)，如本文使用的，是指3-至7-员非芳族取代的或未取代的环，其中环的各原子为碳。该环可以是完全饱和的或可以有一个或多个不饱和键使得环保持非芳族的。术语“碳环”和“碳环基”也包括具有两个或多个环的多环系统，其中一个或多个碳是两个连接环共有的，其中环的至少一个是碳环，例如，其他的环状环可以是环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基，和/或杂环基。碳环基包括环丙基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己基甲基，和4-甲基环己基。多环碳环基的实例包括双环[2.2.1]庚基，螺旋[2.4]庚基，降冰片基，和金刚烷基。

本文所用的术语“环烷基”(“cycloalkyl”)是指3-至7-员饱和的取代或未取代的环，其中环的各原子为碳。术语“环烷基”(“cycloalkyl”)也包括具有两个或多个环的多环系统，其中一个或多个碳原子是两个相邻的环共有的，其中环的至少一个为环烷基。

本文所用的术语“环烯基”(“cycloalkenyl”)是指3-至7-员取代或未取代的环，其中环的各原子为碳。该环具有一个或多个不饱和键使得环保持非芳族的。术语“环烯基”也包括具有两个或多个环的多环系统，其中一个或多个碳原子是两个连接环共有的，其中环的至少一个是环烯基。

术语“羰基”(“carbonyl”)是本领域公认的，且包括含有一个C＝O基的基团，例如，那些由下列通式表示的：其中X为化学键或表示氧或硫，R代表氢，烷基，烯基，-(CH₂)_b-T，或药学上可接受的盐，R′表示氢，烷基，烯基，或-(CH₂)_b-T，其中m和T如上所定义。当X为氧，R或R′不是氢时，该式表示“酯”(“ester”)。当X为氧，R为氢时，该式代表“羧酸”(“carboxylic acid”)。

术语“C_x-y杂芳烷基”(“C_x-yheteroaralkyl”)是指被杂芳基取代的C_x-y烷基，如前面所定义。例如，术语“C_1-6杂芳烷基”，如本文使用的，是指被杂芳基取代的C_1-6烷基。

术语“杂芳基”(“heteroaryl”)包括取代的或未取代的芳族5-至7-员环结构，例如，5-至6-员环，其环结构包括1-4个杂原子。术语“杂芳基”也包括具有两个或多个环的多环系统，其中两个或多个碳是两个连接环共有的，其中环的至少一个是杂芳族，例如，其他的环状环可以是环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基，和/或杂环基。杂芳基包括，例如，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、和嘧啶等等。在一些实施例中，杂芳环可以卤原子，如氟，来取代。

如本文所用的术语“杂原子”(“heteroatom”)是指除碳或氢以外的任何元素的原子。例如，杂原子包括氮，氧，磷和硫。

术语“杂环基”(“heterocyclyl”)或“杂环基”(“heterocyclic group”)是指取代或未取代的非芳族3-至10-员环结构，例如，3-至7-员环，环结构包括1-4个杂原子。该环可以是完全饱和的(例如，杂环烷基)或可具有一个或多个不饱和键使得环保持非芳族(例如，杂环烯基)。术语“杂环基”或“杂环基”也包括具有一个或多个环的多环系统，其中两个或多个碳是两个连接环共有的，其中环的至少一个是杂环基，例如，其他的环状环可为多环的环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基，和/或杂环基。杂环基包括，例如，哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺和类似物。

术语“C_x-y羟烷基”(“C_x-yhydroxyalkyl”)是指以羟基取代的C_x-y烷基，如前面所定义。例如，术语“C_1-6羟烷基”是指被一个羟基取代的C_1-6烷基。

术语“硫醚”(“thioether”)是指具有附着于其上的硫部分的烷基，如上所定义。在一些实施例中，“硫醚”是由-S-烷基表示。代表性的硫醚基团包括甲硫，乙硫，和类似物。

术语“取代的”(“substituted，”)是指具有取代基之部分，其系以氢来取代分子的一个或更多个非氢之原子。应被理解的是，“取代”(“substitution”)或“取代的”(“substituted with”)包括隐含的条件是，这样的取代符合被取代的原子与取代基之间被允许的化合价键，且该取代产生稳定的化合物，例如，它不会经由重排，环化，消除等而自发转变。如本文所用，“取代的”的术语也包括所有允许的有机化合物的取代基。广泛而言，允许的取代基包括非环状和环状，支链和非支链，碳环和杂环，芳族和非芳族的有机化合物取代基。允许的取代基可以是一个或多个以及相同或不同的合适的有机化合物。对于本发明之目的，如氮的杂原子可具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物，其满足杂原子的化合价键。取代基可包括，例如，烷基，烯基，炔基，卤素，羟基，羰基(如羧基，酯，硫酯，烷氧基羰，甲酰基或酰基)，硫代羰基(如硫酯，硫代乙酸酯，或一硫代甲酸酯)，烷氧基，磷酰基，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，氨基，酰氨基，脒，亚胺，氰基，硝基，迭氮基，巯基，烷硫基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺酰，亚磺酰，磺酰，碳环基(例如，环烷基，环烯基)，杂环基(例如，杂环烷基)，芳烷基，杂芳烷基，或芳族(即，芳基)或杂芳族(即杂芳基)基团。本领域技术人员应理解到，烃链被取代的部分本身也是可被取代的，如果合适的话。在一些实施例中，取代基为如氟之卤素。当化学官能团包括一个以上之取代基时，取代基可以结合到同一碳原子或两个或更多个不同的碳原子上。取代的化学官能团本身可以包括一个或多个取代基。

在一些实施例中，本文所提供的化合物，或其盐，基本上是分离的或纯化的。“基本上是分离的”是指该化合物至少部分地或基本上与制造或检测环境隔开。部分地分离可包括，例如，富含本文所提供的化合物的组合物。基本上分离可包括含有至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，至少约95％，至少约97％，或至少约99％重量比的化合物，或其盐。用于分离化合物及其盐的方法是本领域之例行程序。

术语“预防性或治疗性”(“prophylactic or therapeutic”)治疗是本领域所公知的，且包括给病患服用一种或多种的本发明组合物。如果本发明组合物之服用，早于不希望的病症(例如，疾病或宿主动物的其他不希望的状态)的临床表现，那么治疗是预防性的，(即，它可防止病人不希望病症的发展)，而如果本发明组合物之服用，晚于不希望的病症(例如，疾病或宿主动物的其他不希望的状态)的临床表现，那么治疗是治疗性的，(即，它的目的是要减少，改善或稳定现有的不希望的病症或副作用)。

在此使用的术语“蛋白酶”(“proteasome”)是指包括免疫和组成型蛋白酶。在一些实施例中，本发明的化合物优先地抑制免疫蛋白酶。

本文所用的术语“i20S”是指20S免疫蛋白酶。

本文所用的术语“C20S”是指组成型20S蛋白酶。

本文所用的术语“抑制剂”(“inhibitor”)是指能阻断或减少酶，酶系统，受体，或其它药理学的标靶的活性的化合物(例如，标准荧光肽基质之蛋白水解裂解的抑制，如琥珀酰基-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC，Boc-Leu-Leu-Arg-AMC及Z-Leu-Leu-Glu-AMC，20S蛋白酶体的各种催化活性的抑制)。抑制剂可以具有竞争的，没有竞争的，或非竞争性的抑制。抑制剂可以可逆或不可逆地结合，因此，该术语包括那些酶的自杀式基质的化合物。抑制剂可以修饰酶的活性位点上或附近的一个或多个位点，或它可以引起酶在别处的构造变化。本文所用的术语抑制剂比科学文献更广泛，以便也包括其他类的药理学上或治疗上有用的试剂，例如增效剂，拮抗剂，兴奋剂，辅因子，等等。

关于治疗病患的化合物的“治疗有效量”是指制剂中化合物(S)的量，其作为所需剂量的一部分(给病患，例如，人)以减轻症状，改善病情，或是，对于要被治疗的病症或状况或是整容之目的，根据临床可接受的标准，减慢疾病状况的发作，例如，以适用于任何医疗之合理的利益/风险比。

如本文所用的术语“治疗”(“treating”)或“治疗”(“treatment”)包括逆转，减轻，或阻止，症状，临床病征，及相关的病理状态，以改善或稳定患者的情况。

化合物

在一方面，本发明提供了具有式(X)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

m和n各自独立地是0，1或2，且m+n＝2，3，或4；

p是0或1；

q是0，1，或2；

K选自后面化学物组成之群组：CR5R6，NR7，

N(C＝O)OR7，-NH-(C＝O)

，O，S，SO，及SO2；；

E是N或CR7；

R1选自H，氟基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，和3-6员杂环烷基，其中R1选择性地具有一个或多个取代基，该取代基选自卤素，OR7，SR7，N(R7)2，CN，及(C＝O)N(R7)2组成之群组；

R2是C1-2烯基-G或(C＝O)-G；其中G选自芳基，杂芳基和吡啶组成的群组，前提条件是当R2为CH2-苯基，该苯基被一个或多个取代基所取代，该取代基选自OR7，卤素，C1-3烷基，OCF3，SO2R7，(C＝O)N(R7)2，CN，及SO2N(R7)2组成的群组；

R3是选自C3-7环烷基，C3-7环烯基，3-7员杂环烷基，及3-7员杂环烯基，其中，R3选择性地具有一个或多个取代基，该取代基选自卤素，＝O，OR7，SR7，N(R7)2，O(C＝O)N(R7)2，及C1-6烷基组成的群组；

R4是H或C1-3烷基；

R5和R6各自独立地选自H，OH，卤素，C 1-3烷基，和CF3组成的群组；或是，R5和R6与它们所连接的碳一起形成C＝O或其中W是O或NR7，而r是1，2或3；及各R7独立地为H或C1-6烷基。

在一些实施例中，m是0。在各种不同实施例中，m为1。在一些实施例中，m是2。

在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n是0。

在一些实施例中，m+n为2。在各种不同实施例中，m+n为3。在各种不同实施例中，m+n为4。

在一些实施例中，p为0，且在各种不同实施例中，p为1。

在一些实施例中，q是0。在一些实施例中，q是1。在各种不同实施例中，q为2。

在一些实施例中，p是0且m+n为4。在各种不同实施例中，p为1且m+n为4。在各种不同实施例中，p是0且m+n为3。在各种不同实施例中，p为1且m+n为3。在一些实施例中，p是0且m+n为2。在一些实施例中，p为1且m+n为2。

在一些实施例中，K是CR⁵R⁶。在这些实施例中之一些实施例，R⁵和R⁶各自独立地是H，OH，F，CH₃，或CH₂CH₃；或是，R⁵和R⁶与它们所连接的碳一起形成C＝O或其中r为1。例如，K是选自CH(OH)，C(CH₃)(OH)，C＝O，CH₂，CF₂，CH(Cl)，CH(CF₃)，及COH(CH₃)。在一些情况下，K为CH(OH)。在各种不同实施例中，K为NR⁷，而R⁷是H，CH₂CH₃或CH₃。例如，K可以包括NCH₃或NCH₂CH₃。在一些实施例中，K为N(C＝O)OR⁷(例如，N(C＝O)OH或N(C＝O)OCH₃)，-NH-(C＝O)-，S，SO，或SO₂。在各种不同实施例中，K为O。

在一些实施例中，E是N。在其它实施例中，E是CR⁷，如，CH或C(CH₃)在各种实施例中，E是N或CH。在某些情况下，E是N或CH，而K是O，CH₂，或CH(OH)。

在一些示例性实施例中，是选自下面所组成之群组：

及在各种不同之情况下，是选自及

在一些实施例中，R¹是C_1-6烷基，或是，R¹是_C1-3烷基，例如，CH₃，CH₂OH，CF₃，CH(OH)CH₃，CH₂CN，或CH₂CH₃。例如，R¹可以选自CH₃，CH₂OH，和CH₂CN。在各种哺不同实施例中，R¹为C_2-6烯基，如CH₂CH＝CH₂；或C_2-6炔基，如CH₂C≡CH。在一些实施例中，R¹为C_3-6环烷基，例如，环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。在各种不同实施例中，R¹是3-6员杂环烷基，例如，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，或哌啶基。

在一些实施例中，R²是C_1-2烯基-杂芳基，例如，CH₂-杂芳基。在各种不同实施例中，R²是C_1-2烯基-吡啶酮。在各种不同实施例中，R²是C_1-2烯基-芳基。在一些实施例中，R²为CH₂-芳基。在一些情况下，R²选自下列各项组成的群组：

及在各种不同实施例中，R²选自下列各项组成的群组：及在一些情况下，R²是在各种不同实施例中，R²选自下列各项组成的群组：及在一些实施例中，R²选自下列各项组成的群组：及在一些情况下，R²选自下列各项组成的群组：及

在各种不同实施例中，R³是C_3-7环烷基，例如，环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。在一些实施例中，C_3-7环烷基具有至少一个取代基，该取代基选自下面各项组成的群组：OH，F，Me，NH₂，和O(CO)NH₂。在某些情况下，R³为环戊基或环己基。在各种不同实施例中，R³为C_3-7环烯基，如环戊烯基或环己烯基。在一些实施例中，该C_3-7环烯基具有至少一个取代基，该取代基选自下面各项组成的群组：OH，和Me。在各种不同实施例中，R³是3-7员杂环烷基，例如，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡咯烷基，或吡咯烷酮基。在一些实施例中，R³是3-7员杂环烯基，例如，二氢吡喃基或二氢呋喃基。例如，R³可以选自下面各项组成的群组：及在某些情况下，R³是而q是0或1，或q是1。

在一些实施例中，R⁴是C_1-3烷基，如甲基或乙基。在各种不要实施例中，R⁴为H。在一些情况下，R⁴是甲基。

式X具体的化合物包括如段落[0053]中所述，R¹如段落[0054]之所述，R²如段落[0055]之所述，R³如段落[0056]之所述，而R⁴如段落[0057]之所述。

在一些示例性实施例中：m和n各自独立地为2；p为1；q为1；K是CR⁵R⁶或O；；E是N或CR⁷；R¹是CH₃，CH₂OH，CH(OH)CH₃，CH₂CN，或氧杂环丁烷基(oxetanyl)；R²是R³是R⁴是甲基；R⁵是H；R⁶是OH；和R⁷为H。

在一些实施例中，式(X)的化合物选自：

在一些示例性实施例中，式(X)化合物是选自下面各项组成之群组：

或其藥學上可接受的鹽。

例如，式(X)化合物可以选自下面各项组成之群组：

或其药学上可接受的盐。

在各种不同实施例中，式(X)的化合物具有下面的立体化学构造：

在各种不同实施例中，式(X)的化合物选自下面各项组成之群组：

，及或其药学上可接受的盐。

在一些示例性实施例中，本发明所提供的化合物选自下面各项组成之群组：C-1009，C-1018，C-1022，C-1056，C-1057，C-1072，C-1082，C-1083，C-1116，C-1117，C-1118，C-1129，C-1135，C-1138，C-1144，和C-1150，或其药学上可接受的盐。

例如，本发明所提供的化合物选自下面各项组成之群组：C-1009，C-1018，C-1022，C-1082，C-1083，C-1116，C-1117，C-1118，C-1129，C-1135，C-1144，和C-1150，或其药学上可接受的盐。

在另一方面中，本发明所提供的三肽环氧酮化合物选自下面的结构：

，或其药学上可接受的盐。

例如，本发明所提供的三肽环氧酮化合物选自下面各项组成之群组：

或其药学上可接受的盐。

在又一方面，本发明所提供的三肽环氧酮化合物选自下面各项组成之群组：

或其藥學上可接受的鹽。

例如，本发明所提供的三肽环氧酮化合物选自下面各项组成之群组：

或其药学上可接受的盐。

在又一方面，本发明提供具有式(I)结构之化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

B是不存在；

L为C＝O；

每个M独立地不存在或者是C1-12烷基；

Q是不存在；

X为O；

R1选自氢，-C1-6烷基-B，C1-6羟烷基，和C1-6烷氧基；

R2选自：

其中D选自氢，甲氧基，叔丁氧基，羟基，卤素，氰基，三氟甲基，和C1-4烷基，其条件是当R2是苄基，D为氢；

R3选自碳环基M和碳环基；

R4是N(R5)L-Q-R6；

R5是氢；

R6选自杂环基M-和碳环基M-；R7和R8是氢；及R15选自氢，C1-6烷基和C1-6羟烷基。

因此，式(I)的化合物可以表示为：(IA)。

在一些实施例中，R¹⁵选自氢，甲基，乙基，羟甲基，和2-羟乙基。

在一些实施例中，R²是而D选自甲氧基，羟基，三氟甲基，和C_1-4烷基。

在一些实施例中，R⁶是杂M-，且在其它实施例中，R⁶是碳环基M-。

在一些实施例中，选自下面各项组成之群组：

在一些实施例中，R²选自下列各项组成之群组：

在一些实施例中，R³是碳环基-。在各种不同实施例中，R³是碳环基M-，M是C_1-12烷基。在一些实施例中，R³是碳环基CH₂-，其中碳环基选自下列各项组成之群组：

在一些實施例中，R³是碳環基CH₂-，其中碳環基是

本发明所提供的化合物可以使用常规技术以容易获得的起始材料来合成。在一般情况下，本发明所提供的化合物可以方便地经由标准的有机化学合成方法来得到。例如，本发明所提供的化合物可使用本文所描述的方法，或使用描述于美国专利7,232,818；7,417,042；7,687,456；7,691,852；及8,088,741等案的合成方法来制备，其中每一专利整体被并入本文作为参考。

本发明所公开的化合物是免疫蛋白酶体(iP)的抑制剂。在某些情况下，本发明所公开的化合物能够抑制iP亚基LMP7。LMP7之活性可以受到抑制至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，或至少80％，如下面例子所述的蛋白酶体亚基之测定法之所测。一个或多个另外的iP亚基可以被本发明所公开的化合物抑制，如LMP2，MECL-1，β1，β2，和β5。在各种实施例中，本发明所公开的化合物可抑制LMP7和LMP2及MECL-1之一或两者。本发明所公开的化合物可减少细胞因子的活性或表现，例如，IL-2，MHC-1，IL-6，TNF-α和IFN-β的一个或多个。因此，本发明提供了一些方法，其中，如本发明所公开的化合物可抑制IL-2，MHC-1，IL-6，TNF-α和IFN-β之一种或多种的表现或活性至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，或至少80％，如下面例子所述之蛋白酶体亚基之测定法之所测。

蛋白酶体抑制的生物学后果是多方面的。蛋白酶体抑制已被建议作为一个预防和/或治疗多种自体免疫性疾病，包括，但不限于，神经毒性/变性疾病，阿尔茨海默氏病，缺血性病症，炎症，艾滋病，器官移植排斥，感染性休克，抗原呈现之抑制，减少病毒基因的表现，寄生虫感染，酸中毒有关的病症，黄斑变性，肺部疾病，肌肉消耗性疾病，纤维化疾病，以及骨和毛发生长的疾病。因此，蛋白酶体特异性化合物，如环氧酮类分子，之药物制剂提供了将药物投与于患者和治疗这些疾病的一种手段。

蛋白酶体调节NF-κB，从而调节参与免疫和炎症反应有关的基因。例如，NF-κB对于免疫球蛋白轻链κ基因，IL-2受体α链基因，I类主要组织兼容性复合基因的表现，和一些细胞因子基因，例如，IL-2，IL-6，粒细胞集落刺激因子，和IFN-β(Palombella等人，Cell(1994)78：773-785)的编码是必需的。因此，本发明提供一些影响IL-2，MHC-1，IL-6，TNF-α，IFN-β，或任何其他先前提到的蛋白质的表现的方法，每种方法包括给患者投与治疗有效量的本发明所公开的化合物或组合物。

本发明还提供了治疗病患自体免疫性疾病的方法，其包括给患者投与本发明所公开的治疗有效量的化合物或组合物。本文中使用的“自体免疫性疾病”是产生自和针对个体自身的组织的疾病或病症。自体免疫性疾病的实例包括，但不限于，炎性反应，如炎症性皮肤病，包括银屑病和皮炎(例如特应性皮炎)；系统性硬皮病和硬化；与炎性肠病有关的病症(诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)；呼吸窘迫综合症(包括成人呼吸窘迫综合症(ARDS))、皮炎、脑膜炎、脑炎、葡萄膜炎、结肠炎、肾小球肾炎、过敏性疾病，如湿疹、哮喘、涉及T细胞之浸润和慢性炎性反应的其他病症；动脉粥样硬化；白细胞粘附缺陷；类风湿性关节炎；全身性红斑狼疮(SLE)、糖尿病(例如，I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病)、多发性硬化、雷诺氏综合症、自体免疫性甲状腺炎、过敏性脑脊髓炎、Sjorgen综合症、青少年发病型糖尿病、和免疫恶性贫血(阿狄森氏病)、中枢神经系统(CNS)炎性病症、涉及白细胞渗出的疾病、急性和迟发性超敏反应由通常在结核病、结节病、多肌炎、肉芽肿病和血管炎细胞因子和T-淋巴细胞介导的相关反应多重器官损伤综合症、溶血性贫血(包括但不限于冷球蛋白血症或库姆斯阳性贫血)、重症肌无力、抗原-抗体复合物介导的疾病、抗肾小球基底膜病、抗磷脂综合症、变应性神经炎、格雷夫斯病；兰伯特-伊顿肌无力综合症、天疱疮大疱、天疱疮、自体免疫性多内分泌腺病、Reiter氏病、僵人综合症、Beheet疾病、巨细胞动脉炎、免疫复合物肾炎、IgA肾病、IgM多发性神经病、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)或自体免疫性血小板减少症。

免疫系统筛滤被病毒感染的自体细胞，这些细胞在其表面上已发生致癌转化或存在不熟悉的肽。细胞内蛋白质水解产生对T淋巴细胞表达的小肽，以诱导MHC I类分子介导的免疫反应。因此，本发明提供一方法，利用本发明所提供的的化合物或组合物作为免疫调节剂，用来抑制或改变细胞内抗原的表达，其包括将细胞暴露于(或给患者施药)本发明所述的化合物。具体实施例包括治疗移植物，或移植相关的疾病，如在患者中的移植物对抗宿主的疾病或宿主对抗移植物的疾病，包括投与治疗有效量的本文所述的化合物。此处所使用的术语“移植物”是指来自供体移植到受体的生物材料。移植物包括各色各样不同的材料，例如，分离的细胞，如胰岛细胞；组织，如新生儿的羊膜；骨髓；造血前体细胞；眼组织，诸如角膜组织；；和器官，如皮肤，心脏，肝，脾，胰腺，甲状腺叶，肺，肾，和管状器官(例如，肠，血管，或食道)。管状器官可用来置换食管，血管，或胆管的损坏部分。皮肤移植不仅可用于烧伤，也可作为修整受损肠道或密闭某些缺陷，如膈疝。移植物来自任何哺乳动物，包括人类，无论是从尸体或活体捐赠者。在某些情况下，供体和受体是同一病患。在一些实施例中，所述移植物是骨髓或器官，如心脏，而且移植物的供体和宿主的II类HLA抗原要相匹配。

蛋白酶体的抑制也与p53水平的稳定化和NF-κB活化的抑制有关。因此，也可以使用本发明所提供的组合物来抑制NF-κB的活化，并稳定在细胞培养中的p53水平。因为NF-κB是炎症的重要调节剂，对于抗炎治疗性干预，它是有吸引力的目标。因此，本发明所提供的组合物可用于与炎症相关的病症的治疗，其包括但不限于，慢性阻塞性肺病、牛皮癣、哮喘、支气管炎、肺气肿、囊性纤维化。

本发明所公开的组合物可用来治疗由蛋白酶的蛋白水解功能直接介导的病症诸如肌肉萎缩，或蛋白酶体如NF-κB处理过的蛋白质间接介导的病症。蛋白酶体参与了蛋白质(例如，酶)的快速消除参与转录后之处理，这些蛋白质涉及细胞的调节(例如，细胞周期，基因转录，和代谢途径)，细胞间通讯，以及免疫反应(例如，抗原表达)。下面将讨论具体的例子包括β-淀粉状蛋白和调节蛋白，如周期素和转录因子NF-κB。

在一些实施例中，本发明所提供的组合物是用来治疗神经变性疾病和病症，包括但不限于，中风，缺血性神经系统，神经创伤(如冲击脑损伤，脊髓损伤，和神经系统创伤性损伤)，多发性硬化，以及其它免疫介导的神经病(如格林巴利综合症及其变体，急性运动轴突神经病变，急性炎性脱髓鞘性多发性神经病，和Fisher综合症)、艾滋病/艾滋病痴呆复合症、axonomy、糖尿病性神经病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、细菌、寄生虫、真菌和病毒性脑膜炎、脑炎、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、路易体痴呆、额叶痴呆例如皮克氏病、皮层下痴呆(如亨廷顿或进行性核上性麻痹)、局灶性皮质萎缩综合症(如原发性失语)、代谢毒性痴呆(如慢性甲状腺功能减退或B12缺乏)、以及感染引起的痴呆(如梅毒或慢性脑膜炎)。

阿尔茨海默氏病的特征是β-淀粉状蛋白(β-AP)在老年斑和脑血管的细胞外沉积。β-AP是由淀粉状蛋白前体(APP)衍生的39至42个氨基酸的肽片段。APP中的至少三种异构体是已知的(695，751，和770个氨基酸)。mRNA不同的剪接产生了异构体；正常的处理会影响β-AP序列的一部分，从而防止β-AP的产生。研究认为，蛋白酶体对异常蛋白的处理促使β-AP在阿尔茨海默脑中的丰度。大鼠的APP处理酶含有十个不同的亚基(22kDa-32kDa)。25kDa亚基有X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser的N-末端序列，其相同于人类macropain的β亚基(Kojima，S.等人，Fed.Eur.Biochem.Soc.，(1992)304：57-60)。APP的处理酶在Gln15-Lys16键结处裂解；在钙离子的存在下，酶也在Met-1--Asp1键结处及Asp1--Ala2键结处裂解，以释放胞外区域的β-AP。

因此，本发明提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给患者投与治疗有效量的本发明公开的组合物。这种治疗包括减少β-AP处理的速度，降低β-AP斑形成的速率，降低β-AP产生的速率，并且减轻阿尔茨海默氏病的临床症状。

本发明也提供治疗恶病质和肌肉萎缩病的方法。在成熟网状细胞及成纤维细胞增殖时蛋白酶体降解了许多蛋白质。细胞被剥夺胰岛素或血清时，蛋白水解速率增加近一倍。抑制蛋白酶体会降低蛋白水解，从而减少了肌肉蛋白之损失和肾脏或肝脏的含氮负载。肽蛋白酶体抑制剂(例如，本发明所提供的化合物或组合物)可用来治疗诸如癌症，慢性感染性疾病，发热，肌肉废用(萎缩)及失神经支配，神经损伤，与禁食，酸中毒有关的肾功能衰竭，肾疾病，和肝功能衰竭。参见，例如，Goldberg，美国专利5340736号，其全部内容被引用并入本文作为参考。治疗的方法包括：减少细胞中肌肉蛋白降解的比率；降低细胞内蛋白的降解速率，减少细胞的p53蛋白的降解速率，以及抑制p53基因相关的癌症的生长。每一种方法包括，使细胞接触(在体内或体外，例如，在患者的肌肉)有效量的本发明所揭示的药物组合物，以减少肌肉蛋白之降解速率，降低细胞内细胞蛋白降解的速率，和/或降低细胞的p53蛋白的降解速率。在一些实施例中，所述方法包括给患者投与治疗有效量的本发明所公开的药物组合物。

由于纤维母细胞的过度增殖生长，引起过度的和持久的疤痕组织的形成，并与TGF-β信号通路的活化有关。纤维化涉及细胞外基质的大量沉积，其可发生在几乎任何组织或跨多个不同的组织中。通常，细胞内信号传导蛋白(Smad)的量是由蛋白酶体活性所调节，这些蛋白可激活对TGF-β刺激的靶基因的转录。然而，在癌症和其他过度增殖性症状已观察到，TGF-β信号成分加速了降解。因此，在某些实施例中，提供方法用来治疗过度增殖性疾病，如糖尿病性视网膜病，黄斑变性，糖尿病性肾病，肾小球硬化，IgA肾病，肝病，胆道闭锁，充血性心脏衰竭，硬皮病，辐射诱发的纤维化，肺纤维化(特发性肺的方法纤维化，胶原血管病，结节病，间质性肺疾病，和外源性肺疾病)。烧伤患者的治疗常被纤维化所阻碍，因此，在一些实施例中，本发明提供的化合物可以经游局部或全身给药用来治疗烧伤。伤口缝合手术经常会留下难看的疤痕，其可经由纤维化的抑制来预防。因此，在某些实施例中，本发明提供预防或减少疤痕形成的方法。

被蛋白酶体处理的另一种蛋白质是NF-κB，其是Rel蛋白家族的一个成员。转录激活Rel蛋白家族可以分为两组。第一组需要蛋白水解处理，其包含p50(NF-κB1，105kDa)和p52(NF-κ2，100kDa)。第二组并不需要蛋白水解处理，其包括p65(RelA，Rel(c-Rel)，及RelB)。均聚物和异二聚体二者都可由Rel蛋白家族来形成；NF-κB，例如，是一个p50-p65的异二聚体。IκB和P105分别磷酸化和泛素化后，这两种蛋白被降解并处理，以产生活性的NF-κB，其从细胞质转位到细胞核。泛素化的P105也被纯化的蛋白酶处理(Palombella等人，Cell(1994)78：773-785)。活性的NF-κB与其它转录激活因子和，例如HMG I(Y)，其诱导特定基因的选择性表达，形成一个立体特异性增强子复合物。

NF-κB调节参与免疫，炎症反应，和有丝分裂事件的基因。例如，对免疫球蛋白轻链κ基因，IL-2受体α链基因，I类主要组织兼容性复合基因，和一定数量的细胞因子基因编码，例如，IL-2，IL-6，粒细胞集落刺激因子，和IFN-β等的表达，NF-κB是必需的(Palombella等人，Cell(1994)78：773-785)。一些实施例包括一些方法，用来影响IL-2，MHC-1，IL-6，TNF-α，IFN-β，或任何其它前述的蛋白质的表达水平，每种方法包括给患者投与治疗有效量的本发明公开的组合物。包括P50的综合体是急性炎症和免疫反应的快速调解成份(Thanos，D.and Maniatis，T.，Cell(1995)80：529-532)。

NF-κB也参与细胞粘附基因的表达，这些基因编码E-选择素，P-选择素，ICAM，和VCAM-1(Collins，T.，Lab.Invest.(1993)68：499-508)。在一些实施例中，提供了一种方法，用来抑制细胞粘附(例如，经由E-选择素，P-选择素，ICAM，或VCAM-1介导的细胞的粘附)，其包括使细胞与治疗有效量的本发明公开的药物组合物相接触。在一些实施例中，提供了一种方法，用来抑制细胞粘附(例如，经由E-选择素，P-选择素，ICAM，或VCAM-1介导的细胞的粘附)，其包括给患者投与治疗有效量的本发明公开的药物组合物。

缺血再灌注损伤导致缺氧，其是身体组织氧不足的症状。这种症状会导致Iκ-Bα降解的增加，由此导致NF-κB的活化。它已被证实伤害造成缺氧的严重程度可以利用蛋白酶体抑制剂来减少。因此，本发明提供一种方法，用来治疗缺血性病症或再灌注损伤，其包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明所提供的化合物。这些病症或损伤的例子包括，但不限于，急性冠脉综合症(易损斑块)，动脉闭塞性疾病(心脏，脑，外周动脉和血管闭塞)，动脉粥样硬化(冠状动脉硬化，冠状动脉疾病)，梗塞，心脏衰竭，胰腺炎，心肌肥厚，狭窄症，和再狭症。

NF-κB也特异性地结合到艾滋病病毒增强子/促进子。与mac239的Nef比较时，艾滋病毒调节蛋白pbj14的Nef在控制蛋白激酶结合的地方有两个不同的氨基酸。研究认为，该蛋白激酶发出IκB磷酸化的信号，经由泛素-蛋白酶体途径来触发IκB的降解。降解后，NF-κB被释放至细胞核中，从而提高了艾滋病病毒的转录(Cohen，J.，Science，(1995)267：960)。本发明提供一种方法，用来抑制或减少患者对HIV的感染，也提供一种方法，用来减少病毒基因表达的水平，每种方法都包括给患者投与治疗有效量的本发明所公开的组合物。

病毒感染有助于许多疾病的病理。心脏疾病，如进行中的心肌炎和扩张型的心肌病已经被联系到柯萨奇病毒B3。在一个感染小鼠心脏的比较全面性基因组基因芯片的分析中，在发展为慢性心肌炎的小鼠的心上具体的蛋白酶体亚基均匀地向上调(Szalay等人，Am J Pathol 168：1542-52，2006)。一些病毒在进入步骤中，利用泛素-蛋白酶体系统使病毒从核内体释放至细胞质中。小鼠肝炎病毒(MHV)属于冠状病毒科，其中还包括严重急性呼吸道症候群(SARS)科伦病毒。Yu和Lai(J Virol 79：644-648；2005)证明了用蛋白酶体抑制剂来处理受MHV感染的细胞，可以降低病毒的复制，其与未经处理的细胞比较，具有降低的病毒滴度。人类B型肝炎病毒(HBV)是嗜肝病毒家族的一员，其同样需要病毒编码的包膜蛋白来进行传播。抑制蛋白酶体的降解途径可显著减少分泌包膜蛋白的量(Simsek等人，J Virol 79：12914-12920，2005)。除了B肝，其他肝炎病毒(A，C，D和E)的分泌，形态发生，和发病，也可以利用泛素-蛋白酶体的降解途径。因此，在某些实施例中，本发明提供一种方法，用来治疗病毒感染，如SARS或A，B，C，D，和E型肝炎，其包括使细胞与有效量的本发明所公开的化合物接触。在一些实施例中，本发明提供了一种方法，用来治疗病毒感染，如SARS或A，B，C，D，和E型肝炎，其包括给患者投与有效量的本发明所公开的化合物。

脂多醣(LPS)诱导的细胞因子如TNF-α的生产过剩，被认为是与脓毒性休克有关的过程的重要因素。此外，一般认为，细胞被LPS活化的第一步是LPS结合到特定的膜受体。20S蛋白酶体复合物的α-和β-亚基已被确定为LPS-结合蛋白，表明对于败血症的治疗或预防，LPS诱导的信号转导可能是一个重要的治疗目标(Qureshi，N.等人，J.Immun.(2003)171：1515-1525)。因此，在某些实施例中，本发明所提供的组合物可抑制TNFα，而用来预防和/或治疗感染性休克。

细胞内蛋白质水解会产生对T淋巴细胞表达的小肽，而诱导MHC I类分子介导的免疫反应。免疫系统筛虑已被病毒感染或已经发生致癌性转化的自体细胞。一个实施例提供一方法，用来抑制抗原在细胞中的表达，其包括将细胞暴露于本发明所提供的述组合物。在一些实施例中，细胞与本发明所提供的有效量的化合物或组合物接触，以抑制抗原在细胞中的表达。另一个实施例提供一方法，用来抑制患者的免疫系统(例如，抑制移植排斥，过敏症，哮喘)，其包括给患者投与本发明所提供的有效量的组合物。本发明所提供的组合物也可用来治疗自体免疫疾病，如狼疮，类风湿关节炎，多发性硬化症，和炎症性肠疾病如溃疡性结肠炎和克罗恩病。

另一个实施例提供一方法，用来改变由蛋白酶或其它具有多重活性的Ntn所产生的抗原肽的功能。例如，如果20S蛋白酶体的PGPH活性被选择性地抑制，一组不同的抗原肽将由蛋白酶体产生，且表现在细胞表面上的MHC分子上，其不同于无任何酶抑制，或例如，有蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶活性的选择性抑制时的产生和表现。

某些蛋白酶体抑制剂可阻断泛素化的NF-κB在体外和体内的降解和处理。蛋白酶体抑制剂也可阻断IκB-α的降解和NF-κB的活化(Palombella，等人，Cell(1994)78：773-785；及Traenckner等人，EMBO J.(1994)13：5433-5441)。在一些实施例中，提供了一种方法，用来抑制IκB-α的降解，其包括使细胞与本发明所提供的组合物接触。在一些实施例中，细胞与所述有效量的组合物接触，以抑制IκB-α之降解。另一个实施例提供了一种方法，用来减少NF-κB在细胞，肌肉，器官，或患者的细胞内的含量，其包括使细胞，肌肉，器官，或病人与本发明所述的组合物接触。在一些实施例中，细胞与有效量的组合物接触，以减少NF-κB在细胞内的含量。

需要蛋白水解处理的其他真核转录因子包括一般转录因子TFIIA，单纯疱疹病毒VP16辅助蛋白(宿主细胞因子)，病毒诱导干扰素(IFN)调节因子2蛋白，和膜结合固醇调节元素结合蛋白1。

本发明也提供了一些方法，用来影响周期素依赖的真核细胞周期，其包括使细胞暴露(体外或体内)于本发明所公开的组合物。周期素是参与细胞周期调控的蛋白。蛋白酶参与周期素的降解。周期素的例子包括有丝分裂细胞周期蛋白，G1细胞周期蛋白，和细胞周期蛋白B。周期素的降解可使细胞退出一个细胞周期阶段(例如，有丝分裂)，然后进入另一个(例如，分裂)。研究认为所有细胞周期蛋白与p34cdc2蛋白激酶或相关的激酶有关联。蛋白水解靶向信号局限于氨基酸42-RAALGNISEN-50(破坏盒)。有证据表明，周期素被转化为对泛素连接酶敏感的形式，或是在有丝分裂时周期素特异性连接酶被激活的形式(Ciechanover，A.，Cell，(1994)79：13-21)。蛋白酶体之抑制抑制了周期素的降解，并因此抑制了细胞的增殖，例如，与细胞周期有关的癌症(Kumatori等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1990)87：7071-7075)。本发明提供一种方法，用来治疗患者之增殖性疾病(例如，癌症，牛皮癣，或再狭窄症)，其包括给患者投与本发明公开的有效量的组合物。本发明也提供一种方法，用来治疗周期素相关的炎症的患者，其包括给患者投与本发明公开的有效量的组合物。

在另一个实施例中，本发明所公开的组合物可用来治疗寄生虫之感染，如原生动物寄生虫引起的感染。这些寄生虫的蛋白酶体被认为主要参与了细胞的分化和复制活动(Paugam等人，Trends Parasitol.2003，19(2)：55-59)。此外，阿米巴物种已被证明，当其暴露在蛋白酶体抑制剂中时，会失去其包绕能力(Gonzales，等人，Arch.Med.Res.1997，28，Spec No：139-140)。在某些这类的实施例中，本发明所公开的组合物可用来治疗原生动物寄生虫引起的人类的寄生虫感染，这些原生动物寄生虫来自疟原虫属(包括导致疟疾的恶性疟原虫，间日疟原虫，三日疟原虫，和卵形疟原虫)，来自苏摩锥虫属(包括导致恰加斯病的克氏锥虫，和导致非洲昏睡病的布氏锥虫)，来自利甚曼原虫属(包括amazonesis原虫，杜氏利甚曼原虫，婴儿利甚曼原虫，墨西哥原虫等)，卡氏肺囊虫(可引起艾滋病和其它免疫抑制患者肺炎的原生动物)，刚地弓形虫，溶组织内阿米巴，内阿米巴invadens，和贾第鞭毛虫。在某些实施例中，本发明所公开的组合物可用来治疗原生动物寄生虫引起的动物和家畜的寄生虫感染，这些原生动物寄生虫来自于疟原虫hermani，隐孢子虫属，细粒棘球绦虫，禽艾美球虫，肉孢子虫neurona，和粗糙脉孢菌。当作蛋白酶体抑制剂而用来治疗寄生虫病的其它化合物，如WO 98/10779专利中之所述，其全文被引入本发明中作为参考。

在某些实施例中，本发明所公开的组合物可用来不可逆地抑制寄生虫的蛋白酶体的活性。这样的不可逆的抑制作用已被证明，其会不可逆地关闭红血细胞和白血细胞的酶活性。在某些这类的实施例中，血细胞的长半衰期对于经常暴露于寄生虫的治疗可提供长时间的保护。在某些实施例中，血细胞的长半衰期对于未来的感染的预防治疗可提供长时间的保护。

原核生物具有等价于真核生物20S蛋白酶体之粒子。虽然，原核生物20S颗粒的亚基组成比真核生物的简单，它已具有以类似的方式来水解肽键的能力。例如，对肽键的亲核攻击系经由β-亚单位的N-末端的苏氨酸残基。在一些实施例中，本发明提供了一种方法，用来治疗原核生物的感染，其包括给患者投与本发明所提供的治疗有效量的化合物或组合物。原核生物的感染可包括由分枝杆菌(如肺结核，麻风病或布鲁里溃疡)或古细菌所引起的疾病。

研究也已经表明，结合于20S蛋白酶体的抑制剂在骨器官之培养时可刺激骨之形成。此外，当这样的抑制剂全身给药至小鼠时，某些蛋白酶体抑制剂可增加骨体积和超过70％的骨形成率(Garrett，I.R.等人，J.Clin.Invest.(2003)111：1771-1782)，因此，这表明泛素-蛋白酶体的机制可调节骨细胞的分化和骨的形成。因此，本发明所公开的组合物可以用来治疗和/或预防与骨损失有关的疾病，如骨质疏松症。

本发明提供了一种方法，用来治疗自体免疫性疾病，移植物或移植相关症状，神经变性疾病，纤维变性相关疾病，局部缺血相关的症状，感染(病毒，寄生虫或原核细胞)，及，与骨损失相关的疾病，其包括投与本发明所提供的化合物。

骨组织是一个很好的来源，其具有刺激骨细胞的能力。因此，牛的骨组织提取物不仅包含负责维持骨结构的完整性的结构蛋白质，同时也具有能够刺激骨细胞增殖的生物活性的骨生长因子。其中，后者的因素是最近所描述的称为骨形态发生蛋白(BMPs)的蛋白质家庭。所有这些生长因子会对其他类型的细胞，以及对骨细胞造成影响，包括Hardy，M.H.，等人，Trans Genet(1992)8：55-61所述之证据，骨形态发生蛋白(BMPs)在头发毛囊发展过程中有差异的表达。Harris，S.E.，等人，J Bone Miner Res(1994)9：855-863描述了TGF-β对BMP-2和骨细胞中的其他物质的表达的影响。成熟卵泡BMP-2的表达也发生在成熟期间和细胞增殖期间之后(Hardy，等人，1992，同上)，因此，本发明所提供的化合物也可以用于毛囊生长的刺激。

本发明也提供方法，投与本发明所公开的化合物来治疗的的溶酶体贮积症。溶酶体贮积症是因各种基质的代谢异常所致的一群疾病，各种基质包括糖鞘脂，糖原，粘多醣，以及糖蛋白。外源性和内源性的高分子量化合物的代谢通常发生在溶酶体中，且该过程正常地是经由降解酶以逐步的过程来调节。因此，当一种酶的活性有缺陷时，可能会损害过程，而产生特定基质的累积。已经表明，抑制蛋白酶体可以改善溶酶体贮积症患者某些基质的功能(Y.Shimada等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(2011)415(2)：274-8)。大多数的这种疾病在临床上可分为一些亚型：i)婴儿期发病；；ii)青少年发病；或iii)迟发性发病。婴儿期发病通常没有残留的酶活性往往是最严重。迟发性发病通常有低的，但可检测到的残余酶活性，故较温和。青少年发病的严重性是在婴幼儿期发病和迟发性发病之间。此类病症的非限制性实例包括：庞贝氏症，高雪氏病，法布里氏病，GM1-神经节苷脂，泰氏-萨氏病，桑德霍夫氏病，尼曼氏-皮克氏病，克拉伯氏病，法伯氏病，异染性脑白质营养不良，胡尔勒氏-Scheie病，亨特氏病，桑菲列普氏病A，桑菲列普氏病B，桑菲列普氏病C，桑菲列普氏病D，穆尔基奥氏病A，穆尔基奥氏病B，Maroteaux-拉米氏病，Sly病，α-甘露糖苷，β-甘露糖苷，fucosidosis，唾液酸贮积病，及辛德勒氏-神崎氏病。因此，在一个实施例中，本发明提供了一种治疗庞贝氏症的方法，其包括给患者投与本发明所提供的治疗有效量的组合物。

本发明的组合物也可作为诊断试剂(例如，在诊断试剂盒中，或用于临床实验室)，用来筛选被Ntn水解酶处理过的蛋白质(如，酶，转录因子)。本发明所公开的组合物也可用作研究试剂，而用于特异性结合X/MB1亚基或α-链和抑制与它相关的蛋白水解活性。例如，蛋白酶体的其它亚基(和特异性抑制剂)的活性可以被确定。

大多数细胞蛋白在成熟或激活过程中会受到蛋白水解。本发明所公开的酶抑制剂可用来确定细胞的，发展中的，或生理过程或输出是否受到特定的Ntn水解酶的蛋白水解活性所调节。一种这样的方法包括：获取有机体，完好的细胞的制备，或细胞提取物；将有机体，完好的细胞或细胞提取物接触本发明所公开的组合物；使接触化合物的有机体，完好的细胞或细胞提取物接触信号；并监视过程或输出。本发明所公开的化合物的高选择性，在一个给定的细胞的，发展中的，或生理过程中，可允许Ntn(例如，20S蛋白酶体)快速和准确的消除或牵涉。

药物组合物和投与

本发明所提供的方法包括药物组合物的制造和使用，其中药物组合物包括本发明所提供的一种或多种的化合物。此外，还包括药物组合物本身。在一些实施例中，本发明所提供的化合物之制备可依一些专利之所述，如美国专利7737112号和美国专利申请系列第13/614 829号，其中每一专利之全部被引用并入本文作为参考。药物组合物通常包含药学上可接受的载体。

语词“药学上可接受的”在本文中系用来指那些配体，材料，组合物，和/或剂型，在合理的医学判断范围内，它们适用于与人类及动物的组织接触，而没有过多的毒性，刺激性，过敏反应，或其它问题或并发症，具有相称的合理的利益/风险比。

本文所用的语词“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料，组合物，或载体，如液体或固体填充剂，稀释剂，赋形剂，溶剂，或包封材料。如本文中所使用的语词“药学上可接受的载体”包括缓冲液，注射用无菌水，溶剂，分散介质，涂料，抗菌剂和抗真菌剂，等渗剂和吸收延迟剂，和类似物，它们与药品给药兼容。每个载体必须是“可接受的”，即与制剂中的其它成分兼容且不会伤害到病人。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖，葡萄糖，和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉，马铃薯淀粉，和取代或未取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素，和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂，和栓剂蜡；(9)油，如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油，和大豆油；(10)二元醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油，山梨醇，甘露醇，和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯，和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁，和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原之水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)其它药物制剂中使用的无毒的兼容的物质。在某些实施例中，本发明所提供的药物组合物是无热原的，即当投与至患者时不会引起温度显著升高。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明所提供的化合物的相对无毒的无机和有机酸的加成盐。这些盐也可以于化合物之最终分离和纯化时在原地来制备，或单独地用合适的酸与游离碱形式的纯化过的化合物起反应来制备，代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐、氨基酸盐、和类似物。(参见，例如，Berge等人，(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66：1-19)。

在一些实施例中，本发明所提供的化合物可以含有一个或多个酸性官能团，因此，能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些实例中，术语“药学上可接受的盐”是指本发明所提供的化合物的相对无毒的无机和有机碱的加成盐。这些盐也可以于化合物之最终分离和纯化时在原地来制备，或单独地用合适的碱与游离酸形式的纯化过的化合物起反应来制备，合适的碱包括，如氢氧化物，碳酸盐，药学上可接受的金属阳离子的碳酸氢盐，氨，或药学上可接受的有机初级，次级，参级胺。代表性的碱或碱土金属盐包括锂，钠，钾，钙，镁，和铝盐，等等。适于碱加成盐之形成的代表性的有机胺，包括乙胺，二乙胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪，等等(参见，例如，Berge等人，同上)。

润湿剂，乳化剂，和润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，涂剂，甜味剂，调味剂，和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。

药学上可接受的抗氧化剂的例子包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸，半胱氨酸盐酸盐，硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸钠，等等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯，丁基化羟基茴香醚(BHA)，丁基化羟基甲苯(BHT)，卵磷脂，棓酸丙酯，α-生育酚，等等；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨醇，酒石酸，磷酸，等等。

药物组合物也可包含佐剂，如防腐剂，润湿剂，乳化剂，和分散剂。预防微生物的作用可利用各种抗菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚，山梨酸等。组合物也被希望能包括张力调节剂，如糖等。此外，可注射药物吸收的延长，可以利用延迟吸收物质，如单硬脂酸铝和明胶等来实现。

在一些情况下，为了延长本发明提供的一种或多种化合物的效果，希望能减缓由皮下或肌内注射的化合物的吸收。例如，胃肠外给药的化合物的延迟吸收，可将化合物溶解或悬浮在油类载体中来达成。

利用本发明所述知方法所制备的组合物可以各种形式来投与，其取决于病人的病症，年龄，状况，和体重，其为本领域人士所熟知。例如，组合物是口服给药时，它们可以被制成片剂，胶囊剂，颗粒剂，粉剂，或糖浆剂，或是肠胃外给药时，它们可以被制成注射剂(静脉内，肌内或皮下)，滴浸剂制剂，或栓剂。经由眼粘膜途径给药时，它们可被制成滴眼剂或眼膏。这些制剂可以利用常规方法结合本发明所述的方法来制备，并且，如果需要，活性成分可混合任何常规的添加剂或赋形剂，如粘合剂，崩解剂，润滑剂，矫味剂，溶化剂，悬浮助剂，乳化剂，或涂层等。

适合于口服给药的制剂可以是胶囊(例如，明胶胶囊)，扁囊剂，丸剂，片剂，锭剂(使用调味基，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)，粉剂，锭剂，颗粒剂，或水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或油包水或水包油之液体乳剂，或酏剂或糖浆，或软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口水，等等，每种都含有预定量的本发明所提供的作为活性成分的化合物。组合物也可以大丸剂，药糖剂或糊剂来投与。口服组合物一般含有惰性稀释剂或可食用载体。

药学上兼容的粘合剂和/或佐剂材料可以被包含作为口服组合物的一部分。在用于口服给药之固体剂型(胶囊，片剂，丸剂，锭剂，粉剂，颗粒等)中，活性成分可具有一种或多种药学上可接受的载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或下列任何一项：(1)填充剂或增量剂，如淀粉，环糊精，乳糖，蔗糖，糖精，葡萄糖，甘露醇，和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素，微晶纤维素，黄蓍胶，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂，碳酸钙，马铃薯，玉米，淀粉或木薯淀粉，藻酸，羟乙酸钠，及某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，乙酰基醇，和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，Sterotes，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，以及它们的混合物；(10)助流剂，如胶体二氧化硅；(11)着色剂；和(12)调味剂，如薄荷，水杨酸甲酯，或橙味剂。在胶囊，片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以当作填充剂而用于软或硬的填充明胶胶囊中，其具有赋形剂，如乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇等等。

片剂可以经由压制或模制来制备，其选择性地具体一种或多种辅助成分。压制片剂可使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)，表面活性剂，或分散剂来制备。模制片剂可以利用合适的机器将具有惰性液体稀释剂的粉末状化合物的混合物模压制成。

片剂和其它固体剂型，如糖衣丸，胶囊，丸剂，和颗粒剂，其可选择性地具有刻痕或涂层和外壳，如肠溶涂层和其它药物制剂领域中众所周知的涂层。它们也可以配制成，可以提供在使用时缓慢或控制释放其中的活性成分，例如，利用不同比例量的可以提供所需的释放曲线的羟丙基甲基纤维素，其它的聚合物基质，脂质体，微球，和/或纳米颗粒。它们可以是无菌的，例如，利用滞留细菌的过滤器来过滤，或以无菌固体组合物的形式加入灭菌剂，其在使用前立即可以溶解于无菌水，或一些其它无菌可注射介质。这些组合物也可选择性地含有乳浊剂，及其他组合物，后者仅在或优先地在胃肠道的某一部分选择性地以延迟方式释放活性成分。可用于包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。活性成分也可以是微囊化形式，其可含有一种或多种的适当的上述的赋形剂。

液体剂型口服给药，包括药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆，和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂，和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯醇，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，油(特别是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油，和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇，和脂肪酸山梨糖醇的酯，以及它们的混合物。

除了惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括助剂，如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，调味剂，着色剂，芳香剂，和防腐剂。

悬浮液，除了活性化合物之外，可以含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。

适于胃肠外给药的药物组合物可包括本发明所提供的一种或多种化合物及一种或多种药学上可接受的无菌水性或非水性溶液，分散液，悬浮液或乳液，或无菌粉末，后者在使用前可被重新配制成无菌可注射溶液或分散液，其可以包含抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，及溶质，后者使制剂能与预期接受者的血液或悬浮剂或增稠剂等渗压。

在本发明所提供的药物组合物中，合适的水性和非水性的载体的例子包括注射用水(例如，无菌注射用水)，抑菌水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙二醇，例如液体聚乙二醇，等等)，无菌缓冲液(如柠檬酸缓冲液)，和其合适的混合物，植物油，如橄榄油，可注射的有机酯，如油酸乙酯，和聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL^TM(BASF，Parsippany，NJ)。在所有情况下，组合物必须是无菌的，并且可以流动，能够易于注射的程度。适当的流动性可以被保持，例如，使用涂层材料，如卵磷脂，在分散液的情况下利用所需粒径，及使用表面活性剂。

组合物需要在制造和储存条件下是稳定的，且必须防止诸如细菌和真菌等微生物的污染。预防微生物的作用可以利率各种抗细菌和抗真菌剂来实现，例如对羟基苯甲酸酯类，氯丁醇，苯酚，抗坏血酸，硫柳汞，等等。在许多情况下，在组合物中最好包括等渗剂，例如糖，多元醇如甘露醇，山梨醇，和氯化钠。可注射的组合物的延长吸收可以利用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。

无菌注射液可将所需量的活性化合物与上面列举的所需的一种成分或组合合在适当的溶剂中来制备，接着过滤灭菌。通常，分散液将活性化合物并入无菌载体中，其包含基本分散介质和上面列举的所需的其它成分来制备。对于无菌注射液的无菌粉末，其制备的方法是冷冻干燥(冻干)，其可产生来自先前无菌过滤溶液的活性成分及任何其他所需之成分的粉末。

可注射储库制剂形式可以利用可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯将本文提供的化合物制成微囊或纳米封装之基质。取决于药物与聚合物的比例，以及使用的具体聚合物的性质，药物释放的速率是可以控制的。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射储库制剂形式也可以将药物装在与身体组织兼容的脂质体，微乳液，或纳米乳液中来制备。

对于吸入给药，可将化合物以气溶胶喷雾的形式，从加压容器或分配器，其含有合适的推进剂例如，气体，如二氧化碳，或喷雾器送出。这样的方法包括美国专利6468798号之所述。另外，鼻内输送之实现，特别是，可依下面文章之所述，Hamajima等人，Clin.Immunol.Immunopathol.，88(2)，205-10(1998)。脂质体(例如，如美国专利6472375号之所述，其全部被引入本文作为参考)，微胶囊，和纳米封装等也可以被使用。可生物降解的有针对性的微粒递送系统，或生物可降解的有针对性的纳米颗粒递送系统也可以被使用(例如，如美国专利6471996号之所述，其全部被引入本文作为参考)。

如本发明所述的治疗性化合物的全身投与也可以经由通过粘膜或通过皮之手段。本发明所述的治疗性化合物的局部或透皮给药之剂型，包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗液剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂、和吸入剂。活性成分可以与药学上可接受的载体在无菌条件下混合，并含有任何防腐剂，缓冲剂，或可能需要的推进剂。对于经由粘膜或透皮给药，制剂中含有适于渗透屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的，例如，用于经粘膜投与的包括，洗涤剂，胆汁盐，和梭链孢酸衍生物。经粘膜给药可经由使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于经皮给药，活性化合物被配制成本领域通常已知的软膏剂，油膏剂，凝胶剂，或霜剂。

除了本发明提供的一种或多种化合物之外，软膏剂，糊剂，霜剂，和凝胶剂可以含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或它们的混合物。

除了本发明所提供的化合物之前，粉末剂和喷雾剂可以含有赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规的推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代的烃类，如丁烷和丙烷。

本发明所提供的化合物可以经由气雾剂给药。其是将本发明提供的化合物或组合物制成含水气溶胶，脂质体制剂，或固体颗粒来达成。也可以使用非水(例如，氟碳推进剂)悬浮液。在一些实施例中，声波雾化器被使用，因为它们可减少药剂暴露于剪力中而导致化合物的劣化。

通常，气雾剂水溶液，系利用药学上可接受的载体，稳定剂，与试剂的水溶液或悬浮液一起来制备。载体和稳定剂随特定的组合物而改变，但通常包括非离子表面活性剂((聚山梨醇酯)，(泊洛沙姆)，脱水山梨醇酯，卵磷脂，(聚乙氧基化物))，药学上可接受的共溶剂如聚乙二醇，无害的蛋白质如血清白蛋白，脱水山梨醇酯，油酸，卵磷脂，氨基酸如甘氨酸，缓冲液，盐，糖，或糖醇。气雾剂通常是由等渗溶液来制备。

透皮贴剂具有额外的优点，其可控制本发明所提供的化合物传送给身体。这类剂型可以经由溶解或分散药剂在适当的介质中来制成。吸收促进剂也可以用来增加化合物通过皮肤的通量。其通量速率可利用速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来达成。

药物组合物也可以被制备成栓剂或滞留灌肠剂，用于直肠和/或阴道给药。栓剂之制剂可将本发明所提供的一种或多种化合物混合一种或多种合适的无刺激性的赋形剂或载体来制备，包括例如可可脂，甘油，聚乙二醇，栓剂蜡，或水杨酸酯，其在室温为固体，但在体温时为液体，因此，可在直肠中或阴道腔内融化并释放活性剂。适用于阴道给药之配方也包括阴道栓剂，棉塞，乳膏剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂，或喷雾制剂，其含有本领域人士已知的适当的载体。

在一个实施例中，治疗化合物制剂中含有载体，其用来防止治疗化合物从体内快速消失，如释初控制制剂，包括植入物和微囊化传送系统。可生物降解及生物兼容的聚合物可以被使用，如乙烯乙酸乙烯酯，聚酐，聚乙醇酸，胶原，聚原酸酯，和聚乳酸。这些制剂可以使用标准技术来制备，或者从商业上获得，例如，从Alza公司和Nova Pharmaceuticals，Inc。脂质体悬浮液(包括针对选择细胞的脂质体，对细胞抗原之单克隆抗体)也可以用作药学尚可接受的载体。其制备可根据本领域技术人士已知的方法，例如美国专利4,522,811号中之所述，其全文被并入本文中以作参考。

如上所述，本发明所提供的一种或多种化合物的制剂可以经由口服，胃肠外，局部或直肠给药。当然，给药各种途径有其合适的形式。例如，片剂或胶囊形式，经由注射，吸入，眼用液剂，软膏，栓剂，输液，局部用液剂或软膏，和直肠用栓剂。在一些实施例中，给药是经由口服。

语词“肠胃外给药”，如本文所使用的，其意指给药途径不是经由肠内和局部给药，而是经由注射给药，其包括但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、腱鞘内、囊内、眼眶内、心脏内、皮肤内、腹腔内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊髓内、间质注射和输注。

语词“系统给药”，“外围给药”，如本文所使用的，其意指配体，药物或其他材料的投与，系经由不直接进入中枢神经系统的途径，例如皮下给药，使得其可进入患者的系统中而因此可进行代谢和其他类似过程。

本发明所提供的化合物可以经由任何合适的途径投与于需要治疗的人和其它动物，合适的途径包括口服，经由鼻，例如，喷雾，直肠，阴道内，胃肠外，脑池内，和局部给药，如经由粉剂，软膏，或滴剂，包括颊和舌下途径。无论选择何种给药，本发明所提供的化合物，其可以以适宜的水合形式使用，和/或本发明所提供的药物组合物，可经由技术人员已知的常规方法来配制成药学上可接受的剂型。在别的实施例中，所述药物组合物是一种口服溶液或注射液。另一实施例是一种冷冻干燥制剂，其在给药前可以再溶解。若制成固体，该制剂也可以包括片剂，胶囊或粉末。

本发明所提供的药物组合物中活性成分的实际剂量可以改变，使其对特定患者，组合物，和给药方式可达到有效的治疗反应，而不具有毒性。

在药物学上可接受的混合物中，本文提供的化合物的浓度将取决于几个因素，包括化合物的给药剂量，所使用的化合物的药代动力学特征，和给药途径。在一些实施例中，用于肠胃外给药时，本文所提供的组合物为水溶液，可以含有约0.1～10％重量/体积的本发明所提供的化合物。典型的剂量范围可以每天从约0.01到约50毫克/1公斤体重，而以1-4个分剂量给予。各分剂量可含有相同或不同的化合物。该剂量是一个治疗上有效量，其取决于几个因素，包括患者的整体健康状况，以及所选择化合物的制备给药途径。

可以制备的剂型或组合物，其含有0.005％至100％的本发明所述的化合物与无毒载体。这些组合物的制备方法系本领域技术人员所熟知的。所考虑的组合物可含有0.001％-100％活性成分，在一个实施例中为0.1-95％，在另一个实施例中为75％-85％。虽然剂量系根据病人的症状，年龄，体重，及要治疗或预防病症的性质和严重程度而变化，但一般而言，对成年病人之给药途径和药物的形式，系每日剂量含有0.01～2000毫克的化合物，其可以以单一剂量或以分剂量给药。与载体一起形成单一剂型的活性成分的量通常是可以产生治疗效果的化合物的量。

药物组合物可以一次给药，或者可以分成许多较小的剂量在一定时间间隔给药。应当理解，精确的剂量和治疗持续时间是所治疗的疾病的函数，其可使用已知的测试方案或经由外推法从体内或体外测试数据来确定。但应当注意的是，浓度和剂量值也应随病症的严重程度而改变。另要进一步理解，对于任何特定患者，具体剂量疗程应当根据个体需要和投与或监督组合物投与的人的专业判断，而随着时间调整。本文所述的浓度范围仅是示例性，并非用来限制要求保护的组合物的范围或实践。

对给定患者能产生最有效的结果的给药的精确时间和/或组合物的量将取决于特定化合物的活性，药代动力学，和生物利用度，及患者的生理条件(包括年龄，性别，疾病类型和阶段，一般身体状况，对给定剂量的响应，和药物的类型)，给药途径，等等，但是，上述指导原则可以用来作为进行微调的处理基础，例如，确定最佳的时间和/或投与的量，这需要常规实验，包括监控患者，调节剂量，和/或定时。

药物组合物连同投与说明书可以被包含在容器，包装或分配器中。

本文也提供了一个结合的治疗法，其中，一种或多种其它治疗剂与本发明提供的化合物或包含本发明提供的化合物的药物组合物一起投与。这样的结合治疗可以经由同时，依序或单独投与治疗的各组分的方式来实现。结合的疗法的非限制性实例包括WO2010/048298中所提供，在此引入其全文作为参考。

在某些实施例中，本文提供的组合物与一种或多种其他的蛋白酶体抑制剂共同地投与(参见，例如，美国专利7232818和8088741号，其中每一专利全部内容被引用并入本文作为参考)。蛋白酶体抑制剂的其它实例包括硼替佐米，MLN9708，marizomib，carfilzomib(参见，例如，美国专利7417042号)，和那些在美国专利7687456和7691852号中公开的化合物，其中每一专利全部内容被引用并入本文作为参考。

在某些实施例中，本文所提供的药物组合物与细胞因子共同地投与。细胞因子包括，但不限于，干扰素-γ，-α，和-β，白细胞介素类1-8，10和12，粒细胞单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)，肿瘤坏死因子-α和-β(TNF-α和-β)，及转化生长因子-β(TGF-β)。

在某些实施例中，本文提供的药物组合物与类固醇共同地投与。合适的类固醇化合物可以包括，但不限于，21-乙酰氧基孕烯醇酮，阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟考丁酯、氟可龙、氟米龙、氟培龙醋酸盐、氟泼尼定醋酸盐、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、氢化可的松、氯替泼诺碳酸乙酯、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙氨基乙酸酯、强的松龙磷酸钠、泼尼松、泼尼松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安缩松、羟氟烯索、以及它们的盐和/或其衍生物。

在一些实施例中，本文提供的药物组合物与免疫治疗剂共同地投与。合适的免疫治疗剂可以包括，但不限于，MDR调节剂(例如，异搏定，valspordar，比立考达，tariquidar，laniquidar)，环孢素，沙利度胺，来那度胺()，pomalidomide，以及单克隆抗体。单克隆抗体可以是原本的或结合的，如利妥昔单抗、托西莫单抗、阿仑珠单抗、依帕珠单抗、替伊莫单抗、吉妥珠单抗、奥唑米星、贝伐单抗、西妥昔单抗、厄洛替尼、曲妥珠单抗。

其他实施例

应当理解，虽然本发明内容以详细描述来说明，但这些描述系用来说明而不是用来限制本发明的范围，本发明的范围系由所附的专利申请范围所界定。其他的特色、优点、和修改均在下面的专利申请范围之内。

例子

一般实验方法

核磁共振(NMR)光谱以¹H于400兆赫(MHz)录得。化学位移(δ)系以从四甲基硅烷向低场迁移多少ppm来表示，其为内部标准，及偶合常数(J-值)之单位为赫兹(Hz)。质谱(MS)系将化合物电离以产生带电分子或分子片段，并测量它们的质荷比(M/Z)，用来决定化合物的质量。EI(电子轰击)被用来作为离子化的方法。

合成方法-三肽环氧酮类化合物

例1

(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基-4-甲基环己烷甲酰胺(C-1087)：

将1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU；751毫克，1.98毫莫耳)及N，N-二异丙基乙胺(DIPEA；1.15毫升，6.58毫莫耳)于0℃填加到酸(260毫克，1.64毫莫耳)及(R)-苄基-2-氨基丙酸酯(355毫克，1.98毫莫耳)在二甲基甲酰胺(DMF；5毫升)之溶液中。将反应混合物温热至室温，并搅拌0.5小时。填加水(20毫升)，将所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。将合并的有机层用水(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经由快速柱色谱法在硅胶上纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶3)，得到(R)-苄基2-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己烷甲酰胺)丙酸酯(320毫克，产率61％)，其为灰白色固体。

将碳上之钯(钯/碳；30毫克，10％)加入(R)-苄基2-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己烷甲酰胺)丙酸酯(320毫克，1.0毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中之溶液。将混合物于室温氢气氛(1个大气压)下搅拌2小时。混合物经硅藻土垫过滤，滤液在减压下浓缩，得到相应的酸(230毫克，定量)，其为无色固体，不经进一步纯化而被用于下一步骤。

将HATU(458毫克，1.2毫摩尔)和DIPEA(0.70毫升，4.0毫摩尔)加入到0℃的酸(230毫克，1.645毫摩尔)和(S)-苄基-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(盐酸盐，323毫克，1.0毫摩尔)在二甲基甲酰胺(7毫升)中的溶液，反应混合物温热至室温，并搅拌0.5小时。添加水(20毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。将合并的有机层用水(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经由快速柱色谱法在硅胶上纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1∶2)，得到(S)-2-((R)-2-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己烷甲酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(315毫克，63％产率)，其为灰白色固体。

将钯/碳(30毫克，10％)加入(S)-2-((R)-2-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己烷甲酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(315毫克，0.64毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中之溶液。混合物于室温氢气氛(1个大气压)下搅拌2小时。混合物经硅藻土垫过滤，将滤液减压浓缩，得到化合物(R)-2-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己烷甲酰氨基)丙酸(260毫克，定量)，其为无色固体，不进一步纯化而被用于下一步骤。

将HATU(308毫克，0.81毫摩尔)和DIPEA(0.2毫升，1.15毫摩尔)加入到(R)-2-((1r，4R)-4-羟基-4-甲基环己烷甲酰氨基)丙酸(260毫克，0.64毫摩尔)和(S)-2-氨基-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)丙-1-酮(190毫克，0.64毫摩尔)在0℃之二甲基甲酰胺(6毫升)中之溶液。反应混合物温热至室温，并搅拌0.5小时。加入水(20毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。将合并的有机层用水(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由快速柱色谱法在硅胶上纯化(乙酸乙酯)，得到(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基-4-甲基环己烷甲酰胺(260毫克，63％产率)，其为灰白色固体。¹H NMR(300MHz，(CDCl₃))：δ7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(m，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.35(m，1H)，6.16(m，1H)，5.32(m，1H)，4.56(m，2H)，4.36(m，1H)，3.78(s，3H)，3.29(m，1H)，2.98(m，2H)，2.89(m，1H)，2.26(m，1H)，2.05(m，5H)，1.86-1.78(m，6H)，1.48(d，J＝6.3Hz，3H)，1.43(m，2H)，1.26(m，4H)，1.23(s，3H)，0.87(m，3H).C₃₂H₄₅N₃O₇之MS(EI)为606.3[M+Na]⁺。

(1s，4S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基-4-甲基环己烷甲酰胺(C-1088)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝7.2Hz，1H)，6.16(d，J＝7.2Hz，2H)，5.30(m，1H)，4.56(m，2H)，4.36(m，1H)，3.79(s，3H)，3.28(d，J＝5.1Hz，1H)，2.99(m，2H)，2.89(m，1H)，2.26(m，2H)，2.18-2.15(m，6H)，1.85-1.64(m，9H)，1.47(d，J＝6.3Hz，3H)，1.27-1.24(m，6H).C₃₂H₄₅N₃O₇之MS(EI)为606.3[M+Na]⁺。

例2

(S)-N-((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酰胺(C-1109)：

将三氟乙酸(25毫升)加入到(S)-甲基3-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙酸酯(5.00克，12.0毫摩尔)在0℃之二氯甲烷(50毫升)的溶液中，同时搅拌。混合物搅拌1小时，然后浓缩至干。残余物与乙酸乙酯(每一部分20毫升)共沸三次，以除去残留的三氟乙酸，得到粗制化合物(S)-甲基2-氨基-3-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)丙酸酯之三氟乙酸盐。

粗制的(S)-甲基2-氨基-3-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)丙酸酯(三氟乙酸盐，12毫摩尔)溶解于二甲基甲酰胺(50毫升)中，接着加入0℃的Boc-L-serine(丝氨酸)(2.47克，12毫摩尔)，HATU(6.87克，18.1毫摩尔)和DIPEA(10毫升)中，同时搅拌。反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。加入乙酸乙酯(200毫升)和水(200毫升)，分离两层。水相用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，合并的有机相用盐水(200毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)纯化，得到(S)-甲基3-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-羟基丙酰氨基)丙酸酯(4.4克，73％产率)。

将三氟乙酸(20毫升)加入到(S)-甲基3-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-羟基丙酰氨基)丙酸酯(4.4克，8.7毫摩尔)在0℃之二氯甲烷(50毫升)中之溶液，同时搅拌。混合物搅拌1小时，然后浓缩至干。将残余物与乙酸乙酯(每一部分20毫升)共沸三次，以除去残留的三氟乙酸，得到粗制的(S)-甲基2-((S)-2-氨基-3-羟基丙酰氨基)-3-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)丙酸酯之三氟乙酸盐。

粗制的(S)-甲基2-((S)-2-氨基-3-羟基丙酰氨基)-3-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)丙酸酯(三氟乙酸盐，8.7毫摩尔)溶解于二甲基甲酰胺(50毫升)中，然后加入0℃的2-吗啉乙酸(1.3克，8.7毫摩尔)，HATU(5.0克，13.1毫摩尔)，和DIPEA(5.0毫升)，同时搅拌。反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。加入乙酸乙酯(200毫升)和水(200毫升)，溶液分离成两层。水相用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，合并的有机相用盐水(200毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝20∶10∶1)纯化，得到(S)-甲基3-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(2.9克，62％产率)。

(S)-甲基3-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(1.0克，1.9毫摩尔)，用氢氧化锂.水(400毫克，10毫摩尔)在水/四氢呋喃(50毫升/20毫升)中之溶液处理2小时。除去四氢呋喃，水相用1N盐酸酸化至pH＝3-4，然后浓缩至干，得到相应的酸。

该酸溶解于甲醇(20毫升)中，并加入钯/碳(1克，10％)，混合物在室温氢气气氛(1大气压)下搅拌过夜，然后精硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到(S)-2-((S)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸(520毫克，64％收率)，其为无色的固体。

将HATU(570毫克，1.5毫摩尔)和DIPEA(1.48毫升)加入到(S)-2-((S)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙酸(425毫克，1毫摩尔)和(S)-2-氨基-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(三氟乙酸盐，1毫摩尔)在0℃之二甲基甲酰胺(20毫升)中之溶液，同时搅拌。反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)，分离成两层。水相用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相用盐水(200毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝20∶10∶0.2)纯化，得到(S)-N-((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-3-羟基2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰胺)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酰胺(220毫克，35％产率)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.74(s，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(m，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.54(m，1H)，5.39(m，1H)，5.03(m，1H)，4.40-4.60(m，2H)，4.30(m，1H)，3.71(s，3H)，3.60(m，4H)，3.50(m，2H)，3.22(m，1H)，2.80-3.10(m，3H)，2.40(m，3H)，2.20(m，2H)，1.90-2.10(m，4H)，1.50-1.70(m，4H)，1.37(s，3H)，1.00-1.30(m，3H).MS(EI)C₃₁H₄₄N₄O₉之MS(EI)为617.3(MH)⁺。

依类似方法制备下列化合物：

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((R)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1011)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，6.49(d，J＝7.8Hz，1H)，6.23(d，J＝7.5Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.47(m，1H)，4.37(m，1H)，3.94(m，2H)，3.80(s，3H)，3.36(m，2H)，3.29(d，J＝5.1Hz，1H)，3.00(m，2H)，2.90(d，J＝4.8Hz，1H)，2.15(m，2H)，2.07(m，1H)，1.51(s，3H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H)，1.06-1.83(m，15H).C₃₁H₄₅N₃O₇之MS(EI)为572.5(MH)⁺。

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1010)：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，6.75(d，J＝6.6Hz，2H)，6.38-6.43(m，1H)，6.20-6.27(m，1H)，4.62-4.65(m，1H)，4.47-4.53(m，2H)，3.92-3.98(m，2H)，3.79(s，3H)，3.41(t，J＝8.7Hz，2H)，3.23(d，J＝4.8Hz，1H)，2.95-3.03(m，2H)，2.90(d，J＝4.8Hz，1H)，2.06-2.13(m，2H)，1.53-1.92(m，11H)，1.52(s，3H)，1.39(d，J＝7.5Hz，3H)，1.03-1.36(m，4H).C₃₁H₄₅N₃O₇之MS(EI)为572.3(MH)⁺。

S)-N-((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2基)-2-((S)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺(C-1110)：

将HATU(502毫克，1.3毫摩尔)和DIPEA(1.35毫升)加入(S)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酸(225毫克，0.97毫摩尔)和(S)-2-氨基-N-((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺(0.88毫摩尔)在0℃之二甲基甲酰胺(20毫升)中的溶液，同时搅拌。反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)，分离成两层。水相用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并的有机相用盐水(200毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝20∶10∶0.2)纯化，得到(S)-N-((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺(200毫克，35％产率)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，2H)，5.40(m，1H)，5.05(m，1H)，4.45-4.70(m，2H)，4.30(m，1H)，3.57(m，4H)，3.50(m，2H)，3.22(m，1H)，3.20(s，3H)，3.10(m，1H)，2.80-3.00(m，4H)，2.40(m，2H)，2.20(m，2H)，1.90-2.10(m，4H)，1.50-1.70(m，3H)，1.37(s，3H)，1.00-1.30(m，3H).C₃₁H₄₄N₄O₉之MS(EI)S为649.0(MH)。

依类似方法制备下列化合物：

(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基环己烷甲酰胺(C-1072)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃δ8.70(s，1H)，8.20(d，J＝7.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(d，J＝7.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62(d，J＝2.0Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，4.52(d，J＝4.5Hz，1H)，4.47-4.34(m，1H)，4.34-4.21(m，1H)，4.15(p，J＝7.1，7.1，7.0，7.0Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.28(td，J＝10.7，10.6，5.3Hz，1H)，3.21(d，J＝5.3Hz，1H)，3.00(d，J＝5.3Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.8，3.7Hz，1H)，2.04(ddt，J＝11.9，8.4，3.4，3.4Hz，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.84-1.43(m，13H)，1.40(s，3H)，1.23(s，2H)，1.15-0.99(m，4H)，0.95(d，J＝7.0Hz，3H).C₃₁H₄₅N₃O₈之MS(EI)为588.0(MH)⁺。

(S)-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1085)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，6.83-6.63(m，4H)，6.16(d，J＝7.0Hz，1H)，5.34(s，1H)，4.58(ddd，J＝8.6，7.1，4.7Hz，1H)，4.51(q，J＝6.9，6.9，6.9Hz，1H)，4.43(q，J＝7.2，7.2，7.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.81-3.65(m，4H)，3.27(d，J＝4.9Hz，1H)，3.18(qd，J＝7.5，7.4，7.4，4.4Hz，1H)，3.02(s，2H)，2.97-2.86(m，3H)，2.59-2.44(m，4H)，2.30-2.21(m，3H)，2.18(t，J＝7.4，7.4Hz，2H)，1.83(dt，J＝13.6，6.9，6.9Hz，2H)，1.70-1.66(m，2H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)，1.36(d，J＝7.1Hz，3H).C₃₀H₄₂N₄O₈之MS(EI)为587.0(MH)⁺。

(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-4-羟基环己烷甲酰胺(C-1092)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝7.7Hz，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，6.55(d，J＝7.0Hz，1H)，6.21(d，J＝7.3Hz，1H)，5.32(s，1H)，4.65-4.46(m，2H)，4.35(ddd，J＝7.2，4.6，3.1Hz，1H)，4.02(dd，J＝11.4，3.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.70-3.49(m，2H)，3.26(d，J＝5.3Hz，1H)，2.99(dd，J＝6.7，3.4Hz，2H)，2.89(d，J＝4.9Hz，1H)，2.48(dd，J＝15.0，6.5Hz，1H)，2.29-1.97(m，9H)，1.96-1.37(m，9H)，1.33-1.24(m，3H).C₃₁H₄₃N₃O₈之MS(EI)为586.0(MH)⁺。

(S)-N-((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1126)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，2H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，2H)，5.40(m，1H)，4.45-4.70(m，2H)，4.25(m，1H)，3.56(m，4H)，3.10-3.2(m，4H)，3.00-3.10(m，2H)，2.80-3.00(m，3H)，2.40(m，4H)，2.20(m，1H)，1.80-2.10(m，5H)，1.50-1.70(m，3H)，1.38(s，3H)，1.13(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₁H₄₄N₄O₈S之MS(EI)为633.3(MH)⁺。

(1S，3S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基环戊烷甲酰胺(C-1076)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.96(br s，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.40(m，1H)，4.26(m，2H)，3.49(m，4H)，3.17(d，J＝5.1Hz，1H)，3.02(m，3H)，2.79(m，3H)，2.29(m，4H)，1.99(m，1H)，1.72(m，2H)，1.65(m，4H)，1.50(s，3H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H).C₃₁H₄₃N₅O₆之MS(EI)为582.4(MH)⁺。

(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-3-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基环己烷甲酰胺(C-1074)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.15-7.00(m，2H)，6.85-6.76(m，2H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，6.47(d，J＝8.0Hz，1H)，6.12(d，J＝7.0Hz，1H)，5.64(ddd，J＝7.6，5.9，3.9Hz，2H)，4.60(q，J＝6.6，6.6，6.6Hz，1H)，4.51(ddd，J＝9.8，8.1，3.5Hz，1H)，4.34(p，J＝7.0，7.0，7.0，7.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.59(tt，J＝10.6，10.6，4.9，4.9Hz，1H)，3.26(d，J＝5.0Hz，1H)，3.05(dd，J＝14.1，6.7Hz，1H)，2.95(dd，J＝14.1，6.4Hz，1H)，2.89(d，J＝5.0Hz，1H)，2.44(dd，J＝11.9，7.0Hz，2H)，2.34-1.93(m，6H)，1.93-1.78(m，3H)，1.78-1.59(m，3H)，1.55-1.40(m，6H)，1.27(d，J＝7.0Hz，4H).C₃₁H₄₃N₃O₇之MS(EI)为570.0(MH)⁺。

(S)-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1125)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.40(d，J＝7.5Hz，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，2H)，7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，2H)，5.41(m，1H)，4.45-4.70(m，2H)，4.25(m，1H)，3.56(m，4H)，3.20(s，3H)，3.00-3.10(m，2H)，2.80-3.00(m，4H)，2.40(m，4H)，2.10-2.30(m，4H)，1.70-1.90(m，2H)，1.39(s，3H)，1.13(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₀H₄₂N₄O₈S之MS(EI)为618.7(MH)⁺。

(1R，3S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基环戊烷甲酰胺(C-1078)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.23(d，J＝6.9Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝6.9Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，4.45(m，2H)，4.30(m，1H)，4.10-4.20(m，2H)，3.69(s，3H)，3.20(m，1H)，2.90-3.10(m，2H)，2.80(m，1H)，2.60(m，1H)，1.40-2.00(m，13H)，1.40(s，3H)，1.00-1.20(m，2H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₀H₄₃N₃O₇MS(EI)为558.2(MH)⁺。

(1R，3R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷--2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基环戊烷甲酰胺(C-1077)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.26(d，J＝6.3Hz，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，4.75(m，1H)，4.45(m，1H)，4.30(m，1H)，4.20(m，1H)，4.10(m，1H)，3.69(s，3H)，3.20(m，1H)，2.90-3.10(m，2H)，2.50-2.70(m，2H)，1.40-2.00(m，13H)，1.40(s，3H)，1.00-1.20(m，2H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₀H₄₃N₃O₇之MS(EI)为558.2(MH)⁺。

(1S，3R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基环戊烷甲酰胺(C-1075)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.24(d，J＝7.2Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(d，J＝6.9Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，4.45(m，2H)，4.30(m，1H)，4.10-4.20(m，2H)，3.70(s，3H)，3.20(m，1H)，2.90-3.10(m，2H)，2.80(m，1H)，2.60(m，1H)，1.40-2.00(m，13H)，1.40(s，3H)，1.00-1.20(m，2H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H).C30H43N3O7之MS(EI)为558.3(MH)⁺。

(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基环己烷甲酰胺(C-1096)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.35(d，J＝6.9Hz，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，5.42(m，1H)，4.40-4.70(m，3H)，4.15(m，1H)，3.30-3.60(m，2H)，3.20(s.3H)，3.15(m，1H)，3.00(m，1H)，2.80(m，1H)，2.40(m，1H)，2.20-2.40(m，5H)，2.05(m，2H)，1.70-1.90(m，4H)，1.60(m，2H)，1.38(s，3H)，1.00-1.30(m，4H)，0.90(d，J＝7.2Hz，3H).C₃₁H₄₃N₃O₈S之MS(EI)为618.4(MH)⁺。

例4

(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基-1-甲基环己烷甲酰胺(C-1111)：

将HATU(472毫克，1.20毫摩尔)和DIPEA(1.48毫升)加入(S)-2-((R)-2-氨基丙酰胺)-N-((S3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(三氟乙酸盐，460毫克，0.85毫摩尔)和反式-4-羟基-1-甲基环己烷甲酸(131毫克，0.83毫摩尔)在0℃二甲基甲酰胺(20毫升)之溶液，同时搅拌。反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离成两层，水相用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并的有机相用盐水(200毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝20∶10∶0.1)纯化，得到(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基-1-甲基环己烷甲酰胺(150毫克，30％产率)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.33(d，J＝6.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，5.40(s，1H)，4.40-4.60(m，2H)，4.20(m，1H)，3.69(s，3H)，3.20-3.60(m，2H)，3.22(m，1H)，2.90-3.10(m，2H)，2.40-2.60(m，2H)，2.10-2.30(m，5H)，2.05(m，2H)，1.75(m，2H)，1.55(m，2H)，1.23(s，3H)，1.00-1.30(m，5H)，0.96(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₂H₄₅N₃O₇之MS(EI)为584.2(MH)⁺。

依类似方法制备下列化合物：

(R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(C-1067)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.23(d，J＝6.9Hz，1H)，8.14(m，2H)，7.54(br s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(m，1H)，4.29(m，1H)，4.21(m，1H)，3.70(s，3H)，3.21(m，3H)，3.02(m，2H)，2.60(m，1H)，2.22(d，J＝8.1Hz，2H)，2.02(m，1H)，1.73(m，2H)，1.57(m，2H)，1.48(m，4H)，1.41(s，3H)，1.13(m，2H)，0.95(d，J＝7.2Hz，3H).C₂₉H₄₀N₄O₇之MS(EI)为555.2(M-H]^-。

(S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(C-1068)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.27(d，J＝7.5Hz，1H)，8.15(m，2H)，7.57(br s，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，2H)，6.79(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(m，1H)，4.30(m，1H)，4.21(m，1H)，3.71(s，3H)，3.23(m，3H)，3.02(m，2H)，2.60(m，1H)，2.22(m，2H)，2.02(m，1H)，1.73(m，2H)，1.57(m，2H)，1.48(m，4H)，1.42(s，3H)，1.13(m，3H)，0.95(d，J＝7.2Hz，3H).C₂₉H₄₀N₄O₇之MS(EI)为557.3(MH)^-。

N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)环戊烷甲酰胺(C-1021)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.23(d，J＝6.3Hz，1H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝4.8Hz，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(m，1H)，4.27(m，1H)，4.13(m，1H)，3.68(s，3H)，3.00(m，2H)，2.96(m，2H)，2.54(m，2H)，1.90(m，1H)，1.72(m，4H)，1.54(m，10H)，1.39(s，3H)，1.07(m，3H)，0.93(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₀H₄₃N₃O₆之MS(EI)为540.4(MH)^-。

(S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氢呋喃-3-甲酰胺(C-1037)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.23(d，J＝6.9Hz，1H)，8.08-8.12(m，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，4.58(m，1H)，4.30(m，1H)，4.20(m，1H)，3.81(m，1H)，3.70(s，3H)，3.65(m，1H)，3.55(m.1H)，3.22(d，J＝4.8Hz，1H)，2.90-3.10(m，3H)，2.50-2.70(m，2H)，1.80-2.00(m，3H)，1.50-1.80(m，7H)，1.42(s，3H)，1.00-1.30(m，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H).C₂₉H₄₁N₃O₇之MS(EI)为542.2(MH)^-。

(S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(C-1053)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.90-8.10(m，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，4.45(m，1H)，4.30(m，1H)，4.18(m，1H)，3.80(m，2H)，3.71(s，3H)，3.20-3.40(m，3H)，2.90-3.10(m，2H)，2.65(m，1H)，2.40(m，1H)，1.90(m，1H)，1.50-1.85(m，10H)，1.41(s，3H)，1.00-1.30(m，2H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H).C₃₀H₄₃N₃O₇之MS(EI)为556.3(MH)^-。

(R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(C-1052)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.23(d，J＝7.2Hz，1H)，7.90-8.10(m，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，4.45(m，1H)，4.30(m，1H)，4.18(m，1H)，3.80(m 1H)，3.71(s，3H)，3.20-3.30(m，3H)，2.90-3.10(m，2H)，2.65(m，1H)，2.40(m，1H)，1.90(m，1H)，1.50-1.85(m，11H)，1.41(s，3H)，1.00-1.30(m，2H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H).).C₃₀H₄₃N₃O₇之MS(EI)为556.3(MH)^-。

(1s，4S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷--2-基)-4-羟基环己烷甲酰胺(C-1056)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.20-7.04(m，2H)，6.90-6.68(m，3H)，6.32(d，J＝7.1Hz，1H)，6.21(d，J＝7.1Hz，1H)，5.32(s，1H)，4.57(q，J＝7.0，6.6，6.6Hz，2H)，4.43(p，J＝7.0，7.0，6.9，6.9Hz，1H)，3.93(s，1H)，3.78(s，3H)，3.28(d，J＝4.9Hz，1H)，2.98(p，J＝7.3，7.3，7.2，7.2Hz，2H)，2.88(d，J＝5.0Hz，1H)，2.49(d，J＝14.1Hz，1H)，2.21(ddd，J＝21.9，13.1，7.9Hz，6H)，2.02-1.70(m，7H)，1.70-1.52(m，4H)，1.48(s，3H)，1.26(d，J＝7.0Hz，3H).C₃₁H₄₃N₃O₇MS(EI)为570.0(MH)⁺。

N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺(C-1055)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.22-7.08(m，2H)，6.92-6.74(m，2H)，6.58(d，J＝7.7Hz，1H)，6.25(d，J＝6.9Hz，1H)，6.17(d，J＝7.0Hz，1H)，5.31(s，1H)，4.91-4.66(m，4H)，4.55(q，J＝7.6，7.6，6.8Hz，2H)，4.40(p，J＝7.1，7.1，7.1，7.1Hz，1H)，3.79(s，4H)，3.26(d，J＝5.0Hz，1H)，3.08-2.93(m，2H)，2.93-2.81(m，1H)，2.49(dd，J＝14.1，2.7Hz，1H)，2.24-2.18(m，5H)，1.92-1.70(m，2H)，1.49(s，3H)，1.28(d，J＝7.0Hz，3H).C₂₈H₃₇N₃O₇知MS(EI)为528.0(MH)⁺。

(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基环己烷甲酰胺(C-1057)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.19-7.09(m，2H)，6.88-6.71(m，2H)，6.53(d，J＝7.7Hz，1H)，6.10(dd，J＝12.8，7.0Hz，2H)，5.30(s，1H)，4.54(td，J＝7.9，6.8，3.4Hz，2H)，4.36(p，J＝7.0，7.0，7.0，7.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.61(td，J＝10.8，10.7，5.5Hz，1H)，3.28(d，J＝5.0Hz，1H)，2.97(qd，J＝14.1，14.0，14.0，6.7Hz，2H)，2.89(d，J＝5.0Hz，1H)，2.45(s，1H)，2.36-2.20(m，3H)，2.19-2.10(m，2H)，2.04(dt，J＝11.7，3.4，3.4Hz，3H)，1.95-1.69(m，4H)，1.58-1.36(m，6H)，1.26(d，J＝7.0Hz，4H).C₃₁H₄₃N₃O₇之MS(EI)为570.0(MH)⁺。

(S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-基-2-甲基环氧乙烷)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-6-氧代哌啶-3-甲酰胺(C-1059)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.25(d，J＝7.5Hz，1H)，8.06-8.12(m，2H)，7.43(s，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，4.45(m，1H)，4.30(m，1H)，4.18(m，1H)，3.71(s，3H)，3.10-3.30(m，3H)，2.90-3.10(m，2H)，2.50-2.70(m，2H)，2.10(m，2H)，1.50-1.85(m，9H)，1.41(s，3H)，1.00-1.30(m，4H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H).C30H42N4O7之MS(EI)为571.0(MH)+。

(R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-6-氧代哌啶-3-甲酰胺(C-1058)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.40(m，1H)，7.33(m，2H)，6.92-6.86(m，3H)，6.40(d，J＝7.2Hz，1H)，4.91(m，1H)，4.68(m，1H)，4.47-4.43(m，2H)，4.40(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74-3.72(m，4H)，3.25(d，J＝4.8Hz，1H)，2.99(m，1H)，2.91(d，J＝4.8Hz，1H)，2.51(m，4H)，1.74-1.63(m，4H)，1.61(m，5H)，1.53(s，3H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)，1.28-1.20(m，3H).C₃₀H₄₄N₄O₈之MS(EI)为589.3(MH)⁺。

(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基环己烷甲酰胺(C-1064)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.22(d，J＝7.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(d，J＝7.2Hz，1H)，7.26-7.00(m，2H)，6.96-6.69(m，2H)，4.50(d，J＝3.7Hz，1H)，4.43(td，J＝10.1，9.5，3.9Hz，1H)，4.29(q，J＝7.2，7.2，7.2Hz，1H)，4.24-4.07(m，1H)，3.28(s，1H)，3.21(s，1H)，3.00(d，J＝5.3Hz，1H)，2.95(dd，J＝13.8，3.8Hz，1H)，2.60(dd，J＝13.9，10.2Hz，1H)，2.07(s，1H)，1.84-1.77(m，2H)，1.76-1.43(m，8H)，1.40(s，3H)，1.36-1.21(m，2H)，1.21-1.00(m，4H)，0.94(d，J＝7.1Hz，3H).C₃₁H₄₅N₃O₇之MS(EI)为572.3(MH)⁺。

(R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-1-甲基哌啶-3-甲酰胺(C-1099)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，8.02(m，2H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，5.42(m，1H)，4.62(m，1H)，4.48(m，1H)，4.18(m，1H)，3.71(s，3H)，3.22(d，J＝5.4Hz，1H)，2.99(d，J＝5.4Hz，1H)，2.91(m，1H)，2.62(m，3H)，2.51(m，2H)，2.37(m，4H)，2.10(d，J＝5.4Hz，3H)，1.89-1.78(m，4H)，1.83(m，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，0.96(d，J＝7.2Hz，3H).C₃₁H₄₄N₄O₆之MS(EI)为569.4(MH)⁺。

N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(C-1098)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.27(d，J＝7.2Hz，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77(d，J＝8.7Hz，2H)，5.41(m，1H)，4.62(m，2H)，4.19(m，1H)，3.70(s，3H)，3.22(d，J＝5.1Hz，1H)，2.99(d，J＝5.4Hz，1H)，2.91(m，1H)，2.62(m，2H)，2.59(m，1H)，2.50(m，2H)，2.21(m，4H)，1.94(m，3H)，1.85(m，3H)，1.77(m，4H)，1.51(s，3H)，1.38(m，2H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₁H₄₄N₄O₆之MS(EI)为569.3(MH)⁺。

(1s，4S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3--(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基环己烷甲酰胺(C-1097)：¹H NMR(400MHz，CDCl3)：7.18-7.16(m，2H)，6.85-8.82(m，2H)，6.85-6.56(m，2H)，6.58-6.56(d，1H)，6.06-6.02(m，2H)，5.27(s，1H)，4.53-4.51(m，2H)，4.40-4.36(m，1H)，3.95-3.91(m，1H)，3.78(s，3H)，3.31-3.30(m，1H)，3.01-2.88(m，3H)，2.41-2.32(m，1H)，2.25-2.18(m，1H)，1.98-1.44(m，19H)，1.29(m 3H).C₃₂H₄₅N₃O₇之MS(EI)为584.0(MH)⁺。

(2S)-2-((2S)-2-(2-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)乙酰氨基)丙酰氨基)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(C-1229)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.31-8.05(m，4H)，7.74-7.72(m，1H)，7.12-7.10(m，2H)，6.80-6.77(m，2H)，4.49-4.22(m，5H)，3.70(s 3H)，3.66-3.58(m，4H)，3.32(s，3H)，3.19-3.10(m，4H)，3.04-2.90(m，3H)，2.78-2.60(m，2H)，2.22-2.21(m，1H)，1.90-1.42(m，4H)，1.41(s，3H)，1.16-1.14(d，3H).C₃₁H₄₄N₄O₇之MS(EI)为585.0(MH)⁺。

(1s，4S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基-1-甲基环己烷甲酰胺(C-1112)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.30(d，J＝6.9Hz，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，5.40(s，1H)，4.40-4.60(m，2H)，4.37(m，1H)，4.20(m，1H)，3.69(s，3H)，3.45(m，1H)，3.22(m，1H)，2.90-3.10(m，2H)，2.40-2.60(m，4H)，2.15-2.30(m，5H)，1.75-1.85(m，2H)，1.40-1.70(m，6H)，1.38(s，3H)，1.00-1.30(m，2H)，0.96(d，J＝6.9Hz，3H).C32H45N3O7之MS(EI)为582.1(MH)-.

例5

(S)-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-4-苯基丁酰胺(C-1128)：

将N-甲基吗啉(1.09克，10.8毫摩尔)加入(S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酸(0.58克，2.7毫摩尔)，(S)-苄基-2-氨基-4-苯基丁酸酯(三氟乙酸盐，1.03克，2.7毫摩尔)，和HATU(1.13克，2.97毫摩尔)在0℃的二氯甲烷(50毫升)之溶液中，反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。加入水(50毫升)，所得混合物用二氯甲烷(50毫升×3)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由快速柱色谱法在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇＝100∶1～10∶1)，得到(S)-苄基2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-4-苯基丁酸酯(0.9克，71％产率)。

(S)-苄基2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-4-苯基丁酸酯(0.62克，1.3毫摩尔)以甲醇(20毫升)中之钯/碳(0.1克)于室温下氢化1小时。将钯/碳滤出，并将滤液浓缩，得到相应的酸。

该酸溶解于二氯甲烷(30毫升)中，并以(S)-2-氨基-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(0.450克，1.33毫摩尔)和HATU(0.560克，1.46毫摩尔)处理。将N-甲基吗啉(0.53克，5.2毫摩尔)在0℃下加入溶液中，反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。加入水(50毫升)，所得混合物用二氯甲烷(50毫升×3)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100∶1～20∶1)和制备型薄层色谱法(prep-TLC)纯化，得到(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-4-苯基丁酰胺(195毫克，26％产率)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.22(d，J＝6.9Hz，1H)，8.13(d，J＝7.5Hz，1H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.17(m，3H)，5.41(m，1H)，4.49(m，1H)，4.37(m，2H)，4.28(m，1H)，3.58(m，4H)，3.22(d，J＝5.1Hz，1H)，2.97(m，1H)，2.92(m，2H)，2.43(m，4H)，2.24(m，5H)，1.83(m，4H)，1.37(s，3H)，1.23(m，2H)，1.22(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₀H₄₂N₄O₆之MS(EI)为555.6(MH)⁺.

依类似方法合成下列化合物：

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1071)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.49(d，J＝8.1Hz，1H)，8.26(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，6.71-6.86(m，3H)，4.53(m，1H)，4.28(m，2H)，3.72(s，3H)，3.69(s，3H)，3.55(m，4H)，2.62-3.03(m，6H)，2.37(m，4H)，1.40-1.97(m，9H)，1.24(s，3H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H).C30H44N4O8之MS(EI)为587.3(MH)-.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉基乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1027)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.38(d，J＝7.2Hz，1H)，8.15(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，4.60(m，1H)，4.20-4.40(m，2H)，3.60(m，4H)，3.44(m.1H)，3.18(s，3H)，3.10-3.20(m，2H)，2.80-3.00(m，3H)，2.40(m，4H)，1.40-2.00(m，7H)，1.40(s，3H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H).C₃₀H₄₄N₄O₈S之MS(EI)为621.3(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉基乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1024)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.42(d，J＝7.5Hz，1H)，8.15(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70-7.90(m，3H)，7.50-7.60(m，2H)，4.60(m，1H)，4.20-4.40(m，2H)，3.60(m，4H)，3.44(m.1H)，3.18(s，3H)，3.10-3.20(m，2H)，2.80-3.00(m，3H)，2.40(m，4H)，1.40-2.00(m，7H)，1.40(s，3H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H).C₃₀H₄₄N₄O₈S之MS(EI)为621.3(MH)⁺.

(S)-3-(4-氰基苯基)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1050)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.35(d，J＝6.9Hz，1H)，8.15(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(br s，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H)，4.61(m，1H)，4.26(m，2H)，3.56(m，4H)，3.17(d，J＝5.1Hz，1H)，2.73-3.10(m，5H)，2.37(m，4H)，1.42-2.03(m，11H)，1.42(s，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H).C₃₀H₄₁N₅O₆之MS(EI)为566.5(MH)^-.

4-((S)-3-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺(C-1049)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.34(d，J＝6.9Hz，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(br s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(m，1H)，7.29(m，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，2H)，4.62(m，1H)，4.28(m，2H)，3.55(m，4H)，3.18(d，J＝5.1Hz，1H)，2.71-3.06(m，5H)，2.35(m，4H)，1.42-1.89(m，11H)，1.42(s，3H)，1.15(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₀H₄₃N₅O₇之MS(EI)为584.4(MH)^-.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-氨磺酰基)丙酰胺(C-1054)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.37(d，J＝7.2Hz，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(br s，2H)，4.56(m，1H)，4.27(m，2H)，3.56(m，4H)，3.16(d，J＝5.4Hz，1H)，2.74-3.11(m，5H)，2.38(m，4H)，1.42-1.91(m，11H)，1.42(s，3H)，1.15(d，J＝6.9Hz，3H).C₂₉H₄₃N₅O₈S之MS(EI)为622.3(MH)⁺.

例6

(S)-N-((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰氨基)丙酰胺(C-1138)：

将1，8-二氮杂双环十一烷-7-烯(DBU；16.25克，95毫摩尔)在室温氮气中逐滴加入到N-苄氧羰基-(膦酰基甘氨酸三甲基酯)(23.0克，70.0毫摩尔)和氧杂环丁烷-3-酮(5.0克，70毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中之溶液。反应混合物在室温下搅拌48小时。除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(500毫升)中。得到的溶液分别用5％硫酸氢钾水溶液(300毫升×2)，饱和碳酸氢钠水溶液(300毫升×3)和盐水(200毫升×1)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到甲基2-(苄氧基羰基)-2-(氧杂环丁烷-3-基亚烯基)乙酸酯(13.5克，产率69％)。

将钯/碳(10％，5.0克)加入到甲基-2-(苄氧基羰基)-2-(氧杂环丁烷-3-基亚烯基)乙酸酯(10.0克，36毫摩尔)在甲醇(100毫升)中的溶液。悬浮液在氢气氛中于室温下搅拌12小时。将催化剂滤出，并用甲醇(100毫升)洗涤。将滤液和洗液合并，然后加入苄氧羰基N-琥珀酰亚胺基(Cbz-OSu；10.0克，40毫摩尔)和三乙胺(15.2毫升，108毫摩尔)。反应混合物在室温搅拌12小时，然后浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到甲基-2-(苄氧基羰基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸酯(4.3克，41％产率)，其为黄色固体。

将氢氧化锂(650毫克，27.0毫摩尔)在水(10毫克)中的溶液加入到甲基2-(苄氧基羰基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸酯(2.5克，9.0毫摩尔)在0℃四氢呋喃(50毫升)中的溶液中，同时搅拌。反应混合物搅拌12小时，然后用2N之盐酸水溶液调整至pH＝3。除去大部分溶剂，剩余的混合物用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并的有机相用盐水(50毫升×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到相应的酸(2.0克)，其直接使用而不需要进一步纯化。

将4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(DMTMM；4.4克，16毫摩尔)和N-甲基吗啉(3.2克，32毫摩尔)在0℃加入到酸(2.0克，8.0毫摩尔)和L-4-甲氧苯丙氨酸甲酯盐酸盐(2.0克，8.2毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液，同时搅拌。在室温下将悬浮液搅拌1小时，然后分别用5％硫酸氢钾水溶液(100毫升×2)，饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升×3)和盐水(50毫升×1)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经由快速柱色谱法在硅胶上(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到二种非对映体的混合物(2.5克)，其可进一步经由手性制备型HPLC分离，得到(S)-甲基-2-((S)-2-(苄氧羰基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(1.1克，26％产率)，其为无色固体。

将钯/碳(10％，1.0克)加入到(S)-甲基2-((S)-2-(苄氧羰基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(600毫克，1.30毫摩尔)在甲醇(10毫升)中之溶液。悬浮液在氢气氛室温下搅拌2小时。将催化剂滤出，并用甲醇(10毫升)洗涤。将滤液和洗涤液合并，并浓缩至干。

将残余物溶于二氯甲烷(50毫升)中，接着加入在0℃的2-吗啉乙酸(190毫克，1.30毫摩尔)，HATU(550毫克，1.40毫摩尔)和DIPEA(0.70毫升，410毫摩尔)之溶液，反应混合物温热至室温，并搅拌0.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)，将两相分离。水相用二氯甲烷(20毫升×3)萃取。合并的有机相用盐水(20毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50∶1)纯化，得到(S)-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰氨基)丙酸酯(280毫克，48％产率)。

将氢氧化锂(70毫克，2.8毫摩尔)在水(10毫升)中的溶液加入到(S)-甲基3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰氨基)丙酸酯(340毫克，0.760毫摩尔)在0℃四氢呋喃(10毫升)中之溶液，同时搅拌。反应混合物搅拌3小时，然后用2N盐酸水溶液调至pH＝3。混合物浓缩至干，得到相应的酸(350毫克)，其直接被使用而不需要进一步纯化。

将HATU(320毫克，0.800毫摩尔)和DIPEA(0.5毫升)加入到该酸(350毫克，0.760毫摩尔)和(S)-2-氨基-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)丙-1-酮(三氟乙酸盐，0.8毫摩尔)在0℃之二甲基甲酰胺(20毫升)中的溶液，同时搅拌。悬浮液温热至室温，并搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀释，然后分别用5％硫酸氢钾水溶液(50毫升×3)，饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升×3)和盐水(50毫升×1)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝20∶10∶0.5)纯化，得到(S)-N-((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰氨基)丙酰胺(120毫克，产率25％，经两个步骤)，其为黄色固体。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.28(d，J＝7.5Hz，1H)，8.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，2H)，6.78(d，J＝7.2Hz，2H)，5.38(m，1H)，4.62(m，1H)，4.40-4.60(m，4H)，4.20-4.40(m，2H)，3.70(s，3H)，3.54(m，4H)，3.20(m，1H)，2.90-3.10(m，4H)，2.75(m，1H)，2.20-2.50(m，6H)，1.80-2.10(m，5H)，1.50-1.70(m，4H)，1.37(s，3H).C₃₃H₄₆N₄O₈之MS(EI)为627.2(MH)⁺.

例7

(S)-N-((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)戊-4-炔酰胺(C-1139)：

将HATU(1.2克，3.1毫摩尔)加入到(S)-2-(叔-丁氧基羰基)戊-4-炔酸(0.6克，2.8毫摩尔)和(S)-苄基-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(盐酸盐，1.0克，3.1毫摩尔)在0℃的二氯甲烷(20毫升)中的溶液中，再加入N-甲基吗啉(1.20毫升，11.3毫摩尔)，混合物温热至室温，并搅拌1小时。加入水(20毫升)，所得混合物用二氯甲烷(20毫升×3)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)纯化，得到(S)-苄基2-((S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(1.1克，81％产率)，其为无色固体。

(S)-苄基2-((S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(1.1克，2.3毫摩尔)溶解于二氯甲烷(10毫升)中，并用三氟乙酸(1.5毫升)于室温度下处理1小时。除去溶剂，将残余物加入2-吗啉乙酸(0.33克，2.3毫摩尔)和HATU(1.0克，2.6毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中之溶液中。在0℃下加入N-甲基吗啉(0.63毫升，5.7毫摩尔)，反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。加入水(20毫升)，所得混合物用二氯甲烷(20毫升×3)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝200∶1至100∶1)纯化，得到(S)-苄基3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)戊-4-炔酰氨基)丙酸酯(0.8克，69％产率)，其为无色固体。

(S)-苄基3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨)戊-4-炔酰氨基)丙酸甲酯(0.8克，1.6毫摩尔)在水/三氟乙酸(5毫升/3毫升)中的溶液用氢氧化锂·水(0.13克，3.1毫摩尔)在室温下处理1小时。用浓盐酸水溶液将混合物中和到pH＝7，然后在真空下浓缩至干。

将残余物加入到(S)-2-氨基-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(0.50克，1.6毫摩尔)和HATU(0.66克，1.7毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物中。N-甲基吗啉(0.43毫升，4.0毫摩尔)在0℃下加入，反应混合物温热至室温并搅拌1小时。加入水(30毫升)，所得混合物用二氯甲烷(30毫升×3)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由快速柱色谱法在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇＝200∶1～80∶1)，得到(S)-N-((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)戊-4-炔酰胺(130毫克，14％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，5.40(m，1H)，4.49(m，3H)，3.70(s，3H)，3.57(m，4H)，3.18(d，J＝5.1Hz，1H)，2.99(d，J＝5.1Hz，1H)，2.84(m，2H)，2.63(m，2H)，2.41(m，6H)，2.23(m，6H)，1.80(m，2H)，1.38(s，3H).C32H42N4O7之MS(EI)为595.28(MH)+.

依类似方法合成下列化合物：

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(呋喃-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉基乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1013)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.60(br s，1H)，7.32(m，1H)，6.80(d，1H)，6.50(d，1H)，6.28(m，1H)，6.12(d，J＝3.3Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.46(m，2H)，3.78(m，4H)，3.67(m，1H)，3.26(d，J＝4.8Hz，1H)，3.16-3.06(m，4H)，2.57(m，1H)，1.74(m，4H)，1.73-1.64(m，10H)，1.55(d，3H)，1.48-0.92(m，3H).C₂₇H₄₀N₄O₇之MS(EI)为533.4(MH)⁺.

N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(C-1051)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.32(d，J＝6.3Hz，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝6.9Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，4.65(m，1H)，4.30(m，1H)，4.15(m，1H)，3.40(m，2H)，3.30(m，2H)，3.18(s，3H)，3.15(m，1H)，3.08(m，1H)，2.82(m，1H)，2.40(m，1H)，1.95(m，1H)，1.40-1.80(m，12H)，1.42(s，3H)，1.00-1.30(m，2H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₀H₄₃N₃O₈S之MS(EI)为606.0(MH)^-.

(1r，4R)-N-((R)-1-(((2S，3R)-1-(((S)-3-)(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基环己烷甲酰胺(C-1080)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.94(dd，J＝13.9，7.1Hz，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24(s，2H)，6.94-6.68(m，2H)，5.53(s，1H)，5.41(s，1H)，5.02(s，1H)，4.56(q，J＝7.7，7.7，7.7Hz，1H)，4.30(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，4.23(p，J＝7.0，7.0，7.0，7.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.21(d，J＝5.2Hz，1H)，2.96(d，J＝5.2Hz，1H)，2.50(tt，J＝3.3，3.3，1.7，1.7Hz，3H)，2.44(dd，J＝14.5，5.6Hz，1H)，2.38-2.12(m，5H)，2.12-2.01(m，1H)，1.80(d，J＝7.2Hz，4H)，1.73-1.59(m，2H)，1.44-1.24(m，4H)，1.09(d，J＝13.2Hz，2H)，0.98(d，J＝7.1Hz，3H).C₃₁H₄₃N₃O₈之MS(EI)为584.3(MH)^-.

(1r，4R)-N-((R)-1-(((2S，3R)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基环己烷甲酰胺(C-1079)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.97(d，J＝6.3Hz，1H)，7.93(d，J＝7.1Hz，1H)，7.85(d，J＝9.1Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92-6.74(m，2H)，5.54(d，J＝4.7Hz，1H)，5.08(dd，J＝4.5，2.5Hz，1H)，4.54(d，J＝4.5Hz，1H)，4.33(ddd，J＝10.2，7.2，3.9Hz，1H)，4.30-4.18(m，2H)，3.70(s，3H)，3.29(dd，J＝9.8，5.2Hz，2H)，2.99(d，J＝5.3Hz，1H)，2.05(tt，J＝11.8，11.8，3.4，3.4Hz，1H)，1.98-1.89(m，1H)，1.87-1.43(m，13H)，1.39(s，3H)，1.37-1.22(m，2H)，1.22-1.00(m，2H)，0.96(d，J＝7.0Hz，3H).C₃₁H₄₅N₃O₈之MS(EI)为586.3(MH)⁺.

(S)-N-((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丁酰胺(C-1106)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.51(br s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝6.9Hz，1H)，6.27(d，J＝6.9Hz，1H)，4.61(m，1H)，4.52(m，1H)，4.28(m，1H)，3.77(s，3H)，3.72(m，4H)，3.24(d，J＝4.8Hz，1H)，2.85-3.07(m，5H)，2.50(m，4H)，1.51(s，3H)，0.83-1.95(m，16H).C₃₁H₄₆N₄O₇之MS(EI)为587.7(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-环丙基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)乙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(C-1107)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.72(br s，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝3.6Hz，1H)，6.31(d，J＝3.6Hz，1H)，4.46-4.67(m，2H)，3.77(s，3H)，3.75(m，5H)，3.25(d，J＝4.8Hz，1H)，2.85-3.16(m，5H)，2.54(m，4H)，1.57(s，3H)，0.39-1.83(m，16H).C₃₂H₄₆N₄O₇之MS(EI)为599.1(MH)⁺.

例8

(S)-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1141)：

干燥的二甲基甲酰胺(DMF，30毫升)在氮气下加入到火焰干燥过的圆底烧瓶中的锌粉(2.78克，42.6毫摩尔)。加入(R)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-碘代丙酸酯(3.85克，11.7毫摩尔)，接着加入催化量的碘(1.06克，0.10毫摩尔)。混合物在室温下搅拌0.5小时。Pd2(Dba)3(487毫克，0.050毫摩尔)，S-Phos(437克，0.100毫摩尔)，和4-溴-2-甲氧基吡啶(2.00克，10.6毫摩尔)。反应混合物加热至60℃进行6小时，然后冷却至环境温度。加入乙酸乙酯(200毫升)和水(200毫升)。分离有机相，用水(300毫升×3)和盐水(300毫升×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由快速柱色谱法在硅胶上纯化(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)，得到(S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙酸酯(2.4克，73％收率)。

将三氟乙酸(5毫升)加入到(S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙酸乙-酯(2.4克，7.7毫摩尔)在0℃的二氯甲烷(10毫升)中，混合物搅拌1小时，然后浓缩至干。残余物与乙酸乙酯(每一部分10毫升)共沸三次，以除去残留的三氟乙酸，得到粗制的(S)-甲基2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙酸酯，其为三氟乙酸盐。

粗制品(S)-甲基2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙酸酯(三氟乙酸，7.7毫摩尔)溶解在二甲基甲酰胺(10毫升)中。将(S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酸(1.7克，7.7毫摩尔)，HATU(4.40克，11.6毫摩尔)，和DIPEA(1毫升)于0℃加入其中，同时搅拌。反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)，分离成两层。水相用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，合并的有机相萃取液用盐水(50毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶上的快速柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)，得到(S)-甲基3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(1.5克，48％产率)。

(S)-甲基3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(800毫克，2.00毫摩尔)以氢氧化锂.水(329毫克，7.80毫摩尔)在水/四氢呋喃(10毫升/10毫升)的溶液处理30分钟。除去四氢呋喃，水相用1N盐酸水溶液酸化至pH＝3-4。所得混合物浓缩至干，得到相应的酸，其直接被使用而不需要进一步的纯化。

该酸溶解于二甲基甲酰胺(20毫升)，在0℃下将化合物(S)-2-氨基-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(2.00毫摩尔)，HATU(1.12克，2.90毫摩尔)，和DIPEA(1毫升)加入，同时搅拌。反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)，分离两层。水相用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，合并的有机相萃取液用盐水(50毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝20∶10∶01)纯化，得到(S)-N-((S)-3-)(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(330毫克，收率29％，以上经两步骤)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.38(d，J＝7.2Hz，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，6.35(s，1H)，5.77(m，1H)，4.50-4.70(m，2H)，4.25(m，1H)，3.80(s，3H)，3.57(m，4H)，3.20(m，1H)，3.05(m，1H)，2.80-3.00(m，3H)，2.70(m，1H)，2.37(m，4H)，2.10-2.30(m，5H)，1.80(m，1H)，1.39(s，3H)，1.15(d，J＝6.9Hz，3H).C₂₉H₄₁N₅O₇之MS(EI)为572.2(MH)⁺.

依类似方法合成下列化合物：

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(1H-吲哚-5-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1123)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.96(br s，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.40(m，1H)，4.26(m，2H)，3.49(m，4H)，3.17(d，J＝5.1Hz，1H)，3.02(m，3H)，2.79(m，3H)，2.29(m，4H)，1.99(m，1H)，1.72(m，2H)，1.65(m，4H)，1.50(s，3H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H).C₃₁H₄₃N₅O₆之MS(EI)为582.4(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(1H-吲哚-6-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1124)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.97(br s，1H)，8.32(d，J＝7.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝6.9Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(m，2H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，6.34(s，1H)，4.34(m，1H)，4.26(m，2H)，3.49(m，4H)，3.17(d，J＝5.4Hz，1H)，3.09(m，1H)，3.04(m，1H)，2.98(m，1H)，2.84(m，3H)，2.29(m，4H)，1.90(m，1H)，1.71(m，2H)，1.65(m，4H)，1.50(s，3H)，1.15(d，J＝6.6Hz，3H).C₃₁H₄₃N₅O₆之LC-MS为582.4(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1008)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.10(d，J＝7.5Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06(m，1H)，6.83(m，1H)，6.61(m，1H)，4.55(m，1H)，4.33(m，1H)，4.23(m，1H)，3.80(s，3H)，3.60(m，4H)，3.19(m.1H)，3.01(m，1H)，2.80-3.00(m，3H)，2.75(m，1H)，2.40(m，4H)，1.95(m，1H)，1.50-1.85(m，7H)，1.40(s，3H)，1.00-1.20(m，2H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H).C₃₀H₄₃FN₄O₇之MS(EI)为591.3(MH)⁺.

(S)-3-(苯并呋喃-5-基)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S氨基)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1007)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.35(d，J＝7.5Hz，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，1H)，7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(m，1H)，4.39(m，1H)，4.28(m，1H)，4.28(m，1H)，3.50(m，4H)，3.20(m.1H)，3.10(m，1H)，3.01(m，1H)，2.80-3.00(m，3H)，2.29(m，4H)，1.95(m，1H)，1.50-1.85(m，7H)，1.40(s，3H)，1.00-1.20(m，2H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H).C₃₁H₄₂N₄O₇之MS(EI)为583.3(MH)⁺.

(S)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1012)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，6.75-6.79(m，2H)，6.65(m，5H)，5.95(s，2H)，4.48(m，1H)，4.29(m，1H)，4.28(m，1H)，3.60(m，4H)，3.57(s，2H)，3.18(m.1H)，3.05(m，1H)，2.90(m，2H)，2.75(m，1H)，2.40(m，4H)，1.95(m，1H)，1.50-1.85(m，4H)，1.40(s，3H)，1.00-1.20(m，2H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H).C₃₀H₄₂N₄O₈之MS(EI)为587.6(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1014)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.84(br s，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95-7.15(m，3H)，4.55(m，1H)，4.20-4.40(m，2H)，3.60(m，4H)，3.10-3.20(m，2H)，2.80-3.00(m，4H)，2.40(m，4H)，1.95(m，1H)，1.50-1.85(m，7H)，1.40(s，3H)，1.00-1.20(m，2H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H).C31H43N5O6之MS(EI)为582.3(MH)+.

(S)-3-(苯并呋喃-3-基)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S氨基)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1015)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.20(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20-7.30(m，2H)，4.65(m，1H)，4.20-4.40(m，2H)，3.55(m，4H)，3.16(m.1H)，2.95-3.10(m，2H)，2.90(m，2H)，2.40(m，4H)，1.95(m，1H)，1.50-1.85(m，7H)，1.40(s，3H)，1.00-1.20(m，2H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H).C31H42N4O7之MS(EI)为583.5(MH)+.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰胺(C-1084)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.34(d，J＝6.9Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，4.56(m，1H)，4.30(m，2H)，3.56(m，4H)，3.17(d，J＝5.1Hz，1H)，2.65-3.03(m，5H)，2.37(m，4H)，1.41-2.01(m，11H)，1.41(s，3H)，1.13(d，J＝6.9Hz，3H).C30H41F3N4O7之MS(EI)为627.3(MH)+.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(2-羟吲哚-5-基)丙酰胺(C-1081)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.31(s，1H)，8.32(d，J＝7.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，6.90-7.10(m，2H)，6.65(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20-4.40(m，2H)，3.60(m，4H)，3.18(m，1H)，3.05(m，1H)，2.80-3.00(m，5H)，2.60(m，1H)，2.30-2.50(m，4H)，1.50-1.95(m，7H)，1.40(s，3H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H).C31H43N5O7知MS(EI)为596.3(MH)-.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)丙酰胺(C-1086)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.02(s，1H)，8.32(d，J＝7.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，6.90-7.00(m，2H)，6.68(m，1H)，4.48(m，1H)，4.20-4.30(m，2H)，3.56(m，4H)，3.18(m，1H)，3.05(m，1H)，2.80-3.00(m，5H)，2.60(m，1H)，2.30-2.50(m，6H)，1.50-1.95(m，7H)，1.40(s，3H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H).C32H45N5O7之MS(EI)为612.7(MH)+.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(1，1-二氧-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-6-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1091)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.40(d，J＝7.2Hz，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(s，1H)，4.63(m，1H)，4.30(m，2H)，3.58(m，6H)，3.17(d，J＝5.1Hz，1H)，2.97(m，2H)，2.89(m，4H)，2.75(m，1H)，2.39(m，4H)，1.42-1.92(m，10H)，1.42(s，3H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H).C31H45N5O8S之MS(EI)为648.52(MH)+.

(S)-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(1-甲基-6-氧代-1-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1147)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.37(d，J＝6.9Hz，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.27(d，J＝9.3Hz，1H)，6.25(d，J＝9.0Hz，1H)，5.40(m，1H)，4.47(m，2H)，4.32(m，1H)，3.56(m，4H)，3.20(d，J＝5.1Hz，1H)，2.99(d，J＝5.7Hz，1H)，2.90(m，2H)，2.66(m，1H)，2.38(m，7H)，2.23(m，5H)，1.79(m，2H)，1.38(s，3H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H)，0.84(m，2H).C29H41N5O7之MS(EI)为572.3(MH)+.

(S)-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1140)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.36(d，J＝7.2Hz，1H)，8.11(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，5.40(m，1H)，4.51(m，2H)，4.27(m，1H)，3.79(s，3H)，3.55(m，4H)，3.18(d，J＝5.1Hz，1H)，2.99(m，1H)，2.86(m，3H)，2.65(m，1H)，2.37(m，4H)，2.24(m，6H)，1.79(m，2H)，1.38(s，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H).C29H41N5O7之MS(EI)为572.3(MH)+.

(S)-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(1-甲基-2-氧代-1-1，2-二氢吡啶-4-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1137)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(d，J＝6.0Hz，1H)，6.18(s，1H)，6.11(d，J＝7.2Hz，1H)，5.40(s，1H)，4.51(m，2H)，4.27(m，1H)，3.58(m，4H)，3.35(s，3H)，3.18(d，J＝4.8Hz，1H)，2.97(d，J＝6.9Hz，1H)，2.90(m，2H)，2.76(m，1H)，2.39(m，4H)，2.23(m，5H)，1.80(m，2H)，1.38(s，3H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H).C29H41N5O7之MS(EI)为571.9(MH)+.

(S)-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-乙基-3-羟基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1136)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.07(s，1H)，8.27(d，J＝7.5Hz，1H)，8.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.56(d，J＝7.8Hz，1H)，5.40(s，1H)，4.51(m，2H)，4.28(m，1H)，3.57(m，4H)，3.18(d，J＝4.8Hz，1H)，2.98(d，J＝5.1Hz，1H)，2.91(m，2H)，2.88(m，1H)，2.47(m，2H)，2.38(m，4H)，2.24(m，5H)，1.79(m，2H)，1.38(s，3H)，1.16(d，J＝6.3Hz，3H)，1.10(t，J＝7.5Hz，3H).C31H44N4O7之MS(EI)为584.9(MH)+.

(S)-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-羟基-3-甲基苯基)2-((S)-2-(2-吗啉乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1131)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，8.29(d，J＝7.2Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，5.39(s，1H)，4.35(m，1H)，4.28(m，1H)，4.06(m，1H)，3.55(m，4H)，3.18(d，J＝5.1Hz，1H)，2.97(d，J＝4.8Hz，1H)，2.91(m，3H)，2.36(m，4H)，2.21(m，5H)，2.03(s，3H)，1.76(m，2H)，1.38(s，3H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H).C30H42N4O7之MS(EI)为570.8(MH)+.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3-羟基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1114)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.50-6.70(m，2H)，4.50(m，1H)，4.15-4.30(m，2H)，3.60(m，4H)，3.16(m，1H)，3.00(m，1H)，2.80-3.00(m，3H)，2.70(m，1H)，2.30(m，4H)，1.41-2.00(m，9H)，1.41(s，3H)，1.15(d，J＝6.9Hz，3H).C29H42N4O7之MS(EI)为559.2(MH)+.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-羟基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1113)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，8.29(d，J＝6.6Hz，1H)，8.02(d，J＝7.2Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝8.1Hz，2H)，4.45(m，1H)，4.28(m，2H)，4.22(m，1H)，3.57(m，4H)，3.17(d，J＝8.4Hz，1H)，2.86(d，J＝5.4Hz，1H)，2.63(m，3H)，2.60(m，1H)，2.38(m，4H)，1.72(m，1H)，1.70(m，2H)，1.66(m，6H)，1.41(s，3H)，1.15(d，J＝6.6Hz，3H).C29H42N4O7之MS(EI)为559.2(MH)+.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]恶嗪-6-基)丙酰胺(C-1108)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.36(d，J＝6.3Hz，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.35(s，2H)，4.30(m，2H)，3.55(m，4H)，3.17(d，J＝4.5Hz，1H)，2.70-3.06(m，4H)，2.63(m，1H)，2.36(m，4H)，1.31-2.02(m，11H)，1.48(s，3H)，1.15(d，J＝6.3Hz，3H).C31H43N5O8之MS(EI)为636.0[M+Na]+.

(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-((S)-3-环戊基-1-(R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1069)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.33(m，1H)，8.32(d，J＝6.9Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(m，1H)，4.25(m，2H)，3.50(m，4H)，3.18(d，J＝4.5Hz，1H)，2.71-3.15(m，5H)，2.31(m，4H)，1.41-2.03(m，11H)，1.40(s，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H).C30H42N6O6之MS(EI)为583.4(MH)+.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1070)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.94(s，1H)，8.35(m，1H)，8.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.68(d，J＝6.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.30(m，2H)，3.49(m，4H)，2.70-3.25(m，6H)，2.26(m，4H)，1.41-1.93(m，10H)，1.40(s，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H).C30H42N6O6之MS(EI)为583.4(MH)+.

(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(((S)-3-环戊基-1-(R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基环己烷甲酰胺(C-1105)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.47(br s，1H)，8.29(d，J＝6.9Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79(d，J＝6.9Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.06(d，J＝6.9Hz，1H)，4.52(m，2H)，4.27(m，1H)，4.15(m，1H)，2.69-3.27(m，6H)，0.91-2.03(m，19H)，1.41(s，3H)，0.87(d，J＝6.9Hz，3H).C31H43N5O6之MS(EI)为582.22(MH)+.

(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-3-(4-氰基苯基)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷--2-基)-4-羟基环己烷甲酰胺(C-1103)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.29(d，J＝6.9Hz，1H)，8.11(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，4.53(m，2H)，4.30(m，1H)，4.11(m，1H)，3.30(m，1H)，3.22(d，J＝4.8Hz，1H)，3.10(m，1H)，3.02(d，J＝5.1Hz，1H)，2.80(m，1H)，1.83(m，1H)，1.79(m，1H)，1.73(m，3H)，1.53(m，4H)，1.48(m，4H)，1.37(s，3H)，1.33(m，3H)，1.25(m，4H)，0.91(d，J＝6.9Hz，3H).C31H42N4O6之MS(EI)为567.3(MH)+.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(2，2-二氧-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]噻嗪-6-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1102)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.00(s，1H)，8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(m，1H)，6.90-7.10(m，2H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.20-4.30(m，2H)，3.60(m，4H)，3.20-3.30(m，4H)，3.10(m，1H)，3.00(m，1H)，2.80-3.00(m，3H)，2.70(m，1H)，2.30(m，4H)，1.41-2.00(m，9H)，1.41(s，3H)，1.15(d，J＝6.9Hz，3H).C31H45N5O8S之MS(EI)为648.5(MH)+.

N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(2-氧代-2，4-二氢-1H-苯并[d][1，3]恶嗪-6-基)丙酰胺(C-1101)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.14(br s，1H)，8.40(d，J＝6.9Hz，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.43(m，1H)，4.29(m，2H)，3.55(m，4H)，3.16(d，J＝4.8Hz，1H)，2.61-3.06(m，5H)，2.36(m，4H)，1.41-1.97(m，11H)，1.41(s，3H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H).C31H43N5O8之MS(EI)为614.8(MH)+.

(S)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1060)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.51(d，J＝4.5Hz，2H)，6.81(d，J＝6.6Hz，1H)，6.76-6.64(m，3H)，6.46(d，J＝6.6Hz，1H)，5.94(s，2H)，4.57-4.42(m，3H)，3.79(s，3H)，3.51(m，1H)，3.13(m，2H)，3.01-2.99(m，4H)，2.37(m，4H)，1.76(m，5H)，1.69-1.53(m，6H)，1.39(d，J＝6.9Hz，3H).C29H40N4O8之MS(EI)为573.4(MH+).

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1018)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.73(s，1H)，8.26(d，J＝7.2Hz，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝1.8Hz，1H)，6.60-6.58(m，1H)，4.49-4.43(m，1H)，4.35-4.20(m，2H)，3.72(s，3H)，3.68-3.60(m，4H)，3.22-3.18(m.1H)，3.01-2.80(m，4H)，2.65-2.58(m，1H)，2.45-2.34(m，4H)，1.91-1.81(m，1H)，1.85-1.50(m，7H)，1.40(s，3H)，1.20-1.00(m，2H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H).C₃₀H₄₄N₄O₈之MS(EI)为589.7(MH⁺).

例9

(S)-N-((S)-3-((1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己-3-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1095)：

将三氟乙酸(5毫升)加入0℃之叔-丁基((R)-3-((1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己-3-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(310毫克，1.1毫摩尔)在二氯甲烷(16毫升)中的溶液，同时搅拌。混合物搅拌1小时，并浓缩至干。残余物与乙酸乙酯(每个部分5毫升)共沸三次，，以除去残留的三氟乙酸，得到(S)-2-氨基-3-(1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己烷-3-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)丙烷--1-酮(定量)，其为三氟乙酸盐。

(S)-2-氨基-3-((1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己烷-3-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(三氟乙酸盐)溶解在二甲基甲酰胺(20毫升)中，在0℃下将(S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸(670毫克，1.70毫摩尔)，HATU(710毫克，1.80毫摩尔)，和DIPEA(1.48毫升)加入，同时搅拌。反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)，分离两层。水相用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并的有机物用盐水(200毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝20∶10∶0.1)纯化，得到(S)-N-((S)-3-((1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己-3-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(350毫克，54％产率)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.25(d，J＝6.9Hz，1H)，8.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，4.45(m，1H)，4.20-4.40(m，2H)，3.71(s，3H)，3.56(m，4H)，3.15(m，1H)，3.05(m，1H)，2.80-3.00(m，3H)，2.65(m，1H)，2.35(m，4H)，1.70-1.80(m，2H)，1.40-1.60(m，3H)，1.42(s，3H)，1.10-1.30(m，3H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₁H₄₄N₄O₇5之MS(EI)为585.1(MH)⁺.

依类似的方式合成以下之化合物：

(S)-N-((S)-3-((1R，3s，5S)-二环[3.1.0]己烷-3-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1094)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.25(d，J＝6.9Hz，1H)，8.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，4.45(m，1H)，4.20-4.40(m，2H)，3.71(s，3H)，3.56(m，4H)，3.15(m，1H)，3.05(m，1H)，2.80-3.00(m，3H)，2.65(m，1H)，2.35(m，4H)，1.70-1.80(m，2H)，1.40-1.60(m，3H)，1.42(s，3H)，1.10-1.30(m，3H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₁H₄₄N₄O₇之LC-MS为585.1(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-((1r，4S)-4-羟基环己基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(S)-2-2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1002)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.44(d，J＝7.3Hz，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，6.72(d，J＝7.5Hz，1H)，6.29(d，J＝8.0Hz，1H)，4.54(q，J＝7.2，7.1，7.1Hz，2H)，4.41(p，J＝7.6，7.6，7.4，7.4Hz，1H)，3.84-3.64(m，8H)，3.63-3.45(m，1H)，3.23(d，J＝4.9Hz，1H)，3.11-2.79(m，5H)，2.64-2.43(m，4H)，2.01-1.83(m，5H)，1.64(dt，J＝12.8，2.9，2.9Hz，1H)，1.55-1.46(m，3H)，1.36(d，J＝8.0Hz，3H)，1.32-1.12(m，4H)，1.07-0.91(m，2H).C₃₁H₄₆N₄O₈之MS(EI)为603.4(MH⁺).

(S)-N-((S)-3-((1s，4R)-4-羟基环己基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1001)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，6.79(d，J＝8.6Hz，2H)，6.74(d，J＝7.5Hz，1H)，6.28(d，J＝7.9Hz，1H)，4.65-4.49(m，2H)，4.42(p，J＝7.2，7.2，7.2，7.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.69(t，J＝4.5，4.5Hz，4H)，3.23(d，J＝5.0Hz，1H)，3.07-2.81(m，5H)，2.45(d，J＝7.5Hz，4H)，1.87-1.61(m，4H)，1.50-1.12(m，15H).C₃₁H₄₆N₄O₈之MS(EI)为603.4(MH⁺).

(S)-N-((S)-3-环丙基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1006)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.43(d，J＝7.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，6.69(d，J＝7.4Hz，1H)，6.36(d，J＝7.5Hz，1H)，4.64-4.49(m，2H)，4.49-4.34(m，1H)，3.77(s，3H)，3.70(t，J＝4.5，4.5Hz，4H)，3.23(d，J＝5.0Hz，1H)，2.98(dd，J＝13.6，7.0Hz，3H)，2.89(dd，J＝10.7，5.7Hz，2H)，2.52-2.39(m，4H)，1.58-1.45(m，4H)，1.36(d，J＝11.1Hz，3H)，1.24-1.12(m，1H)，0.56(s，1H)，0.05--0.07(m，3H).C₂₈H₄₀N₄O₇之MS(EI)为545.0(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1005)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16-7.05(m，2H)，6.87-6.75(m，2H)，6.64(d，J＝7.5Hz，1H)，6.22(d，J＝7.9Hz，1H)，4.64-4.34(m，3H)，3.77(s，3H)，3.70(t，J＝4.6，4.6Hz，4H)，3.24(d，J＝5.0Hz，1H)，3.07-2.79(m，5H)，2.54-2.35(m，4H)，1.77-1.43(m，12H)，1.36(d，J＝7.1Hz，3H)，1.11(s，1H)，0.96(s，1H).C₃₀H₄₄N₄O₇之MS(EI)为571.3(MH)^-.

(S)-N-((S)-3-环丁基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1004)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18-7.07(m，2H)，6.87-6.76(m，2H)，6.69(d，J＝7.6Hz，1H)，6.19(d，J＝7.8Hz，1H)，4.53(q，J＝7.0，7.0，7.0Hz，1H)，4.46-4.31(m，2H)，3.78(s，3H)，3.71(t，J＝4.6，4.6Hz，4H)，3.20(d，J＝5.0Hz，1H)，3.09-2.80(m，5H)，2.59-2.39(m，4H)，2.32-2.07(m，3H)，2.06-1.89(m，2H)，1.89-1.71(m，2H)，1.69-1.59(m，1H)，1.58-1.41(m，4H)，1.37(d，J＝7.1Hz，3H).C₂₉H₄₂N₄O₇之MS(EI)为559.1(MH)⁺.

(S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1016)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.42(m，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，4.61(m，1H)，4.59(m，1H)，4.45(m，1H)，3.81(s，3H)，3.79-3.72(m，6H)，3.25(d，J＝5.1Hz，1H)，3.00(m，3H)，2.91(d，J＝5.1Hz，1H)，2.53(m，4H)，2.01(m，2H)，1.85-1.64(m，5H)，1.55(s，3H)，1.38(d，J＝6.9Hz，3H)，1.15(d，J＝6.0Hz，1H).C₂₉H₄₂N₄O₈之MS(EI)为575.5(MH)⁺.

(S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1017)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.42(m，1H)，7.15(m，3H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，6.60(m，1H)，4.62-4.60(m，2H)，4.44(m，1H)，3.80(m，1H)，3.79(s，3H)，3.79-3.72(m，6H)，3.32(d，J＝4.8Hz，1H)，3.05-2.89(m，5H)，2.52-2.49(m，4H)，1.91-1.81(m，6H)，1.53(s，3H)，1.37(d，J＝6.6Hz，3H).C₂₉H₄₂N₄O₈之MS(EI)为575.7(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-(环己烷-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷--2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1019)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.25(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(d，J＝7.2Hz，1H)，7.11(m，2H)，6.78(m，2H)，4.81(m，1H)，5.40(s，1H)，4.52(m，2H)，4.21(m，1H)，3.71(s，1H)，3.33(m，4H)，3.20(m，1H)，2.98(m，1H)，2.95(m，2H)，2.50(m，1H)，2.36(m，4H)，2.20(m，1H)，1.99(m，6H)，1.54(m，4H)，1.37(s，3H)，1.16(m，3H).C₃₁H₄₄N₄O₇之MS(EI)为585.4(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1020)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81(m，1H)，6.14(m，1H)，5.37(s，1H)，4.56(m，2H)，4.34(m，1H)，4.06(m，2H)，3.80(s，3H)，3.79-3.72(m，4H)，3.29(d，J＝4.8Hz，1H)，3.01-2.93(m，5H)，2.51(m，4H)，2.04(m，2H)，1.68(m，3H)，1.52(s，3H)，1.37(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₀H₄₂N₄O₈之MS(EI)为587.7(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-((S)-3，3-二氟环戊烷)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉基乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1033)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，6.72(d，J＝7.8Hz，1H)，6.50(d，J＝7.8Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.42(m，2H)，3.79(s，3H)，3.75(m，4H)，3.22(d，J＝4.8Hz，1H)，2.91-3.10(m，5H)，2.51(m，4H)，1.69-2.38(m，9H)，1.52(s，3H)，1.36(d，J＝5.7Hz，3H).C₃₀H₄₂F₂N₄O₇之MS(EI)为609.4(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-((R)-3，3-二氟环戊烷)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉基乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1034)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，6.51(d，J＝7.8Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.40(m，2H)，3.79(s，3H)，3.73(m，4H)，3.23(d，J＝5.1Hz，1H)，2.87-3.13(m，5H)，2.50(m，4H)，1.62-2.18(m，9H)，1.52(s，3H)，1.39(d，J＝5.7Hz，3H).C₃₀H₄₂F₂N₄O₇之MS(EI)为609.4(MH)⁺.

(2S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((2S)-3-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1040)：¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(m，2H)，6.77(m，2H)，4.74(m，1H)，4.50(m，1H)，4.32(m，1H)，4.13(m，1H)，3.76(s，3H)，3.74-3.68(m，4H)，3.60(m，3H)，3.35(m，1H)，3.35-3.04(m，4H)，3.00-2.85(m，2H)，2.80(m，3H)，2.47(m，4H)，2.45-2.06(m，1H)，1.57-1.60(m，2H)，1.58(s，3H)，1.42(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₀H₄₃N₅O₈之MS(EI)为603.0(MH)⁺.

(2S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((2S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-(5-氧代吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1035)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(m，2H)，4.74(m，2H)，4.47(m，2H)，3.76(s，3H)，3.71-3.68(m，4H)，3.33(m，3H)，3.06(m，1H)，2.92(m，3H)，2.47(m，4H)，2.40(m，4H)，1.80(m，2H)，1.52(s，3H)，1.38(d，J＝6.9Hz，3H).C₂₉H₄₁N₅O₈之MS(EI)为588.6(MH)⁺.

(1r，3R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-烷2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基环丁烷甲酰胺(C-1041)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，6.68-6.85(m，2H)，6.45-6.70(m，1H)，4.65-4.75(m，2H)，6.42(m，2H)，5.88(m，1H)，5.10(s，2H)，4.80-4.83(m，1H)，4.63-4.66(m，1H)，4.48-4.53(m，2H)，4.30-4.40(m，1H)，3.80(s，3H)，3.32(d，J＝5.1Hz，1H)，3.11(dd，J＝4.2，13.8Hz，1H)，2.89-2.99(m，2H)，2.48-2.54(m，4H)，2.14-2.22(m，2H)，1.40-1.80(m，3H)，1.44(s，3H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H)，1.08-1.20(m，1H).C₂₉H₄₁N₃O₇之MS(EI)为544.3(MH)⁺.

(S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1042)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.65(m，1H)，7.30-7.60(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，6.70-6.85(m，3H)，4.40-4.70(m，3H)，3.78(s，3H)，3.60-3.75(m，4H)，3.30-3.60(m，3H)，3.15(m，1H)，2.80-3.00(m，4H)，2.30-2.60(m，6H)，1.80-2.10(m，3H)，1.39(s，3H)，1.20-1.30(m，3H).C₂₉H₄₁N₅O₈之MS(EI)为588.4(MH)⁺.).

(S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-3-(2-甲基环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1044)：¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.31(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.28-4.54(m，2H)，4.22-4.30(m，1H)，3.71(s，3H)，3.56(br s，4H)，3.18(d，J＝5.1Hz，1H)，2.82-2.98(m，4H)，2.64-2.67(m，1H)，2.35-2.45(m，5H)，2.13-2.26(m，5H)，1.71(t，J＝7.2Hz，1H)，1.57(s，3H)，1.39(s，3H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₁H₄₄N₄O₇之MS(EI)为585.4(MH)⁺.

(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(3，3-二氟环丁基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基环己烷甲酰胺(C-1073)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.25(d，J＝7.1Hz，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(d，J＝7.1Hz，1H)，7.19-7.02(m，2H)，6.87-6.63(m，2H)，4.50(d，J＝4.5Hz，1H)，4.41(ddd，J＝10.2，8.7，3.9Hz，1H)，4.30-4.20(m，1H)，4.13(p，J＝7.1，7.1，7.1，7.1Hz，1H)，4.08-3.95(m，1H)，3.69(s，3H)，3.26(s，1H)，3.21(d，J＝5.1Hz，1H)，3.03(d，J＝5.2Hz，1H)，2.94(dd，J＝13.8，3.8Hz，1H)，2.77-2.56(m，3H)，2.10-1.99(m，1H)，1.62(s，5H)，1.41(s，2H)，1.14-1.00(m，2H)，0.95(d，J＝7.1Hz，2H).C₃₀H₄₁F₂N₃O₇之MS(EI)为594.0(MH)⁺.

(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基环己烷甲酰胺(C-1065)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.70(br s，1H)，8.24(d，J＝7.2Hz，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(m，1H)，6.55(d，J＝8.1Hz，1H)，5.40(br s，1H)，4.51(d，J＝4.5Hz，2H)，4.30(m，1H)，4.18(m，1H)，3.70(s，3H)，3.28(m，1H)，3.16(d，J＝5.4Hz，1H)，2.98(d，J＝5.4Hz，1H)，2.70(m，1H)，2.62(m，2H)，2.48(m，2H)，2.24(m，3H)，1.94(m，1H)，1.80(m，4H)，1.63(m，2H)，1.37(s，3H)，1.32(m，2H)，1.28(m，2H)，0.95(d，J＝7.2Hz，3H).C₃₁H₄₃N₃O₈之MS(EI)为586.3(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-(环戊-3-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1066)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.36(d，J＝7.2Hz，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，5.68(m，2H)，4.50(m，1H)，4.20-4.40(m，2H)，3.75(s，3H)，3.70(m，4H)，3.15(m，1H)，3.05(m，1H)，2.80-3.00(m，3H)，2.65(m，1H)，2.35(m，4H)，1.90-2.10(m，2H)，1.60(m，1H)，1.50(m，1H)，1.42(s，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₀H₄₂N₄O₇之MS(EI)为571.64(MH)⁺.

(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基环己烷甲酰胺(C-1089)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.26(m，1H)，7.79(d，J＝6.9Hz，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，5.41(m，1H)，4.53(m，2H)，4.40(m，1H)，4.08(m，1H)，3.70(s，3H)，3.34(m，2H)，3.25(m，2H)，2.93(m，2H)，2.10(m，1H)，1.99-1.80(m，8H)，1.66-1.46(m，3H)，1.37(d，J＝6.9Hz，3H)，1.29(m，2H)，1.14(m，2H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₂H₄₅N₃O₇之MS(EI)为584.4(MH)⁺.

(1r，4R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环丁基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基环己烷甲酰胺(C-1090)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，6.76(m，1H)，6.52(m，1H)，6.33(m，1H)，4.44(m，1H)，4.39(m，2H)，3.79(s，3H)，3.56(m，1H)，3.23(d，J＝5.1Hz，1H)，2.99(m，2H)，2.88(m，1H)，2.08(m，1H)，2.06-2.02(m，4H)，1.99-1.77(m，8H)，1.65(m，2H)，1.64(m，5H)，1.27(m，5H).MS(EI)for C₃₀H₄₃N₃O₇，found 558.3(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-((1R，5S，6s)-二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1143)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.37(d，J＝6.9Hz，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.64(m，1H)，4.37(m，1H)，4.26(m，1H)，3.70(s，3H)，3.56(m，4H)，3.23(d，J＝4.8Hz，1H)，2.94(m，1H)，2.90(m，3H)，2.86(m，1H)，2.36(m，4H)，1.99(m，3H)，1.80(m，4H)，1.34(m，3H)，1.30-1.28(m，3H)，1.16(d，J＝5.1Hz，3H)，1.13(m，1H).C₃₁H₄₄N₄O_7之MS(EI)为585.43(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-(3，3-二氟环丁基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-2-吗啉基乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1093)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.24(d，J＝7.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.81(d，J＝7.3Hz，1H)，7.17-6.99(m，2H)，6.86-6.70(m，2H)，5.41(s，1H)，4.52(s，3H)，4.47-4.35(m，3H)，4.18(p，J＝7.2，7.2，7.0，7.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.62(pd，J＝6.6，6.6，6.6，6.6，3.9Hz，2H)，3.22(d，J＝5.3Hz，1H)，3.14(qd，J＝7.4，7.3，7.3，4.3Hz，2H)，3.02-2.95(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.88-2.72(m，1H)，2.59(dd，J＝13.9，10.3Hz，1H)，2.42(dd，J＝14.1，4.7Hz，1H)，2.34-2.11(m，2H)，1.90-1.70(m，2H)，1.38(s，3H)，0.92(d，J＝7.1Hz，3H).C₂₉H₄₀F₂N₄O_7之MS(EI)为585.43(MH)⁺.

(S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((R)-四氢呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1026)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.36(d，J＝7.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，4.50(m，1H)，4.20-4.30(m，2H)，3.75(m，4H)，3.60-3.70(m，5H)，3.30(m，1H)，3.15(m，1H)，3.00(m，1H)，2.80-3.00(m，3H)，2.70(m，1H)，2.35(m，4H)，2.20(m，1H)，2.00(m，1H)，1.70(m，1H)，1.50-1.70(m，2H)，1.42(s，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H).C₂₉H₄₂N₄O₈之MS(EI)为575.5(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-((1R，5S，6r)-二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1142)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.65(br s，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(m，3H)，6.36(m，1H)，4.56(m，2H)，4.43(m，1H)，3.78(s，3H)，3.75(m，4H)，3.21(d，J＝4.8Hz，1H)，3.06-2.94(m，4H)，2.88(d，J＝4.8Hz，1H)，2.57(m，4H)，1.69-1.41(m，4H)，1.41(m，3H)，1.36(d，J＝7.2Hz，3H)，1.28(m，1H)，1.20(m，1H)，0.96(m，1H)，0.95(m，1H)，0.88(m，2H)，0.37(m，1H).C₃₁H₄₄N₄O₇之MS(EI)为585.3(MH)⁺.

(S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((S)-四氢呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1025)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.45(d，J＝6.9Hz，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，4.45(m，1H)，4.20-4.30(m，2H)，3.80(m，2H)，3.75(s，3H)，3.60-3.70(m，6H)，3.10-3.30(m，3H)，3.05(m，1H)，2.80-3.00(m，3H)，2.75(m，1H)，2.35(m，4H)，2.20(m，1H)，1.95(m，1H)，1.50-1.70(m，1H)，1.42(s，3H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H).C₂₉H₄₂N₄O₈之MS(EI)为575.4(MH)⁺.

(2S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((2S)-3-(3-甲基环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1122)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.35(m，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(d，J＝7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，5.31(m，1H)，4.50-4.60(m，2H)，4.25(m，1H)，3.70(s，3H)，3.50(m，4H)，3.18(m，1H)，2.95(m，1H)，2.80-2.90(m，3H)，2.65(m，1H)，2.35(m，4H)，1.70-2.10(m，4H)，1.38(s，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H)，0.39(m，3H).C₃₁H₄₄N₄O₇之MS(EI)为585.2(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-环己基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1003)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.01(m，2H)，6.90-6.77(m，2H)，6.63(d，J＝7.8Hz，1H)，6.17(d，J＝7.5Hz，1H)，4.66-4.47(m，2H)，4.41(p，J＝7.1，7.1，6.8，6.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.70(t，J＝4.6，4.6Hz，4H)，3.26(d，J＝5.0Hz，1H)，3.11-2.93(m，3H)，2.93-2.80(m，2H)，2.60-2.35(m，4H)，1.84-1.51(m，11H)，1.30-1.00(m，6H)，1.02-0.75(m，2H).C₃₁H₄₆N₄O₇之MS(EI)为587.4(M⁺).

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1030)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.40(m，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，6.47(d，J＝8.1Hz，1H)，4.61(m，1H)，4.49(m，1H)，4.42(m，1H)，3.79(s，3H)，3.74(m，4H)，3.51(m，1H)，3.13-3.10(m，4H)，3.08-3.03(m，2H)，2.50(m，4H)，1.74(m，2H)，1.63(m，1H)，1.53(m，2H)，1.34(d，J＝8.4Hz，3H)，1.27(m，3H)，0.85-1.16(m，3H).C₂₉H₄₂N₄O₇之MS(EI)为559.8(MH⁺).

(S)-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1038)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.40(m，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，6.47(d，J＝8.1Hz，1H)，5.37(m，1H)，4.58(m，1H)，4.53(m，1H)，4.42(m，1H)，3.80(s，3H)，3.74(m，4H)，3.51(m，1H)，3.13-3.10(m，4H)，3.08-3.03(m，1H)，2.58(m，4H)，2.35-2.19(m，5H)，1.87(m，2H)，1.37(d，J＝8.4Hz，3H).C₂₉H₄₀N₄O₇之MS(EI)为557.3(MH⁺).

例10

(S)-3-氰基-N-((S)-1-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰胺(C-1135)：

依次将HATU(1.21克，3.20毫摩尔)和DIEA(1.35毫升，7.8毫摩尔)加入到(S)-2-(叔--丁氧基羰基氨基)-3-氰基丙酸，和(S)-2-氨基-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(三氟乙酸盐，2.1毫摩尔)在二甲基甲酰胺(20毫升)中的0℃的溶液。反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。水层用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并的有机相用盐水(200毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由快速柱色谱法在硅胶上(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)纯化，得到叔--丁基((S)-3-氰基-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(590毫克，45％产率)。

将三氟乙酸(5毫升)加入叔-丁基((S)-3-氰基-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(0.59克，1.0毫摩尔)在DCM(10毫升)中之溶液。反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后浓缩至干，得到(S)-2-氨基-3-氰基-N-((S)-1-(((S)-3-(环戊1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)丙酰胺(650毫克，定量)，其为三氟乙酸盐，被直接使用而不需要进一步纯化。

依次将HATU(0.61克，1.6毫摩尔)和DIEA(1.35毫升，7.8毫摩尔)加入到(S)-2-氨基-3-氰基-N-((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)丙酰胺(1毫摩尔)和2-吗啉代乙酸(160毫克，1.10毫摩尔)在二甲基甲酰胺(20毫升)中的0℃溶液，同时搅拌。反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。两层分离，水相用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并的有机相用盐水(200毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)纯化，得到(S)-3-氰基-N-((S)-1-(((S)-3-环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷--2-基)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰胺(210毫克，35％产率)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.44(d，J＝6.6Hz，1H)，8.16(d，J＝7.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，5.40(s，1H)，4.60-4.35(m，3H)，3.70(s，3H)，3.62-3.57(m，4H)，3.18(m，1H)，3.05-2.80(m，3H)，2.65(m，1H)，2.50-2.10(m，10H)，1.90-1.70(m，2H)，1.37(s，3H).C₃₁H₄₁N₅O₇之MS(EI)为596.3(MH)⁺.

依类似方法合成下列化合物：

N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(C-1063)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.24(d，J＝7.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.81(d，J＝7.3Hz，1H)，7.17-6.99(m，2H)，6.86-6.70(m，2H)，5.41(s，1H)，4.52(s，3H)，4.47-4.35(m，3H)，4.18(p，J＝7.2，7.2，7.0，7.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.62(pd，J＝6.6，6.6，6.6，6.6，3.9Hz，2H)，3.22(d，J＝5.3Hz，1H)，3.14(qd，J＝7.4，7.3，7.3，4.3Hz，2H)，3.02-2.95(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.88-2.72(m，1H)，2.59(dd，J＝13.9，10.3Hz，1H)，2.42(dd，J＝14.1，4.7Hz，1H)，2.34-2.11(m，4H)，1.90-1.70(m，2H)，1.38(s，3H)，0.92(d，J＝7.1Hz，3H).C₃₁H₄₁N₃O₇之MS(EI)为568.0(MH)⁺.

N-((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3，3，3-三氟-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰胺(C-1134)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.95(m，1H)，8.52(m，1H)，8.24(m，1H)，8.05(m，1H)，7.15(m，2H)，6.78(dd，J＝7.2Hz，2H)，5.20-5.50(m，2H)，4.40-4.60(m，2H)，3.70(s，3H)，3.60(m，4H)，3.18(m，1H)，2.80-3.10(m，3H)，2.65(m，1H)，2.30-2.50(m，5H)，2.10-2.30(m，4H)，2.00(m，1H)，1.70-1.90(m，2H)，1.38(s，3H).C₃₀H₃₉F₃N₄O₇之MS(EI)为625.8(MH)⁺.

(R)-N-((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3，3，3-三氟-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰胺(C-1132)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.95(m，1H)，8.52(m，1H)，8.24(m，1H)，8.05(m，1H)，7.15(m，2H)，6.78(2d，J＝7.2Hz，2H)，5.20-5.50(m，2H)，4.40-4.60(m，2H)，3.70(s，3H)，3.60(m，4H)，3.18(m，1H)，2.80-3.10(m，3H)，2.65(m，1H)，2.30-2.50(m，5H)，2.10-2.30(m，4H)，2.00(m，1H)，1.70-1.90(m，2H)，1.38(s，3H).C₃₀H₃₉F₃N₄O₇之LC-MS为625.7(MH)⁺.

例11

(S)-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1009)：

依次将HATU(19.3克，51.0毫摩尔)和DIEA(29.6毫升，170毫摩尔)加入到Boc-L-alanine(丙氨酸)(7.70克，40.7毫摩尔)和L-4-MeO-苯丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(15.0克，34.0毫摩尔)在二甲基甲酰胺(200毫升)中之0℃的溶液，同时搅拌。反应混合物温热至室温，并搅拌12小时。然后将混合物浓缩，残余物用硅胶快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到(S)-苄基2-((S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(13.7克，88％产率)。

(S)-苄基2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(29.0克，63.6毫摩尔)在3N盐酸-乙酸乙酯(150毫升)的溶液中于环境温度下搅拌1小时。混合物浓缩，残留物用石油醚洗涤(100毫升)，得到(S)-苄基2-((S)-2-氨基丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(定量)，其为盐酸盐，直接被用于下一步骤而不需经进一步纯化。

将HBTU(30.4克，80.3毫摩尔)和HOBt(10.8克，80.3毫摩尔)加入0℃的(S)-苄基2-((S)-2-氨基丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(盐酸盐，21.0克，53.5毫摩尔)在二甲基甲酰胺(200毫升)中之溶液。混合物搅拌5分钟，然后加入2-吗啉乙酸(8.15克，56.2毫摩尔)和DIEA(46.5毫升，214毫摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)，然后，所得混合物用乙酸乙酯(300毫升×2)萃取。合并的萃取液用盐水(400毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经快速柱色谱法在硅胶上(庚烷至乙酸乙酯/庚烷＝3∶2)纯化，得到((S)-苄基3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(23.0克，89％产率)，其为无色固体。

(S)-苄基3(4-甲氧基苯基)-2-(S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(5.00克，10.4毫摩尔)和钯/碳(10％，1.0克)在四氢呋(50毫升)中的混合物在氢气氛下搅拌2小时。混合物经过滤，并浓缩，得到(S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸(3.3克，94％产率)，其为无色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(m，2H)，6.82(m，2H)，4.35(m，2H)，3.71(s，3H)，3.63-3.56(m，4H)，2.99-2.65(m，4H)，2.41-2.38(m，4H)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H).C19H27N3O6之MS(EI)为394.5(MH+).

将HATU(283毫克，0.750毫摩尔)加入(S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸(850毫克，粗制品)和(S)-2-氨基-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(三氟乙酸盐，200毫克，0.680毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中之溶液。混合物冷却至0℃，并用DIEA碱化至pH＝8。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，加入水(30毫升)。所得混合物用DCM(30毫升×2)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶上的快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶2，然后二氯甲烷/甲醇＝70∶1)纯化，得到(S)-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(170毫克，18％)，其为无色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29(br.s，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，6.74(d，J＝7.2Hz，1H)，6.10(d，J＝7.2Hz，1H)，5.33(s，1H)，4.56-4.44(m，2H)，3.80(s，3H)，3.75-3.73(m，4H)，3.29(d，J＝4.8Hz，1H)，3.00-2.91(m，5H)，2.53-2.47(m，5H)，2.27-2.16(m，5H)，1.90-1.81(m，1H)，1.73(s，3H)，1.37(d，J＝7.2Hz，3H).C30H42N4O7之MS(EI)为571.4(MH)+.

依类似方法合成下列化合物：

(S)-N-((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-(1，1-二氧硫代吗啉基)乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(C-1127)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.25(d，J＝6.0Hz，1H)，7.96(d，J＝6.3Hz，1H)，7.87(d，J＝6.9Hz，1H)，7.10(d，J＝6.3Hz，2H)，6.78(d，J＝6.3Hz，2H)，5.38(m，1H)，4.50(m，2H)，4.28(m，1H)，3.70(s，3H)，3.18(m，1H)，2.99-3.15(m，5H)，2.81-2.97(m，6H)，2.62(m，1H)，2.23(m，1H)，1.83-2.11(m，6H)，1.42-1.63(m，4H)，1.36(s，3H)，1.16(d，J＝4.8Hz，3H).C31H44N4O8S之MS(EI)为633.2(MH)+.

(S)-N-((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-(1，1-二氧硫代吗啉基)乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(C-1115)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.31(d，J＝6.9Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(d，J＝7.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.1Hz，2H)，5.40(s，1H)，4.49(m，2H)，4.29(m，1H)，3.70(s，3H)，2.68-3.23(m，10H)，1.81-2.72(m，4H)，2.24(m，4H)，2.21(m，1H)，1.97(m，1H)，1.79(m，2H)，1.37(s，3H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H).C30H42N4O8S之MS(EI)为619.2(MH)+.

(S)-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(C-1121)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.30(d，J＝6.9Hz，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，5.40(br s，1H)，4.51(m，2H)，4.27(m，1H)，4.13(m，1H)，3.70(s，3H)，3.50(m，1H)，3.18(d，J＝5.1Hz，1H)，2.98(d，J＝5.1Hz，1H)，2.84(m，3H)，2.64(m，1H)，2.37(m，4H)，2.24(m，4H)，1.77(m，2H)，1.45(m，4H)，1.43(s，3H)，1.17(m，4H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H).C32H46N4O7之MS(EI)为597.5(MH)-.

(S)-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1120)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，5.40(m，1H)，4.49(m，2H)，4.27(m，1H)，3.70(s，3H)，3.18(d，J＝5.1Hz，1H)，3.13(m，2H)，2.73-3.09(m，6H)，2.65(m，1H)，2.56(m，2H)，2.37(m，1H)，2.23(m，5H)，1.79(m，2H)，1.40(s，3H)，1.15(d，J＝6.9Hz，3H).C30H41N5O7之MS(EI)为584.4(MH)+.

4-((S)-3-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-氧代丙基)吡啶1-氧化物(C-1119)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.43(d，J＝6.9Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(d，J＝6.6Hz，2H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(d，J＝6.9Hz，2H)，4.61(m，1H)，4.28(m，2H)，3.57(m，4H)，3.03(m，2H)，3.00(m，2H)，2.97(m，3H)，2.39(m，4H)，1.75(m，1H)，1.69(m，2H)，1.65(m，6H)，1.49(d，J＝5.1Hz，3H)，1.15(d，J＝6.9Hz，3H).C28H41N5O7之MS(EI)为560.2(MH)+.

(S)-N-((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(C-1104)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.88(m，1H)，7.16(d，J＝8.9Hz，2H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.18(d，J＝6.6Hz，1H)，5.28(br s，1H)，4.56(m，2H)，4.50(m，1H)，4.02(m，1H)，3.78(s，3H)，3.74-3.71(m，4H)，3.62(m，2H)，3.29(d，J＝4.8Hz，1H)，3.03-2.97(m，4H)，2.50(m，4H)，2.34(m，2H)，1.89(m，5H)，1.60(m，3H)，1.53(s，3H).C31H44N4O8之MS(EI)为601.8(MH)+.

例12

(2S，3R)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1022)：

依次将HATU(3.41克，8.96毫摩尔)和DIEA(2.60毫升，15.0毫摩尔)加入到(2S，3R)-苄基-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(2.30克，7.47毫摩尔)和(S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酸(1.61克，7.47毫摩尔)在二甲基甲酰胺(35毫升)中0℃的溶液。反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。将混合物浓缩，残余物经快速柱色谱法在硅胶上(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1～1∶2)纯化，得到(2S，3R)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(2.04克，产率54％)，其为无色固体。

将钯/碳(500毫克，10％)加入到(2S，3R)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(2.0克，4.0毫摩尔)在四氢呋喃(40毫升)中的溶液。混合物于环境温度下在氢气氛(1个大气压)中搅拌一整夜，然后经由硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩，残余物用乙酸乙酯(10毫升)淬取，得到(2S，3R)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰胺基)丙酸(1.30克，78％产率)，其为无色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，5.10-5.07(m，1H)，4.41-4.39(m，2H)，3.71(s，3H)，3.56-3.55(m，4H)，2.97-2.73(m，2H)，2.38-2.35(m，4H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H).C19H27N3O7之MS(EI)为410.2(MH)+.

依次将HATU(1.84克，4.80毫摩尔)和DIEA(0.63毫升，20毫摩尔)加入到(2S，3R)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-((S氨基)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸(1.65克，4.00毫摩尔)和(S)-2-氨基-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)丙-1-酮(1.2克，4.0毫摩尔)在二甲基甲酰胺(30毫升)中之-20℃的溶液。将反应混合物温热至室温，并搅拌30分钟。将混合物浓缩，残余物经由硅胶上的快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至乙酸乙酯)纯化，得到(2S，3R)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(1.45克，产率61％)，其为无色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40(d，J＝5.7Hz，1H)，7.32-7.22(m，2H)，7.06-6.99(m，2H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，5.26-5.21(m，1H)，4.68-4.60(m，2H)，4.58-4.39(m，2H)，4.01-3.85(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74-3.72(m，4H)，3.25(d，J＝4.8Hz，1H)，2.99-2.85(m，2H)，2.53-2.39(m，4H)，1.74-1.61(m，8H)，1.53(s，3H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)，1.28-1.20(m，3H).C30H44N4O8知MS(EI)为589.3(MH)+.

依类似方法合成下列化合物：

(2S，3R)-N-((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1082)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.43-7.40(m，1H)，7.27-7.25(m，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，6.84(d，J＝4.8Hz，1H)，6.83-6.81(m，2H)，5.45-5.44(m，1H)，5.21-5.20(m，1H)，4.61-4.58(m，2H)，4.46-4.38(m，1H)，3.77(s，3H)，3.72-3.66(m，4H)，3.26(d，J＝4.8Hz，1H)，2.91-2.89(m，3H)，2.60-2.32(m，4H)，2.07-1.95(m，4H)，1.69-1.40(s，7H)，1.31(d，J＝6.9Hz，3H).C31H44N4O8之MS(EI)为601.3(MH)+.

(2S，3R)-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1083)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，5.48-5.46(m，1H)，5.25-5.22(m，1H)，4.63-4.60(m，2H)，4.50-4.42(m，1H)，3.80(s，3H)，3.70-3.66(m，4H)，3.28(d，J＝5.1Hz，1H)，2.99-2.92(m，3H)，2.62-2.22(m，10H)，1.89-1.84(m，2H)，1.54(s，3H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H).C30H42N4O8之MS(EI)为587.4(MH)+.

例13

(2S，3R)-N-((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基-2-((S)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(C-1116)：

依次将HATU(645毫克，1.70毫摩尔)和DIEA(0.99毫升，5.7毫摩尔)加入到(2S，3R)-苄基-2-氨基-3-羟基-3-4-甲氧基苯基)丙酸酯(盐酸盐，477毫克，1.41毫摩尔)和Boc-丝氨酸-OH(290毫克，1.41毫摩尔)在二甲基甲酰胺(8毫升)的0℃溶液中。反应混合物温热至室温，并搅拌30分钟。将混合物浓缩，残余物经快速柱色谱法在硅胶上(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)纯化两次，得到(2S，3R)-苄基2-((S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酰氨基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(646毫克，93％产率)，其为无色固体。

在盐酸-乙酸乙酯(5N，10毫升)溶液中加入(2S，3R)-苄基2-((S)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-羟基丙氨基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(646毫克，1.32毫摩尔)在DCM(10毫升)中之溶液。混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。残留物用乙醚(5毫升)洗涤，得到(2S，3R)-苄基2-(S)-2-氨基-3-羟基丙氨基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(盐酸盐，474毫克，85％产率)，其为无色固体。

依次将HATU(509毫克，1.34毫摩尔)和DIEA(0.78毫升，4.5毫摩尔)加入到(2S，3R)-苄基2-((S)-2-氨基-3-羟基丙酰氨基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(盐酸盐，474毫克，1.12毫摩尔)和2-吗啉乙酸(162毫克，1.12毫摩尔)在二甲基甲酰胺(8毫升)的0℃溶液。将反应混合物温热至室温，并搅拌30分钟。将混合物浓缩，残余物用乙酸乙酯洗涤，得到(2S，3R)-3-羟基-2-((S)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(349毫克，67％产率)，其为无色固体。

将钯/碳(100毫克，10％)加入到(2S，3R)-3-羟基-2-((S)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(349毫克，0.680毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)的溶液中。混合物于环境温度下在氢气氛(1个大气压)中搅拌过夜，然后经由硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到(2S，3R)-3-羟基-2-((S)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(121毫克，42％产率)，其为无色固体。

依次将HATU(537毫克，1.41毫摩尔)和DIEA(1.02毫升，5.88毫摩尔)加入到(2S，3R)-3-羟基-2-((S)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(500毫克，1.18毫摩尔)和(S)-2-氨基-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(三氟乙酸盐，364毫克，1.18毫摩尔)在二甲基甲酰胺(10毫升)中0℃的溶液。反应混合物温热至室温，并搅拌30分钟。将混合物浓缩，残余物经快速柱色谱法在硅胶上(DCM/甲醇＝50∶1～30∶1)纯化两次，得到(2S，3R)-N-((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基-2-((S)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(500毫克，57％产率)，其为无色固体。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，6.80(d，J＝8.7Hz，2H)，5.61(d，J＝4.5Hz，1H)，5.40-5.38(m，1H)，5.23-5.21(m，1H)，5.04-5.02(m，1H)，4.62-4.51(m，1H)，4.45-4.35(m，2H)，3.71(s，3H)，3.68-3.41(m，6H)，3.33(s，1H)，3.21(d，J＝5.1Hz，1H)，2.97-2.80(m，3H)，2.39-2.21(m，4H)，2.11-1.71(m，4H)，1.56-1.40(m，4H)，1.26(s，3H)，1.28-1.22(m，1H).C₃₁H₄₄N₄O₉之MS(EI)为617.4(MH)⁺.

依类似方法合成下列化合物：

(2S，3R)-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基-2-((S)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(C-1144)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.03(d，J＝7.2Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，5.63(d，J＝4.5Hz，1H)，5.41(s，1H)，5.25(m，1H)，5.04(m，1H)，4.41(m，1H)，4.37(m，2H)，4.30(m，2H)，3.71(s，3H)，3.67(m，1H)，3.55(m，4H)，3.35(m，1H)，3.20(d，J＝5.4Hz，1H)，2.97(m，2H)，2.89(m，1H)，2.39(m，4H)，2.25(m，4H)，1.82(m，2H)，1.36(s，3H).C₃₀H₄₂N₄O₉之MS(EI)为603.28(MH)⁺.

(2S，3S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1023)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.40(m，1H)，7.33(m，2H)，6.92-6.86(m，3H)，6.40(d，J＝7.2Hz，1H)，4.91(m，1H)，4.68(m，1H)，4.47-4.43(m，2H)，4.40(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74-3.72(m，4H)，3.25(d，J＝4.8Hz，1H)，2.99(m，1H)，2.91(d，J＝4.8Hz，1H)，2.51(m，4H)，1.74-1.63(m，4H)，1.61(m，5H)，1.53(s，3H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)，1.28-1.20(m，3H).C₃₀H₄₄N₄O₈之MS(EI)为589.3(MH)⁺.

例14

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3-羟基-4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1117)：

将粗制的(S)-甲基2-氨基-3-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)丙酸酯(三氟乙酸盐，2.5毫摩尔)溶解于二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入(S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酸(0.65克，3.0毫摩尔)，HATU(1.43克，3.70毫摩尔)，和DIEA(1.0毫升)0℃之溶液，同时搅拌。反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。水相用乙酸乙酯(30毫升×3)淬取，合并的有机相萃取液用盐水(50毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(DCM/甲醇＝20∶1)纯化，得到(S)-甲基3-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(1.2克，96％产率)。

(S)-甲基3-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(1.2克，2.4毫摩尔)用氢氧化锂·水(300毫克，7.2毫摩尔)在水/四氢呋喃(10毫升/10毫升)之溶液中处理30分钟。除去四氢呋喃，并用1N盐酸将水相酸化至pH＝3-4，然后浓缩至干，得到(S)-3-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸，其直接被使用而不需要进一步纯化。

将粗制品(S)-3-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸溶于甲醇(20毫升)中，加入钯/碳(10％，1.0克)。将悬浮液于室温下在氢气氛中搅拌12小时。将钯/碳滤出，用甲醇(5毫升)洗涤。将滤液和洗涤液合并，并浓缩至干。

将(S)-3-(3-羟基-4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸溶解于二甲基甲酰胺(5毫升)中，将(S)-2-氨基-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(三氟乙酸盐0.40克，1.3毫摩尔)，HATU(0.65克，1.9毫摩尔)，和DIEA(0.5毫升)在0℃下加入，并搅拌。反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)，并将两层分离。水相用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，合并的有机相萃取液用盐水(50毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶上的快速柱色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝20∶10∶1)纯化，得到(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3-羟基-4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(150毫克，收率11％，经由三步骤)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ9.06(s，1H)，8.26(d，J＝7.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.53(d，J＝7.2Hz，1H)，4.51-4.39(m，1H)，4.30-4.15(m，2H)，3.69-3.61(m，4H)，3.17(d，J＝5.4Hz，1H)，3.00(d，J＝5.1Hz，1H)，2.90-2.81(m，3H)，2.42-2.30(m，4H)，2.04(s，3H)，1.91-1.42(m，7H)，1.41(s，3H)，1.30-1.02(m，6H).C₃₀H₄₄N₄O₇之MS(EI)为573.3(MH)⁺.

依类似方法合成下列化合物：

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉基乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1039)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.69(s，1H)，8.63(s，1H)，8.25(d，J＝7.2Hz，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.77(d，J＝6.3Hz，1H)，6.55-6.65(m，2H)，6.45(m，1H)，4.45(m，1H)，4.20-4.40(m，2H)，3.60(m，4H)，3.18(m.1H)，3.05(m，1H)，2.90(m，2H)，2.80(m，1H)，2.40(m，4H)，1.95(m，1H)，1.50-1.85(m，7H)，1.40(s，3H)，1.00-1.20(m，2H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H).C₂₉H₄₂N₄O₈₇之MS(EI)为575.0(MH)⁺.

N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(C-1061)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.77(br s，1H)，8.22(d，J＝6.9Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(d，J＝6.9Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.27(m，1H)，4.18(m 1H)，3.82(s，3H)，3.22-3.43(m，3H)，3.01(d，J＝5.4Hz，1H)，2.88(m，1H)，2.51(m，1H)，2.40(s，2H)，1.41(s，3H)，1.13-1.98(m，15H)，0.99(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₀H₄₃N₃O₈之MS(EI)为574.4(MH)⁺.

N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(C-1062)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.70(s，1H)，8.24(d，J＝7.2Hz，1H)，8.01(d，J＝7.2Hz，1H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，6.63(m，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，1H)，5.42(s，1H)，4.52(m，1H)，4.40(m，1H)，4.22(m，1H)，3.81(m，2H)，3.71(s，3H)，3.31-3.23(m，3H)，3.00(m，1H)，2.94(m，1H)，2.50(m，2H)，2.24(m，4H)，1.83(m，2H)，1.80(m，4H)，1.38(s，3H)，0.97(d，J＝6.9Hz，3H).C₂₈H₄₁N₃O₇之MS(EI)为532.4(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3-羟基-4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1129)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ9.08(s，1H)，8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.53(d，J＝7.2Hz，1H)，5.76-5.74(m，1H)，4.50-4.40(m，2H)，4.29-4.21(m，1H)，3.57-3.54(m，4H)，3.35(s，1H)，3.19(d，J＝5.1Hz，1H)，3.00-2.72(m，5H)，2.58-2.10(m，10H)，1.79-1.39(m，2H)，1.39(s，3H)，1.15(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₀H₄₂N₄O₇知MS(EI)为572.0(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(3-羟基-4-甲基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1130)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.53(d，J＝7.2Hz，1H)，5.77(m，1H)，4.40-4.50(m，2H)，4.25(m，1H)，3.55(m，4H)，3.19(m，1H)，3.00(m，1H)，2.80-3.00(m，3H)，2.70(m，1H)，2.30(m，4H)，2.20(m，1H)，1.80-2.10(m，5H)，1.50-1.70(m，4H)，1.37(s，3H)，1.15(d，J＝6.9Hz，3H).C31H44N4O7之MS(EI)为586.25(MH)+.

例15

(S)-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(C-1118)：

将HATU(1.1克，2.9毫摩尔)加入2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酸(0.41克，2.6毫摩尔)和(S)-苄基2-((S)-2-氨基丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(盐酸盐，0.93克，2.6毫摩尔)在二氯甲烷(30毫升)中0℃的溶液，然后加入N-甲基吗啉(1.05克，10.4毫摩尔)。反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。加入水(30毫升)，所得混合物用二氯甲烷(30毫升×3)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶上的快速柱色谱法(石油醚/二氯甲烷＝5∶1至1∶1)纯化，得到(S)-苄基2-((S)-2-(2-(4-羟基-1基)乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(1.1克，87％产率)，其为无色固体。

(S)-苄基2-((S)-2-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(0.50克，1.0毫摩尔)和钯/碳(0.1克)在甲醇(20毫升)中的混合物，在环境温度下氢化1小时。将钯/碳滤出，并将滤液浓缩。

将残余物溶解在二氯甲烷(20毫升)中，随后加入(S)-2-氨基-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(三氟乙酸盐，0.300克，1.02毫摩尔)和HATU(0.40克，1.0毫摩尔)。再于0℃下加入N-甲基吗啉(0.36克，3.8毫摩尔)，反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。加入水(20毫升)，所得混合物用二氯甲烷(20毫升×3)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝200∶1～80∶1)和制备型TLC纯化，得到(S)-N-((S)-3-(环戊-1-烯嗪-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-(4-羟基-1-基)乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(151毫克，26％产率)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(br.s，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，5.40(s，1H)，4.58(br.s，1H)，4.52-4.41(m，2H)，4.32-4.26(m，1H)，3.70(s，3H)，3.49-3.35(m，1H)，3.34(s，1H)，3.18(d，J＝5.1Hz，1H)，2.98(d，J＝5.1Hz，1H)，2.92-2.72(m，3H)，2.63-2.35(m，5H)，2.29-1.91(m，7H)，1.85-1.70(m，4H)，1.38(s，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₁H₄₄N₄O₇之MS(EI)为585.2(MH)⁺.

依类似的方法合成下列化合物：

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(C-1048)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.27(d，J＝6.9Hz，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.1Hz，2H)，4.30(m，1H)，4.27(m，1H)，3.71(s，3H)，3.17(d，J＝5.1Hz，1H)，3.10(m，2H)，2.90(m，2H)，2.77(m，2H)，2.70(m，2H)，2.23(m，2H)，1.85(m，2H)，1.61-1.49(m，7H)，1.45(s，3H)，1.15(d，J＝6.9Hz，3H).C₃₀H₄₂F₂N₄O₆之MS(EI)为593.4(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1047)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，6.40(d，J＝8.1Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.58(m，1H)，4.51(m，1H)，3.94(s，2H)，3.79(s，3H)，3.27(d，J＝4.8Hz，1H)，3.00(m，3H)，2.97(m，4H)，2.18(m，3H)，2.18(m，3H)，1.90(m，3H)，1.72-1.68(m，5H)，1.52(m，3H)，1.39(d，J＝6.9Hz，3H)，1.44-1.27(m，3H).C₃₂H₄₅F₃N₄O₆之MS(EI)为639.0(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(C-1046)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，6.40(d，J＝8.1Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.57(m，1H)，4.48(m，1H)，3.79(s，3H)，3.25(d，J＝5.1Hz，1H)，3.04-2.91(m，3H)，2.90(m，2H)，2.63-2.59(m，4H)，2.02(m，4H)，1.98(m，1H)，1.70(m，4H)，1.64(m，3H)，1.52(m，5H)，1.37(d，J＝6.9Hz，3H)，1.27(m，1H)，1.25(m，1H).C₃₁H₄₄F₂N₄O₆之MS(EI)为607.4(MH)⁺.

(S)-2-((S)-2-(2-(4-氯哌啶-1-基)乙酰氨基)丙酰胺)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(C-1045)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.40(d，J＝8.1Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.57(m，1H)，4.48(m，1H)，4.13(m，1H)，3.78(s，3H)，3.26(d，J＝5.1Hz，1H)，3.02-2.97(m，3H)，2.90(m，2H)，2.73(m，2H)，2.42(m，2H)，2.09(m，2H)，1.92(m，4H)，1.87(m，4H)，1.73(m，4H)，1.52(m，3H)，1.41(d，J＝6.9Hz，3H)，1.38(m，1H)，1.36(m，1H).C₃₁H₄₅ClN₄O₆之MS(EI)为605.4(MH)⁺.

(S)-N-((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(C-1043)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，6.40(d，J＝8.1Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.58(m，1H)，4.39(m，1H)，3.94(s，2H)，3.79(s，3H)，3.27(d，J＝4.8Hz，1H)，3.00(m，4H)，2.90(m，2H)，2.88(m，2H)，2.50(m，2H)，1.94(m，2H)，1.89(m，3H)，1.70(m，2H)，1.60(m，2H)，1.51(s，3H)，1.37(d，J＝6.9Hz，3H)，1.36-1.27(m，4H).C₃₁H₄₄F₂N₄O₆之MS(EI)为607.4(MH)⁺.

(R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氢呋喃-3-甲酰胺(C-1036)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.23(d，J＝6.9Hz，1H)，8.07-8.11(m，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，4.55(m，1H)，4.33(m，1H)，4.20(m，1H)，3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.55-3.75(m，2H)，3.22(d，J＝4.8Hz，1H)，2.90-3.10(m，3H)，2.65(m，1H)，1.80-2.05(m，3H)，1.50-1.80(m，7H)，1.42(s，3H)，1.00-1.30(m，2H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H).C₂₉H₄₁N₃O₇之MS(EI)为544.0(MH)⁺.

N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(C-1028)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65(m，1H)，6.52(m，1H)，6.29(m，1H)，4.64(m，1H)，4.52(m，1H)，4.40(m，1H)，4.03(d，J＝3.3Hz，1H)，3.99(d，J＝2.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.40(m，2H)，3.28(d，J＝5.1Hz，1H)，3.04(m，2H)，2.89(m，1H)，2.42(m，1H)，1.80-1.75(m，6H)，1.68(m，4H)，1.55(m，5H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H)，1.20(m，2H)，1.06(m，1H).C₃₀H₄₃N₃O₇之MS(EI)为558.6(MH)⁺.

N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-氧代环丁烷甲酰胺(C-1029)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，6.49(m，3H)，4.66(m，1H)，4.52(m，1H)，4.40(m，1H)，3.81(s，3H)，3.45-3.43(m，3H)，3.30-2.92(m，5H)，2.92(m，2H)，1.98(m，4H)，1.74(m，6H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H)，1.30(m，2H)，1.26(m，1H).C29H39N3O7之MS(EI)为542.6(MH)+.

(S)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氢呋喃-2-甲酰胺(C-1031)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，4.50(m，1H)，4.15-4.40(m，3H)，3.70-3.90(m，2H)，3.71(s，3H)，3.20(d，J＝5.1Hz，1H)，2.90-3.10(m，2H)，2.65(m，1H)，2.10(m，1H)，1.50-1.90(m，10H)，1.41(s，3H)，1.00-1.30(m，4H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H).C₂₉H₄₁N₃O₇之MS(EI)为544.0(MH)⁺.

(R)-N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷--2-基)四氢呋喃-2-甲酰胺(C-1032)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，4.50(m，1H)，4.15-4.40(m，3H)，3.70-3.90(m，2H)，3.71(s，3H)，3.20(d，J＝5.1Hz，1H)，2.90-3.10(m，2H)，2.65(m，1H)，2.10(m，1H)，1.50-1.90(m，10H)，1.41(s，3H)，1.00-1.30(m，4H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H).C₂₉H₄₁N₃O₇之MS(EI)为544.0(MH)⁺.

例16

(2S，3R)-N-((S)-1-(((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丁酰胺(C-1148)：

将HATU(7.66克，20.1毫摩尔)加入到2-吗啉代乙酸(2.44克，16.8毫摩尔)和(2S，3R)-2-氨基-3-羟基丁酸酯盐酸盐(2.84克，16.8毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中0℃的溶液，再加入N-甲基吗啉(5.1克，50.4毫摩尔)，反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。将混合物浓缩，残余物经由硅胶上快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100∶1～60∶1)纯化，得到(2S，3R)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丁酸酯(2.1克，48％产率)。

(2S，3R)-甲基3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丁酸酯(0.35克，1.3毫摩尔)在水/四氢呋喃(5毫升/3毫升)中，在环境温度下用氢氧化锂·水(0.11克溶液，2.6毫摩尔)处理1小时。混合物用浓盐酸中和到pH＝7，然后浓缩至干。

将残余物加入到4-MeO-Phe-OBn(三氟乙酸盐，0.52克，1.3毫摩尔)和HATU(1.0克，2.6毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)之溶液中。在0℃下再加入N-甲基吗啉(0.63毫升，5.7毫摩尔)，反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。将混合物浓缩，残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至10∶1)纯化，得到(S)-苄基2-((2S，3R)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丁酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(0.5克，72％产率)。

将(S)-苄基2-((2S，3R)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丁酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(0.5克，1.0毫摩尔)在甲醇(10毫升)中之溶液，在钯/碳(0.1克)的存在下，于环境温度下在氢气氛中搅拌1小时。将钯/碳滤出，滤液浓缩至干。

将残余物加入到化合物叔-丁基((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(三氟乙酸盐0.32克，1.0毫摩尔)和HATU(0.46克，1.2毫摩尔)在DCM(20毫升)中的混合物。N-甲基吗啉(0.43毫升，4.0毫摩尔)在0℃下加入到该溶液中，反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。加入水(30毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝200∶1至120∶1)纯化，得到(2S，3R)-N-((S)-1-(((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丁酰胺(270毫克，45％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝4.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，5.77(s，1H)，5.40(m，1H)，5.02(d，J＝5.1Hz，1H)4.51(m，2H)，4.19(m，1H)，3.95(m，1H)，3.70(s，3H)，3.55(m，4H)，3.21(d，J＝5.1Hz，1H)，2.95m，2H)，2.89(m，2H)，2.65(m，1H)，2.39(m，3H)，2.23(m，1H)，1.78-2.09(m，5H)，1.56(m，4H)，1.37(s，3H)，0.95(d，J＝6.0Hz，3H).C32H46N4O8之MS(EI)为616.2(MH)+.

依类似方法合成下列化合物：

(2S，3S)-N-((S)-1-(((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丁酰胺(C-1150)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.21(d，J＝6.9Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，5.76(s，1H)，5.39(m，1H)，4.99(d，J＝4.5Hz，1H)，4.50(m，2H)，4.25(m，1H)，3.79(m，1H)，3.70(s，3H)，3.54(m，4H)，3.21(d，J＝5.1Hz，1H)，2.89(m，4H)，2.64(m，1H)，2.37(m，3H)，2.21(m，1H)，2.03(m，5H)，1.56(m，4H)，1.37(s，3H)，0.97(d，J＝6.3Hz，3H).C32H46N4O8之MS(EI)为615.2(MH)+.

(2S，3S)-N-((S)-1-(((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丁酰胺(C-1149)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.21(d，J＝6.9Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，5.39(m，1H)，4.99(d，J＝4.5Hz，1H)，4.50(m，2H)，4.25(m，1H)，3.79(m，1H)，3.70(s，3H)，3.54(m，4H)，3.21(d，J＝5.1Hz，1H)，2.89(m，4H)，2.64(m，1H)，2.37(m，4H)，2.21(m，1H)，2.03(m，5H)，1.56(m，4H)，1.37(s，3H)，0.97(d，J＝6.3Hz，3H).C32H46N4O8之MS(EI)为615.2(MH)+.

合成程序-片段

例17

叔-丁基((2S)-3-(3-甲基环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯：

将甲基-2-氧代环戊羧酸盐(67克，0.47摩尔)，碳酸钾(163克，1.18摩尔)，和MeI(167克，1.18摩尔)在丙酮(500毫升)中的混合物加热回流12小时。混合物冷却至室温，然后浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(800毫升)，将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(500毫升×3)和盐水(300毫升×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干。残留物经由蒸馏纯化，得到1-甲基-2-氧代环戊羧酸盐(60.5克，82％产率)。

甲基-1-甲基-2-氧代环戊羧酸盐(61.0克，0.39摩尔)在环境温度下滴加到新鲜制备的甲醇钠(0.78摩尔)在甲醇(1升)中之溶液，该溶液在回流下加热3小时，然后浓缩。残余物溶解在甲苯(1升)中，所得溶液在回流下加热5小时。混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(500毫升×3)和盐水(300毫升×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干。残留物经由蒸馏纯化，得到3-甲基-2-氧代环戊羧酸盐(39.0克，64％产率)。

将硼氢化钠(9.98克，0.260摩尔)分批加入到3-甲基-2-氧代环戊羧酸盐(41.2克，0.26摩尔)在甲醇(250毫升)中的0℃的溶液，反应混合物温热至室温，并搅拌5小时。反应物用饱和氯化铵水溶液(500毫升)淬熄，所得混合物用乙酸乙酯(250毫升×5)萃取。将合并的有机相用盐水(500毫升×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到甲基2-羟基-3-甲基环戊烷羧酸盐(34.0克)。

将三乙胺(295毫升，2.1摩尔)和DMAP(2.59克，21.2毫摩尔)依次加入到甲基2-羟基-3-甲基环戊烷羧酸盐(33.5克，0.21摩尔)在二氯甲烷(800毫升)中的0℃的溶液，然后将MsCl(65.6毫升，0.85摩尔)在1小时内滴加入溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温，并搅拌8小时。加入水(500毫升)，将两层分离。有机层分别用盐酸水溶液(1N，200毫升×3)，饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升×3)，和盐水(300毫升×1)洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，浓缩至干。

将残余物溶解在二氯甲烷(600毫升)中并冷却至0℃。将DBU(53.2毫升，0.36摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液逐滴加入。反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入水(200毫升)，将两层分离。有机层分别用盐酸水溶液(1N，200毫升×3)，饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升×3)，和盐水(300毫升×1)洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，浓缩至干。残余物用蒸馏法纯化，得到甲基3-甲基环戊-1-烯羧酸盐(15.3克，产率38％，经由3步骤)。

在氮气氛下将LiAlH4(7.4克，190摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的悬浮液冷却至0℃。将甲基3-甲基环戊-1-烯羧酸盐(26.0克，170毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液逐滴加入。反应混合物温热至室温，并搅拌5小时。反应物用水(7.4毫升)，15％氢氧化钠水溶液(7.4毫升)，和水(22.2毫升)小心淬熄。将所得混合物过滤，并用四氢呋喃(100毫升×3)洗涤。将滤液和洗涤液合并并浓缩至干，得到粗制品(3-甲基环戊-1-烯-1-基)甲醇(18.6克)，其为油状物。

将三溴化磷(8毫升，83毫摩尔)加入到(3-甲基环戊-1-烯-1-基)甲醇(18.5克，165毫摩尔)在乙醚(300毫升)中-10℃下的溶液，同时搅拌。混合物温热至室温，并搅拌3小时。反应物用冰-水(100毫升)淬熄。将有机相分离，用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升×3)和盐水(100毫升×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干，得到相应的溴化物(24.0克)。

将叔-丁醇钾(16.9克，0.15摩尔)分批加入到二乙基2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(25.3克，0.12摩尔)在二甲基甲酰胺(100毫升)中的溶液，同时保持在10℃以下的温度。在加入完成后，悬浮液在10℃下搅拌0.5小时，将溴化物(24.0克)逐滴加入。反应混合物在环境温度下搅拌10小时，加入水(500毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(500毫升×3)萃取。合并的有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(500毫升×3)，5％硫酸氢钾水溶液(500毫升×3)，和盐水(300毫升×1)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩至干。残余物经由硅胶快速柱色谱(己烷/EtOAc＝10∶1)纯化，得到二乙基2-乙酰氨基-2-((3-甲基环戊-1-烯基)甲基)丙二酸酯(34.4克，67％产率)。

将二乙基2-乙酰氨基-2-((3-甲基环戊-1-烯基)甲基)丙二酸酯(34.4克，0.110摩尔)溶解在乙醇(200毫升)中，加入1N氢氧化钠水溶液(200毫升，0.2摩尔)。溶液在回流下加热8小时，然后冷却至环境温度。除去有机溶剂，将剩余的水溶液用乙醚(50毫升×3)洗涤，并用2N盐酸水溶液中和至pH＝3。所得混合物用乙酸乙酯(200毫升×6)萃取，合并的有机相萃取液用盐水(200毫升×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干。

将残余物悬浮在水(500毫升)中，将氢氧化钠水溶液(1N)逐滴加入调到pH＝7.5。混合物在37℃下搅拌30分钟，然后过滤。L-酰化酶(L-Acylase，5.0克)加入到滤液中，并将混合物在37℃下搅拌40小时。将混合物冷却至环境温度，并经由离子交换树脂(732#，100克)纯化，得到相应的L-氨基酸。

将L-氨基酸溶解在水和丙酮(1∶1，200毫升)中，并且用2N氢氧化钠水溶液将溶液碱化，中和至pH＝8。加入Boc₂O(22.0克，0.1毫摩尔)，反应混合物在环境温度下搅拌12小时。除去有机溶剂，将剩余的水溶液用乙醚(200毫升×3)洗涤，并用2N盐酸水溶液中和至pH＝3。所得混合物用乙酸乙酯(200毫升×6)萃取。合并的有机相用盐水(100毫升×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到(2S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(3-甲基环戊-1-烯基)丙酸(4.8克，16％产率)，其直接被使用而不需要进一步纯化。

将三乙胺(1.3毫升，9.7毫摩尔)加入到二甲基羟基胺盐酸盐(1.86克，9.7毫摩尔)和(2S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(3-甲基环戊-1-烯基)丙酸(2.6克，9.7毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的0℃的悬浮液中，随后加入碳二亚胺(EDCI，1.86克，9.7毫摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌过夜，加入水(30毫升)。将有机层分离，分别用5％硫酸氢钾水溶液(30毫升×3)，饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升×3)，和盐水(50毫升×1)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到相应的Weinreb酰胺。

将酰胺溶解于四氢呋喃(50毫升)中，滴加入新鲜制备的0℃的异丙烯基溴化镁(75毫摩尔)在四氢呋喃中的溶液，同时搅拌。反应混合物在0℃下搅拌5小时，然后用饱和氯化铵水溶液(100毫升)淬熄。所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。合并的有机层分别用5％硫酸氢钾水溶液(100毫升×3)，饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升×3)，和盐水(50毫升×1)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到相应的烯酮(2.1克，69％产率)。

将含水次氯酸钠(10％，16.3毫升，22毫摩尔)滴加到烯酮(2.1克，6.7毫摩尔)在二甲基甲酰胺(50毫升)中的-10℃下的溶液，同时搅拌。反应混合物在-10℃搅拌2小时，加入水(300毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。将合并的有机层分别用5％硫酸氢钾水溶液(100毫升×3)，饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升×3)，和盐水(100毫升×1)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到叔-丁基(2S)-3-(3-甲基环戊-1-烯基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(1.1克，50％产率)。

以类似的方式，由(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(环戊-3-烯-1-基)丙酸来合成叔-丁基((R)-3-(环戊-3-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯

例18

叔-丁基((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((R)-四氢呋喃-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯，和叔-丁基(S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((S)-四氢呋喃-3-基)丙烷-2-基氨基甲酸酯：

将Raney镍(50克)和四氢呋喃-3-甲醛的混合物(100克，50％水溶液，1.0摩尔)于室温下在氢气氛中搅拌12小时。将催化剂滤出，用水(20毫升)洗涤。将滤液和洗液合并，经由与甲苯共沸除去溶剂。蒸馏残余物，得到四氢-3-呋喃甲醇(45克)，其为无色油状物。

将三乙胺(13.7毫升，98毫摩尔)加入到四氢-3-呋喃甲醇(10.0克，98毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的0℃的溶液，然后滴入甲磺酰氯(12.3克，108毫摩尔)。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温，并搅拌过夜。加入盐酸水溶液(1N，100毫升)，将两层分离。有机层分别用1N盐酸水溶液(100毫升×2)，饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升×3)，和盐水(50mL×1)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗制的四氢-3-呋喃甲醇的甲磺酸盐。

将甲磺酸盐溶解在丙酮(1升)中，加入碘化钠(45.0克，0.3摩尔)。悬浮液在回流下加热过夜。混合物冷却至室温并过滤。滤饼用冷的丙酮(50毫升)洗涤。滤液和洗涤液合并并浓缩。将乙醚(100毫升)加入到残余物中，将所得沉淀物滤出，并用乙醚(100毫升×2)洗涤。将滤液和洗涤液浓缩，蒸馏残渣，得到3-(碘甲基)四氢呋喃(20.1克，95％产率)，其为黄色油状物。

依合成叔-丁基(2S)-3-(3-甲基环戊-1-烯基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯的类似方法来合成其余部分。

利用X-射线晶体学的分析来证实立体化学结构。

例子19

叔-丁基((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((R)-四氢呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯，和叔-丁基((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯：

依合成叔-丁基((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((R)-四氢呋喃-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯，和叔-丁基(S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-((S)-四氢呋喃-3-基)丙烷-2-基氨基甲酸酯的类似的方法来合成，而(S)-叔-丁基3-(呋喃-2-基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯之还原如下：

将钯/碳(2.0克，10％)加入(S)-叔-丁基3-(呋喃-2-基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(8.6克，28.9摩尔)在乙酸乙酯(400毫升)中的溶液。混合物于80℃下在氢气氛(1大气压)中搅拌过夜，然后冷却至室温。混合物经由硅藻土垫过滤，将滤液减压浓缩，得到(S)-叔-丁基1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代-3-(四氢呋喃-2-基)丙烷-2-氨基甲酸酯(8.4克，96％产率)，其为粘稠油状物，不经进一步纯化即用于下一步骤中。

利用X-射线晶体学的分析来证实立体化学结构。

例20

叔-丁基((S)-3-((1R，5S，6r)-二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯：

将m-CPBA(22.1克，108毫摩尔)在0℃1小时内分批加入到冰片二烯(10.0克，108毫摩尔)在二氯甲烷(400毫升)中的溶液，而后，反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时，然后过滤。滤液依次用冷的5％碳酸氢钠水溶液(200毫升)和冷水(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到(1S，5R，6R)-二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲醛，其为透明油状物。

将(1S，5R，6R)-二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲醛溶解在甲醇(150毫升)中，加入甲醇钠(8.15克，151毫摩尔)。混合物在回流下加热24小时，然后冷却至环境温度。混合物用水稀释，并用乙醚(200毫升×2)萃取。合并的有机层用水(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到反式-二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲醛(2.7g，收率23％，经两个步骤)，其为浅黄色油状物。

将反式-二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲醛(5.0克，6.3毫摩尔)，甲基2-(苄氧羰基氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸盐(23.0克，69.4摩尔)，和DBU(11.0克，69.4毫摩尔)在DCM(150毫升)中的混合物，于室温下搅拌1小时。混合物倒入饱和氯化铵水溶液(150毫升)中，然后用DCM(100毫升×2)萃取。合并的有机层用饱和氯化铵水溶液(100毫升×2)和盐水(100毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物用硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至4∶1)纯化，得到甲基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(反式-二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)丙烯酸酯(7.0克，48％产率，经两步骤)，其为无色油状物。

将氧化铂(PtO₂，0.8克)加到甲基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(反式-二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)丙烯酸酯(10.0克，33毫摩尔)在甲醇(200毫升)中的溶液。混合物在氢气氛下搅拌2小时。然后，混合物经由硅藻土垫过滤，浓缩，得到粗制的甲基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(反式-二环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸酯，其直接被使用而不需要进一步纯化。

将钯/碳(10％，1.0克)加入到的粗制的甲基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(反式-二环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸酯(10.0克，31.0毫摩尔)在甲醇(300毫升)中之溶液。混合物在氢气氛下搅拌12小时。混合物经由硅藻土垫过滤，然后浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1～4∶1)和制备型HPLC纯化，得到相应的胺(0.9克，产率9％，经两个步骤)，其为无色油状物。

将A_CCL(0.4克，3.67毫摩尔)于0℃下30分钟内滴入胺(0.52克，2.82毫摩尔)在含有三乙胺(0.96毫升，7.06毫摩尔)的DCM(20毫升)中的溶液，。反应混合物于0℃下搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)。所得混合物用DCM(20毫升)萃取，合并的有机层被浓缩，得到乙酰基-酰胺(0.6克，94％产率)，其为无色油状物。

将氢氧化锂(0.6克，14.6毫摩尔)加入乙酰基酰胺(0.60克，2.67毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)和水(20毫升)中的混合物。反应混合物在室温下搅拌0.5小时，用水(50毫升)稀释。溶液用乙酸乙酯(50毫升)洗涤，水相用2N盐酸水溶液(20毫升)调至pH＝4。所得沉淀物经由过滤收集并真空干燥，得到2-乙酰氨基-3-(反式-二环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸(0.5克，89％产率)，其为黄色固体。

用1M的氢氧化钠水溶液将2-乙酰氨基-3-(反式-二环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸(850毫克，4.00毫摩尔)在水(5毫升)中的混合物调至pH＝8.5。将混合物过滤，并将滤液加热到38℃，加入L-酰基转移酶(100毫克)。将混合物搅拌24小时，然后过滤。将滤液用1N盐酸水溶液调至pH＝2-3，所得混合物用乙酸乙酯(20毫升×2)洗涤。

将水层调到pH＝8-9，并加入Boc₂O(658毫克，3.0毫摩尔)在丙酮(10毫升)中的溶液。反应混合物在环境温度下搅拌过夜，除去丙酮。剩余的混合物调至pH＝3-4，然后用乙酸乙酯(20毫升×2)萃取。浓缩合并的萃取液，得到(S)-3-(反式-二环[3.1.0]己烷-6-基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸(1.14g，收率28％，经两个步骤)，其为无色油状物。

依合成叔-丁基(2S)-3-(3-甲基环戊-1-烯基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯之方法来合成其余部分。

例21

叔-丁基((S)-3-((1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己-3-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯：

将LiAlH₄(20.4克，0.54摩尔)在四氢呋喃(700毫升)中的悬浮液在氮气氛下冷却至0℃。逐滴加入环戊-3-烯羧酸(40.0克，0.36摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液。移除冷却浴，反应混合物升温至40℃并搅拌2小时。混合物再冷却至0℃，小心地逐滴加入水(24毫升)。所得混合物用稀盐酸水溶液调至pH＝2-3，然后用乙酸乙酯(300毫升×2)萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(300毫升×2)和盐水(300毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到环戊-3-烯基甲醇，其为浅黄色油状物(30.0克，85％产率)。

将三乙胺(151毫升，1.09摩尔)加入环戊-3-烯基甲醇(71克，0.72摩尔)在DCM(2.0升)中的溶液。混合物冷却至0℃，将TSCL(179.4克，0.94摩尔)在1.5小时内分批加入。然后再加入DMAP(4.4克，0.036摩尔)，反应混合物温热至环境温度，并在氮气下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液(1.0升)，将两相分离。水相用DCM(500毫升)萃取。合并有机相，用饱和氯化铵水溶液(1.0升)和盐水(1.0升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到环戊-3-烯基甲基4-甲基苯磺酸酯，其为棕色油状物(174克，95％产率)，不经进一步纯化而用于下一步骤。

将碘化钠(311克，2.07摩尔)加入环戊-3-烯基甲基4-甲基苯磺酸酯(174克，0.690摩尔)在丙酮(2.0升)中的溶液。反应混合物在70℃搅拌过夜，然后冷却至环境温度。加入水(2.0升)，混合物用DCM(1升×2)萃取。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚)纯化，得到4-(碘甲基)环戊-1-烯(119克，82％产率)，其为浅黄色油状物。

例22

依合成(2S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(四氢呋喃-3-基)丙酸的类似方法，由(1R，3r，5S)-3-(碘甲基)二环[3.1.0]己烷来合成(S)-3-((1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己-3-基)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸

将碳酸钾(3.3克，23.5毫摩尔)加入(S)-3-((1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己-3-基)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸(4.0克，15.8毫摩尔)在二甲基甲酰胺(120毫升)中之溶液。混合物在环境温度下搅拌0.5小时，随后加入MeI(2.7克，18.8毫摩尔)。反应混合物搅拌过夜，加入水(200毫升)。将得到的混合物用甲基叔丁基醚(MTBE，200毫升×2)萃取。合并有机相，用盐水(300毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到(S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(环戊-3-烯基)丙酸酯(4.0克，95％产率)，其为粘稠的油状物，不经进一步纯化即用于下一步骤。

将Et₂Zn(1M，18.6毫升，18.6毫摩尔)滴入(S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(环戊-3-烯基)丙酸酯(2.38克，8.86毫摩尔)在DCM(100毫升)中之0℃的溶液。混合物搅拌15分钟，再迅速加入CH₂I₂(2.15毫升，26.6毫摩尔)在DCM(13毫升mL)中的溶液。将反应混合物搅拌5分钟，再加入另一分的Et₂Zn(1M，9.75毫升，9.75毫摩尔)，随后再加入CH₂I₂(2.15毫升，26.6毫摩尔)在DCM(13毫升)中之溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物再冷却至0℃，加入盐酸水溶液(1N)调整pH＝1。分离两相，将水相用碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝8-9，然后用DCM(30毫升×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到(S)-甲基2-氨基-3-((1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己-3-基)丙酸酯(1.54克，95％产率)，其为粘稠的油状物，不经进一步纯化即用于下一步骤。

(S)-甲基2-氨基-3-((1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己-3-基)丙酸酯(1.54克，8.4毫摩尔)溶解于四氢呋喃(25毫升)中，并加入Boc₂O(2.19克，10.1毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30∶1)纯化，得到(S)-甲基3-((1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己-3-基氨基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸酯(2.3克，96％产率)，其为淡黄色油状物。

将氢氧化锂水合物(1.40克，33.4摩尔)加入(S)-甲基3-((1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己-3-基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸酯(3.15克，11.1摩尔)在水/四氢呋喃(80毫升，1∶1)中之溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(50毫升×2)洗涤。丢弃有机相，水相用盐酸水溶液酸化至pH＝3-4。所得混合物用DCM(100毫升×2)萃取，合并有机相并浓缩，得到(S)-3-((1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己-3-基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸(3.2克，定量)，其为粘稠的油状物，不经进一步纯化即用于下一步骤。

将氯甲酸乙酯(1.35毫升，14.27毫摩尔)在0℃下加入(S)-3-((1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己-3-基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸(3.2克，11.89毫摩尔)在四氢呋喃/DCM(50毫升，1∶1)中之溶液，，随后滴入NMM(1.58毫升，14.27毫摩尔)。反应混合物在0℃氮气氛下搅拌1小时(溶液A)。

将TEA(2.16毫升，15.50毫摩尔)在0℃下滴入N，O-二甲基羟胺(盐酸盐，1.39克，14.3毫摩尔)在DCM(40毫升)中之溶液。此混合物转移到装溶液A的烧瓶中，所得的混合物温热至室温并搅拌2小时。加入水(50毫升)，分离两层。有机层用水(50毫升)洗涤，且用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)纯化，得到叔-丁基(S)-3-((1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己-3-基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(3.0克，87％产率)，其为无色油状物。

将新鲜制备的丙-1-烯-2-基溴化镁(38.4毫摩尔，40毫升，在四氢呋喃中)在0℃下滴入叔-丁基(S)-3-((1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己烷-3-基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2基氨基甲酸酯(3.0克，9.6毫摩尔)在无水四氢呋喃(40毫升)中的溶液中。反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后用饱和氯化铵水溶液(100毫升)淬熄。所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取，合并有机相萃取液，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1～50∶1)纯化，得到叔-丁基(S)-1-((1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己-3-基)-4-甲基-3-氧代戊-4-烯-2-基氨基甲酸酯(1.1克，产率39％)，其为无色油状物。

将叔-丁基(S)-1-((1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己-3-基)-4-甲基-3-氧代戊烷-4-烯-2-基氨基甲酸酯(1.6克，5.5毫摩尔)在DMF(27毫升)中之溶液冷却至-20℃，在氮气下逐滴加入漂白剂(8.30毫升，10.9毫摩尔，10％活性调味品)。将反应混合物升温至0℃，并搅拌2小时。加入水(50毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。将有机相合并，用盐水(50毫升×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1)纯化，得到叔-丁基((S)-3-((1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己烷-3-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(0.75克，44％产率)，其为粘稠的油状物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ4.84(d，J＝8.4Hz，1H)，4.20(t，J＝9.0Hz，1H)，3.26(t，J＝5.1Hz，1H)，2.88(t，J＝5.1Hz，1H)，1.96(dd，J＝12.0，6.0Hz，1H)，1.85(dd，J＝12.0，6.6Hz，1H)，1.56-1.64(m，3H)，1.51(s，3H)，1.46(s，9H)，1.41-1.52(m，2H)，1.30-1.37(m，2H)，0.23-0.30(m，1H)，0.13-0.18(m，1H).C₁₇H₂₇NO₄之MS(EI)为332.2[M+Na]⁺。其立体化学结构由X-射线晶体学之分析证实。

例23

叔-丁基((S)-3-(2-甲基环戊烷-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯：

将MeI(36.9克，0.250摩尔)在环境温度下加入乙基2-氧代环戊羧酸盐(20.3克，0.130摩尔)和碳酸钾(53.8克，0.390摩尔)在丙酮(90毫升)中的悬浮液。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后在回流下加热1小时。丙酮在减压下除去，将乙醚(200毫升)加入残余物中。所得混合物搅拌15分钟并过滤。滤液在减压下进行浓缩，而后进行真空蒸溜，得到乙基1-甲基-2-氧代环戊烷羧酸甲酯(20.5克，92％产率)。

将乙基-1-甲基-2-氧代环戊烷羧酸甲酯(20.0克，0.120摩尔)在盐酸(浓，150毫升)中的混合物在回流下加热3小时。混合物冷却至环境温度，然后用DCM(150毫升×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到2-甲基环戊酮(9.5克，80％产率)，其为无色油状物。

将LDA溶液(2N，303毫升，0.610摩尔)在-78℃下加入2-甲基环戊酮(59.5克，0.610摩尔)在四氢呋喃(500毫升)中的溶液，将混合物在-78℃下搅拌16小时，然后将N-苯基三氟甲磺酰亚胺(260克，0.730摩尔)在四氢呋喃(150毫升)中之溶液，在-78℃下通过套管加入。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时，用10％氢氧化钠水溶液(200毫升)淬熄反应物，所得混合物用乙醚(300毫升×3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的油状物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚)纯化，得到2-甲基环戊-1-烯-1-基三氟甲磺酸盐(104克，74％产率)。

将三甲基氯硅烷(5.0毫升，0.2当量)在氮气氛下加入锌粉(11.7克，180毫摩尔)在新蒸馏的二甲基甲酰胺(20毫升)中的悬浮液。将悬浮液剧烈搅拌35分钟。得到的浅橙色的上层清液用注射器移除。活化的锌用二甲基甲酰胺(20毫升×2)洗涤。将甲基-N-(叔-丁氧羰基)-3-碘-L-丙氨酸(9.8克，30毫摩尔)在0℃下加入活化的锌粉在新鲜蒸馏的二甲基甲酰胺(50毫升)中的悬浮液，混合物搅拌5分钟，并移去冷却浴。混合物在环境温度下搅拌20分钟。灰色的上层清液在氮气中经由注射器转移入干燥的烧瓶中，剩余的锌金属用二甲基甲酰胺(10毫升)洗涤，然后转移(溶液A)。

将Pd(dppf)Cl₂(1.2克，1.5毫摩尔)加入2-甲基环戊-1-烯-1-基三氟甲磺酸盐(8.60克，37.5毫摩尔)在二甲基甲酰胺(18毫升)中的溶液中。所得棕色溶液在室温下搅拌20分钟。溶液A在0℃下加入，反应混合物温热至环境温度并搅拌16小时。将混合物倒入水/乙酸乙酯(1∶1，300毫升)中，所得悬浮液经由硅藻土垫过滤。将两相分离，水相用乙酸乙酯(150毫升×2)萃取。合并的有机相用水(200毫升×2)和盐水(200毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经游硅胶快速柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)纯化，得到(S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(2-甲基环戊-1-烯-1-基)丙酸酯(5.9克，68％产率)，其为浅黄色油状物。

将氢氧化锂·水(10.4克，0.25摩尔)在0℃下加入(S)-甲基2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-(2-甲基环戊-1-烯-1-基)丙酸酯(35.0克，0.124摩尔)在甲醇/水(250毫升/125毫升)中之溶液中，反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用盐酸水溶液(0.5N)调至pH＝7-8。在减压下除去有机溶剂，剩余的混合物用氢氧化钠水溶液(0.5N)调至pH＝10。溶液用乙酸乙酯(150毫升×2)洗涤，用盐酸水溶液(0.5N)调至pH＝3-4。所得混合物用乙酸乙酯(150毫升×3)萃取，合并的萃取液用水(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到相应的酸(32克，96％产率)，其为浅黄色油状物。

依叔-丁基((S)-3-((1R，3r，5S)-二环[3.1.0]己-3-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯之合成方法来合成其余部分。

例24

叔-丁基((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯：

将4-氯丁酰氯(12.1克，86毫摩尔)在0℃下滴入Boc-L-Dap(16.0克，78毫摩尔)在二恶烷(160毫升)和10％碳酸钠水溶液(180毫升)中之溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌过夜。混合物用1N盐酸水溶液中和至pH＝3，用乙酸乙酯(300毫升×3)萃取。将合并的有机相用1N盐酸水溶液(300毫升×3)和盐水(300毫升×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4-氯丁酰氨基)丙酸(15.5克，64％产率)，其直接被使用而不需要进一步纯化。

将碳酸钾(7.0克，51毫摩尔)加入到(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4-氯丁酰氨基)丙酸(10.0克，34.0毫摩尔)在乙腈(100毫升)中之溶液，然后加入甲基碘(5.6克，41毫摩尔)。悬浮液在50-60℃下加热4小时。之后，混合物冷却至室温，经过滤，滤饼用乙腈(50毫升)洗涤。将滤液和洗涤液合并并浓缩至干。残余物经由硅胶快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到相应的酯。.

该酯溶解在二甲基甲酰胺(100毫升)中，在0℃下加入氢化钠(60％悬浮液，1.1克，45毫摩尔)，反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌过夜。反应物用冰-水(500毫升)淬熄，所得混合物用乙酸乙酯(300毫升×3)萃取。合并的有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(500毫升×3)，1N盐酸水溶液(500毫升×3)，和盐水(300毫升×1)洗涤，。有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到甲酯(6.0克，57％产率)，其为油状物。

将甲酯(6.0克，21毫摩尔)溶解在甲醇(20毫升)中，氢氧化锂(2.0克，84毫摩尔)在水(10毫升)中的溶液在0℃下加入，同时搅拌。反应混合物搅拌3小时，然后用2N盐酸水溶液调至pH＝3。将所得混合物浓缩，得到(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸(4.1克，72％产率)，其直接被使用而不需要进一步纯化。

依叔-丁基(2S)-3-(3-甲基环戊-1-烯基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯之合成方法来合成其余部分。

例25

叔-丁基((2S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯：

将LiHMDS(26.3克，157毫摩尔)在四氢呋喃(250毫升)中的溶液于-78℃下氮气气氛中滴入Boc-Glu(OMe)-OMe(20.0克，72.6毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液。混合物在-78℃下搅拌1.5小时，将溴乙腈(13.0克，108毫摩尔)于-70℃下在1小时内滴入。反应混合物在-78℃下搅拌2小时，在一个部分预先冷却的甲醇(10毫升)中淬熄。将混合物搅拌10分钟，然后用乙酸(9毫升)在四氢呋喃(60毫升)中的预冷却的溶液处理。再将混合物搅拌10分钟，然后倒入盐水(200毫升)中。所得混合物用乙酸乙酯(300毫升×2)萃取，合并的萃取液用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到(2S)-二甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸(16.0克，70％产率)，其为浅棕色油状物。

将10％钯/碳(2.0克)加入(2S)-二甲基2-((叔-丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸(10.0克，31.8毫摩尔)在甲醇(240毫升)中之溶液，混合物在氢气气氛(70psi)的条件下搅拌3小时。混合物经由硅藻土垫过滤，将滤液在减压下蒸发。残余物用甲基叔丁基醚处理并再次蒸发，得到(4S)-二甲基2-(2-氨基乙基)-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)戊二酸(粗制品)，其为淡粉红色固体。

将三乙胺(20毫升)加入(4S)-二甲基2-(2-氨基乙基)-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)戊二酸(粗制品)在四氢呋喃(20毫升)中之溶液中。反应混合物在60℃搅拌过夜，然后冷却至环境温度。加入水(50毫升)，所得混合物用二氯甲烷(100毫升×2)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到(2S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸酯(5.5克，产率60％，经两个步骤)，其为浅棕色油状物。

将氢氧化锂(1.6克，38毫摩尔)加入到(2S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸酯(5.5克，19毫摩尔)在甲醇(50毫升)和水(25毫升)中之溶液。混合物在环境温度下搅拌1小时。溶液用水(50毫升)稀释，并用乙酸乙酯(50毫升)洗涤。水相用0.1N盐酸水溶液调到pH＝2，所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到相应的酸(5.1克，定量)，其为黄色油状物。

将二甲基羟胺盐酸盐(1.14克，11.7毫摩尔)，酸(2.12克，7.80毫摩尔)，EDCI(2.24克，11.7毫摩尔)，和HOBt(1.58克，11.7毫摩尔)在二甲基甲酰胺(10毫升)中的的混合物冷却至0℃，并加入三乙胺(3.0毫升，23.3毫摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。合并的萃取液用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1纯化)，得到叔-丁基((2S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(1.3克，53％产率)，其为黄色油状物。

将正丁基锂(2.5M，3.17毫升，7.9毫摩尔)在-78℃下逐滴加入到异丙烯基溴化镁(0.9克，8.3毫摩尔)在四氢呋喃(15.0毫升)中的溶液，混合物在-78℃下搅拌30分钟。再将(叔-丁基-((2S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙烷-2-基(2S)-1)氨基甲酸酯(500毫克，1.58毫摩尔)在四氢呋喃(5.0毫升)中的溶液逐滴加入。反应混合物在-78℃搅拌3小时，然后温热至室温并搅拌12小时。加入饱和氯化铵水溶液(50毫升)，得到的混合物用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到叔-丁基((2S)-4-甲基-3-氧代-1-(2-氧代吡咯烷-3-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯(200毫克，42％产率)，其为黄色油状物。

将30％过氧化氢(1.5克，1.4毫摩尔)在0℃下加入叔-丁基((2S)-4-甲基-3-氧代-1-(2-氧代吡咯烷-3-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯(200毫克，0.67毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液，随后再加入芐腈(520毫克，5.00毫摩尔)和DIPEA(0.87毫升，5.0毫摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌8小时后，然后用水(25毫升)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到叔-丁基((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-(-2-氧代吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(95毫克，45％产率)，其为黄色油状物。

例26

叔-丁基((2S)-3-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯：

依合成叔-丁基((S)-3-((R)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯之类似的方法来合成叔-丁基((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯。

粗制的(4S)-二甲基2-(2-氨基乙基)-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)戊二酸(5.00克，15.7毫摩尔)溶解于甲醇(100毫升)和40％甲醛(1.0克，14毫摩尔)中，加入钯/碳(0.8克)。混合物于环境温度下在氢气气氛(20psi)中搅拌8小时。混合物经由硅藻土垫过滤，滤液在减压下蒸发，得到(2S)-二甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-(2-(甲基氨基)乙基)戊烷二酸盐(5.0克，粗产物)，其为深棕色油状物。

例27

(S)-2-氨基-3-((S)-3，3-二氟环戊基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮，和(S)-2-氨基-3-((R)-3，3-二氟环戊基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮：

碘(121克，0.480摩尔)和三苯基膦(135克，0.520摩尔)在乙腈(600毫升)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后加入环戊烷-1，3-二酮(39.2克，0.400摩尔)和三乙胺(66.1毫升，0.480摩尔)。反应混合物在100℃下搅拌过夜，将混合物冷却至室温并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至5∶1)纯化，得到3-碘代环戊烷-2-烯酮(56克，67％产率)，其为无色固体。

将(R)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-碘代丙酸酯(32.9克，0.100摩尔)在二甲基甲酰胺(20毫升)中的溶液在氮气保护下加入到锌(19.5克，0.300摩尔)和碘(6.6克，26毫摩尔)在二甲基甲酰胺(30毫升)中的混合物中。该混合物在环境温度下搅拌1小时。然后先后加入3-碘代环戊烷-2-烯酮(20.8克，0.100摩尔)在二甲基甲酰胺(50毫升)中的溶液，Pd₂(dba)₃(2.3克，2.5毫摩尔)，和S-Phos(2.1克，5.0毫摩尔)。反应混合物在50℃下搅拌过夜，混合物冷却至室温，加入水(100毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(150毫升×3)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)纯化，得到(S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(3-氧代环戊烷-1-烯基苯基)丙酸酯(17克，60％产率)，其为浅黄色油状物。

将(S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(3-氧代环戊烷-1-烯基)丙酸酯(23.0克，81.2毫摩尔)在甲醇(100毫升)中的溶液于室温在钯/碳(3.0克)的存在下氢化过夜。将钯/碳滤出，并将滤液浓缩，得到无色油状物(22.0克)。

粗制的环戊酮(22.0克，77.2毫摩尔)溶解于二氯甲烷(100毫升)中，加入三氟化硫(37.3克，0.230摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌2天，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)。将两层分离，水层用二氯甲烷(100毫升×3)萃取。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30∶1至10∶1)纯化，得到(2S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(3，3-二氟环戊基)丙酸酯(15克，63％产率)，其为浅黄色油状物。

将氢氧化锂·水(6.2克，0.15摩尔)加入(2S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(3，3-二氟环戊基)丙酸酯(15.0克，48.8毫摩尔)在水/四氢呋喃(50毫升/50毫升)中的混合物中。反应混合物在室温下搅拌1小时。除去四氢呋喃，剩余的水溶液用10％硫酸氢钾水溶液酸化到pH＝4-5。所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到相应的酸(14.3克)，其为浅黄色油状物，直接被使用而不需要进一步纯化。

将粗制的酸(14.3克，48.8毫摩尔)溶解于二氯甲烷(100毫升)中，加入N-甲基吗啉(4.93克，48.8毫摩尔)。将溶液冷却至0℃，逐滴加入异丁基碳酰氯6.70克，48.8毫摩尔)。混合物在0℃下搅拌1小时，随后加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(5.23克，53.7毫摩尔)和三乙胺(7.67毫升，55.2毫摩尔)在二氯甲烷(30毫升)中的混合物。反应混合物在室温下搅拌1小时。混合物倒入水(150毫升)，将两相分离。水相用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30∶1至10∶1)纯化，得到相应的Weinreb酰胺(11.0克)，其为无色油状物。

将Weinreb酰胺(11.0克，32.7毫摩尔)溶解于四氢呋喃(100毫升)中，在0℃下加入丙-1-烯-2-基溴化镁(28.5克，0.200摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液，反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在环境温度下搅拌2小时。混合物倒入10％的硝酸水溶液(150毫升)，将所得混合物用乙酸乙酯(200毫升×3)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30∶1至10∶1)纯化，得到叔-丁基(2R)-1-(3，3-二氟环戊基)-4-甲基-3-氧代戊烷-4-烯-2-基氨基甲酸酯(4.5克，产率29％，经3步骤)。

含水次氯酸钠(10％，70.6克，94.6毫摩尔)逐滴加入到叔-丁基(2R)-1-(3，3-二氟环戊基)-4-甲基-3-氧代戊烷-4-烯-2-基氨基甲酸酯(5.00克，15.8毫摩尔)在二甲基甲酰胺(20毫升)中-20℃的溶液，同时保持内部温度低于-10℃。反应混合物在0℃下搅拌2小时，，然后在室温下过夜。将混合物倒入水(100毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(150毫升×3)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30∶1至10∶1)纯化，得到叔-丁基(2S)-3-(3，3-二氟环戊基)-1-((R)基-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(2.5克，48％产率)。

将三氟乙酸(1.71克，15.0毫摩尔)加入叔-丁基(2S)-3-(3，3-二氟环戊基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(2.5克，7.5毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后浓缩，得到胺(定量)。

将胺(三氟乙酸盐，7.5毫摩尔)溶解于1，4-二恶烷(30毫升)中，然后在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH＝8，加入Cbz-OSu(2.24克，9.0毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30∶1至10∶1)纯化，得到非对映体(2.4克，产率69％)，其进一步经由手性制备型HPLC分离，分别得到纯的芐基(S)-3-((S)-3，3-二氟环戊基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(1.1克)，和芐基(S)-3-((R)-3，3-二氟环戊基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(0.7克)。

芐基(S)-3-((S)-3，3-二氟环戊基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(200毫克，0.550毫摩尔)于0-5℃在钯/碳(0.1克)，和对甲苯磺酸·水的存在下(104毫克，0.550毫摩尔)在甲醇(6毫升)中氢化1小时，然后将钯/碳滤出，滤液浓缩至干，得到(S)-2-氨基-3-((S)-3，3-二氟环戊基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)丙-1-酮，其立即被使用。

依类似的方法来合成(S)-2-氨基-3-((R)-3，3-二氟环戊基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮。

例28

叔-丁基((S)-3-((1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)环己基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯：

在帕尔摇动罐中的(S)-甲基2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸酯(15.0克，64.0毫摩尔)，乙酸(322微升，5.59毫摩尔)，和氧化铂(1.29克，5.66毫摩尔)在异丙醇(322毫升)中的混合物，用氢气(60psi)氢化2小时。混合物经硅藻土垫过滤，并浓缩。经由柱色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，提供顺式/反式异构体(33.0克)的混合物，经由乙酸乙酯中再结晶，得到无色固体的顺式醇(S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-((1s，4R)-4-羟基环己基)丙酸酯(1.93克，10％，90％纯度)，及透明油状的反式醇(S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-((1r，4S)-4-羟基环己基)丙酸酯(1.41毫克，7％，85％纯度)，和过度还原的(S)-甲基2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-环己基丙酸酯(10.3克，56％)。富集的异构体不经进一步纯化而用于随后的反应中。

将2，2，2-三氯乙酰亚胺酸4-甲氧基-芐基酯(28.0克，99.7毫摩尔)和PPTS(1.67克，6.65毫摩尔)在0℃下加入(S)-甲基2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-((1r，4S)-4-羟基环己基)丙酸酯(20.0克，66.5毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中。反应混合物温热至环境温度，放置24小时。加入二氯甲烷(200毫升)，有机层用碳酸氢钠(饱和)，水，及盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经由柱色谱法纯化，得到(S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-((1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)环己基)丙酸酯(23.0克，82％)，其为无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26(d，J＝8.7Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，4.88(d，J＝8.1Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.33(m，1H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，3.26(m，1H)，2.08(m，2H)，1.90(m，2H)，1.74-1.15(m，5H)，1.43(s，9H)，0.89(m，2H).C23H35NO6之MS(EI)为444.2[M+Na]+.

将氢氧化钠(水溶液，1M，71.2毫升，71.2毫摩尔)在0℃下加入(S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-((1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)环己基)丙酸酯(15.0克，35.6毫摩尔)在甲醇(150毫升)中的溶液中。混合物在环境温度下搅拌4小时。在除去溶剂后，残留物用二氯甲烷(200毫升)稀释，溶液用盐酸(1M)调至pH2-3。有机层用水，及盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经由柱色谱法纯化，得到(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-((1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)环己基)丙酸(12.5克，86％)。

将羰基二咪唑(6.48克，40.0毫摩尔)在0℃下加入(S)-2的溶液-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-((1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)环己基)丙酸(12.5克，30.7毫摩尔)在DCM(150毫升)中的溶液中，混合物在0℃下搅拌0.5小时。加入二甲基羟胺盐酸盐(5.99克，61.4毫摩尔)和DIEA(7.90克，61.4毫摩尔)。将混合物温热至室温并搅拌20小时。有机层用水，0.2N的盐酸，碳酸氢钠(饱和)，水，及盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层合并，过滤，并浓缩。经由柱色谱法纯化，得到叔-丁基((S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-3-((1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)环己基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(8.9克，64％)。

将2-丙烯基溴化镁(0.5M，118毫升，59.3毫摩尔)在1小时内加入叔-丁基((S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-3-(1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)环己基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(8.9克，19.8毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液中。混合物在-20℃下搅拌2天，然后温热至室温。混合物再搅拌2小时，然后倒入饱和氯化铵水溶液(400毫升)中，并搅拌1小时。加入乙酸乙酯(200毫升)，该混合物用盐酸(6N)调至pH2-3。有机层用水，及盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，并经由硅胶柱色谱法纯化，以提供叔-丁基((S)-1-((1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)环己基)-4-甲基3-氧代戊烷-4-烯-2-基)氨基甲酸酯(7.4克，87％)。

将次氯酸钠(6％w/w，42.6毫升，34.4毫摩尔)加入叔-丁基((S)-1-((1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)环己基)-4-甲基-3-氧代戊烷-4-烯-2-基)氨基甲酸酯(7.40克，17.2毫摩尔，1.0当量)在二甲基甲酰胺(130毫升)中-10℃之溶液，其加入速率可以保持低于-10℃的内部温度。混合物在0℃下搅拌7小时，然后用乙酸乙酯(150毫升)和水(150毫升)稀释，并用乙酸乙酯(2×)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。粗制残余物经由柱色谱纯化，以提供叔-丁基((S)-3-((1r，4S)-4-((4-甲氧基芐基)氧基)环己基)-1-((R)-2甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(3.12克，41％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.27(d，J＝6.9Hz，1H)，6.87(d，J＝6.9Hz，1H)，4.84(d，J＝9.0Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.31(m，1H)，3.79(s，3H)，3.27-3.25(m，2H)，2.88(d，J＝5.1Hz，1H)，2.11-1.84(m，3H)，1.72-1.65(m，2H)，1.51(s，3H)，1.48(s，9H)，1.50-0.98(m，6H).C₂₅H₃₇NO₆之MS(EI)为470.2[M+Na]⁺.

例29

叔-丁基((S)-3-环己基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯：

将三乙胺(5.43毫升，41.9毫摩尔)加入二甲基羟胺盐酸盐(3.98克，40.6毫摩尔)在DCM(50毫升)中之0℃的溶液中。在一个单独的烧瓶中，(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酸(10.0克，36.9毫摩尔)在DCM(50毫升)和四氢呋喃(50毫升)中之溶液冷却至0℃，加入氯甲酸异丁酯(4.83毫升，36.9毫摩尔)，接着加入N-甲基吗啉(4.06毫升，36.9毫摩尔)。1小时后，加入二甲基羟基胺混合物。将合并的混合物温热至环境温度，置放16小时，其间，用水淬熄，再以碳酸氢钠(饱和的)洗涤，以乙酸乙酯(2×)萃取，再用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。得到(S)-叔-丁基(3-环己基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(12.2克)，其为无色油状物，直接被使用无需进一步纯化。C₁₆H₃₀N₂O₄之MS(EI)为215.3[M-Boc]⁺.

将异丙烯基溴化镁(71.2毫升的甲基-四氢呋喃1.5N溶液，0.107摩尔)在0℃滴入(S)-叔-丁基(3-环己基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(12.2克，38.9毫摩尔)在四氢呋喃(150毫升)中的溶液中。在0℃下搅拌2小时后，混合物用庚烷/柠檬酸(1∶1)淬熄。产物用乙酸(2×)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。粗产物在冷(0℃)甲醇中研磨，得到(S)-叔-丁基(1-环己基-4-甲基-3-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯(536克，49％)，其为无色结晶固体。C₁₇H₂₉NO₃之MS(EI)为196.2[M-Boc]⁺.

将次氯酸钠(47.1毫升的9.5％w/w的溶液，36.2毫摩尔)于-10℃加入(S)-叔-丁基(1-环己基-4-甲基-3-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯(536克，18.1毫摩尔)在二甲基甲酰胺中之溶液中，其加入速率要保持≤-10℃的内部温度，将反应混合物转移到冰浴中，再搅拌2小时，用水和乙酸乙酯稀释，再用乙酸乙酯(2×)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经由柱色谱法(3∶1庚烷/EtOAc)纯化，得到叔-丁基((S)-3-环己基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(3.68克，65％)，其为无色无定形固体。C₁₇H₂₉NO₄之MS(EI)为310.2(MH^-).

依类似方法合成下列化合物：

叔-丁基((S)-3-环丙基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯

叔-丁基((S)-3-环丁基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯

例30

叔-丁基((S)-3-环戊基-1-((R)-环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯：

将圆底烧瓶中的甲醇(450毫升)冷却至0℃，逐滴加入乙酰氯(55毫升，0.77摩尔)。添加完成后，混合物在环境温度下搅拌10分钟，将H-Ser-OH(30克，0.29摩尔)分三部分加入。反应混合物加热至80℃，持温2小时，然后浓缩。残余物在真空下干燥，得到(S)-甲基2-氨基-3-羟基丙胺盐酸盐(定量)，其为无色固体，不经进一步纯化即用于下一步骤。

粗致品(S)-甲基2-氨基-3-羟基丙胺盐酸盐(0.29摩尔)悬浮于DCM(200毫升)中，将三乙胺(79毫升，0.57摩尔)和Boc₂O(68克，0.31摩尔)在0℃下加入混合物中，移去冷却浴，反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用MTBE(300毫升)稀释。将混合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法纯化，得到(S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酸酯(60克，94％产率)，其为无色油状物。

将三苯基膦(131克，0.500摩尔)和咪唑(34克，0.50摩尔)在DCM(600毫升)中的混合物冷却至0℃，在0.5小时中将碘(127克，0.50摩尔)一小份一小份地加入。移去冷却浴，混合物搅拌0.5小时。知后，将混合物再冷却至0℃，滴入(S)-甲基2-((叔--丁氧羰基)氨基)-3-羟基丙酸酯(73克，0.33摩尔)在DCM(300毫升)中之溶液。在加入后，移去冷却浴，并且将混合物温热至环境温度并搅拌1.5小时。将混合物过滤，滤液浓缩以除去大部分溶剂。将甲基叔-丁基醚(400毫升)加入到残余物中，将混合物过滤以除去三苯基膦氧化物。将滤液浓缩，残余物经由硅胶快速柱色谱法纯化，得到(R)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-碘代丙酸乙酯(74.0克，68％产率)，其为无色固体。

环戊-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯的合成，其过程被描述于叔-丁基((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯的合成中，

将TMSCl(46毫升)滴入锌(123克，1.90摩尔)在DMF(500毫升)中的溶液中。混合物在环境温度下搅拌45分钟。排弃上层清液，残留物用DMF(2×200毫升)洗涤。所得固体重新悬浮于DMF(200毫升)中，将混合物冷却至0℃。加入(R)-甲基2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-碘代丙酸酯(104克，0.320摩尔)在DMF(300毫升)中的溶液。将混合物于0℃在氮气氛下搅拌20分钟。排弃上层清液，并滴加到环戊-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(90克，0.37摩尔)和Pd(dppf)Cl₂(3.9克，4.7毫摩尔)在DMF(500毫升)中的溶液中。加完后，反应混合物在50℃氮气氛下搅拌过夜，然后冷却至环境温度。加入盐水(500毫升)，得到的混合物用MTBE(3×300毫升)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1～40∶1)纯化，得到(S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(环戊-1-烯-1-基)丙酸酯，其为粘性油状物(62克，72％产率)。

将氢氧化锂水合物(19.3克，0.460摩尔)加入(S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3(环戊-1-烯-1-基)丙酸酯(62克，0.23摩尔)在水/甲醇(900毫升，2∶1)中之溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩以除去大部分甲醇。残余物用DCM(400毫升)洗涤，水相用稀盐酸酸化至pH＝3-4。所得混合物用DCM(3×300毫升)萃取。合并有机层，并浓缩，得到(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(环戊-1-烯-1-基)丙酸(56克，95％产率)，其为粘稠的油状物，不经进一步纯化而用于下一步骤。

将钯/碳(23克，0.022摩尔，10％)加入(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(环戊-1-烯-1-基)丙酸(56克，0.22摩尔)在甲醇(500毫升)中的溶液中。混合物在环境温度氢气氛(1个大气压)中搅拌过夜，然后经由硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩，得到(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-环戊基丙酸(55克，97％产率)，其为粘稠油状物，不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

将四氢呋喃/DCM(800毫升，1∶1)加入装在烧瓶中的化合物(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-环戊基丙酸(55.0克，214毫摩尔)。溶液冷却至0℃，并依次滴入氯甲酸乙酯(24.5毫升，257毫摩尔)和NMM(28.4毫升，257毫摩尔)。加完后，混合物在0℃氮气氛下搅拌1小时。将DCM(400毫升)加入另一烧瓶中的N，O-二甲基羟胺盐酸(25.0克，257毫摩尔)中。混合物冷却至0℃，并加入TEA(38.7毫升，278毫摩尔)。所得混合物转移到先前的反应烧瓶中。反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后用水(500毫升)将反应物淬熄，分离两相，有机相用水(500毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到(S)-叔-丁基(3-环戊基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯，其为无色油状物(60克，93％产率)，不经进一步纯化即用于下一步骤。

将乙烯基溴化镁(16.7毫升，33.3摩尔)在0℃下滴到(S)-叔-丁基(3-环戊基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(2.5克，8.3毫摩尔)在四氢呋喃(35毫升)中的溶液中。添加完成后，反应混合物在0℃搅拌2小时，然后用饱和氯化铵水溶液(30毫升)淬熄。将所得混合物用乙酸乙酯(2×40毫升)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1)纯化，得到(S)-叔-丁基(1-环戊基-3-氧代戊烷-4-烯-2-基)氨基甲酸酯(854毫克，38％产率)，其为黄色油状物。

将(S)-叔-丁基(1-环戊基-3-氧代戊烷-4-烯-2-基)氨基甲酸酯(854毫克，3.20毫摩尔)在二甲基甲酰胺(70毫升)中的溶液冷却至-20℃，将漂白剂溶液(9.50毫升，12.8毫摩尔，10％活性香料)在氮气下滴入。反应混合物升温至0℃，并搅拌1.5小时。加入水(70毫升)，混合物用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并有机相，用盐水(2×50毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝80∶1)纯化，得到叔-丁基((S)-3-环戊基-1-((R)-环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(390毫克，沾染一些杂质，43％产率)，，其为黄色粘性油状物。

例31

叔-丁基((S)-3-(环戊烷-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯：

将碳酸钠(104克，0.980摩尔)加入环戊酮(55克，0.66摩尔)在DCM(1.3升)中的溶液中，混合物冷却至-20℃。将三氟甲磺酸酐(121毫升，0.720摩尔)滴入溶液中。在加入后，移除冷却浴，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。GC-MS分析表明该反应不完全，再加入额外的三氟甲磺酸酐(33毫升，0.20摩尔)。反应混合物再搅拌4小时，然后用水(800毫升)淬熄。水相用DCM(300毫升)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，并浓缩，得到环戊烯基三氟甲烷磺酸，其为粘稠的油状物(104克，73％产率)，不经进一步纯化即用于下一步骤。

将TMSCl(46毫升)滴入锌(123克，1.90摩尔)在DMF(500毫升)中的悬浮液。混合物在环境温度下搅拌45分钟。除去上层清液，残余物用DMF(200毫升×2)洗涤。所得固体重新悬浮于DMF(200毫升)中，混合物冷却至0℃。将(R)-甲基2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-碘代丙酸酯(104克，0.320摩尔)在DMF(300毫升)中的溶液加入。混合物在0℃氮气氛下搅拌20分钟。除去上层清液，并滴入到环戊-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯(90克，0.37摩尔)和Pd(dppf)Cl₂(3.9克，4.7毫摩尔)在DMF(500毫升)中的溶液中。加完后，反应混合物在50℃氮气氛下搅拌过夜，然后冷却至环境温度。加入盐水(500毫升)，得到的混合物用MTBE(300毫升×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1～40∶1)纯化，得到(S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-环戊烯基丙酸酯，其为粘性油状物(62克，72％收率)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.48(br s，1H)，4.97(d，J＝6.6Hz，1H)，4.40-4.43(m，1H)，3.74(s，3H)，2.46-2.63(m，2H)，2.23-2.34(m，4H)，1.82-1.93(m，2H)，1.45(s，9H).

将氢氧化锂水合物(19.3克，0.460摩尔)加入(S)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-环戊烯基丙酸酯(62克，0.23摩尔)在水/甲醇(900毫升，2∶1)中之溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后浓缩以除去大部分甲醇。残余物用DCM(400毫升)洗涤，水相用稀盐酸酸化至pH＝3-4。所得混合物用DCM(300毫升×3)萃取。合并有机层，并浓缩，得到(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-环戊烯基丙酸(56克，95％产率)，其为粘稠油状物，不经进一步纯化即用于下一步骤。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.47(br.s，1H)，5.52(br.s，1H)，4.98(d，J＝8.1Hz，1H)，4.40-4.44(m，1H)，2.50-2.70(m，2H)，2.25-2.34(m，4H)，1.79-1.93(m，2H)，1.45(s，9H).

将四氢呋喃/DCM(800毫升，1∶1)加入装在烧瓶中的(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-环戊烯基丙酸(55.0克，214毫摩尔)。溶液冷却至0℃，将氯甲酸乙酯(24.5毫升，257毫摩尔)和NMM(28.4毫升，257毫摩尔)依次滴入溶液。加完后，混合物在0℃氮气氛下搅拌1小时。将DCM(400毫升)加入装在另一烧瓶中的N，O-二甲基羟胺盐酸(25克，257毫摩尔)。混合物冷却至0℃，并加入TEA(38.7毫升，278毫摩尔)。所得混合物转移到先前的反应烧瓶中。反应混合物温热至室温并搅拌过夜。混合物用水(500毫升)淬熄，有机相用水(500毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到(S)-叔-丁基(3-(环戊-1-烯-1-基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯，其为无色油状物(60克，93％产率)，不经进一步纯化即用于下一步骤。

将新鲜制备的丙-1-烯-2-基溴化镁(96.0毫升，1.08摩尔)在0℃下滴加到的(S)-叔-丁基(3-(环戊烷-1-烯-1-基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(81克，0.27摩尔)在四氢呋喃(600毫升)中之溶液。添加完成后，反应混合物在0℃搅拌2小时，然后用饱和氯化铵水溶液(500毫升)淬熄。所得混合物用乙酸乙酯(400毫升×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1)纯化，得到(S)-叔-丁基(1-(环戊烷-1-烯-1-基)-4-甲基-3-氧代戊烷-4-烯-2-基)氨基甲酸酯，其为无色油状物(39.3克，52％产率)。

将(S)-叔-丁基((环戊-1-烯-1-基)-4-甲基-3-氧代戊烷-4-烯-2-基1)氨基甲酸酯(10.0克，35.6毫摩尔)在二甲基甲酰胺(180毫升)中的溶液冷却至-20℃，并将漂白剂(54.0毫升，71.2毫摩尔，10％)在氮气氛下滴加入溶液。反应混合物升温至0℃，并搅拌1.5小时。加入水(200毫升)，混合物用乙酸乙酯(200毫升×2)萃取。合并有机相，用盐水(200毫升×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法纯化，得到叔-丁基((S)-3-(环戊烷-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯，其为粘性油状物(5.6克，53％产率)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ4.62(s，1H)，4.91(d，J＝7.5Hz，1H)，4.44-4.37(m，1H)，3.29(d，J＝4.8Hz，1H)，2.89(d，J＝4.8Hz，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.29-2.26(m，5H)，1.92-1.82(m，2H)，1.51(s，3H)，1.41(s，9H).

依类似方法合成下列化合物：

叔-丁基((S)-3-(环己-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.46(s，1H)，4.87(d，J＝7.5Hz，1H)，4.45-4.38(m，1H)，3.31(d，J＝5.1Hz，1H)，2.90(d，J＝5.1Hz，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.01-1.90(m，5H)，1.64-1.48(m，4H)，1.48(s，3H)，1.42(s，9H).

例32

叔-丁基((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯：

将钯/碳(23克，0.022摩尔，10％)加入(S)-2-(叔-丁氧基羰基)-3-环戊烯基丙酸(56克，0.22摩尔)在甲醇(500毫升)中的溶液，。混合物于环境温度下在氢气氛(1个大气压)中搅拌过夜，然后经由硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到(S)-2(叔-丁氧基羰基氨基)-3-环戊烯基丙酸(55克，97％产率)，其为粘稠油状物，不经进一步纯化即用于下一步骤。

依合成叔-丁基((S)-3-(环戊烷-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯的类似方法，来合成叔-丁基((S)-3-环戊基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯之其余部分。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ4.90(m，1H)，4.30(m，1H)，3.30(d，J＝5.0Hz，1H)，2.90(d，J＝5.0Hz，1H)，1.57(s，3H)，1.51(s，9H)，1.95-1.20(m，11H).

例33

叔-丁基((S)-3-(3，3-二氟环丁基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯：

将3-氧代环丁烷羧酸(25克，0.22摩尔)，苄基溴化物(45.14克，0.26摩尔)，和碳酸钾(60.7克，0.44摩尔)在二甲基甲酰胺(200毫升)的混合物在室温下搅拌过夜，将混合物过滤，滤液倒入水(200毫升)中。所得混合物用乙酸乙酯(200毫升×3)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1～20∶1)纯化，得到苄基酯(38克，84％产率)。

将苄基酯溶解于二氯甲烷(500毫升)中，加入DAST(90克，0.56摩尔)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液倒入冰冷的10％碳酸氢钠水溶液(400毫升)中。将有机层分离，水层用二氯甲烷(300毫升×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝200∶1～50∶1)纯化，得到苄基3，3-二氟环丁烷羧酸酯(28克，67％产率)。

苄基3，3-二氟环丁烷羧酸酯(28克，0.12摩尔)和钯/碳(5克)在甲醇(150毫升)中的混合物在室温下氢化2小时。将钯/碳滤出，并将滤液浓缩。残余物溶解在二氯甲烷(200毫升)中，并冷却至0℃。依次加入DMAP(30.8克，0.250摩尔)，Meldrum酸(19.6克，0.140摩尔)，和EDCI(26.9克，0.140摩尔)到溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(200毫升)，所得混合物用二氯甲烷(300毫升×3)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100∶1～20∶1)纯化，得到5-(3，3-二氟环丁烷羰基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(24克，74％产率)。

将5-(3，3-二氟环丁烷羰基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(15.0克，57.3毫摩尔)在四氢呋喃(200毫升)中的溶液冷却至-5℃，加入乙酸(38克，0.63摩尔)。混合物搅拌5分钟，分批加入硼氢化钠(6.5克，0.17摩尔)。反应混合物在-5℃搅拌2小时，然后倒入冰水(200毫升)中。所得混合物用乙酸乙酯(300毫升×3)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100∶1～30∶1)纯化，得到5-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(8.2克，58％产率)。

将5-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(7.00克，28.2毫摩尔)和苄醇(10毫升)在甲苯(10毫升)中之溶液于80-90℃加热过夜。除去甲苯，残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100∶1～10∶1)纯化，得到苄基酯，其在环境温度钯/碳存在下(1克)的甲醇(30毫升)中氢化1小时。将钯/碳滤出，并将滤液浓缩，得到2-((3，3-二氟环丁基)甲基)丙二酸(3.7克，63％产率)。

将溴(1.0毫升)滴入2-((3，3-二氟环丁基)甲基)丙二酸(3.7克，17.8毫摩尔)在乙醚(50毫升)中的溶液中，同时保持溶液略微回流。混合物搅拌10分钟，加入水(毫升)，同时保持混合物回流。将有机层分离，浓缩。

将残余物加热至140℃保持2小时，然后冷却至环境温度。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(30毫升×2)洗涤。水层用饱和硫酸氢钾水溶液酸化至pH＝4，然后用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到黄色油状物(2.7克)。

黄色油状物在异丙醇(100毫升)中的溶液于室温在氨的存在下高压灭菌过夜。除去溶剂，残余物溶解在乙腈(20毫升)中，随后加入PhCH₂COCl(2.06克，13.3毫摩尔)和三乙胺(3.09毫升，22.2毫摩尔)。反应混合物搅拌6小时。加入水(50毫升)，所得混合物酸化至pH＝4，并用二氯甲烷(50毫升×3)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100∶1～10∶1)纯化，得到3-(3，3-二氟环丁基)-2-(2-苯基乙酰氨基)丙酸(1.4克，40％产率)。

将3-(3，3-二氟环丁基)-2-(2-苯乙酰氨基)丙酸(1.4克，4.7毫摩尔)和PGA酶(1.0克)在pH＝8-9之水(20毫升)中的混合物在36℃下搅拌3天。酶滤去，将滤液酸化至pH＝4。所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×2)洗涤。

水层用在pH值8的丙酮/水(20毫升/20毫升)中的Boc₂O(0.56克，2.6毫摩尔)在环境温度下处理5小时。除去丙酮，水溶液酸化至pH＝4。混合物用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100∶1～10∶1)纯化，得到(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(3，3-二氟环丁基)丙酸(0.4克，62％收率)。

将氯甲酸异丙酯(0.65克，4.8毫摩尔)在0℃逐滴加入到(S)-2-(叔-丁氧基羰基)-3-(3，3-二氟环丁基)丙酸(1.2克，4.3毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.5克，5.0毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液，混合物在0℃下搅拌1小时，随后加入N，O-二甲基羟胺-盐酸(0.5克，5.1毫摩尔)和三乙胺(0.69毫升，5.0毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液。反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后倒入5％盐酸水溶液(50毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并有机萃取液，用饱和碳酸氢钠(150毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100∶1～10∶1)纯化，得到(S)-叔-丁基3-(3，3-二氟环丁基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(1.2克，87％产率)。

将(S)-叔-丁基3-(3，3-二氟环丁基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(1.2克，3.7毫摩尔)溶解于四氢呋喃(20毫升)中，然后冷却至0℃。逐滴加入丙-1-烯-2-基溴(14.9毫摩尔)，反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物倒入冰水(50毫升)中，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝200∶1至100∶1)纯化，得到(S)-叔-丁基1-(3，3-二氟环丁基)-4-甲基-3-氧代戊-烷4-烯-2-基氨基甲酸酯(0.8克，72％产率)。

将(S)-叔-丁基1-(3，3-二氟环丁基)-4-甲基-3-氧代戊烷-4-烯-2-基氨基甲酸酯(0.80克，2.6毫摩尔)在二甲基甲酰胺(20毫升)中的溶液冷却至0℃，加入10％的含水次氯酸钠溶液(7.90毫升，10.6毫摩尔)，同时保持内部温度在5℃以下，反应混合物在0℃搅拌1小时，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并有机萃取液，用盐水(100毫升×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝200∶1～50∶1)纯化，得到叔-丁基((S)-3-(3，3-二氟环丁基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(510毫克，62％产率)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.02(d，J＝8.7Hz，1H)，4.25(m，1H)，3.23(d，J＝4.5Hz，1H)，2.93(d，J＝4.8Hz，1H)，2.73(m，2H)，2.25(m，3H)，1.92(m，1H)，1.55(m，1H)，1.54(s，3H)，1.43(s，9H).C₁₅H₂₃F₂NO₄之MS(EI)为358.14[M+K]⁺.

例34

叔-丁基((S)-3-((1R，5S，6s)-二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯：

将顺式-二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲醛(6.00克，55.5毫摩尔)，甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸酯(10.0克，69.4摩尔)，和DBU(130克，85.5毫摩尔)在DCM(150毫升)中的混合物于室温下搅拌1小时。将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(150毫升)中，所得混合物用DCM(100毫升×2)萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液(100毫升×2)和盐水(100毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至4∶1)纯化，得到甲基3-(顺式-二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-2-(叔-丁氧基羰基)丙烯酸酯(5.6克，36％产率)，其为无色油状物。

将硼氢化钠(3.00克，78.5毫摩尔)在0℃分批加入到甲基3-(顺式-二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙烯酸酯(4.40克，15.8毫摩尔)和氯化镍·6水(3.81克，15.8毫摩尔)在甲醇(100毫升)中的混合物中，反应混合物搅拌15分钟，然后倒入饱和氯化铵水溶液(100毫升)中。所得混合物用DCM(100毫升×2)萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液(100毫升×2)和盐水(100毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～4∶1)，和制备型HPLC纯化，得到甲基3-(顺式-二环[3.1.0]己烷-6-基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸酯(1.0克，22％产率)，其为无色油状物。

依合成叔-丁基(S)-3-(反式-二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯的方法来合成其余的部分。

例35

(S)-甲基2-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)丙酸酯：

将三苯基膦(23.3克，0.890摩尔)和咪唑(6.0克，0.89摩尔)在DCM(100毫升)中的混合物冷却至0℃，将碘(22.6克，0.890摩尔)在0.5小时内一小份一小份地加入。移去冷却浴，将混合物搅拌0.5小时。之后，将混合物再冷却至0℃，逐滴加入Cbz-L-Ser-OMe(15.0克，0.590摩尔)在DCM(100毫升)中的溶液。在加入后，移去冷却浴，将混合物温热至环境温度并搅拌1.5小时。将混合物过滤，并浓缩滤液以除去大部分溶剂。将甲基叔-丁基醚(400毫升)加入到残余物中，过滤混合物以除去三苯基膦氧化物。将滤液浓缩，残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50∶1至10∶1)纯化，得到(R)-甲基2-(苄氧基羰基)-3-碘丙酸酯(12.3克，57％产率)，其为无色固体。

将碘(1.10克，4.15摩尔)加入到锌(2.53克，38.8毫摩尔)在二甲基甲酰胺(20毫升)中的悬浮液，接着加入(R)-甲基2-(苄氧羰基)-3-碘代丙酸酯(4.70克，13.0毫摩尔)在二甲基甲酰胺(20毫升)中的溶液。混合物在环境温度下搅拌5分钟，再加热至35℃并保持40分钟。然后加入二甲基甲酰胺(10毫升)中的5-溴-1H-吲哚(3.00克，15.5毫摩尔)，Pd₂(dba)₃(0.25克，0.27毫摩尔)，和S-Phos(0.25克，0.60毫摩尔)的溶液。反应混合物于50℃下在氮气氛中搅拌过夜，然后冷却至环境温度。加入盐水(500毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(200毫升×3)萃取。合并有机相，用盐水(300毫升)洗涤，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)纯化，得到(S)-甲基2-(苄氧基羰基)-3-(1H-吲哚-5-基)丙酸酯，其为粘稠油状物(3.27克，60％产率)。

将钯/碳(10％，200毫克)加入(S)-甲基2-(苄氧基羰基)-3-(1H-吲哚-5-基)丙酸酯(3.27克，9.39毫摩尔)在甲醇(30毫升)中之溶液。混合物于室温下在氢气氛中搅拌1小时，然后经硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到(S)-甲基2-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)丙酸酯(1.8克，88％产率)，其为浅绿色固体，直接被使用而不需要进一步纯化。

例36

(S)-甲基2-氨基-3-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)丙酸酯：

将碳酸钾(4.4克，32毫摩尔)加入5-溴-2-甲基苯酚(5.0克，27毫摩尔)在乙腈(50毫升)中的溶液中，接着加入苄基溴(5.5克，32毫摩尔)。将悬浮液在50-60℃加热4小时，然后冷却至环境温度。将混合物过滤，滤饼用乙腈(20毫升)洗涤，将滤液和洗涤液合并，并浓缩至干。残余物经由硅胶快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝6∶1)纯化，得到(S)-甲基3-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)-2-(叔-丁氧羰氨基)丙酸酯(7.5克，定量)，其为油状物。

将干燥的二甲基甲酰胺(100毫升)在氮气下加入到火焰干燥的烧瓶中的锌粉(7.00克，108毫摩尔)。加入(R)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-碘代丙酸酯(9.7克，29毫摩尔)和催化量的碘(0.7克，2毫摩尔)。混合物在环境温度下搅拌0.5小时，然后加入Pd₂(dba)₃(1.9克，2.0毫摩尔)，S-Phos(1.6克，4.0毫摩尔)，和2-(苄氧基)-4-溴-1-甲基苯(7.40克，27.0毫摩尔)。反应混合物在60℃搅拌6小时，然后冷却至环境温度。加入乙酸乙酯(500毫升)和水(500毫升)，将有机相分离，用水(300毫升×3)和盐水(300毫升×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到(S)-甲基-3-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙酸酯(4.0克，37％产率)。

将三氟乙酸(5毫升)在0℃加入(S)-甲基3-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)-2((叔-丁氧羰基)氨基)丙酸酯(1.0克，2.5毫摩尔)在DCM(10毫升)中之溶液，同时搅拌。混合物搅拌1小时，然后浓缩至干。残余物与乙酸乙酯(10毫升×3)共沸，以除去残留的三氟乙酸，得到粗制的(S)-甲基2-氨基-3-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)丙酸酯，其为三氟乙酸盐。

例37

Boc-L-4-甲基磺酰基苯基丙氨酸甲酯，和Boc-L-3-甲基磺酰基苯基丙氨酸甲酯：

将碘甲烷(3.6克，25毫摩尔)加入到碳酸钾(3.5克，25毫摩尔)和Boc-L-4-碘苯丙氨酸(5克，12.5毫摩尔)在丙酮(50毫升)中的悬浮液中。反应混合物加热至40℃，并置放12小时。将混合物冷却至室温，然后过滤，滤饼用丙酮(50毫升)洗涤，将滤液和洗涤液合并。除去溶剂，残余物经由硅胶快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到Boc-L-4-碘苯丙氨酸甲酯(4.9克，93％产率)，其为无色固体。

依制备Boc-L-4-碘苯丙氨酸甲酯之方法来制备Boc-L-3-溴苯基丙氨酸。

将Boc-L-4-溴苯丙氨酸甲酯(2.0克，5毫摩尔)，甲烷亚磺酸钠(600毫克，6毫摩尔)，碘化亚铜(96毫克，0.5毫摩尔)，和L-脯氨酸(115毫克，1毫摩尔)在二甲基亚砜(30毫升)中的混合物于90℃在氮气中加热12小时。混合物冷却至环境温度，然后用水(300毫升)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。合并的有机相分别用1N盐酸H水溶液(100毫升×2)，饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升×3)，和盐水(50毫升×1)洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到Boc-L-4-甲基磺酰基苯丙氨酸甲酯(1.1克，产率62％)，其为无色固体。Boc-L-3-甲基磺酰基苯丙氨酸甲酯以类似的方法来制备。

例38

6-溴-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]噻嗪2，2-二氧化物：

将甲磺酰氯(10.2毫升，0.13摩尔)在氯仿(100毫升)中的溶液于0℃下在氮气氛中经1小时逐滴加入到(2-氨基苯基)甲醇(15.0克，0.12摩尔)在吡啶(100毫升)和氯仿(150毫升)中之溶液中，反应混合物在环境温度下搅拌12小时后，用盐酸(2N，200毫升×2)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥和浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1∶3)纯化，得到N-[2-(羟甲基)苯基]甲磺酰胺(13.0克，产率53％)，其为黄色油状物。

将二氧化锰(85％，45.0克，0.52摩尔)在氮气中于室温下加入到N-[2-(羟甲基)苯基]甲磺酰胺(13.0克，65毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中。反应混合物搅拌12小时，然后经硅藻土垫过滤。该垫用二氯甲烷/甲醇(1∶1)萃取，合并的有机相被浓缩，得到N-(2-甲酰基苯基)甲磺酰胺(10.1克，78％产率)，其为黄色固体。

将碳酸铯(18.0克，55毫摩尔)和苄基溴(6.6毫升，55毫摩尔)加入到N-(2-甲酰基苯基)甲磺酰胺(5.50克，27.6毫摩尔)在乙腈(120毫升)中的溶液中。反应混合物加热至60℃并置放16小时，然后冷却至环境温度。混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀释并过滤。滤饼用乙酸乙酯(200毫升)洗涤，将合并的有机相浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1∶5)纯化，得到1-苄基-1H-苯并[c][1，2]噻嗪2，2-二氧化物(6.5克，87％产率)，其为无色油状物。.

将新鲜研磨的锂箔(2.0克，0.28摩尔)在-40℃下加入到1-苄基-1H-苯并[c][1，2]噻嗪2，2-二氧化物(6.5克，24毫摩尔)在四氢呋喃(120毫升)/乙醇(12毫升)和液态氨(150毫升)中的溶液中，并搅拌0.5小时。反应物用氯化铵粉末(10克)淬熄。加入水(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。将两层分离，水相用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。将合并的有机相用盐水(200毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1∶4)纯化，得到3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]噻嗪2，2-二氧化物(1.5克，34％产率)。

将NBS(1.5克，8.2毫摩尔)加入到3，4-二氢-1H-苯并溶液并[c][1，2]噻嗪2，2-二氧化物(1.5克，8.2毫摩尔)在二甲基甲酰胺(15毫升)中之溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜，随后加入水(200毫升)和乙酸乙酯(100毫升)。将两层分离，水相用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。将合并的有机相用盐水(200毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1∶3)纯化，得到6-溴-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]噻嗪2，2-二氧化物(1.7克，79％收率)。

例39

(R)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(2-(2，4-二甲氧基苄基)-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-6-基)丙酸酯：

将甲基2-(3-溴苯基)乙酸酯(20克，87毫摩尔)在0℃下逐滴加入到ClSO₃H(60毫升)中，反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液倒入冰-水(100毫升)中，慢慢地将得到的混合物用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。

将得到的红色油状物(20克)溶解于二氯甲烷(100毫升)中，并冷却至0℃。缓慢加入三乙胺(33.1毫升，0.240摩尔)和(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(11.2克，66.0毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入水(100毫升)中，所得混合物用二氯甲烷(100毫升×3)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至3∶1)纯化，得到甲基2-(5-溴-2-(N-(2，4-二甲氧基苄基)氨磺酰基)苯基)乙酸酯(5.3克，14％产率)。

将硼氢化锂(1.02克，46.4毫摩尔)在0℃下分批加入到甲基2-(5-溴-2-(N-(2，4-二甲氧基苄基)氨磺酰)苯基)乙酸酯(5.30克，11.6毫摩尔)在四氢呋喃/甲醇(100毫升/20毫升)中之溶液，反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后倒入冰-水(100毫升)中。所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。将有机萃取液合并，用盐水(200毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到相应的醇(4.70克，10.9毫摩尔)。

将醇(1.4克，3.3毫摩尔)和DEAD(1.1克，6.5毫摩尔)溶解于四氢呋喃(50毫升)中，接着分批加入PPh₃(1.6克，6.5毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，残余物经硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1至5∶1)纯化，得到6-溴-2-(2，4-二甲氧基苄基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪1，1-二氧化物(1.3克，91％产率)，其为黄色固体。

将碘(0.11克，0.43毫摩尔)加入到(R)-甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-碘代丙酸酯(1.30克，3.58毫摩尔)和锌(0.620克，9.75毫摩尔)在二甲基甲酰胺(30毫升)中的混合物中。混合物搅拌10分钟，再加入另一部分的碘(0.11克，0.43毫摩尔)。混合物再搅拌1小时。加入6-溴-2-(2，4-二甲氧基苄基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪1，1-二氧化物(1.34克，3.25毫摩尔)，Pd₂(dba)₃(0.08克，0.09毫摩尔)，和S-Phos(0.040克，0.17毫摩尔)。反应混合物在50℃下搅拌4小时，然后冷却至环境温度。将混合物过滤，滤液倒入水(50毫升)中。所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1至3∶1)纯化，得到(R)-甲基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(2-(21，4-二甲氧基苄基)-1，1-二氧-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-6-基)丙酸酯(0.8克，46％产率)，其为黄色油状物。

例40

(S)-4-(3-(苄氧基)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-氧代丙基)吡啶1-氧化物：

将溴甲基苯(965毫克，5.64毫摩尔)在室温下逐滴加入到(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸(1.00克，3.76毫摩尔)和碳酸铯(1.23克，3.76毫摩尔)在二甲基甲酰胺(20毫升)中的混合物中，反应混合物在室温下搅拌1.5小时，倒入水(50毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取，合并的有机相用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50∶1)纯化，得到相应的苄基酯(1.0克，74％产率)，其为油状物。

将m-CPBA(1.2克，5.6毫摩尔)在0℃下加入苄基酯(1.0克，2.8毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中，反应混合物在环境温度下搅拌过夜，倒入水(50毫升)中。所得混合物用二氯甲烷(50毫升×3)萃取。将合并的有机层用饱和的亚硫酸钠水溶液(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(DCM/甲醇＝50∶1)纯化，得到(S)-4-(3-(苄氧基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-氧代丙基)吡啶1-氧化物(900毫克，86％产率)，其为无色固体。

例41

(2S，3R)-苄基-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯：

甘氨酸(45克，0.60摩尔)和对甲氧基苯甲醛(122克，0.900摩尔)在乙醇(1.5L)中的溶液在室温下搅拌，加入氢氧化钾(82.7克，1.47摩尔)。反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物中大部分乙醇在真空下浓缩去除。将残余物溶解在水(800毫升)中，溶液用4N盐酸水溶液调至pH＝5。所得混合物用乙酸乙酯(200毫升×2)洗涤以除去任何杂质。将水层浓缩至约400毫升的体积。将混合物过滤，滤饼充分用水(100毫升×2)洗涤并干燥，得到2-氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(29克，产率23％，苏式-)，其为无色固体。

将亚硫酰氯(12.3毫升，169毫摩尔)在0℃逐滴加入到甲醇(250毫升)中，随后加入2-氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(25.0克，118摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌1小时，并在回流下加热3小时。混合物冷却至室温，然后浓缩至干。残余物经由硅胶快速柱色谱法(DCM/甲醇＝60∶1)纯化，得到(2S，3R)-甲基2-氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(15.7克，59％的产率，苏式-)，其为无色油状物。经由手性制备型HPLC进一步分离，得到(2S，3R)-甲基2-氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(7.0克，45％产率)。

将(2S，3R)-甲基2-氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(1.00克，4.44毫摩尔)加入四氢呋喃(20毫升)中，接着加入Boc₂O(1.16克，5.33毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩，得到粗制品(2S，3R)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(1.44克，定量)，其为无色固体。

将(2S，3R)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(1.44克，4.44毫摩尔)和氢氧化锂·水(280毫克，6.66毫摩尔)在甲醇/四氢呋喃(30毫升，1∶1)中的混合物在环境温度下搅拌1小时。加入乙酸乙酯/水(30毫升/50毫升)，并将两相分离。水相用乙酸乙酯(30毫升×2)洗涤，然后用稀盐酸酸化至pH＝5。所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到(2S，3R)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(0.90克，65％产率)，其为无色固体。

将苄基溴(4.40克，25.7毫摩尔)在0℃下逐滴加入到(2S，3R)的混合物-2-(叔-丁氧基羰基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(4.00克，12.9毫摩尔)和碳酸铯(4.20克，12.9毫摩尔)在二甲基甲酰胺(80毫升)中之混合物，反应混合物温热至室温并搅拌1小时。加入水(80毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。合并的萃取液用水(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至4∶1)纯化，得到(2S，3R)-苄基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(3.7克，66％产率)，其为无色固体。

将三氟乙酸(15毫升)加入到(2S，3R)-苄基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(3.0克，7.5毫摩尔)在DCM(30毫升)中之溶液，混合物在0℃下搅拌30分钟后，用DCM(100毫升)稀释。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)，并将两层分离。水层用DCM萃取(100毫升×2)，合并的有机相经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制品(2S，3R)-苄基-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(2.3克，定量)，其为油状物，不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

例42

(2S，3S)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸：

将饱和碳酸钾水溶液(190毫升)和4-甲氧基苯甲酰氯(60.8克，358毫摩尔)在0℃下加入到甘氨酸甲酯(30.0克，239毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液，反应混合物在0℃搅拌3小时，然后倒入水(100毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(200毫升×2)萃取。合并的萃取液经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到甲基2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸酯(46.2克，产率86％)，其为无色固体，直接被使用，无需进一步纯化。

将甲基2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸酯(46.2克，207毫摩尔)溶解在乙腈(150毫升)中。再加入二叔-丁基二碳酸酯(69.0克，207毫摩尔)和DMAP(3.0克，21毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50∶1)纯化，得到甲基2-(N-(叔-丁氧羰基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸酯(56克，92％产率)，其为无色固体。

将DMPU(25.0毫升，205毫摩尔)和LiHMDS(1M溶液，250毫升，250毫摩尔)在-78℃下加入到甲基2-(N-(叔-丁氧羰基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸酯(33.0克，102毫摩尔)在四氢呋喃(200毫升)中的溶液，反应混合物在-78℃搅拌1.5小时，用饱和氯化铵水溶液(300毫升)淬熄。所得混合物用乙酸乙酯(250毫升×3)萃取。合并的萃取液用水(300毫升)和盐水(300毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物用石油醚/乙酸乙酯(200毫升，20∶1)洗涤，并干燥，得到甲基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(23克，70％产率)，其为无色固体。

将盐酸-乙酸乙酯(6N溶液，200毫升)在环境温度下加入到甲基2-(叔-丁氧基羰基)-3(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(50.0克，155毫摩尔)在乙酸乙酯(300毫升)中之溶液，同时搅拌。反应混合物搅拌30分钟，然后浓缩至干。残余物用石油醚(200毫升×3)洗涤，并干燥，得到甲基2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(盐酸盐35.5克，88％产率)。

将A_CCl(12.9克，164毫摩尔)在0℃下逐滴加入到甲基2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(35.5克，137毫摩尔)和三乙胺(57.2毫升，411毫摩尔)在DCM(120毫升)中之溶液。反应混合物在0℃搅拌40分钟，然后用水(500毫升)淬熄。所得混合物用DCM(300毫升×2)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物用石油醚/乙酸乙酯(300毫升，100∶1)洗涤，得到甲基2-乙酰氨基-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(22.0克，产率61％)，其为无色固体。

将甲基2-乙酰氨基-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸酯(22.7克，85.7毫摩尔)在甲醇(500毫升)中的溶液冷却至0℃，并分批加入硼氢化钠(976毫克，25.7毫摩尔)。反应混合物在0℃搅拌1小时，然后用水(1升)淬熄。所得混合物用乙酸乙酯(300毫升×3)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物用石油醚/乙酸乙酯(100毫升，10∶1)洗涤，得到甲基2-乙酰氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(13.5克，产率59％，赤式-形式＞95％)，其为无色固体。

将氢氧化锂水合物(4.20克，101毫摩尔)在水(100毫升)中的溶液加入到甲基2-乙酰氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(13.5克，50.5毫摩尔)在甲醇(200毫升)中之溶液。反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后浓缩以除去有机溶剂。残余物(2-乙酰氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基))丙酸，在水溶液中直接用于下一步骤。

将含水2-乙酰氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸之溶液(100毫升)用2M氢氧化钠水溶液中和至pH＝8.5，过滤混合物。滤液加热至38℃，然后加入L-酰基转移酶(2.0克)。混合物在38℃搅拌2天，然后过滤。

将1，4-二烷(200毫升)及Boc₂O(13.1克，60毫摩尔)加入滤液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至5∶1)纯化，得到(2S，3S)-2-(叔-丁氧基羰基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(2.8克，产率18％，经3步骤)。

例43

5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮：

将5-溴-2-甲氧基吡啶(10.0克，53.2毫摩尔)在6N盐酸水溶液(50毫升)中的溶液回流5小时。溶液冷却至5℃，并用20％氢氧化钠水溶液中和至pH＝6.5。所得沉淀物经过滤收集并干燥，得到5-溴吡啶-2(1H)-酮(8.5克，91％产率)，其为无色固体。

将5-溴吡啶-2(1H)-酮(2.00克，11.5毫摩尔)在0℃下分批加入到氢化钠(1.10克，27.5毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的混合物，混合物在0℃搅拌1小时，然后加入碘甲烷(8.20克，57.5毫摩尔)。反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应物用水(2毫升)淬熄，然后浓缩。将残余物悬浮于水(50毫升)中，所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物用石油醚(30毫升)洗涤并干燥，得到5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.7克，79％产率)，其为黄色固体。

例44

(R)-2-((1R，3S)-3-羟基环戊烷甲酰氨基)丙酸及(R)-2-((1S，3R)-3-羟基环戊烷甲酰氨基)丙酸：

将碳酸钾(35.0克，255毫摩尔)加入到环戊烷-3-烯羧酸(20.0克，178毫摩尔)在乙腈(500毫升)中之溶液，随后加入苄基溴(36.6克，214毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物过滤，并用乙腈(200毫升)洗涤。将滤液和洗涤液合并并浓缩至干。残余物经由硅胶快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到苄基环戊-3-烯羧酸酯(26.5克，74％产率)，其为油状物。

将(-)-α-蒎烯(5.80克，42.6毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液冷却至0℃，加入硼烷-Me₂S(10N，1.5毫升，15毫摩尔)。混合物在0℃搅拌4小时，加入苄基环戊-3-烯羧酸酯(3.5克，17毫摩尔)。反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，再用水(2毫升)和氢氧化钠水溶液(3N，15毫升)淬熄。然后滴入30％过氧化氢(20毫升)。混合物在0℃搅拌1小时，并用水(20毫升)和乙酸乙酯(50毫升)稀释。将两层分离，水相用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。将合并的有机相用盐水(200毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1∶4)纯化，得到苄基-3-羟基环戊烷羧酸酯(1.4克，产率37％)。

将TBSCl(7.5克，50毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液在环境温度下逐滴加入到苄基-3-羟基环戊烷羧酸酯(10.0克，45.0毫摩尔)和咪唑(3.4克，50毫摩尔)在二甲基甲酰胺(100毫升)中的溶液。反应混合物搅拌3小时，并加入水(300毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(200毫升×3)萃取。将合并的有机萃取液分别用5％硫酸氢钾水溶液(100毫升×3)，饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升×3)，和盐水(100毫升×1)洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干。残余物经由硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1∶20)纯化，得到苄基3-(叔-丁基二甲基硅氧基)环戊烷羧酸酯(15.2克，定量)，其为油状物。

将钯/碳(10％，5.0克)加入到苄基3-(叔-丁基二甲基硅氧基)环戊烷羧酸酯(15.2克，45.5毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液。该悬浮液于室温下在氢气氛中搅拌5小时。将钯/碳滤出，用四氢呋喃(50毫升)洗涤。将滤液和洗涤液合并并浓缩至干，得到相应的酸。

将酸(45.5毫摩尔)和H-D-Ala-OBn(10.0克，盐酸盐，45.5毫摩尔)溶解于二甲基甲酰胺(100毫升)中。再将HATU(26.5克，73.0毫摩尔)和DIPEA(16.2毫升，118毫摩尔)在0℃下加入，同时搅拌。反应混合物温热至室温并搅拌3小时。加入乙酸乙酯(500毫升)和水(500毫升)。将两层分离，水相用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。将合并的有机相用盐水(200毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1∶6)纯化，得到(R)-苄基2-(3-(叔-丁基二甲基硅氧基)环戊烷甲酰氨基)丙酸酯(13.1克，71％产率)。

将(R)-苄基2-(3-(叔-丁基二甲基硅氧基)环戊烷羧酰氨基)丙酸酯经由硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1∶10)分离而分别得到顺式-(R)-苄基2-(3-(叔-丁基二甲基硅氧基)环戊烷羧酰氨基)丙酸酯(3.5克)和反式-(R)-苄基2-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)环戊烷羧酰氨基)丙酸酯(0.8克)。

将四丁基氟化铵(4.6克，17毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)中的溶液在0℃滴加到化合物顺式-(R)-苄基2-(3-(叔-丁基二甲基硅氧基)环戊烷羧酰氨基)丙酸酯(3.5克，8.6毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液，同时搅拌。反应混合物温热至室温并搅拌12小时。加入水(100毫升)，所得混合物用二氯甲烷(100毫升×3)萃取。合并萃取液，分别用5％硫酸氢钾水溶液(100毫升×3)，饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升×3)，和盐水(100毫升×1)洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，浓缩至干。残余物经由硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)纯化，得到顺式-(R)-苄基-3-羟基环戊烷甲酰氨基)丙酸乙酯(1.9克，76％产率)。以类似的方法来制备反式-(R)-苄基2-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)环戊烷羧酰氨基)丙酸酯。

将钯/碳(10％，1克)加入到化合物(R)-苄基2-((1R，3S)-3-羟基环戊烷羧酰氨基)丙酸酯(500毫克，1.7毫摩尔)在甲醇(20毫升)中的溶液。悬浮液于室温下在氢气氛中搅拌2小时。将钯/碳滤出，用甲醇(5毫升)洗涤。将滤液和洗涤液合并，并浓缩至干，得到(R)-2-((1R，3S)-3-羟基环戊烷羧酰氨基)丙酸(450毫克，定量)。以类似的方法来制备(R)-2-((1S，3R)-3-羟基环戊烷羧酰氨基)丙酸。

例45

(R)-2-((1R，3R)-3-羟基环戊烷羧酰氨基)丙酸：

将二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD，0.53毫升，2.75毫摩尔)于0-5℃下在N氮气中在0.5小时内逐滴加入到(R)-苄基2-((1R，3S)-3-羟基环戊烷甲酰氨基)丙酸酯(500毫克，1.70毫摩尔)，三苯基膦(676毫克，2.60毫摩尔)，和4-硝基苯甲酸(373毫克，2.20毫摩尔)在无水四氢呋喃(15毫升)中的溶液。混合物在0-5℃搅拌1小时，然后温热至环境温度并搅拌16小时。加入乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)，将两层分离。水层用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，合并的有机层分别用5％硫酸氢钾水溶液(50毫升×3)，饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升×3)，和盐水(30毫升×1)洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，浓缩至干。残余物经由硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)纯化，得到酯(510毫克，67％产率)，其为黄色固体。

将氢氧化锂(185毫克，4.80毫摩尔)在水(5毫升)中的溶液在0℃加入到酯(510毫克，1.20毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液，反应混合物搅拌3小时，然后用2N盐酸水溶液调至pH＝3。除去有机溶剂，剩余的混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃(1∶1，20毫升×3)萃取。合并的有机相用水(20毫升×3)和盐水(20毫升×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制的(R)-2-((1R，3R)-3-羟基环戊烷羧酰氨基)丙酸(350毫克，80％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

例46

(S)-6-氧代哌啶-3-羧酸：

将高碘酸钠(5.6克，26毫摩尔)在水(30毫升)和RuCl₃(14毫克)中的溶液加入Boc-(R)-哌啶-3-羧酸(1.5克，6.6毫摩尔)在乙酸乙酯(30毫升)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。将两层分离，水相用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并的有机相用盐水(50毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)纯化，得到(S)-1-(叔-丁氧基羰基)-6-氧代哌啶-3-羧酸(790毫克，49％产率)，其为淡黄色固体。

将盐酸在二恶烷(6M，10毫升)中的溶液在0℃加入到(S)-1-(叔-丁氧基羰基)-6-氧代哌啶-3-羧酸(700毫克，2.90毫摩尔)在二恶烷(5毫升)中之溶液，同时搅拌。反应混合物搅拌4小时并浓缩至干。残余物用甲醇(10毫升每一部分)共沸三次，得到(S)-6-氧代哌啶-3-羧酸(600毫克，定量)，其为无色固体。以类似的方法来制备(R)-6-氧代哌啶-3-羧酸。

例47

(S)-四氢-2H-吡喃-3-羧酸和(R)-四氢-2H-吡喃-3-羧酸：

将草酰氯(20毫升，0.22毫摩尔)冷却至0℃，逐滴加入3，4-二氢-2H-吡喃(28毫升，0.33摩尔)。溶液温热至室温并搅拌2小时。在真空下除去过量的草酰氯，残余物加热至120℃并置放0.5小时。将混合物冷却至室温，倒入冷的10％的碳酸钠水溶液(100毫升)。所得溶液用二氯甲烷(50毫升×3)洗涤，然后用6N盐酸调至pH＝3。混合物用二氯甲烷(50毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到3，4-二氢-2H-吡喃-5-羧酸(9.1克，32％产率)，其直接被使用而不需要进一步纯化。

将钯/碳(10％，3克)加入3，4-二氢-2H-吡喃-5-羧酸(7.0克，55毫摩尔)在甲醇(100毫升)中的溶液。悬浮液于40℃下在氢气气氛(100psi)中搅拌10小时。将催化剂滤出，并加入甲醇(50毫升)。将滤液和洗涤液合并，并浓缩至干，得到粗产物。将粗产物溶于乙腈(200毫升)中，加入苄基溴(9.9克，58毫摩尔)和碳酸钾(19.0克，138毫摩尔)。所得悬浮液在50-60℃下加热4小时，然后冷却至环境温度。混合物过滤，滤饼用乙腈(50毫升)洗涤。将滤液和洗涤液合并，并浓缩至干。残余物经由硅胶快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到(S)-苄基四氢-2H-吡喃-3-羧酸酯和(R)-苄基四氢-2H-吡喃-3-羧酸酯之混合物(7.1克)，其经由手性制备型HPLC分离而分别得到(S)-苄基四氢-2H-吡喃-3-羧酸酯(2.1克，17％收率)和(R)-苄基四氢-2H-吡喃-3-羧酸酯(2.0克，产率16％)。

将钯/碳(10％，1克)加入到(S)-苄基四氢-2H-吡喃-3-羧酸酯(1.1克，5毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液。悬浮液于室温下在氢气氛中搅拌2小时。将催化剂滤出，并用甲醇(5毫升)洗涤。将滤液和洗涤液合并，并浓缩至干，得到(S)-四氢-2H-吡喃-3-羧酸(0.6克，92％产率)。以类似的方法来制备(R)-四氢-2H-吡喃-3-羧酸。

例48

(S)-四氢呋喃-3-羧酸：

将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，362毫克，1.90毫摩尔)和DMAP(202毫克，1.90毫摩尔)在环境温度下加入到(R)-4-苄基恶唑烷-2-酮(333毫克，1.90毫摩尔)和四氢呋喃-3-羧酸(200毫克，1.70毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中之溶液。反应混合物在环境温度搅拌3小时，加入水(20毫升)。将两层分离，水相用二氯甲烷(20毫升×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯＝100∶2)纯化，得到(R)-4-苄基-3-((S)-四氢呋喃-3-羰基)恶唑烷-2-酮(120毫克，25％产率)。

将过氧化氢(0.44毫升，30％，7.0毫摩尔)于0℃在0.5小时内逐滴加入到(R)-4-苄基-3-((S)-四氢呋喃-3-羰基)恶唑烷-2-酮(250毫克，0.900毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中之溶液，并同时搅拌。将混合物搅拌10分钟，并逐滴加入氢氧化锂·水(84毫克，2.0毫摩尔)在水(0.5毫升)中之溶液。反应混合物在0℃搅拌3小时，然后用饱和亚硫酸钠水溶液(10毫升)淬熄。除去有机溶剂，残余的水溶液用二氯甲烷(20毫升×3)洗涤，并用1N盐酸酸化至pH＝3。将溶液浓缩至干，得到粗制的(S)-四氢呋喃-3-羧酸(100毫克，定量)，其直接被使用而不需要进一步纯化。

例49

2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙酸：

将三乙胺(4.13毫升，30.0毫摩尔)在0℃下逐滴加入到哌嗪-2-酮(1.0克，10毫摩尔)和溴乙酸苄酯(2.3克，10毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液，将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。加入水(20毫升)，所得混合物用二氯甲烷(20毫升×3)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100∶1～50∶1)纯化，得到苄基酯(1.5克，60％产率)，其为无色固体，于环境温度在钯/碳(0.2克)在甲醇(10毫升mL)中的存下中进行氢解1小时，得到2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙酸(0.4克，42％产率)。

例50

2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙酸：

将N-B_OC-哌啶-4-酮(1.0克，5.0毫摩尔)溶解于四氢呋喃(20毫升)中，然后冷却至-40℃。将MeMgBr(2.8M，7.2毫升，20毫摩尔)在10分钟内缓慢地加入。反应混合物温热至室温，并搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，并加入饱和氯化铵水溶液(50毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(100毫升)萃取。有机层用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到叔-丁基-4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(1.0克，92％产率)，其为黄色油状物。

将三氟乙酸(3.0毫升)在0℃加入到叔-丁基-4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(1.0克，4.7毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中之溶液，同时搅拌。反应混合物搅拌1小时，然后浓缩至干。残余物用乙酸乙酯(每个部分3毫升)共沸三次，以除去残留的三氟乙酸，得到化合物胺(1.0克，定量)，其为三氟乙酸盐。

将碳酸钾(6.9克，50毫摩尔)加入到三氟乙酸盐(2.50克，16.6毫摩尔)和苄基2-溴乙酸酯(4.30g克，18.8毫摩尔)在二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后倒入水(300毫升)中。所得混合物用乙酸乙酯(300毫升×3)萃取，合并有机层，用水(400毫升)洗涤，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(DCM/甲醇＝50∶1)纯化，得到产物(3.0克，68％产率)，其为黄色油状物。

将钯/碳(10％，100毫克)加入到化合物苄基2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙酸酯(400毫克，1.61毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液中，混合物于室温下在氢气氛中搅拌1小时。混合物经硅藻土垫过滤，将滤液浓缩，得到2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙酸(250毫克，定量)，其为无色固体，直接被使用而不需要进一步净化。

例51

(S)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-羧酸和(R)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-羧酸：

将乙基4-氧代环己烷羧酸(50克，0.29摩尔)在二甲基甲酰胺-DMA(275毫升)中的溶液在110℃下加热12小时。混合物浓缩，将联氨水合物(73.5克，1.47摩尔)在乙醇(1000毫升)中加热回流过夜。除去大部分的乙醇，剩余混合物以水(400毫升)处理。所得混合物用乙酸乙酯(400毫升×2)萃取。将合并的有机层用盐水(400毫升)洗涤，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(DCM/甲醇＝30∶1)纯化，得到粗制的4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-羧酸酯(18克)，其为无色固体。

将水(10毫升)和氢氧化锂水合物(780毫克，5.90毫摩尔)加入到4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-羧酸酯(3.00克，15.5毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩以除去大部分甲醇。剩余的混合物用稀盐酸水溶液酸化至pH＝4，然后浓缩。残余物在真空下干燥，得到相应的酸(1.7克，产率66％)，其为无色固体，直接被使用，无需进一步纯化。

将酸(1.7克，10毫摩尔)和亚硫酰氯(2.5克，21毫摩尔)在甲醇(20毫升)中的混合物在回流下加热2小时。将混合物冷却至室温，然后浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(DCM/甲醇＝30∶1)纯化，得到粗产物(1.0g，产率55％)，其为浅黄色固体，进一步经由制备型手性HPLC分离，分别得到(S)-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-羧酸酯(0.2克)和(R)-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-羧酸酯(0.2克)。

将水(10毫升)和氢氧化锂水合物(234毫克，5.57毫摩尔)的溶液在0℃下加入(S)-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-羧酸酯(500毫克，2.80毫摩尔)在甲醇(20毫升)中之溶液，反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后浓缩以除去大部分甲醇。剩余的混合物用稀盐酸水溶液酸化至pH＝4，然后浓缩。残余物在真空下干燥，得到(S)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-羧酸(380毫克，81％产率)，其为无色固体，将直接被使用，无需进一步纯化。以类似的方法来制备(R)-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-羧酸酯。

例52

(S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酸：

将DMTMM(76.1克，0.276摩尔)和N-甲基吗啉(NMM，32.9毫升，0.300摩尔)在0℃加入到2-吗啉代乙酸(20.0克，0.138毫摩尔)和L-丙氨酸苄酯盐酸盐(35.7克，0.166摩尔)在DMF(100毫升)和DCM(200毫升)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌4小时，然后浓缩。将乙酸乙酯(500毫升)和水(500毫升)加入到残余物中。分离所得到的两层，水相用乙酸乙酯(3×300毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×500毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(DCM/甲醇＝100∶3)纯化，得到(S)-苄基2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酸酯(21.1克，50％产率)。

将钯/碳(10％，5.0克)加入(S)-苄基2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酸酯(20.0克，69.0毫摩尔)在甲醇(200毫升)中之溶液。混合物在氢气气氛中于室温下搅拌4小时，然后将其过滤，并用甲醇(200毫升)洗涤。将滤液和洗涤液合并，并浓缩至干，得到粗产物，其再用乙酸乙酯(2×100毫升)洗涤，并在真空下干燥，得到(S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酸(12.8克，86％产率)，其为灰白色固体。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.95(m，1H)，4.25(m，1H)，3.70(m，4H)，3.08(d，J＝15.4Hz，2H)，2.40-2.55(m，4H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H).

例53

(R)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸和(S)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸：

将2，4-二甲氧基苄胺(17.54克，105.0毫摩尔在甲苯(50毫升)中的溶液加入衣康酸(13.0克，100毫摩尔)在甲苯(50毫升)中的溶液中，反应混合物回流搅拌15小时。将混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。残余物用乙醚(100毫升)处理，所得沉淀物经过滤收集，用乙醚及乙酸乙酯洗涤，并干燥，得到1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸(20.0克，71％产率)，其为无色固体。

将亚硫酰氯(6.4克，54毫摩尔)逐滴加入到甲醇(40毫升)中，随后在0℃下加入1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸(5.0克，18毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加热回流7小时。将混合物冷却至室温并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1至2∶1)纯化，得到甲基1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸酯(两种对映异构体的混合物，4.3克，81％产率)，其为无色油状物。两种对映体可经由手性制备型HPLC分离。

将氢氧化锂(1.36克，32.5毫摩尔)在0℃加入到(R)-甲基1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸酯(3.18克，10.9毫摩尔)在四氢呋喃/水(1∶1，40毫升)中之溶液，反应混合物搅拌1小时。除去四氢呋喃，剩下的水溶液用乙醚(50毫升×2)洗涤。水相用3N盐酸水溶液调至pH＝5，所得混合物用DCM(40毫升×3)萃取。合并的萃取液用水(100毫升×3)和盐水(100毫升×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物(R)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸(2.76克，88％产率)，其为无色固体。以相同的方法制备(S)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸。

例54

(1r，4r)-4-羟基-1-甲基环己烷羧酸：

将硼氢化钠(12.7克，0.34摩尔)在0℃分批加入到乙基-4-氧代环己烷羧酸酯(52.0克，0.31摩尔)在乙醇(300毫升)中的溶液中，历时0.5小时，同时搅拌。将悬浮液在室温搅拌过夜，然后用1N盐酸水溶液(100毫升)淬熄。在减压下除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(500毫升)中。所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(300毫升×3)和盐水(300毫升×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩至干，得到相应的醇。

将醇溶解于二甲基甲酰胺(300毫升)中，加入咪唑(51.4克，0.450摩尔)。再逐滴加入TBSCl(54.4克，0.360摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液，并将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。加入水(300毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(300毫升×2)萃取。将合并的有机萃取液分别用5％硫酸氢钾水溶液(300毫升×3)，饱和碳酸氢钠水溶液(300毫升×3)，和盐水(300毫升×1)洗涤，。有机溶液经无水硫酸钠干燥，浓缩至干。残余物经由硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1时30分)纯化，得到乙基4-(叔-丁基二甲基硅氧基)环己烷羧酸酯(48.0克，产率54％，经两个步骤)，其为油状物。

将LDA(2M溶液，7.70毫升，15.4毫摩尔)于-78℃逐滴加入到乙基4-(叔-丁基二甲基硅氧基)环己烷羧酸酯(4.0克，14毫摩尔)在四氢呋喃(30毫升)中之溶液，同时搅拌。混合物搅拌1小时，然后逐滴加入碘甲烷(2.19克，15.4毫摩尔)。反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时，然后温热至室温并搅拌过夜。反应物用水(200毫升)淬熄，所得混合物用二氯甲烷(200毫升×3)萃取。将合并的有机相用盐水(500毫升×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝100∶1)纯化，得到反式-乙基4-(叔-丁基二甲基硅氧基)-1-甲基环己烷羧酸酯(2.3克，60％产率)，其为油状物。

将乙酸(2.0毫升)在室温下滴加到反式-乙基4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲基环己烷羧酸酯(2.0克，7.0毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中之溶液，反应混合物在50℃加热3小时。将混合物浓缩，然后用水(100毫升)稀释。所得混合物用二氯甲烷(50毫升×3)萃取。将合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升×3)和盐水(100毫升×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到醇。

将醇用氢氧化锂·水(100毫克，25毫摩尔)在水/四氢呋喃(10毫升/4毫升)中的溶液处理30分钟。除去四氢呋喃，水溶液用1N盐酸水溶液酸化至pH＝3-4。所得混合物浓缩至干，得到粗制的反式-4-羟基-1-甲基环己烷羧酸(150毫克，13％产率)，其直接使用而不需要进一步纯化。

例55

(1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己烷羧酸：

将MeLi(37.6毫升，1M，在乙醚中)在-60℃氮气氛下加入乙基-4-氧代环己烷羧酸酯(4.00克，23.5毫摩尔)在乙醚(80毫升)中的溶液中。反应混合物在-60℃下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液(50毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。将合并的有机层用盐水(150毫升)和水(150毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到乙基-4-羟基-4-甲基环己烷羧酸酯(1.8克，41％产率)，其为油状物。

将氢氧化钠(0.58克，14.5毫摩尔)在0℃下加入到乙基-4-羟基-4-甲基环己烷羧酸酯(1.8克，9.7毫摩尔)在乙醇/水(30毫升/15毫升)中的溶液，反应混合物在0℃搅拌12小时。将混合物浓缩，得到相应的羧酸，为其钠盐。

将苄基溴(3.3克，19毫摩尔)加入到酸(钠盐)在二甲基甲酰胺(40毫升)中的悬浮液。反应混合物在室温下搅拌1小时，加入水(100毫升)。所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。将合并的有机层用盐水(150毫升)和水(150毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1至4∶1)纯化，分别得到产物(507毫克，21％产率)及顺式-苄基-4-羟基-4-甲基环己烷羧酸酯(748毫克，产率31％)。

将钯/碳(50毫克，10％)加入(1r，4r)-苄基-4-羟基-4-甲基环己烷羧酸酯(500毫克，2.00毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)中的溶液中。混合物于环境温度下在氢气氛(1个大气压)中搅拌2小时。混合物经硅藻土垫过滤，将滤液在减压下浓缩，得到(1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己烷羧酸(260毫克，82％产率)，其为无色固体，将使用于下一步骤，无需进一步纯化。用类似的方式来合成(1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己烷羧酸。

例56

(1s，4s)-4-羟基-1-甲基环己烷羧酸：

将乙酸(2毫升)于室温下逐滴加入到(1r，4r)-乙基4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-甲基环己烷羧酸酯(2.0克，7毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中之溶液。反应混合物在50℃加热3小时。将混合物浓缩，加入水(100毫升)。所得混合物用二氯甲烷(50毫升×3)萃取，合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升×3)和盐水(100毫升×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到相应的醇(1.1克，84％产率)，其为油状物。

将醇(1.0克，5.4毫摩尔)，4-硝基苯甲酸(1.2克，7.0毫摩尔)，和三苯基膦(2.11克，8.10毫摩尔)溶解于四氢呋喃(40毫升)中。混合物在氮气中冷却至0℃，在0.5小时内逐滴加入DIAD(1.74克，8.60毫摩尔)。反应混合物在0℃搅拌1小时，然后温热至环境温度，并搅拌16小时。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)，分离两层。水层用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100毫升×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到顺式-4-(乙氧羰基)-4-甲基环己基-4-硝基苯甲酸酯(1.2克，66％产率)。

将顺式-4-(乙氧羰基)-4-甲基环己基-4-硝基苯甲酸酯(970毫克，2.90毫摩尔)在0℃下加入新鲜制备的的NaOEt(14.5毫摩尔)在乙醇(40毫升)中的溶液，混合物在环境温度搅拌6小时，然后浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到(1s，4s)-乙基-4-羟基-1-甲基环己烷羧酸酯(400毫克，74％产率)。

将(1s，4s)-2-乙氧基-4-羟基-1-甲基环己烷羧酸酯用氢氧化锂·水(361毫克，8.6毫摩尔)在水/四氢呋喃(10毫升/4毫升)中之溶液处理30分钟。除去四氢呋喃，水溶液用1N盐酸水溶液酸化至pH＝3-4。将混合物浓缩至干，得到粗制的化合物顺式-4-羟基-1-甲基环己烷羧酸(定量的)，其直接被使用，无需进一步纯化。

例57

2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酸：

将硼氢化钠(5.7克，0.15摩尔)在-10℃分批加入叔-丁基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(15克，75毫摩尔)在四氢呋喃/甲醇(150毫升/30毫升)中的溶液中。反应混合物于-10℃搅拌30分钟，然后倒入冰-水(300毫升)中。所得混合物用乙酸乙酯(300毫升×3)萃取，合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到叔-丁基-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(13.2克，87％产率)。

将叔-丁基-4-羟基哌啶-1-羧酸酯用6N盐酸/二恶烷之溶液(20毫升)处理，混合物在室温下静置20分钟。除去溶剂，得到哌啶-4-醇(盐酸盐，9.0克，定量)。

将哌啶-4-醇(盐酸盐，9.0克)加到苄基2-溴乙酸酯(15.0克，65.7毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中。混合物冷却至0℃，加入三乙胺(27.6毫升，0.200摩尔)。反应混合物温热至室温，并搅拌2小时。加入水(100毫升)，所得混合物用二氯甲烷(100毫升×3)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20∶1至10∶1)纯化，得到苄基2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酸酯(8.3克，51％产率)。

将苄基2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酸酯(1.0克，4.0毫摩尔)和钯/碳(0.1克)在甲醇(20毫升)中的混合物在环境温度下氢化1小时。将钯/碳滤出，将滤液浓缩至干，得到2-(4-羟基哌啶-1-基乙酸(0.6克，94％产率)。

例58

2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙酸，2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酸，2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酸，2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酸，和2-(4-氯哌啶-1-基)乙酸：

将三乙胺(0.660毫升，4.76毫摩尔)加入到3，3-二氟哌啶盐酸(500毫克，3.17毫摩尔)和苄基2-溴乙酸酯(763毫克，3.33毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌2小时。混合物连续用1N氢氧化钠水溶液和水洗涤。将有机层浓缩，残余物经由硅胶快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝25∶1)纯化，得到2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙酸之苄基酯(486毫克，56％产率)，其为黄色油状物。

将钯/碳(10％，100毫克)加入2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙酸的苄基酯(486毫克，0.850毫摩尔)在甲醇(20毫升)中的溶液。悬浮液于室温下在氢气氛中搅拌1小时。将催化剂滤出，并用甲醇(5毫升)洗涤。将滤液和洗涤液合并，并浓缩至干，得到2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙酸(292毫克，90％产率)，其为黄绿色固体，直接被使用，无需进一步纯化。

依类似方法合成下列化合物：2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酸，2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酸，2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酸，2-(4-氯哌啶-1-基)乙酸

例59

(S)-2-((R)-2-((1r，3R)-3-羟基环丁烷甲酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸：

将三氟乙酸(3毫升)加入(S)-苄基2-((R)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(1.2克，2.6毫摩尔)在DCM(10毫升)中之溶液中。混合物在环境温度下搅拌0.5小时，然后浓缩至干，得到粗制的胺(三氟乙酸盐)。

将胺(三氟乙酸盐)悬浮于DCM(20毫升)中，加入3-氧代环丁烷羧酸(0.36克，3.15毫摩尔)和HATU(1.09克，1.43毫摩尔)。混合物冷却至0℃，接着加入DIPEA调至pH＝8。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，并加入水(50毫升)。有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)纯化，得到(S)-苄基3-(4-甲氧基苯基)-2-((R)-2-(3-氧代环丁烷甲酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(0.99g，收率83％，经两个步骤)，其为无色固体。

将硼氢化钠(0.17克，4.4毫摩尔)在20分钟内分三个部分加入(S)-苄基3-(4-甲氧基苯基)-2-((R)-2-(3-氧代环丁烷甲酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(0.99克，2.2毫摩尔)在乙醇(20毫升)中的溶液。加完后，反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和氯化铵水溶液(50毫升)洗涤。减压除去乙醇，残余物用DCM(50毫升×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(DCM/甲醇＝10∶1)纯化，得到(S)-2-((R)-2-((1s，3S)-3-羟基环丁烷甲酰胺基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(0.62克，产率63％)，其为无色固体。

将DIAD(0.660毫升，3.36毫摩尔)加入(S)-乙基2-((R)-2-((1s，3S)-3-羟基环丁烷甲酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(0.62克，1.6毫摩尔)，4-硝基苯甲酸(0.53克，3.2毫摩尔)，和三苯基膦(0.88克，3.4毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)中的溶液中。反应混合物在氮气下搅拌2天，并用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)淬熄。所得混合物用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法纯化，得到(S)-乙基3-(4-甲氧基苯基)-2((R)-2-((1r，3R)-3-(4-硝基苯氧基)环丁烷甲酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(0.59克，产率73％)，其为无色固体。

将氢氧化锂·水(0.14克，3.3毫摩尔)加入(S)-乙基3-(4-甲氧基苯基)-2-((R)-2-((1r，3R)-3-(4-硝基苯氧基)环丁烷甲酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(0.59克，1.1毫摩尔)在甲醇/水(15毫升，2∶1)中之溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将水(50毫升)加入残余物中，所得混合物用DCM(50毫升×2)洗涤。水相用稀盐酸水溶液酸化至pH＝3-4，然后用DCM(50毫升×2)再次洗涤。水相在真空下浓缩，得到粗制的(S)-2-((R)-2-((1r，3R)-3-羟基环丁烷甲酰氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(0.46克，84％产率)，其为无色固体，无需进一步纯化即可用于下一步骤。

例60

(S)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-氰基丙酸：

将Boc-天冬酰胺(9.3克，40毫摩尔)在吡啶(50毫升)中的悬浮液于0℃在氮气氛下逐滴加入二环己基碳化二亚胺(DCC，8.3克，40毫摩尔)在丙酮(100毫升)中的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物过滤，将滤液浓缩。残余物溶解在二氯甲烷(400毫升)中，并将该溶液用2N盐酸水溶液(20毫升×3)和盐水(200毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到(S)-2-(叔-丁氧羰基)-3-氰基丙酸(5.5克，56％产率)，其直接使用而不需要进一步纯化。

例61

2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3，3，3-三氟丙酸：

将苄基氨基甲酸酯(26.6克)加入乙基3，3，3-三氟-2-氧代丙酸酯(30克，176毫摩尔)在二氯甲烷(1升)中的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌24小时，所得的沉淀物经过滤收集，并真空干燥，得到2-(苄氧基羰基)-3，3，3-三氟-2-羟基丙酸酯(49.0克，87％产率)，其直接被使用，无需进一步纯化。

将TFAA(35.3克，168毫摩尔)在0℃滴加入乙基2-(苄氧基羰基)-3，3，3-三氟-2-羟基丙酸酯(49.0克，153毫摩尔)在乙醚(350毫升)中的溶液中，之后滴加入吡啶(26.5克，336毫摩尔)，反应混合物温热至室温，并搅拌6小时。将混合物过滤，将滤液浓缩，得到2-(苄氧基羰基)-3，3，3-三氟丙酸酯(45.0克，97％产率)，其直接被使用而不需要进一步纯化。

将硼氢化钠(11.3克297毫摩尔)在0℃分批加入乙基2-(苄氧基羰基亚氨基)-3，3，3-三氟丙酸酯(45.0克，148.5毫摩尔)在乙醚(300毫升)中的溶液中，反应混合物温热至室温，并搅拌16小时。反应物小心地用水(100毫升)淬熄，将有机层分离。水层用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。将有机层合并，用盐水(200毫升×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1∶9)纯化，得到2-(苄氧基羰基)-3，3，3-三氟丙酸酯(22.0克，48％产率)。

将乙基2-(苄氧基羰基亚氨基)-3，3，3-三氟丙酸酯(5.0克，16.4毫摩尔)在6N盐酸水溶液(200毫升)中的悬浮液回流6小时。混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。

将残余物悬浮在乙腈(100毫升)中，加入三乙胺(4.96毫升，36毫摩尔)和二-叔-丁基二碳酸酯(3.9克，18毫摩尔)。该浅黄色溶液在环境温度下搅拌过夜，然后用二氯甲烷(400毫升)稀释。所得溶液用1N盐酸水溶液(100毫升)和盐水(200毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。将残余物用石油醚(100毫升)洗涤，得到2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3，3，3-三氟丙酸(3.0克，75％产率)，其为无色固体。

例62

(S)-3-(3，4-二(苄氧基)苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸：

将L-多巴(10.0克，50毫摩尔)悬浮在水(100毫升)和丙酮(100毫升)中，用2N氢氧化钠水溶液调至pH＝8。加入Boc₂O(10.5克，50毫摩尔)，反应混合物在环境温度下搅拌12小时。除去有机溶剂。水溶液用乙醚(100毫升×3)洗涤，然后用2N盐酸水溶液中和至pH＝3。所得混合物用乙酸乙酯(200毫升×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100毫升×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到Boc-L-多巴(15.1克，定量)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。

将碳酸钾(21.0克，150毫摩尔)加入Boc-L-多巴(10.0克，33毫摩尔)在乙腈(100毫升)中的溶液中，随后加入苄基溴(21.0克，123毫摩尔)。将悬浮液加热至50-60℃保持4小时，然后冷却至环境温度。将混合物过滤，滤饼用乙腈(50毫升)洗涤。将滤液和洗涤液合并，并浓缩至干。残余物经由硅胶快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到(S)-苄基3-(3，4-二(苄氧基)苯基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸酯(15.3克，收率80％)。

将三氟乙酸(2毫升)在0℃加入(S)-苄基3-(3，4-二(苄氧基)苯基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸酯(1.9克，3.1毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中，同时搅拌。混合物搅拌1小时，并浓缩至干。残余物与乙酸乙酯(每部分5毫升)共沸三次，以除去残留的三氟乙酸，得到胺，其三氟乙酸盐，将直接被使用而不需要进一步纯化。

将HATU(1.9克，5.1毫摩尔)和N-甲基吗啉(1.5克，15毫摩尔)在0℃加入胺(三氟乙酸盐，3.4毫摩尔)和(S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酸(800毫克，3.70毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)和DMF(10毫升)中的溶液中，同时搅拌。悬浮液在环境温度搅拌1小时，然后浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)纯化，得到(S)-苄基3-(3，4-二(苄氧基)苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(1.70克，产率82％)，其为无色固体。

将氢氧化锂(279毫克，6.6毫摩尔)在水(6毫升)中的溶液在0℃加入到(S)-苄基3-(3，4-二(苄氧基)苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(1.1克，1.66毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的溶液，同时搅拌。反应混合物搅拌3小时，然后用2N盐酸水溶液调至pH＝3。所得混合物浓缩，残余物直接使用，无需进一步纯化。

例63

(S)-2-氨基-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺的三氟乙酸盐：

将HATU(3.00克，8.36毫摩尔)在0℃加入(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(2.00克，6.78毫摩尔)和(S)-2-氨基-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)丙烷-1-酮(1.98克，6.78毫摩尔)在二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液，然后加入DIEA(5.90毫升，33.9毫摩尔)，将混合物搅拌15分钟，然后用碳酸氢钠(饱和水溶液)淬熄。用乙酸乙酯(2×)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经由柱色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到叔-丁基((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(2.62克，82％)，其为无色油状物。C₂₆H₃₆N₂O₆之MS(EI)为473.3(MH)⁺.

将DCM(5毫升)和三氟乙酸(5毫升)加入叔-丁基((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(0.99克，2.1毫摩尔)中。混合物在环境温度下静置30分钟，然后将其浓缩，得到粗制的(S)-2-氨基-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(定量)，其无需进一步纯化而直接使用。C₂₁H₂₈N₂O₄之MS(EI)为373.2(MH)⁺.

依类似的方法来合成(S)-2-氨基-N-((S)-3-环己烯基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基苯基)丙酰胺

例64

(S)-2-((S)-2-氨基丙酰氨基)-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(三氟乙酸盐)：

将HATU(1.94克，5.11毫摩尔)在0℃加入(S)-2-氨基-N-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(三氟乙酸盐，2.00克，4.26毫摩尔)和(S)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙酸(805毫克，4.26毫摩尔)在二甲基甲酰胺(10毫升)中之溶液，接着加入DIEA(4.37毫升，25.6毫摩尔)，混合物搅拌15分钟，然后用碳酸氢钠(饱和水溶液)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经由柱色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，提供叔-丁基((S)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(1.94克，84％)，其为无色油状物。C₂₉H₄₁N₃O₇之MS(EI)为544.3(MH)⁺.

将DCM(10毫升)和三氟乙酸(10毫升)加入叔-丁基((S)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(1.94克，2.18毫摩尔)中。混合物在环境温度下静置30分钟，然后浓缩，以提供粗制的叔-丁基((S)-1-(((S)-1-(((S)-3-(环戊-1-烯-1-基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(定量)，其直接被使用，无需进一步纯化。C₂₄H₃₃N₃O₅之MS(EI)为444.2(MH)⁺.

例65

(S)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酸：

将HATU(25.2克，66.0摩尔)和DIPEA(20毫升)在0℃加入2-吗啉代乙酸(8.00克，55.0毫摩尔)和L-丝氨酸苄基酯(盐酸盐，12.7克，55.0毫摩尔)在二甲基甲酰胺(150毫升)中的溶液中，同时搅拌。反应混合物温热至室温，并搅拌8小时。加入乙酸乙酯(500毫升)和水(500毫升)，分离两层。水相用乙酸乙酯(300毫升×3)萃取，合并的有机相萃取液用盐水(200毫升×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物经由硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)纯化，得到苄基酯(8.1克，47％产率)。

将钯/碳(3克，10％)加入酯(8.1克，25毫摩尔)在四氢呋喃(80毫升)和水(20毫升)中的溶液。混合物在环境温度下氢气气氛(1大气压)中搅拌过夜，然后经硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩，得到(S)-3-羟基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酸(5.5克，85％产率)，其为无色固体。

例66

(S)-2-氨基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-3-苯基丙烷-1-酮的三氟乙酸盐，其制备系使用下面专利案中所述的方法：WO2007/149512A2，其全文被并入本文中作为参考。

另外的合成步骤

例67

(S)-3-环丙基-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((S氨基)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1224)：

将碳酸钾(2.20克，16.0毫摩尔)和二-叔-丁基二碳酸酯(1.31克，6.03毫摩尔)加入(S)-2-氨基-3-环丙基丙酸(600毫克，4.65毫摩尔)在四氢呋喃(3毫升)和水(3毫升)中之溶液中。在环境温度下搅拌12小时后，将混合物浓缩，并用乙醚洗涤。水层用柠檬酸酸化至pH～3，然后用DCM(3×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。得到粗制的(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-环丙基丙酸(1.13克，定量)，其为无色的油状物，直接被使用，无需进一步纯化即。C₁₁H₁₉NO₄之MS(EI)为230.1(MH⁺).

将(S)-2-氨基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-3-苯基丙烷-1-酮之三氟乙酸盐(1.34克，4.44毫摩尔)，HATU(2.02克，5.33毫摩尔)，和二甲基甲酰胺(10毫升)加入(S)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-环丙基丙酸(1.02克，4.44毫摩尔)中。将混合物冷却至0℃，再加入DIEA(3.09毫升，17.8毫摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用碳酸氢钠(饱和的)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经由柱色谱法(0-70％乙酸乙酯/庚烷)纯化，提供叔-丁基((S)-3-环丙基-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯).(1.33克，72％)，其为无色固体。C₂₃H₃₂N₂0₅之MS(EI)为f 417.3(MH⁺).

将DCM(2.5毫升)和三氟乙酸(2.5毫升)加入叔-丁基((S)-3-环丙基-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(663毫克，1.59毫摩尔)中。混合物在环境温度下静置30分钟，然后浓缩，以提供(S)-2-氨基-3-环丙基-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)丙酰胺的三氟乙酸盐(657毫克，定量)，其为黄色油状物，直接被使用，无需进一步纯化即。C₂₀H₂₄F₃N₂O₄之MS(EI)为317.2[M-TFA]⁺.

将(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸(601毫克，3.18毫摩尔)，HATU(1.40克，3.67毫摩尔)，和二甲基甲酰胺(5毫升)加入(S)-2-氨基-3-环丙基-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)丙酰胺的三氟乙酸盐(657毫克，1.59毫摩尔)中。混合物冷却至0℃，再加入DIEA(1.11毫升，6.36毫摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用碳酸氢钠(饱和的)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经由柱色谱法(0-80％乙酸乙酯/庚烷)纯化，提供叔-丁基((S)-1-(((S)-3-环丙基-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(380毫克，49％)，其为无色固体。C₂₆H₃₇N₃O₆之MS(EI)为488.4(MH⁺).

将DCM(2.5毫升)和三氟乙酸(2.5毫升)加入叔-丁基((S)-1-(((S)-3-环丙基-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(380毫克，0.779毫摩尔)中，混合物在环境温度下静置30分钟，然后将其浓缩，以提供(S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3-环丙基-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)丙酰胺的三氟乙酸盐(377毫克，定量)，其为黄色油状物，直接被使用，无需进一步纯化，C₂₃H₂₉F₃N₃O₅之MS(EI)为388.3[M-TFA]⁺.

将2-吗啉乙酸(226毫克，1.56毫摩尔)，HATU(622毫克，1.64毫摩尔)，和二甲基甲酰胺4毫升)加入(S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3-环丙基-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)丙酰胺的三氟乙酸盐(377毫克，0.779毫摩尔)中。混合物冷却至0℃，再加入DIEA(0.68毫升，3.9毫摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用碳酸氢钠(饱和的)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经由柱色谱法(3∶1DCM/乙酸乙酯+0-10％甲醇)纯化，提供(S)-3-环丙基-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((S)-2-2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(320毫克，80％)，其为无色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32-7.22(m，3H)，7.16-7.14(m，2H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，6.47(d，J＝7.6Hz，1H)，4.86-4.81(m，1H)，4.43(q，J＝6.8Hz，2H)，4.34(dd，J＝14.4，6.8Hz，1H)，3.74-3.72(m，4H)，3.30(d，J＝4.8Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.0，5.2Hz，1H)，3.04(d，J＝4.8Hz，2H)，2.92(d，J＝4.8Hz，1H)，2.83(dd，J＝14.0，7.8Hz，1H)，2.54-2.52(m，4H)，1.56(t，J＝6.8Hz，2H)，1.50(s，3H)，1.35(d，J＝7.2Hz，3H)，0.41-0.36(m，2H)，0.05-0.00(m，2H).C₂₇H₃₈N₄O₆之MS(EI)为515.4(MH⁺).

例68

(S)-N-(S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰胺)-3-(吡啶-2-基)丙酰胺(C-1505)：

将TEA(0.974毫升，7.52毫摩尔)和DMAP(23毫克，0.188毫摩尔)加入(S)-2-(叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸(1.00克，3.76毫摩尔)在DCM(10毫升)中之溶液，反应混合物冷却至0℃，将BnCOCl(635毫升，4.51毫摩尔)在20分钟内经加液漏斗加入。混合物温热至环境温度并过夜，此时，用碳酸氢钠(饱和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经由柱色谱法(0-50％乙酸乙酯/己烷+1％TEA)纯化，提供(S)-苄基2-(叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸酯(0.558克，42％)，其为浅棕色固体。C₂₀H₂₄N₂O₄之MS(EI)为257.2[M-Boc]⁺.

将DCM(2毫升)加入(S)-苄基2-(叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸酯(0.558克，1.57毫摩尔)中，再加入TFA(2毫升)。反应混合物静置1小时，此时，将其浓缩，以提供(S)-苄基-2-氨基-3-(吡啶-2-基)丙酸酯之三氟乙酸盐(定量产率)，其为黄色油状物。C₁₇H₁₆F₃N₂O₃之MS(EI)为257.2[M-TFA]⁺.

将(S)-芐基-2-氨基-3-(吡啶-2-基)丙酸酯之三氟乙酸盐(0.82克，2.22毫摩尔)，HOBT(482毫克，3.57毫摩尔)，HBTU(1.35克，3.57毫摩尔)和乙腈(10毫升)加入(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸(495毫克，2.62毫摩尔)中。混合物冷却至0℃，再加入DIEA(1.46毫升，8.88毫摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用碳酸氢钠(饱和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的(S)-芐基2-(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙酰氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸酯(0.46克)，其为无色固体，不经进一步纯化而被使用。C₂₃H₂₉N₃O₅之MS(EI)为428.3(MH⁺).

将钯/碳(10％，500毫克)加入(S)-芐基2-((S)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙酰氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸酯(0.460克，1.08毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液，且形成氢气氛(球囊)。4小时后，反应物经硅藻土过滤，并浓缩，得到(S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-2-甲基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸(0.310克)，其为无色固体。C₁₆H₂₃N₃O₅之MS(EI)为337.2(M⁺).

将(S)-2-氨基-1-(R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-3-苯基丙烷-1-酮之三氟乙酸盐(278毫克，0.920毫摩尔)，HOBT(199毫克，1.47毫摩尔)，HBTU(558毫克，1.47毫摩尔)，和二甲基甲酰胺(3毫升)加入(S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸(0.310克，0.920毫摩尔)中。混合物冷却至0℃，加入DIEA(0.607毫升，3.68毫摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用碳酸氢钠(饱和的)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经由柱色谱法(50-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，提供叔-丁基((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-((S)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2基)氨基甲酸酯(315毫克，65％)，其为无色无定形固体。C₂₈H₃₆N₄O₆之MS(EI)为525.3(M⁺).

将DCM(4毫升)加入叔-丁基((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-((S)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(315毫克，0.600毫摩尔)中，然后加入三氟乙酸(2毫升)。反应混合物静置2小时，此时，将其浓缩，以提供(S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-N-((S)-1-((S)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-3-(吡啶-2-基)丙酰胺的三氟乙酸盐，其为黄色油状物，直接被使用，无需进一步纯化。C₂₅H₂₈F₃N₄O₅之MS(EI)为425.3[M-TFA]⁺.

将吗啉乙酸(174毫克，1.20毫摩尔)，HOBT(130毫克，0.962毫摩尔)，HBTU(365毫克，0.962毫摩尔)，和二甲基甲酰胺(3毫升)加入(S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-N-((S)-1-((S)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-3-(吡啶-2-基)丙酰胺的三氟乙酸盐(设定0.601毫摩尔)中。混合物冷却至0℃，再加入DIEA(0.627毫升，3.61毫摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用碳酸氢钠(饱和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经由柱色谱法(3：1DCM/乙酸乙酯+0-15％甲醇)纯化，提供(S)-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酰胺(121毫克，37％)，其为无色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.39(ddd，J＝4.9，1.8，0.9Hz，1H)，7.89(d，J＝6.7Hz，2H)，7.60(ddt，J＝7.7，5.6，1.8，1.8Hz，2H)，7.25-7.09(m，5H)，7.09-6.99(m，2H)，4.88-4.65(m，2H)，4.47(p，J＝7.1，7.1，7.0，7.0Hz，1H)，3.88-3.61(m，4H)，3.34-3.23(m，2H)，3.14(dd，J＝15.2，6.3Hz，1H)，3.08-2.94(m，3H)，2.88(d，J＝5.0Hz，1H)，2.76(dd，J＝14.1，7.9Hz，1H)，2.66-2.42(m，4H)，1.45(s，3H)，1.35(d，J＝7.1Hz，3H).C₂₉H₃₇N₅O₆之MS(EI)为552.4(MH⁺).

依类似方法合成下列化合物：

(S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-(2-(2-吗啉代乙酰氨基)乙酰氨基)丙酰胺(C-1153)：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.66(t，J＝5.8，5.8Hz，1H)，7.26-7.19(m，3H)，7.07(s，2H)，7.00(s，2H)，6.86-6.76(m，2H)，6.54(s，1H)，6.19(d，J＝7.4Hz，1H)，4.71(td，J＝7.8，7.7，4.9Hz，1H)，4.50(q，J＝6.9，6.9，6.8Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.7，4.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.76-3.67(m，4H)，3.24(d，J＝5.0Hz，1H)，3.07(dd，J＝14.0，4.9Hz，1H)，2.99(d，J＝2.9Hz，2H)，2.95(d，J＝6.3Hz，1H)，2.93-2.83(m，2H)，2.68(dd，J＝14.0，8.3Hz，1H)，2.60-2.43(m，4H)，1.48(s，3H).C₃₀H₃₈N₄O₇之MS(EI)为567.4(MH⁺).

例69

(S)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1160)：

依合成(S)-3-环丙基-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺的类似方法来合成叔-丁基((S)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((S)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代基-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯。

将吗啉乙酸(5.19克，35.8毫摩尔)，HOBT(7.74克，57.3毫摩尔)，HBTU(21.7克，57.3毫摩尔)在0℃加入(S)-甲基2-氨基丙酸酯盐酸盐(5.0克，35.8毫摩尔)在DMF(30毫升)中之溶液中，接着加入DIEA(24.9毫升，0.143摩尔)。混合物搅拌15分钟，此时，其被用碳酸氢钠(饱和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到(S)-甲基2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酸酯(定量产率)，其为无色固体。C₁₀H₁₈N₂O₄之MS(EI)为231.2(MH⁺).

将粗制的(S)-甲基2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酸酯溶解于甲醇(10毫升)和氢氧化钾(20毫升1N的溶液，0.020毫摩尔)。反应混合物搅拌3小时，然后浓缩，溶于甲醇中，并过滤。浓缩滤液，以提供钾(S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酸酯(8.38克，2步92％)，其为无色油状物。C₉H₁₅KN₂O₄之MS(EI)为217.2[M^-K]⁺.

将钾(S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酸酯(470毫克，1.85毫摩尔)，HATU(702毫克，1.85毫摩尔)，DIEA(1.02毫升，6.16毫摩尔)加入(S)-2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-((S)-1-((S)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)丙酰胺的三氟乙酸盐(784毫克，1.54毫摩尔)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液中。混合物搅拌15分钟，此时，其被碳酸氢钠(饱和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经由柱色谱法(3：1DCM/乙酸乙酯+0-10％甲醇)纯化，接着在乙酸乙酯/庚烷(1：1)中研磨，得到(S)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-((S)-1-((S)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((R)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(322毫克，34％)，其为无色无定形固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.41(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26-7.20(m，2H)，6.99(dd，J＝7.5，1.8Hz，2H)，6.86-6.68(m，3H)，6.64(d，J＝7.3Hz，1H)，6.16(d，J＝7.0Hz，1H)，4.78-4.64(m，1H)，4.48(q，J＝7.1，7.1，7.0Hz，1H)，4.42-4.28(m，1H)，3.86(d，J＝4.0Hz，6H)，3.69(t，J＝4.6，4.6Hz，4H)，3.27(d，J＝5.0Hz，1H)，3.08(dd，J＝14.0，4.9Hz，1H)，3.02-2.79(m，5H)，2.64(dd，J＝14.0，8.3Hz，1H)，2.45(q，J＝4.0，3.9，3.9Hz，4H)，1.49(s，2H)，1.30(d，J＝7.1Hz，3H).C₃₂H₄₂N₄O₈5之MS(EI)为611.3(MH⁺).

依类似方法合成下列化合物：

(S)-3-(4-(二甲基氨基)苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基氨基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1161)：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25-7.20(m，3H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03-6.91(m，2H)，6.67-6.60(m，2H)，6.52(d，J＝7.6Hz，1H)，6.16(d，J＝7.0Hz，1H)，4.71(ddd，J＝8.1，7.2，4.9Hz，1H)，4.45(q，J＝6.9，6.9，6.9Hz，1H)，4.43-4.31(m，1H)，3.82-3.63(m，4H)，3.28(d，J＝5.0Hz，1H)，3.15-3.02(m，1H)，3.02-2.88(m，9H)，2.83(dd，J＝14.1，7.0Hz，2H)，2.66(dd，J＝14.0，8.2Hz，1H)，2.57-2.37(m，4H)，1.49(s，3H)，1.29(d，J＝7.0Hz，3H).C₃₂H₄₃N₅O₆之MS(EI)为594.3(MH⁺).

(S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1154)：

将二甲基甲酰胺(2.5毫升)加入(R)-芐基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-碘代丙酸酯(1克，2.47毫摩尔)及锌(355毫克，5.45毫摩尔)中，混合物于环境温度下搅拌30分钟，再加入钯四三苯基膦(Pd(PPh₃)₄)(175毫克，0.247毫摩尔)。混合物于环境温度下在氮气中再搅拌48小时，然后用水和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥，得到(S)-芐基2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(5-氟吡啶-2-基)丙酸酯(1.108克，定量产率)，其为橙色油状物，直接被使用，无需进一步纯化。C₂₀H₂₃FN₂O₄之MS(EI)为375.2(MH⁺).

依合成(S)-N-((S)-3-环己基-1-((R)-2-甲基环氧乙.烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(4)的类似方法，来进行(S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(8)之合成的其余部分。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49-8.37(m，2H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.58(td，J＝8.8，8.8，3.0Hz，1H)，7.40-7.08(m，6H)，4.66(td，J＝9.0，8.7，5.0Hz，1H)，4.54(ddd，J＝9.3，7.4，4.2Hz，1H)，4.28-4.14(m，1H)，3.65-3.48(m，4H)，3.19(d，J＝5.1Hz，1H)，3.09(dd，J＝13.9，4.8Hz，1H)，3.00(d，J＝5.1Hz，1H)，2.98-2.79(m，4H)，2.70(dd，J＝13.9，9.3Hz，1H)，2.44-2.28(m，4H)，1.36(s，3H)，1.09(d，J＝7.0Hz，3H).C₂₉H₃₆F₅O₆之MS(EI)为568.1(MH⁺).

(S)-N-((S)-3-(4-羟基苯基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酰胺(C-1162)：

依合成C-1003的方法来合成。¹H NMR(400MHz，)δ7.43(d，J＝7.1Hz，1H)，7.11-7.01(m，2H)，6.91-6.83(m，2H)，6.83-6.75(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，6.57(d，J＝7.7Hz，1H)，6.22(d，J＝7.6Hz，1H)，4.70(dt，J＝7.8，4.1，4.1Hz，1H)，4.48(q，J＝7.2，7.2，7.1Hz，1H)，4.38(p，J＝7.0，7.0，6.9，6.9Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.69(t，J＝4.6，4.6Hz，4H)，3.22(d，J＝4.9Hz，1H)，3.03(dd，J＝14.4，5.0Hz，1H)，2.99-2.82(m，5H)，2.58(dd，J＝14.1，8.3Hz，1H)，2.54-2.38(m，4H)，1.51(s，3H)，1.30(d，J＝7.1Hz，3H).C₃₁H₄₀N₄O₈之MS(EI)为597.3(MH⁺).

例70

(S)-3-羟基-N-((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰胺(C-1159)：

将HATU(1.42克，3.73毫摩尔)在0℃下加入(S)-3-(芐氧基)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙酸(1.00克，3.39毫摩尔)在二甲基甲酰胺(10毫升)中之溶液。混合物搅拌5分钟以溶解固体，其间加入(S)-甲基2-((叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(0.708克，3.39毫摩尔)和DIEA(1.77毫升，10.2毫摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用碳酸氢钠(饱和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，得到粗制的(S)-甲基2-((S)-3-(芐氧基)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯，其为黄色油状物，直接被使用，无需进一步纯化。C₂₆H₃₄N₂O₇之MS(EI)为387.1(M-Boc).

将氢氧化锂水溶液(5毫升的2N溶液)和甲醇(5毫升)加入粗制的(S)-甲基2-((S)-3-(芐氧基)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(设定3.39毫摩尔)中。反应混合物搅拌5小时，然后用乙酸乙酯和水稀释，用乙酸乙酯(1×)洗涤，用柠檬酸酸化，用DCM萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到(S)-2-((S)-3-(芐氧基)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸，其为无定形灰白色固体。C₂₅H₃₂N₂O₇之MS(EI)为471.1(MH^-).

将(S)-2-氨基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-3-苯基丙烷-1-酮之三氟乙酸盐(1.05克，3.47毫摩尔)在0℃加入(S)-2-((S)-3-(芐氧基)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(设定3.39毫摩尔)和HATU(1.45克，3.82毫摩尔)在二甲基甲酰胺(10毫升)中之溶液。混合物搅拌5分钟以溶解固体，加入DIEA(2.41毫升，13.88毫摩尔)。反应混合物在该温度下搅拌15分钟，然后用碳酸氢钠(饱和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)提取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的叔-丁基((S)-3-(芐氧基)-1-(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(定量)，其为黄色油状物，直接被使用，无需进一步纯化。C₃₇H₄₅N₃O₈之MS(EI)为660.4(MH⁺).

将DCM(10毫升)和三氟乙酸(10毫升)加入叔-丁基((S)-3-(芐氧基)-1-(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙-烷2-基)氨基甲酸酯(设定2.94毫摩尔)中。反应混合物在环境温度搅拌30分钟，此时，将其浓缩，直接被使用，无需进一步纯化。C₃₂H₃₇N₃O₆之MS(EI)为559.7(M-TFA).

将2-吗啉代乙酸(647毫克，4.46毫摩尔)，HATU(1.86克，4.91毫摩尔)，和二甲基甲酰胺(5毫升)加入(S)-2-氨基-3-(芐氧基)-N-((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)丙酰胺的三氟乙酸盐(设定2.94毫摩尔)中。混合物冷却至0℃，加入DIEA(3.10毫升，17.8毫摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用碳酸氢钠(饱和的)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经由柱色谱法(3：1DCM/乙酸乙酯+0-10％甲醇)纯化，提供(S)-3-(芐氧基)-N-((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰胺(660毫克，28％产率，经过5个步骤)，其为无定形无色固体。C₃₈H₄₆N₄O₈之MS(EI)为687.4(MH⁺).

将(甲醇(20毫升)和钯/碳(10％，500毫克)加入(S)-3-(芐氧基)-N-((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰胺(330毫克，0.480微摩尔)中。反应混合物于40℃在氢气氛(球囊)下搅拌16小时，随后冷却到室温，并经硅藻土过滤。经由柱色谱法(3：1DCM/乙酸乙酯+0-10％甲醇)纯化，提供(S)-3-羟基-N-((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰胺(119毫克，42％)，其为无色无定形固体。¹H NMR(400MHz，)δ7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26-7.19(m，3H)，7.10-7.06(m，2H)，7.01-6.96(m，2H)，6.82-6.79(m，2H)，6.73(d，J＝8.0Hz 1H)，6.50(d，J＝7.8Hz，1H)，4.80(td，J＝7.7，7.7，5.4Hz，1H)，4.64-4.48(m，1H)，4.45-4.31(m，1H)，3.92(dd，J＝11.0，3.9Hz，1H)，3.79-3.74(m，5H)，3.73-3.67(m，3H)，3.54(dd，J＝11.0，6.7Hz，1H)，3.27(d，J＝4.9Hz，1H)，3.15-2.84(m，6H)，2.72(dd，J＝14.0，7.8Hz，1H)，2.55-2.39(m，4H)，1.48(s，3H).C₃₁H₄₀N₄O₈之MS(EI)为597.1(MH⁺).

例71

(2S，3S)-3-羟基-N-((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((3-吗啉代丙-1-烯-2-基)氨基)丁酰胺(C-1174)：

将HOBt(4.81克，37.3毫摩尔)，和HBTU(14.1克，37.3毫摩尔)在0℃下加入(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(10.0克，33.9毫摩尔)在二甲基甲酰胺(10毫升)中之溶液中。混合物搅拌5分钟以溶解的固体，此时，加入(S)-2-氨基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-3-苯基丙烷-1-酮的三氟乙酸盐(10.2克，33.9毫摩尔)和DIEA(17.4毫升，0.101摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用碳酸氢钠(饱和的)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经由柱色谱法(0-60％乙酸乙酯/庚烷)纯化，提供叔-丁基((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(13.4克，82％)，其为无色无定形固体。C₂₇H₃₄N₂O₆之MS(EI)为483.3(MH⁺).

将DCM(5毫升)和三氟乙酸(5毫升)加入叔-丁基((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(1.00克，2.07毫摩尔)中。反应混合物在环境温度搅拌15分钟，此时，将其浓缩，直接被使用，无需进一步纯化。(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2基)丙酰胺的三氟乙酸盐立即转移到随后的步骤(定量产率)。C₂₂H₂₆N₂O₄之MS(EI)为383.2(MH⁺).

将HATU(865毫克，2.28毫摩尔)在0℃下加入(2S，3S)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-3-羟基丁酸(453毫克，2.07毫摩尔)在二甲基甲酰胺(10毫升)中之溶液。混合物搅拌5分钟以溶解固体，其时，加入(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)丙酰胺的三氟乙酸盐(设定2.07毫摩尔)和DIEA(1.71毫升，10.35毫摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用碳酸氢钠(饱和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的叔-丁基((2S，3S)-3-羟基-1-(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯，其为黄色油状物，直接备使用，无需进一步纯化。

将DCM(2.5毫升)和三氟乙酸(2.5毫升)加入叔-丁基((2S，3S)-3-羟基-1(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(设定2.07毫摩尔)中。反应混合物在环境温度搅拌15分钟，此时，将其浓缩，得到粗制的(2S，3S)-2-氨基-3-羟基-N-((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)丁酰胺的三氟乙酸盐，其被移转使用，无需进一步纯化。

将2-吗啉乙磺酸(48.0毫克，0.331毫摩尔)，HATU(0.126克，0.331毫摩尔)，和二甲基甲酰胺(1毫升)加入(2S，3S)-2-氨基-3-羟基-N-((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)丁酰胺的三氟乙酸盐(设定0.207毫摩尔)中。混合物冷却至0℃，加入DIEA(0.177毫升，0.104毫摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用碳酸氢钠(饱和的)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经由柱色谱法(3：1DCM/乙酸乙酯+0-10％甲醇)纯化，得到(2S，3S)-3-羟基-N-((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丁酰胺(80毫克，63％)，其为无色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.40(d，J＝7.6Hz，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32-7.21(m，4H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，5.02(d，J＝4.8Hz，1H)，4.57-4.56(m，1H)，4.31-4.23(m，1H)，4.26-4.22(m，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.69(s，3H)，3.34-3.30(m，4H)，3.19-3.18(m，1H)，2.99-2.84(m，6H)，2.72-2.64(m，2H)，2.40-2.33(m，4H)，1.34(s，3H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H).C₃₂H₄₂N₄O₈之MS(EI)为611.6(MH⁺).

例72

合成(R)-N-((S)-1-(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氢呋喃-2-甲酰胺(C-1166)

将HOBt(4.81克，37.3毫摩尔)，和HBTU((14.1克，37.3毫摩尔)在0℃下加入(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(10.0克，33.9毫摩尔)在二甲基甲酰胺(10毫升)中之溶液中，混合物搅拌5分钟，以溶解固体，此时，加入(S)-2-氨基-1-((R)-2-甲基环氧乙-2-基)基-3-苯基丙烷-1-酮的三氟乙酸盐(10.2克，33.9毫摩尔)和DIEA(17.4毫升，0.101摩尔)，反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用碳酸氢钠(饱和的)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，经柱色谱法(0-60％乙酸乙酯/庚烷)纯化，提供叔-丁基((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(13.4克，82％)，其为无色无定形固体，C₂₇H₃₄N₂O₆之MS(EI)为483.3(MH⁺).

将DCM(5毫升)和三氟乙酸(5毫升)加入叔-丁基((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(1.00克，2.07毫摩尔)中。反应混合物在环境温度搅拌15分钟，此时，将其浓缩，并直接使用，无需进一步纯化。(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2基)丙酰胺的三氟乙酸盐(定量产率)，立即移转到随后的步骤。C₂₂H₂₆N₂O₄知MS(EI)为383.2(MH⁺).

将(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸(782毫克，4.14毫摩尔)，HATU(1.82克，4.77毫摩尔)，和二甲基甲酰胺(7毫升)加入(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)丙酰胺的三氟乙酸盐(2.07毫摩尔)中。混合物冷却至0℃，加入DIEA(3.54毫升，20.7毫摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用碳酸氢钠(饱和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经由柱色谱法(0-80％乙酸乙酯/庚烷)纯化，提供叔-丁基((S)-1-(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(897毫克，89％)，其为无色固体。C₂₆H₃₇N₃O₆，之MS(EI)为488.4(MH⁺).

将DCM(2毫升)和三氟乙酸(2毫升)加入叔-丁基((S)-1-(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(190毫克，0.412毫摩尔)中。反应混合物在环境温度搅拌15分钟，此时，将其浓缩，得到粗制的(S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)丙酰胺的三氟乙酸盐，其直接被使用，无需进一步纯化。C₂₇H₃₁F₃N₃O₇之MS(EI)为470.3(MH⁺).

将(R)-四氢呋喃-2-羧酸(57毫克，0.494毫摩尔)，HATU(187毫克，0.494毫摩尔)，和DMF(3毫升)的混合物加入(S)-2-((S)-2-氨基丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)丙酰胺(设定0.412毫摩尔)中。混合物冷却至0℃，加入DIEA(0.352毫升，2.06毫摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后用碳酸氢钠(饱和)淬熄，用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经由柱色谱法(3：1DCM/乙酸乙酯+0-10％甲醇)纯化，得到(R)-N-((S)-1-(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氢呋喃-2-甲酰胺(130毫克，57％)，其为无色无定形固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.20(m，5H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59-4.54(m，1H)，4.48-4.42(m，1H)，4.21-4.16(m，2H)，3.80-3.69(m，5H)，3.18(d，J＝5.2Hz，1H)，2.98(d，J＝6.4Hz，1H)，2.95-2.86(m，2H)，2.73-2.59(m，2H)，2.05-1.99(m，1H)，1.80-1.66(m，3H)，1.11(d，J＝7.2Hz，3H).C₃₀H₃₇N₃O₇之MS(EI)为552.3(MH⁺).

(S)-N-((S)-1-(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)四氢呋喃-2-甲酰胺之特征(C-1167)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.46(d，J＝7.2Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31-7.20(m，5H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，4.58-4.56(m，1H)，4.51-4.42(m，1H)，4.22-4.15(m，2H)，3.84-3.67(m，5H)，3.18(d，J＝5.2Hz，1H)，2.99(d，J＝5.2Hz，1H)，2.95-2.87(m，2H)，2.72-2.62(m，2H)，2.08-2.05(m，1H)，1.78-1.74(m，3H)，1.09(d，J＝7.2Hz，3H).C₃₀H₃₇N₃O₇之MS(EI)为552.3(MH⁺).

N-((S)-1(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷--2-基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺之特征(C-1172)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(d，J＝7.6Hz，1H)，8.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝6.4Hz，1H)，7.31-7.10(m，5H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，4.59-4.48(m，2H)，3.94-3.91(m，1H)，3.72(s，3H)，3.20-3.02(m，1H)，3.03-2.95(m，2H)，2.85-2.82(m，6H)，2.73-2.67(m，1H)，2.46-2.36(m，1H)，1.38(s，3H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H).C₃₀H₃₈N₄O₆之MS(EI)为550.6(M⁺).

化验

例73蛋白酶体之活性位点ELISA

一种基于ELISA的技术，蛋白酶体组成/免疫蛋白酶亚基酶联免疫吸附(ProCISE)测定法，已用于亚基特异性活性的定量评估，如先前Parlati F，Lee SJ，Aujay M，等人在Blood(2009)114：3439-3447中之描述。试验化合物在DMSO中依次被稀释为100倍的浓度，然后在水低渗裂解缓冲液中被稀释至10倍。来自人类急性淋巴细胞白血病细胞系之裂解物，MOLT-4，以最终1倍浓度的化合物在25℃下处理1小时。处理过的细胞裂解物然后用生物素化蛋白酶活性位点结合的探针在25℃孵育2小时。之后，裂解物在盐酸胍中被改性，而结合到探针的亚基利用链亲和素偶联的琼脂糖珠来分离。个别亚基(例如，β5，LMP7，LMP2，MECL-1)利用亚基特异性的主要抗体进行探测，随后再以HRP-偶联的次要抗体进行探测。化学发光基质被用来产生与HRP结合的信号，其可被读板器检测到。发光信号以蛋白质含量进行归一化，然后，相对于DMSO处理的对照组来计算活性百分比，以产生IC₅₀曲线。

对于本文所提供的选用的化合物，其结果列于下表中：

NT-未测试

例74-20S蛋白酶体测定

类-胰凝乳蛋白酶，类-胱天蛋白酶，及类-胰蛋白酶等，对于本文所提供的各种化合物的活性，其测定系分别使用琥珀酰-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC(10阿穆尔/升)，Z-Leu-Leu-Glu-AMC(10阿穆尔/升)，及Boc-Leu-Arg-Arg-AMC(50阿穆尔/L)，以纯化的人20S蛋白酶体(分别为2，4和8.0奈莫耳/升)或HT-29细胞裂解物(分别为0.125，0.25，和0.25的阿克蛋白/毫升)来进行。测定缓冲液包含TE缓冲液[20毫摩尔/升的Tris(pH值8.0)，0.5毫摩尔/升的EDTA〕与(20S)或没有(细胞裂解物)0.03％SDS。反应是由酶或裂解物之添加来起动，利用板的荧光分光亮度计(Tecan公司)于27jC来监测AMC产物之形成。IC₅₀值系根据60和75分钟之间测得的反应速度来测定。也请参阅Demo，S.D.等人，发表于Cancer Res.2007，67，6383-6391之文章。

对于本文所提供的选择化合物，其结果列于下表中：