专利名称：作为hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂的二氟化三肽的制作方法
技术领域：
本发明涉及含喹喔啉的二氟化三肽，具有抗HCV的抗病毒活性，可用于治疗HCV感 染。更尤其是，本发明涉及新的三肽化合物、含此类化合物的组合物及其使用方法，和制备 此类化合物的方法。
发明背景
HCV是非甲、非乙型肝炎的主要原因，在发达和发展中国家中成为日益严重的公共 健康问题。据估计，在全球超过2亿人被该病毒感染，比感染人免疫缺陷病毒(HIV)的个体 数目大近5倍。因慢性感染造成的个体高百分率，感染HCV的患者具有发展为肝硬化、并发 性肝细胞癌和晚期肝病的高风险。在西方国家，HCV是肝细胞癌的最普遍的原因和患者需 要肝移植的原因。
开发抗HCV治疗药物具有相当大的难度，包括但不限于病毒存留、在宿主中复制 期间病毒的遗传多样性、病毒发展为耐药突变株的高发生率，和缺乏可重现的感染培养系 统以及用于HCV复制和发病机制的小动物模型。在绝大多数情况下，给定感染的轻微过程 和肝脏的复杂生物学，必须慎重考虑给予抗病毒药物，这些药物可能具有显著副作用。
目前，仅有两种批准的HCV感染的疗法。最初的治疗方案通常涉及静脉内给予干 扰素-a (IFN-α )3-12个月的疗程，而新批准的第二代治疗涉及用IFN-α和普通抗病毒核 苷类似物如利巴韦林联合治疗(co-treatment)。这些治疗均发生与干扰素有关的副作用以 及抗HCV感染效力低。由于现有疗法的耐受性差和效力不佳，存在开发治疗HCV感染的有 效抗病毒药物的需要。
在绝大多数个体被慢性感染且无症状和预后未知的患者群体中，有效药物的副作 用必须比现有治疗的显著少。丙型肝炎非结构蛋白-3 (NS3)为需要处理病毒多蛋白从而导 致病毒复制的蛋白酶。尽管存在大量的与HCV感染有关的病毒变种，但NS3蛋白酶的活性 部位保持高度保守，从而使得其抑制成为有吸引力的干预模式。近来用蛋白酶抑制剂成功 治疗HIV支持抑制NS3是抗HCV的战役中关键靶标的观念。
HCV为黄病毒科型RNA病毒。HCV基因组被包膜，且含由约9600碱基对组成的单 链RNA分子。它编码由约3010氨基酸组成的多肽。
HCV多蛋白由病毒处理，宿主肽酶断裂为10个离散的肽，这些肽具有多种功能。有 3种结构蛋白C、E1和E2。P7蛋白的功能未知，由高度易变序列组成。存在6种非结构蛋 白。NS2为依赖锌的金属蛋白酶，该酶与NS3蛋白的一部分联合在一起起作用。NS3将两种 催化功能合并(与其与NS2的关系不同)丝氨酸蛋白酶位于N-末端，其需要NS4A作为辅 因子，和依赖ATP酶的解旋酶在羧基端起作用。NS4A只是丝氨酸蛋白酶密切相关的非共价 辅因子。
NS3-NS4A蛋白酶负责在病毒多蛋白上解离4个位点。NS3-NS4A解离为自催化性， 顺式发生。剩余的3个水解物NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B均反式发生。NS3为丝 氨酸蛋白酶，该酶在结构上划分为胰凝乳蛋白酶样蛋白酶。虽然NS丝氨酸蛋白酶本身具有 蛋白水解活性，在催化多蛋白解离方面，HCV蛋白酶不是有效酶。已显示，该增强需要NS4A 蛋白的中央疏水区域。对于处理事件，似乎必需NS3蛋白与NS4A的复合物形成，以在所有 位点上增强蛋白水解效力。
开发抗病毒药物的一般策略是使包括NS3在内的病毒编码的酶失活，这些酶对病 毒复制至关重要。S.Tan，A.PauSe，Y. Shi，N. Sonenberg，在丙型肝炎治疗目前的状况和新 兴策略，Nature Rev. DrugDiscov. ,1,867-881(2002)中对目前针对发现NS3蛋白酶抑制剂 的努力研究进行了综述。
发明概述
本发明涉及新的三肽化合物和在需要这种疗法的患者中用所述三肽化合物治疗 丙型肝炎感染的方法。本发明还涉及药用组合物，所述组合物包含单独或与药学上可接受 的载体或赋形剂组合的本发明化合物、或其药学上可接受的盐、酯或前药。
在一个本发明实施方案中，公开了由式I代表的化合物或其药学上可接受的盐、 酉旨或前药
其中
权利要求
1. 一种式⑴化合物
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述化合物具有式
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述化合物具有式
4.权利要求1的化合物、所述化合物选自式IV化合物，其中A、L、Q和G见表1中所
5.一种药用组合物，所述组合物包含与药学上可接受的载体或赋形剂组合的抑制量的 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药。
6.一种在受试者中治疗病毒感染的方法，所述方法包括给予所述受试者抑制量的权利 要求5的药用组合物。
7.权利要求6的方法，其中所述病毒感染为丙型肝炎病毒。
8.一种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包括提供丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑 制量的权利要求5的药用组合物。
9.权利要求6的方法，所述方法还包括同时给予另外的抗丙型肝炎病毒药物。
10.权利要求9的方法，其中所述另外的抗丙型肝炎病毒药物选自α-干扰素、β-干 扰素、禾1JEL韦林禾口 adamantine。
11.权利要求9的方法，其中所述另外的抗丙型肝炎病毒药物为丙型肝炎病毒解旋酶、 聚合酶、金属蛋白酶或IRES的抑制剂。
12.权利要求5的药用组合物，所述组合物还包含另一种抗HCV药物。
13.权利要求5的药用组合物，所述组合物还包含选自以下的药物干扰素、利巴韦林、 金刚烷胺、另一种HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂，或内部核糖体 进入位点抑制剂。
14.权利要求5的药用组合物，所述组合物还包含聚乙二醇化干扰素。
15.权利要求5的药用组合物，所述组合物还包含另一种抗病毒、抗细菌、抗真菌或抗 癌药物，或免疫调节剂。
16.权利要求5的组合物，所述组合物还包含细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其药学 上可接受的盐。
17.权利要求16的组合物，其中所述细胞色素P450单加氧酶抑制剂为利托那韦。
18.一种联合给予需要抗丙型肝炎病毒治疗的患者药物的方法，所述药物包括细胞色 素P450单加氧酶抑制剂或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药它们抑制丝氨酸蛋白酶活性，尤其是丙型肝炎病毒(HCV)NS3-NS4A蛋白酶的活性。因此，本发明化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期，且也可用于抗病毒药物。本发明还涉及药用组合物，该组合物包含用于给予被HCV感染的患者前述化合物。本发明还涉及在患者中治疗HCV感染的方法，该方法为给予含本发明化合物的药用组合物。
文档编号C07D295/00GK102036966SQ200980110956
公开日2011年4月27日 申请日期2009年1月22日 优先权日2008年1月24日
发明者柯日新, 王喆, 盖永华 申请人:益安药业