3-(2-氨基嘧啶-4-基)-5-(3-羟丙炔基)-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶衍生物作为NIK抑制剂用于治疗癌症的制作方法

文档序号：16105151发布日期：2018-11-30 19:08阅读：328来源：国知局

本发明涉及有用于在一种哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且尤其涉及有用于治疗疾病(如癌症、炎性病症、包括肥胖症和糖尿病的代谢障碍以及自身免疫病症)的NF-κB诱导的激酶(NIK，也称为MAP3K14)的抑制剂。本发明还针对包含这样的化合物的药物组合物；针对制备这样的化合物和组合物的方法；并且针对这样的化合物或药物组合物用于预防或治疗疾病(如癌症、炎性病症、包括肥胖症和糖尿病的代谢障碍以及自身免疫病症)的用途。

发明背景

本发明涉及有用于在一种哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且尤其涉及有用于治疗疾病(如癌症和炎性病症)的NF-κB诱导的激酶(NIK，也称为MAP3K14)的抑制剂。核因子-κB(NF-κB)是一种调节参与免疫应答、细胞增殖、细胞凋亡以及癌发生的不同基因的表达的转录因子。NF-κB依赖性转录活化是一种通过连续事件(包括磷酸化和蛋白降解)进行的紧密控制的信号传导路径。NIK是一种调节NF-κB路径活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。存在两种NF-κB信号传导路径，即标准的和非标准的。NIK在两种路径中都具有一定作用，但已经显示对于非标准信号传导路径是必不可少的，其中它使IKKα磷酸化，导致p100部分蛋白水解；释放p52，该p52然后与RelB杂二聚，易位到核，并且介导基因表达。非标准路径仅由少数配体(如CD40配体、B细胞活化因子(BAFF)、淋巴毒素β受体配体以及TNF相关的弱细胞凋亡诱导剂(TWEAK))活化，并且NIK已经显示为由这些配体活化路径所需。由于其关键作用，因此NIK表达受到紧密调节。在正常非刺激条件下，NIK蛋白水平非常低，这是由于其与一系列TNF受体相关因子(TRAF)的相互作用，所述因子是泛素连接酶并且导致NIK降解。相信当非标准路径由配体刺激时，被活化的受体现在为TRAF而竞争，使TRAF-NIK复合物解离并且由此增加NIK水平。(杜(Thu)和里奇蒙(Richmond)，《细胞因子与生长因子评论》(Cytokine Growth F.R.)2010,21,213-226)

研究已经显示，阻断癌细胞中的NF-κB信号传导路径可以导致细胞停止增殖、死亡以及变得对其他抗癌疗法作用更敏感。NIK的一种作用已经在血液恶性病和实体肿瘤的发病机制中得以显示。

NF-κB路径在多发性骨髓瘤中由于一系列导致标准和非标准路径参与的多样基因异常而失调(阿努西塔(Annuziata)等人《癌细胞》(Cancer Cell)2007,12,115-130；济慈(Keats)等人同上2007,12,131-144；杰姆琴科(Demchenko)等人《血液》(Blood)2010，115,3541-3552)。骨髓瘤患者样品时常具有增加的NIK活性水平。这可能是由于染色体扩增、易位(所述易位产生已经丧失TRAF结合域的NIK蛋白)、突变(在NIK的TRAF结合域中)或功能突变的TRAF丧失。研究者已经显示，骨髓瘤细胞系可以依赖于NIK而增殖；在这些细胞系中，如果NIK活性通过shRNA或化合物抑制而降低，那么这导致NF-κB信号传导和对细胞死亡的诱导失败(阿努西塔2007)。

以一种类似方式，TRAF突变和NIK水平增加还已经在来自霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)患者的样品中可见。再次，衍生自HL患者的细胞系的增殖易受NIK功能通过shRNA和化合物的抑制所影响(拉农可罗(Ranuncolo)等人《血液》第一版论文，2012,DOI10.1182/《血液》-2012-01-405951)。

NIK水平还在成人T细胞白血病(ATL)细胞中有所提高并且用shRNA靶向NIK减少体内ATL生长(斋腾(Saitoh)等人《血液》2008,111,5118-5129)。

已经证实，粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤中通过重复发生的易位t(11；18)(q21；q21)产生的API2-MALT1融合癌蛋白诱导NF-κB诱导的激酶(NIK)在精氨酸325处蛋白水解裂解。NIK裂解产生一种C末端NIK片段，该片段保持激酶活性并且对蛋白酶体降解具有抗性(由于TRAF结合区的丧失)。这种截短的NIK的存在产生了构成性非标准NF-κB信号传导、提高的B细胞粘附以及细胞凋亡抗性。因此，NIK抑制剂可以代表一种用于难治性t(11；18)阳性MALT淋巴瘤的新治疗方法(罗斯贝克(Rosebeck)等人《科学》(Science)2011,331,468-472)。

NIK在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞中由于B细胞活化因子(BAFF)通过与原地B淋巴细胞刺激剂(BLyS)配体相互作用的构成性活化而异常积聚。人类DLBCL细胞系和患者肿瘤样品中的NIK积聚表明，构成性NIK激酶活化很可能是一种参与异常淋巴瘤肿瘤细胞增殖的关键信号传导机制。生长分析显示，使用shRNA来抑制GCB和ABC样DLBCL细胞中的NIK激酶蛋白表达减少体外淋巴瘤细胞生长，暗示NIK诱导的NF-κB路径活化在DLBCL增殖中具有一种显著作用(范(Pham)等人《血液》2011,117,200-210)。

如所提及，NIK在肿瘤细胞增殖中的作用并不限于血液细胞，报道了NIK蛋白水平在一些胰腺癌细胞系中是稳定的，并且如血液细胞中所见，这些胰腺癌系的增殖易受NIK siRNA治疗所影响(仁科(Nishina)等人《生物化学与生物物理学研究通讯》(Biochem.Bioph.Res.Co.)2009,388,96-101)。NF-κB的构成性活化优先参与基底样亚型乳癌细胞系的增殖，包括提升特异性系中的NIK蛋白水平(山本(Yamamoto)等人《癌症科学》(CancerSci.)2010.101,2391-2397)。在黑色素瘤肿瘤中，NIK表达的组织微阵列分析显露，当与良性组织相比时，NIK表达存在一种统计学上显著的提升。此外，shRNA技术用以阻断NIK，所得NIK耗尽的黑色素瘤细胞系在一种小鼠异种移植模型中展现出减少的增殖、增加的细胞凋亡、延迟的细胞周期进程以及减少的肿瘤生长(杜等人《癌基因》(Oncogene)2011,1-13)。大量证据显示，NF-κB经常在非小细胞肺癌组织样品和细胞系中构成性活化。NIK通过RNAi的耗尽诱导细胞凋亡并且影响固着非依赖性NSCLC细胞生长的效率。

另外，研究已经显示，NF-κB控制许多参与炎症的基因的表达，并且发现NF-κB信号传导在许多炎性疾病(如类风湿性关节炎、炎性肠病、败血症以及其他炎性疾病)中是长期活性的。因此，能够抑制NIK并且由此减少NF-κB信号传导路径的药物试剂可能对于观测到NF-κB信号传导的过度活化的疾病和病症的治疗具有一种治疗效益。

失调的NF-κB活性与结肠炎症和癌症相关，并且已经显示，Nlrp12缺乏小鼠非常易受结肠炎和结肠炎相关结肠癌所影响。在此上下文中，研究显示，NLRP12通过其对NIK和TRAF3的相互作用和调节而充当NF-κB路径的一种负调节剂，并且充当与炎症和炎症相关肿瘤发生相关的关键路径的一种检验点(艾伦(Allen)等人《免疫学》(Immunity)2012,36,742-754)。

肿瘤坏死因子(TNF)-α响应于疾病(如类风湿性关节炎和炎性肠病)中的炎性刺激而分泌。在结肠上皮细胞和小鼠胚胎成纤维细胞中的一系列实验中，TNF-α介导细胞凋亡和炎症，通过非标准NF-κB活化路径刺激一种炎性级联，导致核RelB和p52增加。TNF-α诱导TRAF的泛素化，它与NIK相互作用，导致磷酸化NIK的水平增加(巴特查里亚(Bhattacharyya)等人《生物化学杂志》(JBiol.Chem.)2011,285,39511-39522)。

炎性应答是慢性阻塞性肺病(COPD)的一种关键组分，因此，已经显示，NIK在使革兰氏阴性(Gram-negative)细菌不可分型流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza)感染之后的疾病恶化中起一种关键作用(修斗(Shuto)等人PNAS 2001,98,8774-8779)。同样地，香烟烟雾(CS)含有众多反应性氧气/氮气物质、反应性醛以及醌，它们被视为慢性炎性肺病(如COPD和肺癌)的发病机制的最重要原因中的一些。增加的NIK和p-IKKα水平已经在吸烟者和患有COPD的患者的周边肺中观测到。另外，已经显示，内生NIK响应于CS或TNFα而募集到促炎性基因的启动子位点以诱导组蛋白的转译后修饰，由此修饰基因表达谱(钟(Chung)等人2011)。一种shRNA筛网用于氧化应激诱导的细胞死亡的一种体外模型(作为一种COPD模型)中来询问一种人类可药化基因组siRNA库以便鉴定调节细胞对应激的响应的基因。NIK是在这种筛网中被鉴定为一种用以调节慢性肺病中的上皮细胞凋亡的潜在新治疗标靶的基因之一(威世德(Wixted)等人《体外毒理学》(Toxicol.In Vitro)2010,24,310-318)。

糖尿病性个体可能受一系列与炎症相关的另外的表现困扰。一种这样的并发症是心血管疾病，并且已经显示，在糖尿病性主动脉组织中p-NIK、p-IKK-α/β以及p-IκB-α的水平升高(比塔尔(Bitar)等人《生命科学》(Life Sci.)2010,86,844-853)。以一种类似方式，NIK已经显示经由包括TRAF3的机制调节肾近端管状上皮细胞的促炎性应答。这表明NF-κB非标准路径活化在调节肾管状上皮中糖尿病诱导的炎症中的一种作用(赵(Zhao)等人《实验糖尿病研究》(Exp.Diabetes Res.)2011,1-9)。同一群组已经显示，NIK在非标准NF-κB路径活化体外诱导的骨骼肌胰岛素抗性中起一种关键作用，表明NIK可能是一种用于治疗与肥胖症和2型糖尿病中的炎症相关的胰岛素抗性的重要治疗标靶(乔杜里(Choudhary)等人《内分泌学》(Endocrinology)2011,152,3622-3627)。

NF-κB是类风湿性关节炎(RA)中自身免疫性和骨破坏的一种重要组分。缺乏功能NIK的小鼠不具有周边淋巴结，B和T细胞有缺陷，并且NF-κB配体刺激的破骨细胞生成的受体活化剂有所削弱。阿雅(Aya)等人(《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)2005,115,1848-1854)使用Nik-/-小鼠研究NIK在炎性关节炎的鼠类模型中的作用。血清转移关节炎模型通过预先形成的抗体引发，并且在接受者中仅需要完整中性粒细胞和补体系统。虽然Nik-/-小鼠具有等效于Nik+/+对照的炎症的炎症，但它们显示显著更少关节周破骨细胞生成和更少骨侵蚀。相比之下，Nik-/-小鼠对抗原诱导的关节炎(AIA)具有完全抗性，该关节炎需要完整抗原呈现和淋巴细胞功能但不需要淋巴结。另外，Nik+/+脾细胞或T细胞向Rag2-/-小鼠的转移赋予AIA以敏感性，而Nik-/-细胞的转移则不。Nik-/-小鼠还对在表达KRN T细胞受体和H-2g7的小鼠中产生的一种基因自发关节炎形式具有抗性。同一群组使用NIK的OC谱系表达缺乏其TRAF3结合域(NT3)的转基因小鼠来显示，NIK的构成性活化在基础条件下和响应于炎性刺激都驱使破骨细胞生成和骨吸收增加(杨(Yang)等人PLoS One 2010,5,1-9,e15383)。因此，这一群组推断，NIK在炎性关节炎的免疫和骨破坏性组分中是重要的，并且代表了一种用于这些疾病的可能治疗标靶。

还已经假设，操纵T细胞中NIK的水平可能具有治疗价值。降低T细胞中的NIK活性可以显著改善自身免疫和同种异体应答，如GVHD(移植物抗宿主病)和移植排斥反应，而不如标准NF-κB活化的抑制剂那样严重地损害免疫系统。

WO 2010/042337描述了具有NIK抑制活性的新颖6-氮杂吲哚氨基嘧啶衍生物。

技术实现要素：

本发明涉及新颖式(I)化合物：

以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；以及被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH、以及-OC1-4烷基；

R²选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC1-4烷基、C3-6环烷基、Het¹、Het²以及苯基；-C(＝O)-NR^2cR^2d；C3-6环烷基；Het¹；Het²；以及苯基；其中

这些苯基任选地被一个或两个独立地选自下组的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基、以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；

R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^2c以及R^2d各自独立地选自氢和C1-4烷基；

Het¹是选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；

Het²是选自下组的杂芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基以及吡嗪基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基、以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或Het³基团；其中

Het³是选自下组的杂环基：哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；或Het³是任选地被一个C1-4烷基取代的2-氧代-3-吡咯烷基；

R³选自下组：氢；卤基；C3-6环烷基；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；

R⁴选自下组：氢；卤素；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；以及氰基；

R⁵选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；氰基；被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^5aR^5b、-OH、-OC1-4烷基、C3-6环烷基、以及Het⁴；C3-6环烷基；以及-C(＝O)-NR^5cR^5d；其中

R^5a和R^5b各自独立地选自下组：氢和C1-4烷基；并且R^5c和R^5d各自独立地选自下组：氢；任选地被Het⁵取代的C1-6烷基；以及被一个选自以下各项的取代基取代的C2-6烷基：-NR^5xR^5y、-OH、以及-OC1-4烷基；

Het⁴是选自下组的杂环基：哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；

Het⁵是选自下组的杂环基：哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；

R^5x和R^5y各自独立地选自下组：氢和C1-4烷基；或

R^5c和R^5d连同它们所连接的氮原子一起形成Het⁶基团；其中Het⁶是选自下组的杂环基：哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基以及吗啉基，这些基团各自可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基；-OC1-4烷基；以及被一个-OH取代的C1-4烷基；

R⁶选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被一个-OH取代的C1-6烷基；被一个NH2取代的C1-6烷基；-C1-6烷基氧基C1-4烷基；-C1-6烷基-C(＝O)-NR^6aR^6b；-OC1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的-OC1-6烷基；被一个Het⁷取代基取代的-OC1-6烷基；被选自下组的取代基取代的-OC2-6烷基：-NR^6cR^6d、-OH、以及-OC1-4烷基；以及-C(＝O)-NR^6aR^6b；其中

R^6a、R^6c以及R^6d各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且R^6b选自氢、C1-4烷基、C2-4烷基氧基C1-4烷基以及C2-4烷基NR^6xR^6y；或

R^6a和R^6b连同它们所连接的氮原子一起形成选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基以及氮杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；

R^6x是氢或C1-4烷基，并且R^6y是C1-4烷基；并且Het⁷是选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；

R⁷选自下组：氢、C1-4烷基、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基、-NH-C(＝O)-C1-4烷基以及-C(＝O)-NR^7aR^7b；其中

R^7a和R^7b各自独立地选自氢和C1-4烷基；

R⁸选自下组：氢；-C(＝O)-NR^8gR^8h；Het⁸；任选地被Het⁹取代的C1-6烷基；-C(＝O)-Het¹²；任选地被一个-OC1-4烷基取代的C3-6环烷基；被一个氰基取代的C1-6烷基；-CH2-C(＝O)NR^8aR^8b；以及被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C2-6烷基：

(i)氟，

(ii)-NR^8aR^8b，

(iii)-NR^8cC(＝O)R^8d，

(iv)-NR^8cC(＝O)NR^8aR^8b，

(v)-NR^8cC(＝O)OR^8e，

(vi)-NR^8cS(＝O)2NR^8aR^8b，

(vii)-NR^8cS(＝O)2R^8d，

(viii)-OR^8f，

(ix)-OC(＝O)NR^8aR^8b，

(x)-C(＝O)NR^8aR^8b，

(xi)-SR^8e，

(xii)-S(O)2R^8d，以及

(xiii)-S(O)2NR^8aR^8b；其中

R^8a、R^8b、R^8c以及R^8f各自独立地选自下组：氢；可以任选地被一个选自Het¹⁰和Het¹¹的取代基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；以及被一个选自以下各项的取代基取代的C2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC1-4烷基；

R^8d选自下组：可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代的C1-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、-OC1-4烷基、Het¹⁰以及Het¹¹；和C3-6环烷基；

R^8e选自下组：可以任选地被一个选自Het¹⁰和Het¹¹的取代基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；以及被一个选自以下各项的取代基取代的C2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC1-4烷基；

其中R^8x和R^8y各自独立地选自氢和C1-4烷基；

R^8g和R^8h各自独立地选自下组：氢、C1-4烷基、以及被一个-OC1-4烷基取代的C2-4烷基；

并且

Het⁸是选自下组的通过任何可用的碳原子而结合的杂环基：哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代：卤基、-C(＝O)-C1-4烷基、C1-4烷基、C3-6环烷基、被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基、被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基、以及被一个-OC1-4烷基取代的C1-4烷基；

Het⁹是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代：卤基、C1-4烷基、被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基以及-OC1-4烷基；或Het⁹是选自下组的杂芳基：噁唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基以及吡嗪基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；或Het⁹选自下组

以及

Het¹⁰是选自下组的杂环基：哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；

Het¹¹选自下组

以及

Het¹²是选自下组的杂环基：1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基以及1-氮杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个选自C1-4烷基和-OC1-4烷基的取代基取代；

R⁹是氢或C1-4烷基；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明还涉及一种药物组合物，包含治疗有效量的一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种药学上可接受的载剂或赋形剂。

另外，本发明涉及一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，用作一种药剂；并且涉及一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗或预防癌症、炎性病症、自身免疫病症以及如糖尿病和肥胖症的代谢障碍。

在一个具体实施例中，本发明涉及一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗或预防一种血液恶性病或实体肿瘤。

在一个具体实施例中，所述血液恶性病选自下组，该组由以下各项组成：多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、T-细胞白血病、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤以及套细胞淋巴瘤。在本发明的另一个具体实施例中，该实体肿瘤选自下组，该组由以下各项组成：胰腺癌、乳癌、黑色素瘤以及非小细胞肺癌。

本发明还涉及一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种另外的药物试剂组合的用途，用于治疗或预防癌症、炎性病症、自身免疫病症以及如糖尿病和肥胖症的代谢障碍。

此外，本发明涉及一种用于制备根据本发明的药物组合物的方法，其特征在于一种药学上可接受的载剂与治疗有效量的一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物紧密地混合。

本发明还涉及一种产物，包含一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种另外的药物试剂，作为一种用于同时、单独或连续用于治疗或预防癌症、炎性病症、自身免疫病症以及如糖尿病和肥胖症的代谢障碍的组合制剂。

另外，本发明涉及一种治疗或预防温血动物的细胞增殖疾病的方法，该方法包括将有效量的如在此定义的一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物或如在此定义的一种药物组合物或组合给予所述动物。

发明详细说明

本发明的化合物的化学名称根据由IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)认同的命名规则使用商业MDL Isis AutoNom软件(产品版本2.5)来产生。在互变异构形式的情况下，产生结构的所描绘形式的名称。然而，应该清楚，另一未描绘的互变异构形式也包括在本发明的范围内。

如在此所用的前缀‘Cx-y’(其中x和y是整数)是指一个给定基团中碳原子的数目。因此，C1-6烷基含有从1到6个碳原子，C3-6环烷基含有从3到6个碳原子，C1-4烷氧基含有从1到4个碳原子，等等。

如在此所用的术语‘卤基’或‘卤素’代表氟、氯、溴以及碘。

如在此用作一个基团或一个基团的一部分的术语‘C1-4烷基’代表一个具有从1到4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。

如在此用作一个基团或一个基团的一部分的术语‘C1-6烷基’代表一个具有从1到6个碳原子的直链或支链饱和烃基，如关于C1-4烷基定义的基团以及正戊基、正己基、2-甲基丁基等。

如在此用作一个基团或一个基团的一部分的术语‘C2-6烷基’代表一个具有从2到6个碳原子的直链或支链饱和烃基，如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基等。

如在此用作一个基团或一个基团的一部分的术语‘C1-4烷氧基’或‘C1-4烷基氧基’代表一个具有从1到4个键结到一个氧原子的碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。类似地，如在此用作一个基团或一个基团的一部分的术语‘C1-6烷氧基’或‘C1-6烷基氧基’代表一个具有从1到6个键结到一个氧原子的碳原子的直链或支链饱和烃基。

如在此用作一个基团或一个基团的一部分的术语‘C3-6环烷基’代表具有从3到6个碳原子的环状饱和烃基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

取代基和/或变量的组合是可容许的，只要这样的组合产生化学上稳定化合物即可。“稳定化合物”意欲指示充分地稳固以经受住从一种反应混合物分离到一种适用纯度程度和配制为一种治疗剂的一种化合物。

如在此用作一个基团或一个基团的一部分的术语被一个或多个取代基取代的C1-6烷基是指一个或多于一个氢原子被另一个基团置换的一个如在此定义的C1-6烷基。因此，该术语包括单取代C1-6烷基以及多取代C1-6烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被一种取代基置换，因此完全或部分被取代的C1-6烷基可以具有一个、两个、三个或更多个取代基。取代基是例如氟的这样的基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基等。

一般来说，每当术语“被取代的”用于本发明中时，除非另外指示或从上下文明确得出，否则它意欲指示表述中使用“被取代的”指定的原子或基团上的一个或多个氢、尤其从1到4个氢、优选地从1到3个氢、更优选地1个氢被一种来自指定基团的选择置换，其条件是不超过正常原子价，并且该取代产生一种化学上稳定化合物，即充分地稳固以经受住从一种反应混合物分离到一种适用纯度程度和配制为一种治疗剂的一种化合物。

例如用于任选地被取代的C1-6烷基中的术语任选地被取代的意指，除非另外指示或从上下文清楚得出，否则基团未被取代或被一个或多个、例如1个、2个或3个取代基取代。

在一个具体实施例中，表述“任选地被Het⁵取代的C1-6烷基”限于“任选地被一个Het⁵取代的C1-6烷基”。在一个具体实施例中，表述“任选地被Het⁹取代的C1-6烷基”限于“任选地被一个Het⁵取代的C1-6烷基”。

C(O)或C(＝O)代表一个羰基部分。

S(O)2代表一个磺酰基部分。

如果不另外规定，那么适当时，由术语“Het^x”、“杂环基”或“杂芳基”涵盖的取代基可以通过任何可用环碳或杂原子连接到式(I)分子的剩余部分。

熟练的人员将认识到，存在于例如R^6b的定义中的基团‘C2-4烷基氧基C1-4烷基’经由C2-4烷基连接到式(I)分子的剩余部分：即-C2-4烷基氧基C1-4烷基。类似地，存在于例如R^6b的定义中的C2-4烷基NR^6xR^6y经由C2-4烷基连接到式(I)分子的剩余部分：即-C2-4烷基NR^6xR^6y。

每当取代基由化学结构表示时，“---”代表连接到式(I)分子的剩余部分的键。

当任何变量在任何成分中出现多于一次时，每条定义是独立的。

当任何变量在任何化学式(例如式(I))中出现多于一次时，每条定义是独立的。

如在此所用，术语“受试者”是指是或已经是治疗、观察或实验的对象的一种动物、优选地一种哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人类)、更优选地一种人类。

如在此所用，术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物试剂的引发一种组织系统(动物或人类)的生物或医药应答的量，该生物或医药应答正为一名研究者、兽医、医药医生或其他临床医生所寻求，包括所治疗的疾病或病症的症状的减轻或逆转。

术语“组合物”旨在涵盖一种包含规定量的规定成分的产品，以及任何直接或间接由规定量的规定成分的组合产生的产品。

如在此所用，术语“治疗”旨在是指可能减缓、中断、遏制或阻止一种疾病的进展的所有过程，但未必指示所有症状的全部消除。

如在此所用，术语“本发明的化合物”意欲包括式(I)化合物以及其盐和溶剂化物。

如在此所用，键仅显示为实线并且不显示为实楔形或虚楔形键或另外指示为围绕一个或多个原子具有一种具体构型(例如R、S)的任何化学式涵盖每种可能的立体异构体或两种或更多种立体异构体的混合物。

在上文和下文中，术语“一种或多种式(I)化合物”意欲包括其立体异构体和其互变异构形式。

术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换地使用。

本发明包括本发明的化合物呈一种纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的一种混合物形式的所有立体异构体。

对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的一种1:1混合物是一种外消旋体或外消旋混合物。

非对映异构体(Diastereomer)(或非对映异构体(diastereoisomer))是不是对映异构体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果一种化合物含有一个双键，那么取代基可能呈E或Z构型。

二价环状(部分)饱和基团上的取代基可能具有顺式或反式构型；例如，如果一种化合物含有一个二取代环烷基，那么取代基可能呈顺式或反式构型。

因此，本发明包括对映异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及其混合物，只要化学上可能即可。

所有那些术语(即对映异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及其混合物)的含义为熟练的人员所已知。

绝对构型根据坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)系统来规定。一个不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以取决于它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。举例来说，绝对构型未知的经过拆分的对映异构体可以取决于它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。

当鉴别一种具体立体异构体时，这意指所述立体异构体实质上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、尤其少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当一种式(I)化合物例如规定为(R)时，这意指该化合物实质上不含(S)异构体；当一种式(I)化合物例如规定为E时，这意指该化合物实质上不含Z异构体；当一种式(I)化合物例如规定为顺式时，这意指该化合物实质上不含反式异构体。

一些根据式(I)的化合物还可以按其互变异构形式存在。这样的形式就它们可能存在来说，尽管在以上式(I)中未明确指示，但旨在包括在本发明的范围内。

由此得出，一种单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。

本发明尤其涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；以及被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH、以及-OC1-4烷基；

R²选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC1-4烷基、C3-6环烷基、Het²以及苯基；-C(＝O)-NR^2cR^2d；C3-6环烷基；Het²；以及苯基；其中

R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^2c以及R^2d各自独立地选自氢和C1-4烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R³选自下组：氢；卤基；C3-6环烷基；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；

R⁴选自下组：氢；卤素；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；以及氰基；

R^5a和R^5b各自独立地选自下组：氢和C1-4烷基；并且R^5c和R^5d各自独立地选自下组：氢；任选地被一个Het⁵取代的C1-6烷基；以及被一个选自以下各项的取代基取代的C2-6烷基：-NR^5xR^5y、-OH、以及-OC1-4烷基；

R^5x和R^5y各自独立地选自下组：氢和C1-4烷基；或

R^6a、R^6c以及R^6d各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且R^6b选自氢、C1-4烷基、C2-4烷基氧基C1-4烷基以及C2-4烷基NR^6xR^6y；或

R⁷选自下组：氢、C1-4烷基、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基、-NH-C(＝O)-C1-4烷基以及-C(＝O)-NR^7aR^7b；其中

R^7a和R^7b各自独立地选自氢和C1-4烷基；

R⁸选自下组：氢；-C(＝O)-NR^8gR^8h；Het⁸；任选地被一个Het⁹取代的C1-6烷基；-C(＝O)-Het¹²；任选地被一个-OC1-4烷基取代的C3-6环烷基；被一个氰基取代的C1-6烷基；-CH2-C(＝O)NR^8aR^8b；以及被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C2-6烷基

(i)氟，

(ii)-NR^8aR^8b，

(iii)-NR^8cC(＝O)R^8d，

(iv)-NR^8cC(＝O)NR^8aR^8b，

(v)-NR^8cC(＝O)OR^8e，

(vi)-NR^8cS(＝O)2NR^8aR^8b，

(vii)-NR^8cS(＝O)2R^8d，

(viii)-OR^8f，

(ix)-OC(＝O)NR^8aR^8b，

(x)-C(＝O)NR^8aR^8b，

(xi)-SR^8e，

(xii)-S(O)2R^8d，以及

(xiii)-S(O)2NR^8aR^8b；其中

R^8d选自下组：可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代的C1-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、-OC1-4烷基、Het¹⁰以及Het¹¹；和C3-6环烷基；

其中R^8x和R^8y各自独立地选自氢和C1-4烷基；

R^8g和R^8h各自独立地选自下组：氢、C1-4烷基、以及被一个-OC1-4烷基取代的C2-4烷基；

并且

以及

Het¹¹选自下组

以及

R⁹是氢或C1-4烷基；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明尤其涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；以及被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH、以及-OC1-4烷基；

R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^2c以及R^2d各自独立地选自氢和C1-4烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R³选自下组：氢；卤基；C3-6环烷基；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；

R⁴是氢；

R⁵选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；氰基；被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^5aR^5b、-OH、-OC1-4烷基；C3-6环烷基；以及-C(＝O)-NR^5cR^5d；其中

R^5a和R^5b各自独立地选自下组：氢和C1-4烷基；并且R^5c和R^5d各自独立地选自下组：氢；和被一个选自以下各项的取代基取代的C2-6烷基：-NR^5xR^5y、-OH、以及-OC1-4烷基；

R^5x和R^5y各自独立地选自下组：氢和C1-4烷基；

R⁶选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被一个-OH取代的C1-6烷基；被一个NH2取代的C1-6烷基；-C1-6烷基氧基C1-4烷基；-OC1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的-OC1-6烷基；以及被一个-OC1-4烷基取代的-OC2-6烷基；

R⁷选自下组：氢、C1-4烷基、-OC1-4烷基以及-NHC1-4烷基；

R^8a、R^8b、R^8c以及R^8f各自独立地选自下组：氢；C1-6烷基；C3-6环烷基；以及被一个选自-OH和-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；

R^8d是C1-6烷基；

R^8g和R^8h各自独立地选自下组：氢、C1-4烷基、以及被一个-OC1-4烷基取代的C2-4烷基；

并且

以及

R⁹是氢或C1-4烷基；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明尤其涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；以及被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH、以及-OC1-4烷基；

R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^2c以及R^2d各自独立地选自氢和C1-4烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R³选自下组：氢；卤基；C3-6环烷基；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；

R⁴是氢；

R^5x和R^5y各自独立地选自下组：氢和C1-4烷基；

R⁷选自下组：氢、C1-4烷基、-OC1-4烷基以及-NHC1-4烷基；

R^8a、R^8b以及R^8f各自独立地选自下组：氢；C1-6烷基；C3-6环烷基；以及被一个选自-OH和-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；

R^8d是C1-6烷基；

R^8g和R^8h各自独立地选自下组：氢、C1-4烷基、以及被一个-OC1-4烷基取代的C2-4烷基；

并且

以及

R⁹是氢或C1-4烷基；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明尤其涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；以及被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH、以及-OC1-4烷基；

R²选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC1-4烷基以及C3-6环烷基；-C(＝O)-NR^2cR^2d；以及C3-6环烷基；

R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^2c以及R^2d各自独立地选自氢和C1-4烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R³选自下组：氢；卤基；C3-6环烷基；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；

R⁴是氢；

R^5x和R^5y各自独立地选自下组：氢和C1-4烷基；

R⁷选自下组：氢、C1-4烷基、-OC1-4烷基以及-NHC1-4烷基；

R^8a、R^8b以及R^8f各自独立地选自下组：氢；C1-6烷基；C3-6环烷基；以及被一个选自-OH和-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；

R^8d是C1-6烷基；

R^8g和R^8h各自独立地选自下组：氢、C1-4烷基、以及被一个-OC1-4烷基取代的C2-4烷基；

并且

以及

R⁹是氢或C1-4烷基；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明尤其涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：氢；C1-6烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；

R²选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-OC1-4烷基和C3-6环烷基；-C(＝O)-NR^2cR^2d；C3-6环烷基；Het¹；Het²；以及苯基；

R^2c和R^2d各自独立地选自C1-4烷基；

Het¹是选自下组的杂环基：哌啶基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；

Het²是选自下组的杂芳基：噻唑基、噁唑基、异噁唑基以及吡啶基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或Het³基团；其中

Het³是选自下组的杂环基：哌啶基、四氢呋喃基以及氮杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；或Het³是在氮原子上被一个C1-4烷基取代的2-氧代-3-吡咯烷基；

R³选自下组：氢；卤基；C3-6环烷基；C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

R⁴是氢；

R⁵选自下组：氢；C1-6烷基；和-C(＝O)-NR^5cR^5d；其中

R^5c和R^5d各自独立地选自下组：氢；和被一个-OC1-4取代的C2-6烷基；

R⁶选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被一个NH2取代的C1-6烷基；-C1-6烷基氧基C1-4烷基；-O-C1-6烷基；以及被一个-OC1-4烷基取代的-OC2-6烷基

R⁷选自下组：氢和C1-4烷基；

R⁸选自下组：氢；-C(＝O)-NR^8gR^8h；Het⁸；任选地被一个Het⁹取代的C1-6烷基；-C(＝O)-Het¹²；被一个氰基取代的C1-4烷基；-CH2-C(＝O)NR^8aR^8b；以及被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C2-6烷基：(ii)、(iii)、(viii)、(x)、(xii)；其中

R^8a、R^8b、R^8c、以及R^8f各自独立地选自下组：氢；C1-6烷基；以及被一个选自-OH和-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；

R^8d是C1-6烷基；

R^8g和R^8h各自独立地选自C1-4烷基；

Het⁸是选自下组的通过任何可用的碳原子而结合的杂环基：哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基、被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基、以及被一个-OC1-4烷基取代的C1-4烷基；

Het⁹是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；或Het⁹是可以任选地被一个C1-4烷基取代的吡唑基；或Het⁹是

Het¹²是可以任选地被一个C1-4烷基取代基取代的1-哌嗪基；

R⁹是氢或C1-4烷基；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明尤其涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：氢；C1-6烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；

R²选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被选自下组的一个取代基取代的C1-6烷基：-OC1-4烷基和C3-6环烷基；-C(＝O)-NR^2cR^2d；C3-6环烷基；Het²和苯基；具体地，R²选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-OC1-4烷基和C3-6环烷基；-C(＝O)-NR^2cR^2d；以及C3-6环烷基；

R^2c和R^2d各自独立地选自C1-4烷基；

Het²是选自下组的杂芳基：噻唑基、噁唑基、异噁唑基以及吡啶基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R³选自下组：氢；卤基；C3-6环烷基；C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

R⁴是氢；

R⁵选自下组：氢；C1-6烷基；和-C(＝O)-NR^5cR^5d；其中

R^5c和R^5d各自独立地选自下组：氢；和被一个-OC1-4取代的C2-6烷基；

R⁶选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被一个NH2取代的C1-6烷基；以及被一个-OC1-4烷基取代的-OC2-6烷基；

R⁷选自下组：氢和C1-4烷基；

R⁸选自下组：氢；-C(＝O)-NR^8gR^8h；Het⁸；任选地被一个Het⁹取代的C1-6烷基；-C(＝O)-Het¹²；被一个氰基取代的C1-4烷基；-CH2-C(＝O)NR^8aR^8b；以及被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C2-6烷基：(ii)、(viii)、(x)、(xii)；其中

R^8a、R^8b以及R^8f各自独立地选自下组：氢；C1-6烷基；以及被一个选自-OH和-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；

R^8d是C1-6烷基；

R^8g和R^8h各自独立地选自C1-4烷基；

Het¹²是可以任选地被一个C1-4烷基取代基取代的1-哌嗪基；

R⁹是氢或C1-4烷基；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明尤其涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：C1-6烷基；和被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；

R²选自下组：C1-6烷基和C3-6环烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R³选自下组：氢；C3-6环烷基；以及C1-4烷基；

R⁴是氢；

R⁵是氢；

R⁶选自下组：氢；卤素；C1-6烷基；以及-OC1-6烷基；

R⁷是氢；

R⁸选自下组：氢；Het⁸；任选地被一个Het⁹取代的C1-6烷基；以及被一个或多个-OR^8f取代基取代的C2-6烷基；

R^8f是C1-4烷基；

Het⁸是选自下组的通过任何可用的碳原子而结合的杂环基：哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基、被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基、以及被一个-OC1-4烷基取代的C1-4烷基；

Het⁹是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；

R⁹是氢；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明尤其涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：C1-6烷基；和被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；

R²选自下组：C1-6烷基和C3-6环烷基；

R³选自下组：氢；C3-6环烷基；以及C1-4烷基；

R⁴是氢；

R⁵是氢；

R⁶选自下组：卤素；C1-6烷基；和-OC1-6烷基；尤其是卤素；

R⁷是氢；

R⁸选自下组：氢；Het⁸；任选地被一个Het⁹取代的C1-6烷基；以及被一个或多个-OR^8f取代基取代的C2-6烷基；

R^8f是C1-4烷基；

Het⁹是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；

R⁹是氢；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明尤其涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：甲基；和被一个氟取代基取代的甲基；

R²选自下组：甲基和环丙基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成环戊基；

R³选自下组：氢；环丙基；以及甲基；

R⁴是氢；

R⁵是氢；

R⁶选自下组：氢；氟；氯；甲基以及甲氧基；

R⁷是氢；

R⁸选自下组：氢；Het⁸；任选地被一个Het⁹取代的C1-6烷基；以及被一个或多个-OR^8f取代基取代的C2-4烷基；

R^8f是CH3；

Het⁸是选自下组的通过任何可用的碳原子而结合的杂环基：哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基、环丙基、被3个氟取代基取代的C1-4烷基、以及被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基；

Het⁹是选自下组的杂环基：吗啉基、四氢呋喃基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个甲基取代；

R⁹是氢；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明尤其涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：甲基；和被一个氟取代基取代的甲基；

R²选自下组：甲基和环丙基；

R³选自下组：氢；环丙基；以及甲基；

R⁴是氢；

R⁵是氢；

R⁶选自下组：氟；氯；甲基以及甲氧基；尤其R⁶选自氟和氯；更尤其R6选自氟；

R⁷是氢；

R⁸选自下组：氢；Het⁸；任选地被一个Het⁹取代的C1-6烷基；以及被一个或多个-OR^8f取代基取代的C2-4烷基；

R^8f是CH3；

Het⁸是选自下组的通过任何可用的碳原子而结合的杂环基：哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基、环丙基、被3个氟取代基取代的C1-4烷基、以及被一个环丙基取代的C1-4烷基；

Het⁹是选自下组的杂环基：吗啉基、四氢呋喃基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个甲基取代；

R⁹是氢；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明尤其涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；以及被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH、以及-OC1-4烷基；

R²选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC1-4烷基、C3-6环烷基、Het²以及苯基；C3-6环烷基；Het²；以及苯基；其中

R^1a、R^1b、R^2a以及R^2b各自独立地选自氢和C1-4烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R³选自下组：氢；C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

R⁴选自下组：氢；卤素；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；以及氰基；

Het⁴是选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；

Het⁵是选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；

R^5x和R^5y各自独立地选自下组：氢和C1-4烷基；或

R^5c和R^5d连同它们所连接的氮原子一起形成Het⁶基团；其中Het⁶是选自下组的杂环基：哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基以及吗啉基，这些基团各自可以任选地被一个选自C1-4烷基和被一个-OH取代的C1-4烷基的取代基取代；

R⁶选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被一个-OH取代的C1-6烷基；-C1-6烷基氧基C1-4烷基；-C1-6烷基-C(＝O)-NR^6aR^6b；-OC1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的-OC1-6烷基；被一个Het⁷取代基取代的-OC1-6烷基；被选自下组的取代基取代的-OC2-6烷基：-NR^6cR^6d、-OH、以及-OC1-4烷基；以及-C(＝O)-NR^6aR^6b；其中

R^6a、R^6c以及R^6d各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且R^6b选自氢、C1-4烷基、C2-4烷基氧基C1-4烷基以及C2-4烷基NR^6xR^6y；或

R⁷选自下组：氢、C1-4烷基、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基、-NH-C(＝O)-C1-4烷基以及-C(＝O)-NR^7aR^7b；其中

R^7a和R^7b各自独立地选自氢和C1-4烷基；

R⁸选自下组：氢；Het⁸；任选地被Het⁹取代的C1-6烷基；以及被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C2-6烷基

(i)氟，

(ii)-NR^8aR^8b，

(iii)-NR^8cC(＝O)R^8d，

(iv)-NR^8cC(＝O)NR^8aR^8b，

(v)-NR^8cC(＝O)OR^8e，

(vi)-NR^8cS(＝O)2NR^8aR^8b，

(vii)-NR^8cS(＝O)2R^8d，

(viii)-OR^8f，

(ix)-OC(＝O)NR^8aR^8b，

(x)-C(＝O)NR^8aR^8b，

(xi)-SR^8e，

(xii)-S(O)2R^8d，以及

(xiii)-S(O)2NR^8aR^8b；其中

R^8d选自下组：可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代的C1-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、-OC1-4烷基、Het¹⁰以及Het¹¹；和C3-6环烷基；

其中R^8x和R^8y各自独立地选自氢和C1-4烷基；

并且

Het⁸是选自下组的通过任何可用的碳原子而结合的杂环基：哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；

Het⁹是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；

Het¹¹选自下组

以及并且

R⁹是氢或C1-4烷基；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明尤其涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；以及被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH、以及-OC1-4烷基；

R²选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC1-4烷基、C3-6环烷基、Het¹、Het²以及苯基；C3-6环烷基；Het¹；Het²；以及苯基；其中

R^1a、R^1b、R^2a以及R^2b各自独立地选自氢和C1-4烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或Het³基团；其中

Het³是选自下组的杂环基：哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；

R³选自下组：氢；C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

R⁴选自下组：氢；卤素；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；以及氰基；

R^5x和R^5y各自独立地选自下组：氢和C1-4烷基；或

R^6a、R^6c以及R^6d各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且R^6b选自氢、C1-4烷基、C2-4烷基氧基C1-4烷基以及C2-4烷基NR^6xR^6y；或

R⁷选自下组：氢、C1-4烷基、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基、-NH-C(＝O)-C1-4烷基以及-C(＝O)-NR^7aR^7b；其中

R^7a和R^7b各自独立地选自氢和C1-4烷基；

R⁸选自下组：氢；Het⁸；任选地被Het⁹取代的C1-6烷基；以及被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C2-6烷基

(i)氟，

(ii)-NR^8aR^8b，

(iii)-NR^8cC(＝O)R^8d，

(iv)-NR^8cC(＝O)NR^8aR^8b，

(v)-NR^8cC(＝O)OR^8e，

(vi)-NR^8cS(＝O)2NR^8aR^8b，

(vii)-NR^8cS(＝O)2R^8d，

(viii)-OR^8f，

(ix)-OC(＝O)NR^8aR^8b，

(x)-C(＝O)NR^8aR^8b，

(xi)-SR^8e，

(xii)-S(O)2R^8d，以及

(xiii)-S(O)2NR^8aR^8b；其中

R^8d选自下组：可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代的C1-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、-OC1-4烷基、Het¹⁰以及Het¹¹；和C3-6环烷基；

其中R^8x和R^8y各自独立地选自氢和C1-4烷基；

并且

Het¹¹选自下组

以及并且

R⁹是氢或C1-4烷基；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明尤其涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：氢；C1-6烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；

R²选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；以及Het²；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或Het³基团；尤其是C3-6环烷基；其中

R³选自下组：氢；C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

R⁴选自下组：氢；卤素；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；以及氰基；

R⁵选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；氰基；被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^5aR^5b、-OH、-OC1-4烷基以及Het⁴；以及-C(＝O)-NR^5cR^5d；其中

R^5x和R^5y各自独立地选自下组：氢和C1-4烷基；或

R^6a、R^6c以及R^6d各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且R^6b选自氢、C1-4烷基、C2-4烷基氧基C1-4烷基以及C2-4烷基NR^6xR^6y；或

R⁷选自下组：氢、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基、-NH-C(＝O)-C1-4烷基以及-C(＝O)-NR^7aR^7b；其中

R^7a和R^7b各自独立地选自氢和C1-4烷基；

R⁸选自下组：氢；Het⁸；任选地被Het⁹取代的C1-6烷基；以及被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C2-6烷基

(i)氟，

(ii)-NR^8aR^8b，

(iii)-NR^8cC(＝O)R^8d，

(iv)-NR^8cC(＝O)NR^8aR^8b，

(v)-NR^8cC(＝O)OR^8e，

(vi)-NR^8cS(＝O)2NR^8aR^8b，

(vii)-NR^8cS(＝O)2R^8d，

(viii)-OR^8f，

(ix)-OC(＝O)NR^8aR^8b，

(x)-C(＝O)NR^8aR^8b，

(xi)-SR^8e，

(xii)-S(O)2R^8d，以及

(xiii)-S(O)2NR^8aR^8b；其中

R^8d选自下组：可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代的C1-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、-OC1-4烷基、Het¹⁰以及Het¹¹；和C3-6环烷基；

其中R^8x和R^8y各自独立地选自氢和C1-4烷基；

并且

Het¹¹选自下组

以及并且

R⁹是氢或C1-4烷基；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明尤其涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：氢；C1-6烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；

R²选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；以及Het²；其中

Het²是选自下组的杂芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基以及异噻唑基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R³选自下组：氢；

R⁴选自下组：氢；

R⁵选自下组：氢；

R⁶选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被一个-OH取代的C1-6烷基；

R⁷选自下组：氢；其中

R⁸选自下组：氢；任选地被Het⁹取代的C1-6烷基；以及被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C2-6烷基

(i)氟，

(ii)-NR^8aR^8b，

(iii)-NR^8cC(＝O)R^8d，

(iv)-NR^8cC(＝O)NR^8aR^8b，

(v)-NR^8cC(＝O)OR^8e，

(vi)-NR^8cS(＝O)2NR^8aR^8b，

(vii)-NR^8cS(＝O)2R^8d，

(viii)-OR^8f，

(ix)-OC(＝O)NR^8aR^8b，

(x)-C(＝O)NR^8aR^8b，

(xi)-SR^8e，

(xii)-S(O)2R^8d，以及

(xiii)-S(O)2NR^8aR^8b；其中

R^8a、R^8b、R^8c以及R^8f各自独立地选自下组：氢；C1-6烷基；以及被一个选自以下各项的取代基取代的C2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC1-4烷基；

R^8d选自下组：C1-6烷基；

R^8e选自下组：C1-6烷基；

其中R^8x和R^8y各自独立地选自氢和C1-4烷基；

并且

Het⁹是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；并且

R⁹是氢或C1-4烷基；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明尤其涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：氢和C1-4烷基；

R²选自下组：氢；C1-4alkyl；被一个或多个氟取代基取代的C1-4alkyl；被选自下组的取代基取代的C1-4烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC1-4烷基、C3-6环烷基、Het¹、Het²以及苯基；C3-6环烷基；Het¹；Het²；以及苯基；其中

该苯基任选地被一个或两个独立地选自下组的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基、以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；

R^1a、R^1b、R^2a以及R^2b各自独立地选自氢和C1-4烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或Het³基团；其中

R³选自下组：氢；C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

R⁴选自下组：氢；卤素；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；以及氰基；

R⁵选自下组：氢；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；氰基；以及-C(＝O)-NR^5cR^5d；其中

R^5c选自下组：氢和C1-4烷基；

R^5d选自下组：C1-4烷基；和被一个-OC1-4烷基取代的C2-4烷基；

或R^5c和R^5d连同它们所连接的氮原子一起形成Het⁶基团；其中Het⁶是选自下组的杂环基：哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基以及吗啉基，这些基团各自可以任选地被一个选自C1-4烷基和被一个-OH取代的C1-4烷基的取代基取代；

R⁶选自下组：氢；卤素；氰基；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；被一个-OH取代的C1-4烷基；-C1-4烷基氧基C1-4烷基；-C1-4烷基-C(＝O)-NR^6aR^6b；-OC1-4烷基；以及被一个-OH或-OC1-4烷基取代的-OC2-4烷基；其中

R^6a选自氢和C1-4烷基；并且

R^6b选自氢、C1-4烷基以及C2-4烷基氧基C1-4烷基；

R⁷选自下组：氢、C1-4烷基、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基、-NH-C(＝O)-C1-4烷基以及-C(＝O)-NR^7aR^7b；其中

R^7a和R^7b各自独立地选自氢和C1-4烷基；

R⁸选自下组：氢；Het⁸；任选地被Het⁹取代的C1-4烷基；以及被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C2-4烷基

(ii)-NR^8aR^8b，

(viii)-OR^8f，以及

(x)-C(＝O)NR^8aR^8b；其中

R^8a、R^8b以及R^8f各自独立地选自下组：氢和C1-4烷基；

并且

R⁹是氢或C1-4烷基；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明尤其涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：氢和C1-4烷基；

R²选自下组：氢；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；被选自下组的取代基取代的C1-4烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC1-4烷基、C3-6环烷基、Het²以及苯基；C3-6环烷基；Het²；以及苯基；其中

R^1a、R^1b、R^2a以及R^2b各自独立地选自氢和C1-4烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R³选自下组：氢；C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

R⁴选自下组：氢；卤素；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；以及氰基；

R⁵选自下组：氢；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；氰基；以及-C(＝O)-NR^5cR^5d；其中

R^5c选自下组：氢和C1-4烷基；

R^5d选自下组：C1-4烷基；和被一个-OC1-4烷基取代的C2-4烷基；

R^6a选自氢和C1-4烷基；并且

R^6b选自氢、C1-4烷基以及C2-4烷基氧基C1-4烷基；

R⁷选自下组：氢、C1-4烷基、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基、-NH-C(＝O)-C1-4烷基以及-C(＝O)-NR^7aR^7b；其中

R^7a和R^7b各自独立地选自氢和C1-4烷基；

R⁸选自下组：氢；Het⁸；任选地被Het⁹取代的C1-4烷基；以及被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C2-4烷基

(ii)-NR^8aR^8b，

(viii)-OR^8f，以及

(x)-C(＝O)NR^8aR^8b；其中

R^8a、R^8b以及R^8f各自独立地选自下组：氢和C1-4烷基；

并且

R⁹是氢或C1-4烷基；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明尤其涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：氢和C1-4烷基；

R²选自下组：氢；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；以及Het²；其中

R^1a、R^1b、R^2a以及R^2b各自独立地选自氢和C1-4烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或Het³基团；尤其是C3-6环烷基；其中

R³选自下组：氢；C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

R⁴选自下组：氢；卤素；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；以及氰基；

R⁵选自下组：氢；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；氰基；以及-C(＝O)-NR^5cR^5d；其中

R^5c选自下组：氢和C1-4烷基；

R^5d选自下组：C1-4烷基；和被一个-OC1-4烷基取代的C2-4烷基；

R^6a选自氢和C1-4烷基；并且

R^6b选自氢、C1-4烷基以及C2-4烷基氧基C1-4烷基；

R⁷选自下组：氢、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基、-NH-C(＝O)-C1-4烷基以及-C(＝O)-NR^7aR^7b；其中

R^7a和R^7b各自独立地选自氢和C1-4烷基；

R⁸选自下组：氢；Het⁸；任选地被Het⁹取代的C1-4烷基；以及被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C2-4烷基

(ii)-NR^8aR^8b，

(viii)-OR^8f，以及

(x)-C(＝O)NR^8aR^8b；其中

R^8a、R^8b以及R^8f各自独立地选自下组：氢和C1-4烷基；

并且

R⁹是氢或C1-4烷基；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中

R^6a选自氢和C1-4烷基；并且

R^6b选自氢、C1-4烷基以及C2-4烷基氧基C1-4烷基；并且

R⁷是氢；或

R⁶是氢；并且

R⁷选自下组：氢、C1-4烷基、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基、-NH-C(＝O)-C1-4烷基以及-C(＝O)-NR^7aR^7b；其中

R^7a和R^7b各自独立地选自氢和C1-4烷基；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

在另一个实施例中，本发明涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：氢和C1-4烷基；

R²选自下组：氢、C1-4烷基以及Het²；其中

Het²是选自下组的杂芳基：噻唑基、吡唑基以及咪唑基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R3是氢；

R⁴是氢；

R⁵是氢；

R⁶选自下组：氢和卤素；

R⁷是氢；

R⁸选自下组：氢；任选地被Het⁹取代的C1-4烷基；以及被选自下组的取代基取代的C2-4烷基

(ii)-NR^8aR^8b，和

(viii)-OR^8f，其中

R^8a、R^8b以及R^8f各自独立地选自下组：氢和C1-4烷基；

Het⁹是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；并且

R⁹是氢或C1-4烷基；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

在另一个实施例中，本发明涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹选自下组：氢和C1-4烷基；

R²选自下组：氢、C1-4烷基以及Het²；其中

Het²是噻唑基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R³是氢；

R⁴是氢；

R⁵是氢；

R⁶选自下组：氢和卤素；

R⁷是氢；

R⁸选自下组：氢；任选地被Het⁹取代的C1-4烷基；以及被选自下组的取代基取代的C2-4烷基

(ii)-NR^8aR^8b，和

(viii)-OR^8f；其中

R^8a、R^8b以及R^8f各自独立地选自下组：氢和C1-4烷基；

Het⁹是选自下组的杂环基：吗啉基、四氢呋喃基以及氧杂环丁烷基；并且

R⁹是氢或C1-4烷基；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

在另一个实施例中，本发明涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹是C1-4烷基；

R²是C1-4烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R³是氢；

R⁴是氢；

R⁵是氢；

R⁶选自下组：氢和卤素；尤其是氢和氯；更尤其是氯；

R⁷是氢；

R⁸选自下组：氢；C1-4烷基；以及被一个-OR^8f取代基取代的C2-4烷基；其中

R^8f选自下组：氢和C1-4烷基；

R⁹是氢；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明的另一个实施例涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中以下限制中的一者或多者适用：

a)R¹选自下组：C1-6烷基；和被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；

R²选自下组：C1-6烷基和C3-6环烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

具体地，R¹选自下组：C1-6烷基；和被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；

R²选自下组：C1-6烷基和C3-6环烷基；

b)R³选自下组：氢；C3-6环烷基；以及C1-4烷基；

c)R⁴是氢；

d)R⁵是氢；

e)R⁶选自下组：氢；卤素；C1-6烷基；和-OC1-6烷基；具体地，R⁶选自下组：卤素；C1-6烷基；和-OC1-6a烷基；更具体地，R⁶是卤素；甚至更具体地，R⁶是氟；

f)R⁷是氢；

g)R⁸选自下组：氢；Het⁸；任选地被一个Het⁹取代的C1-6烷基；以及被一个或多个-OR^8f取代基取代的C2-6烷基；

h)R^8f是C1-4烷基；

i)Het⁸是选自下组的通过任何可用的碳原子而结合的杂环基：哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基、被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基、以及被一个-OC1-4烷基取代的C1-4烷基；

j)Het⁹是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；

k)R⁹是氢。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R²选自下组：氢、甲基以及噻唑基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁹是氢。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R²选自下组：C1-4烷基和噻唑基；尤其是甲基和噻唑基；更尤其是噻唑基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R²是甲基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R¹选自下组：氢；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；R²选自下组：氢；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基、以及Het²。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R²选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R¹是C1-4烷基；R²选自下组：C1-4烷基和Het²。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R¹是C1-4烷基；R²选自下组：C1-4烷基和Het²；或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R¹是C1-4烷基；R²是C1-4烷基；或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R¹选自下组：C1-4烷基和被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

R²选自下组：C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基、以及Het²；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R³是氢；R⁴是氢；R⁵是氢；R⁷是氢。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中Het²是任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代的噻唑基：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基、以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；并且

Het⁹选自下组：吗啉基、四氢呋喃基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中Het²是噻唑基；并且

Het⁹选自下组：吗啉基、四氢呋喃基以及氧杂环丁烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁶是氢、卤素或C1-4烷基；尤其是氢或卤素；更尤其是氢或氯。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R6是氢、卤素、C1-4烷基或-OC1-6烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R¹是C1-4烷基；具体是甲基；

R²是C1-4烷基；尤其是甲基；

R³是氢；

R⁴是氢；

R⁵是氢；

R⁶是氢或卤素；

R⁷是氢；

R⁹是氢。

R²是C1-4烷基；尤其是甲基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。

R³是氢；

R⁴是氢；

R⁵是氢；

R⁶是氢或卤素；尤其是氢或氯；

R⁷是氢；

R⁹是氢。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁶是氯。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁶是氟。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中

R¹是C1-4烷基；

R²是C1-4烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R⁶是氯。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中

R¹是C1-4烷基；

R²是C1-4烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R⁶是氯、氟、甲基、或甲氧基；具体地R⁶是氯、氟、或甲基；更具体地，R⁶是氯或氟；甚至更具体地，R⁶是氟。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中

R¹是C1-4烷基；

R²选自下组：C1-4烷基和C3-6环烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R⁶是氯、氟、甲基、或甲氧基；具体地R⁶是氯、氟、或甲基；更具体地，R⁶是氯或氟；甚至更具体地，R⁶是氟。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中

R¹是C1-4烷基；

R²选自下组：C1-4烷基和C3-6环烷基；

R⁶是氯、氟、甲基、或甲氧基；具体地R⁶是氯、氟、或甲基；更具体地，R⁶是氯或氟；甚至更具体地，R⁶是氟。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中

R¹是C1-4烷基；具体地，R¹是甲基；

R²是C3-6环烷基；具体地，R²是环丙基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；R⁶是氯、氟、甲基、或甲氧基；

具体地R⁶是氯、氟、或甲基；更具体地，R⁶是氯或氟；甚至更具体地，R⁶是氟。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中

R¹是C1-4烷基；具体地，R¹是甲基；

R²是C3-6环烷基；具体地，R²是环丙基；

R⁶是氯、氟、甲基、或甲氧基；具体地R⁶是氯、氟、或甲基；更具体地，R⁶是氯或氟；甚至更具体地，R⁶是氟。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中

R¹选自下组：C1-6烷基和被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；

R²选自下组：C1-6烷基和C3-6环烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁸不是氢。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R¹和R²不是氢。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R¹和R²不结合在一起。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R¹和R²结合在一起。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中当R¹和R²与它们所连接的碳原子结合在一起时形成C3-6环烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁶选自下组：氢；卤素；C1-6烷基；和-OC1-6烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁶选自下组：卤素；C1-6烷基；和-OC1-6烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁶选自下组：卤素；和C1-6烷基；具体地，R⁶是卤素。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁶是氯、氟、甲基、或甲氧基；具体地R⁶是氯、氟、或甲基；更具体地，R⁶是氯或氟；甚至更具体地，R⁶是氟。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中其中R⁶是氯、氟、甲基、或甲氧基；并且其中R⁹是氢。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R^8f是C1-6烷基；具体是C1-4烷基；更具体地是甲基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R¹选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；以及被一个选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH和-OC1-4alkyl；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R³选自下组：氢；卤基；C3-6环烷基；以及C1-4烷基；

R⁸不是-C(＝O)-NR^8gR^8h；-C(＝O)-Het¹²；-CH2-C(＝O)NR^8aR^8b；以及被一个或多个-C(＝O)NR^8aR^8b取代基取代的C2-6烷基；具体地R⁸不是-C(＝O)-NR^8gR^8h；-CH2-C(＝O)NR^8aR^8b；以及被一个或多个-C(＝O)NR^8aR^8b取代基取代的C2-6烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R¹选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；以及被一个选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH和-OC1-4烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R³选自下组：氢；卤基；C3-6环烷基；以及C1-4烷基；

R⁸选自下组：氢；-C(＝O)-NR^8gR^8h；Het⁸；任选地被一个Het⁹取代的C1-6烷基；-C(＝O)-Het¹²；任选地被一个-OC1-4烷基取代的C3-6环烷基；任选地被一个氰基取代的C1-6烷基；以及被独立地选自下组的一个或多个取代基取代的C2-6烷基：(i)、(ii)、(viii)、(ix)、以及(xii)；具体地，R⁸选自下组：氢；Het⁸；任选地被一个Het⁹取代的C1-6烷基；任选地被一个-OC1-4烷基取代的C3-6环烷基；被一个氰基取代的C1-6烷基；以及被独立地选自下组的一个或多个取代基取代的C2-6烷基：(i)、(ii)、以及(viii)；更具体，R⁸选自下组：氢；Het⁸；任选地被一个Het⁹取代的C1-6烷基；被一个氰基取代的C1-6烷基；以及被一个或多个-OR^8f取代基取代的C2-6烷基。

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R³选自下组：氢；卤基；C3-6环烷基；以及C1-4烷基。

R⁶不是氢；具体地，R⁶是卤素。

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R³选自下组：氢；卤基；C3-6环烷基；以及C1-4烷基。

R⁸不是-C(＝O)-NR^8gR^8h；-CH2-C(＝O)NR^8aR^8b；以及被一个或多个-C(＝O)NR^8aR^8b取代基取代的C2-6烷基；

Het⁹是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；或Het⁹是可以任选地被一个C1-4烷基取代的吡唑基；具体地，Het⁹是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代。

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R³选自下组：氢；卤基；C3-6环烷基；以及C1-4烷基；

R⁸不是-C(＝O)-NR^8gR^8h；-C(＝O)-Het¹²；CH2-C(＝O)NR^8aR^8b；以及被一个或多个-C(＝O)NR^8aR^8b取代基取代的C2-6烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R³选自下组：氢；卤基；C3-6环烷基；以及C1-4烷基；

R⁶不是氢；

R⁸不是-C(＝O)-NR^8gR^8h；-C(＝O)-Het¹²；CH2-C(＝O)NR^8aR^8b；以及被一个或多个-C(＝O)NR^8aR^8b取代基取代的C2-6烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R³选自下组：氢；卤基；C3-6环烷基；以及C1-4烷基；

R⁷是氢；

R⁸不是-C(＝O)-NR^8gR^8h；-C(＝O)-Het¹²；CH2-C(＝O)NR^8aR^8b；以及被一个或多个-C(＝O)NR^8aR^8b取代基取代的C2-6烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R⁶选自下组：卤素；C1-6烷基；以及-OC1-6烷基；

R⁹是氢。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R³选自下组：氢；卤基；C3-6环烷基；C1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁸不是-C(＝O)-NR^8gR^8h；-CH2-C(＝O)NR^8aR^8b；以及被一个或多个-C(＝O)NR^8aR^8b取代基取代的C2-6烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁸不是-C(＝O)-NR^8gR^8h；-C(＝O)-Het¹²；-CH2-C(＝O)NR^8aR^8b；以及被一个或多个-C(＝O)NR^8aR^8b取代基取代的C2-6烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁸选自下组：氢；Het⁸；任选地被一个Het⁹取代的C1-6烷基；以及被一个或多个OR^8f取代基取代的C2-6烷基；

R^8f是C1-4烷基。

R^8f是C1-4烷基；R⁹是氢。

R^8f是C1-4烷基；R⁹是氢；R⁶不是氢。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁸选自下组：Het⁸；任选地被一个Het⁹取代的C1-6烷基；以及被一个或多个OR^8f取代基取代的C2-6烷基；

R^8f是C1-4烷基。

R^8f是C1-4烷基；R⁹是氢；R⁶不是氢。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁸选自下组：氢；任选地被Het⁹取代的C1-6烷基；以及被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C2-6烷基

(ii)-NR^8aR^8b，

(viii)-OR^8f。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中

R²选自下组：氢和C1-6烷基；

R⁸选自下组：氢；C1-6烷基；以及被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C2-6烷基

(ii)-NR^8aR^8b，

(viii)-OR^8f。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁸选自下组：氢；任选地被Het⁹取代的C1-6烷基；以及被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C2-6烷基：

(ii)-NR^8aR^8b，

(viii)-OR^8f，

R^8a、R^8b以及R^8f各自独立地选自下组：氢和C1-4烷基；

Het⁹是选自下组的杂环基：吗啉基、四氢呋喃基以及氧杂环丁烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁸选自下组：氢；-C(＝O)-NR^8gR^8h；Het⁸；任选地被一个Het⁹取代的C1-6烷基；-C(＝O)-Het¹²；任选地被一个-OC1-4烷基取代的C3-6环烷基；被一个氰基取代的C1-6烷基；-CH2-C(＝O)NR^8aR^8b；以及被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C2-6烷基：(i)、(ii)、(viii)、(ix)、(x)、以及(xii)。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁸选自CH3、-CH(CH3)2、以及更具体地说，R⁸选自和

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁸选自氢、-CH(CH3)2、以及

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁸选自-CH(CH3)2、以及

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁸选自CH3、-CH(CH3)2、以及

在另一个实施例中，本发明涉及如在此定义的式(I)化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹是C1-4烷基；

R²是C1-4烷基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基团；

R³是氢；

R⁴是氢；

R⁵是氢；

R⁶选自下组：氢和卤素；尤其是氢和氯；更尤其是氯；

R⁷是氢；

R⁸选自下组：氢、-CH(CH3)2、以及

R⁹是氢；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中

R¹选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；以及被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH、以及-OC1-4烷基；

R²选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC1-4烷基、C3-6环烷基、Het²以及苯基；

C3-6环烷基、Het²以及苯基；其中这些苯基任选地被一个或两个独立地选自下组的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基、以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中

R¹选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；以及被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^1aR^1b、-OH、以及-OC1-4烷基；

R²选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被选自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR^2aR^2b、-OH、-OC1-4烷基、C3-6环烷基、Het²以及苯基；-C(＝O)-NR^2cR^2d；C3-6环烷基；Het²；以及苯基；其中这些苯基任选地被一个或两个独立地选自下组的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基、以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；

或R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或Het³基团；其中Het³是任选地被一个C1-4烷基取代的2-氧代-3-吡咯烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁸选自下组：氢；-C(＝O)-NR^8gR^8h；Het⁸；任选地被一个Het⁹取代的C1-6烷基；-C(＝O)-Het¹²；任选地被一个-OC1-4烷基取代的C3-6环烷基；以及被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C2-6烷基：(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)、以及(xiii)。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中Het⁹是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中Het⁹是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中Het⁸是选自下组的通过任何可用的碳原子而结合的杂环基：哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基、以及被一个-OC1-4烷基取代的C1-4烷基；其条件是当Het⁸是氧杂环丁烷基时，那么R³不是氢。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中当Het⁸是含有N原子的杂环基时，那么所述杂环基经由碳原子被附接至该分子的剩余部分，并且在该N原子上被取代。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中当Het⁹是含有N原子的杂环基时，那么所述杂环基经由碳原子被附接至该分子的剩余部分，并且在该N原子上被取代。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中Het⁸是选自下组的通过任何可用的碳原子而结合的杂环基：哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基以及氮杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基、以及被一个-OC1-4烷基取代的C1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中Het⁹是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代：卤素、C1-4烷基、任选地被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基、以及-OC1-4烷基；或Het⁹是选自下组的杂环基：噁唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基以及吡嗪基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中Het⁹是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个选自以下项的一个取代基取代：卤素、C1-4烷基、被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基、以及-OC1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中Het⁹是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代；或Het⁹是可以任选地被一个C1-4烷基取代的吡唑基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中Het¹是选自下组的杂环基：哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基取代。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁴是氢或卤素。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R^8g和R^8h各自独立地选自下组：氢、C1-4烷基、以及被一个-OC1-4烷基取代的C2-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中Het⁶是选自下组的杂环基：哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基以及吗啉基，这些基团各自可以任选地被一个选自C1-4烷基的取代基取代；以及-OC1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R⁷选自下组：氢、C1-4烷基、-OC1-4烷基以及-NHC1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些式(I)化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组，其中R^8a、R^8b、R^8c和R^8f各自独立地选自下组：氢；C1-6烷基；C3-6环烷基；以及被一个选自以下项的取代基取代的C2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC1-4烷基；

R^8d选自下组：可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代的C1-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC1-4烷基；和C3-6环烷基；

R^8e选自下组：可以任选地被一个选自C3-6环烷基的取代基取代的C1-6烷基；和被一个选自以下各项的取代基取代的C2-6烷基：-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC1-4烷基。

以上指示的实施例的所有可能组合都视为包涵在本发明的范围内。

在一个实施例中，式(I)化合物选自下组，该组由以下各项组成：所例证的化合物中任一者，

其互变异构体和立体异构形式，及其游离碱、药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

根据本发明的具体化合物包括：

以及这样的化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物形式。

根据本发明的具体化合物包括：

其互变异构体和立体异构形式，

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

根据本发明的更具体化合物包括：

其互变异构体，

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

根据本发明的更具体化合物包括：

其互变异构体和立体异构形式，

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

对于用于医学中来说，本发明的化合物的盐是指无毒性“药学上可接受的盐”。然而，其他盐可以适用于制剂根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。化合物的适合的药学上可接受的盐包括可以例如通过将化合物的溶液与一种药学上可接受的酸的溶液混合而形成的酸加成盐，该药学上可接受的酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。

相反地，所述盐形式可以通过用一种适当碱处理而转化为游离碱形式。

此外，在本发明的化合物携带一个酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；以及与适合的有机配体形成的盐，例如季铵盐。

可以用于制备药学上可接受的盐的代表性酸包括但不限于以下各项：乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸/L-谷氨酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟甲基磺酸以及十一碳烯酸。

可以用于制备药学上可接受的盐的代表性碱包括但不限于以下各项：可以用于制备药学上可接受的盐的代表性碱包括但不限于以下各项：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苯乍生、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、缓血酸胺以及氢氧化锌。

相反地，所述盐形式可以通过用一种适当酸处理而转化为游离酸形式。

术语溶剂化物包括式(I)化合物能够形成的其溶剂加成形式以及盐。这样的溶剂加成形式的实例是例如水合物、醇化物等。

在本申请的框架中，一种元素，尤其当关于一种根据式(I)的化合物提及时，包括这种元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地产生的，具有天然丰度或呈一种同位素富集的形式。放射性标记的式(I)化合物可以包含一种选自下组的放射性同位素：²H、³H、¹¹C、¹⁸F、¹²²I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br以及⁸²Br。优选地，放射性同位素选自下组：²H、³H、¹¹C以及¹⁸F。更优选地，放射性同位素是²H。具体地说，氘化的化合物旨在包括在本发明的范围内。

合成方法

式(I)化合物可以通过本领域的普通技术人员所已知的方法来制备。以下方案仅意欲代表本发明的实例并且决不意欲是本发明的限制。

符号‘Δ’是指改反应步骤典型地可以在加热下进行。

在此，术语‘Ac’意指乙酰基，‘Me’意指甲基，‘DIPEA’意指二异丙基乙胺，‘DCM’意指二氯甲烷，‘DMF’意指N,N-二甲基甲酰胺，‘DMF.DMA’意指N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，‘HATU’意指六氟磷酸1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物，‘NMP’意指N-甲基-2-吡咯烷酮，‘TsCl’意指甲苯磺酰氯，‘DMAP’意指4-二甲氨基吡啶，‘NIS’意指N-碘琥珀酰亚胺，‘NCS’意指N-氯琥珀酰亚胺，‘AcOH’意指乙酸，‘Et3N’意指三乙胺，‘Pd(PPh3)4’意指四(三苯膦)钯，‘PhN(SO2CF3)2’意指N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)，‘Boc’意指实例碳酸叔丁酯，‘[Ir(OMe)cod]2’意指(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体)，‘TFA’意指三氟乙酸。

方案1

方案1展示了制备式(I)化合物的方法，其中R³-R⁷是氢并且R⁸是氢或C1-6烷基，这些化合物特此对应地由式8和8a表示，并且其中R¹、R²以及R⁹如式(I)中所定义并且Alk代表C1-6烷基。甲基吡啶1可以用N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛进行处理以给出乙烯胺2。乙烯胺2的还原和环化可以使用铁在乙酸中来实现以产生氮杂吲哚3。用氯化铝/酰基氯化物处理氮杂吲哚3给出酮4，该酮又可以与甲苯磺酰氯(TsCl)反应以产生N-取代氮杂吲哚5。与叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷一起加热中间物5给出氨基丙烯酮6，该氨基丙烯酮当在一种碱(如甲醇钠)存在下在一种质子溶剂(如正丁醇)中在加热下与一种适合的胍反应时产生氨基嘧啶7。氨基嘧啶7中的芳基溴化物基团可以在钯催化的薗头偶合(Sonogashira coupling)条件下使用例如Pd(PPh3)4、CuI以及一种碱(如三乙胺)在乙腈中在加热下与炔烃反应，以提供最终产物，如8。最终化合物8可以在适当条件下、如使用一种C1-6烷基卤化物(如一种C1-6烷基碘化物)在一种适合的碱存在下在一种适当溶剂中进一步N-烷基化，以提供最终产物，如8a。最终化合物8还可以在用于执行化合物8向最终化合物8a的N-烷基化的条件下用一种任选地被取代的C1-6烷基卤化物或一种任选地被取代的C2-6烷基卤化物进行N-烷基化，以产生最终化合物，其中R⁸是任选地被取代的C1-6烷基或C2-6烷基。

方案2

方案2展示了制备式(I)化合物的方法，其中R³-R⁵以及R⁷是氢，R⁶是氯，并且R⁸是氢或C1-6烷基，这些化合物特此对应地由式10或10a表示，其中R¹、R²以及R⁹如式(I)中所定义并且Alk代表C1-6烷基。氨基嘧啶7可以在适当条件下、如例如在乙腈中在加热下用N-氯琥珀酰亚胺进行处理，以产生氯嘧啶9。9中的芳基溴化物部分可以在钯催化的薗头偶合条件下使用例如Pd(PPh3)4、CuI以及一种碱(如三乙胺)在乙腈中在加热下与炔烃反应，以提供最终产物，如10。最终化合物10可以在适当条件下、如使用一种C1-6烷基卤化物(如一种C1-6烷基碘化物)在一种适合的碱存在下在一种适当溶剂中进一步N-烷基化，以提供最终产物，如10a。氨基嘧啶7还可以在用于执行氨基嘧啶7向氯嘧啶9的氯化的条件下用N-溴琥珀酰亚胺和N-碘琥珀酰亚胺进行处理，以产生相对应的溴嘧啶和碘嘧啶中间物。溴嘧啶和碘嘧啶中间物可以按如关于来自氯嘧啶9的化合物10和10a所述的相同方式转化为式10和10a的最终化合物，其中氯已经被溴或碘置换。

方案3

方案3展示了制备式(I)化合物的方法，其中R³-R⁵以及R⁷是氢，并且R⁶是氢，该化合物特此由式12表示，或R⁶是氯，该化合物特此由式14表示，其中R¹、R²、R⁸以及R⁹如式(I)中所定义。在碱性条件下使用例如碳酸铯在DMF中在加热下用一种适合的烷基化剂(如R⁸-LG，其中LG是一种离去基，如氯、溴或碘)处理氮杂吲哚7产生N-取代氮杂吲哚11。N-取代氮杂吲哚11中的芳基溴化物官能团然后可以在钯催化的薗头条件下使用例如Pd(PPh3)4、CuI以及一种碱(如三乙胺)在乙腈中在加热下与炔烃反应，以提供最终产物，如12。可替代地，N-取代氮杂吲哚11中的氨基嘧啶部分可以用N-氯琥珀酰亚胺进行处理以产生氯嘧啶13。如上所述，13中的芳基溴化物部分可以在钯催化的薗头条件下使用例如Pd(PPh3)4、CuI以及一种碱(如三乙胺)在乙腈中在加热下与炔烃反应，以提供最终产物，如14。N-取代氮杂吲哚11还可以在用于执行氮杂吲哚11向氯嘧啶13的氯化的条件下用N-溴琥珀酰亚胺和N-碘琥珀酰亚胺进行处理，以产生相对应的溴嘧啶和碘嘧啶中间物。溴嘧啶和碘嘧啶中间物可以按如关于来自氯嘧啶13的化合物14所述的相同方式转化为式14的最终化合物，其中氯已经被溴或碘置换。

方案4

方案4展示了制备式(I)化合物的方法，其中R³-R⁵、R⁷以及R⁹是氢，并且R⁶是氢，该化合物特此称为式12a化合物，或R⁶是氯，该化合物特此称为式14a化合物，其中R¹、R²以及R⁸如式(I)中所定义。氮杂吲哚酮4可以在适合的条件下与一种适当烷基化剂(如LG-R^8’，其中LG是一种适合的离去基，例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或卤基(如氯、溴或碘)，并且其中R^8’是如式(I)中所定义的除氢外的R⁸)反应，以产生N-取代氮杂吲哚15。可替代地，氮杂吲哚酮4可以在光延(Mitsunobu)型条件下与一种试剂(如Alk¹-OH，其中Alk¹代表如式(I)中的R⁸中的一个任选地被取代的C1-6烷基或一个任选地被取代的C2-6烷基)反应，以产生N-取代氮杂吲哚15。与叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷一起加热中间物4或15给出相对应的氨基丙烯酮16，该氨基丙烯酮当与胍反应时产生相对应的氨基嘧啶11a。11a中的芳基溴化物部分可以在钯催化的薗头偶合条件下使用例如Pd(PPh3)4、CuI以及一种碱(如三乙胺)在乙腈中在加热下与炔烃反应，以提供最终产物，如12a。可替代地，11a中的氨基嘧啶部分可以用N-氯琥珀酰亚胺进行处理以产生13a中的相对应的氯嘧啶。如上所述，13a中的芳基溴化物部分可以在钯催化的薗头偶合条件下与炔烃反应，以提供最终产物，如14a。氨基嘧啶11a还可以在用于执行氨基嘧啶11a向氯嘧啶13a的氯化的条件下用N-溴琥珀酰亚胺和N-碘琥珀酰亚胺进行处理，以产生相对应的溴嘧啶和碘嘧啶中间物。溴嘧啶和碘嘧啶中间物可以按如关于来自氯嘧啶13a的化合物14a所述的相同方式转化为式14a的最终化合物，其中氯已经被溴或碘置换。

方案5

方案5展示了制备式(I)化合物的方法，其中R³-R⁵以及R⁷是氢，R⁶是氯，并且R¹、R²、R⁸以及R⁹如式(I)中所定义，该化合物特此称为式14b化合物。用亚硝酸钠在乙酸中处理13a中的氨基嘧啶部分产生羟基嘧啶17，该羟基嘧啶当用氧氯化磷/五氯化磷处理时给出二氯嘧啶18。二氯嘧啶18可以在酸或碱催化下、如例如在N,N-二异丙基乙胺存在下在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中或在对甲苯磺酸存在下在二噁烷中在加热下与适当胺反应，以产生氨基嘧啶13b。如上所述，13b中的芳基溴化物部分可以在钯催化的薗头偶合条件下与炔烃反应，以提供最终产物，如14b。

方案6

方案6展示了制备式(I)化合物的方法，其中R³-R⁵以及R⁹是氢，并且R¹、R²、R⁶以及R⁷如式(I)中所定义，并且R⁸是氢或R^8’，这些化合物特此对应地称为式28或28a的化合物，其中R^8’是如式(I)中所定义的除氢外的R⁸。通过例如用二碳酸二叔丁酯处理来保护氮杂吲哚19产生氮杂吲哚20，其中PG是一种适合的保护基，如一种氨基甲酸酯型，例如碳酸叔丁酯(Boc)。20的铱催化的C-H硼基化(例如其中[Ir(OMe)cod]2意指(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体)产生硼酸酯21。21与杂芳基氯化物22在钯催化的条件下反应产生23，该物质在适合的条件下脱保护(例如当保护基是Boc时通过用三氟乙酸(TFA)处理)之后产生中间物24。甲基醚24在用例如水性氢溴酸在乙酸中在加热下处理后可以转化为相对应的羟基中间物25。25中的所得羟基官能团然后可以反应以形成一种适当离去基，接着进行薗头偶合，其中在氮杂吲哚的NH官能团处有或没有连续保护/脱保护步骤。有利的是，当25用N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)进行处理时，它可以给出双-三氟甲磺酸酯26，这些双-三氟甲磺酸酯又可以在钯催化的薗头条件下与炔烃反应，以给出炔烃27。最终，中间物27可以用氢氧化锂进行处理以提供最终产物28。最终产物28可以通过用一种适当烷基化剂(如LG-R^8’，其中LG是一种适合的离去基，例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或卤基(如氯、溴或碘))在适合条件下处理来进一步N-烷基化，以产生N-取代氮杂吲哚28a。可替代地，最终产物28可以在光延型条件下与一种试剂(如Alk¹-OH，其中Alk¹代表如式(I)中的R⁸中的一个任选地被取代的C1-6烷基或一个任选地被取代的C2-6烷基)反应，以产生N-取代氮杂吲哚28a。

方案7

方案7展示了制备式(I)化合物的方法，其中R¹-R⁴、R^5c、R^5d、R⁶以及R⁹如式(I)中所定义，R⁷是氢，并且R⁸是氢，该化合物特此由式35表示，或R⁸如式(I)中所定义，该化合物特此由式37表示。氮杂吲哚29(其中LG¹是一种离去基，如一种适合的卤化物)可以在标准偶合条件下(如六氟磷酸1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物(HATU))在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中与一种胺反应以给出酰胺30。用氯化铝和一种酰氯处理30给出酮31，该酮又可以用一种适合的基团(如例如甲苯磺酰基)进行保护以给出N-取代氮杂吲哚32。与叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷一起加热中间物32给出氨基丙烯酮33，该氨基丙烯酮当在一种碱(如甲醇钠)存在下在一种质子溶剂(如正丁醇)中在加热下与一种适合的胍反应时产生氨基嘧啶34。化合物34中的芳基-LG¹基团可以在钯催化的薗头偶合条件下使用例如Pd(PPh3)4、CuI以及一种碱(如三乙胺)在乙腈中在加热下与炔烃反应，以提供最终产物，如35。可替代地，中间物34可以通过在适当条件(如一种C1-6烷基碘化物)下在一种适合的碱存在下在一种适当溶剂中用一种适合的亲电子试剂进行处理来进一步官能化，以提供36。如上所述，36中的芳基-LG¹部分可以在钯催化的薗头条件下使用例如四(三苯膦)钯(Pd(PPh3)4)、CuI以及一种碱(如三乙胺)在乙腈中在加热下与炔烃反应，以提供最终产物，如37。

方案8

方案8展示了制备式(I)化合物的方法，其中R³-R⁵以及R⁷是氢并且R¹、R²、R⁶、R⁸以及R⁹如式(I)中所定义，该化合物特此由式41表示。氨基嘧啶7可以在适当条件下(如使用一种C1-6烷基卤化物)在一种适合的碱存在下在一种适当溶剂中用一种适合的亲电子试剂来N-官能化，以提供38。化合物38可以在适当条件下、如在乙腈中在加热下用N-碘琥珀酰亚胺进行处理，以产生碘嘧啶39。化合物39可以通过与一种适合的偶合伴侣R⁶-LG²(其中LG²是一种适合的离去基)在适当条件下、如在R⁶是腈时使用氰化铜在钯催化下反应来进一步官能化，以给出被取代的嘧啶40。40中的芳基溴化物部分可以在钯催化的薗头偶合条件下使用例如Pd(PPh3)4、CuI以及一种碱(如三乙胺)在乙腈中在加热下与炔烃反应，以提供最终产物，如41。

方案9

方案9展示了制备式(I)化合物的方法，其中R⁷是氢，R¹-R⁵、R⁸以及R⁹如式(I)中所定义，并且R⁶如式(I)中所定义而选自下组：氢；氰基；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被一个-OH取代的C1-6烷基；被一个NH2取代的C1-6烷基；-C1-6烷基氧基C1-4烷基；-C1-6烷基-C(＝O)-NR^6aR^6b；以及-C(＝O)-NR^6aR^6b，这些化合物特此由式47化合物表示。用氯化铝和一种酰氯处理氮杂吲哚42(其中LG³是一种离去基，如一种适合的卤化物)给出酮43，该酮又可以通过在适当条件下、如使用一种C1-6烷基卤化物在一种适合的碱存在下在一种适当溶剂中与一种适合的亲电子试剂反应来进一步N-官能化，以提供44。与叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷一起加热中间物44给出氨基丙烯酮45，该氨基丙烯酮当在一种碱(如甲醇钠)存在下在一种质子溶剂(如正丁醇)中在加热下与一种适合的胍反应时产生氨基嘧啶46。氨基嘧啶46中的芳基-LG³部分可以在钯催化的薗头偶合条件下使用例如Pd(PPh3)4、CuI以及一种碱(如三乙胺)在乙腈中在加热下与炔烃反应，以提供最终产物，如47。

方案10

方案10展示了制备式(I)化合物的方法，其中R¹-R⁷以及R⁹如式(I)中所定义，并且其中R⁸'如之前所定义；这些化合物特此称为式55化合物。通过例如用二碳酸二叔丁酯处理来保护氮杂吲哚48(其中LG⁴是一种离去基，如一种适合的卤素)产生氮杂吲哚49，其中PG是一种适合的保护基，如一种氨基甲酸酯型，例如碳酸叔丁酯(Boc)。49的铱催化的C-H硼基化(例如其中[Ir(OMe)cod]2意指(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体)产生硼酸酯50。50与杂芳基氯化物51在钯催化的条件下反应产生52，该物质在适合的条件下脱保护(例如当保护基是Boc时通过用TFA处理)之后产生中间物53。中间物53可以通过在适合的条件下用一种适合的亲电子试剂(如LG⁵-R^8’，其中LG⁵是一种适合的离去基，例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或卤素)处理来N-官能化，以产生N-取代氮杂吲哚54。可替代地，中间物53可以在光延型条件下与一种试剂(如Alk¹-OH，其中Alk¹代表如式(I)中的R⁸中的C1-6烷基或任选地被取代的C2-6烷基)反应，以产生N-取代氮杂吲哚54。氨基嘧啶54中的芳基-LG⁴部分可以在钯催化的薗头偶合条件下使用例如Pd(PPh3)4、CuI以及一种碱(如三乙胺)在乙腈中在加热下与炔烃反应，以提供最终产物，如55。

应了解，在存在适当官能团时，具有不同式的化合物或用于其制备的任何中间物可以通过一种或多种标准合成方法采用缩合、取代、氧化、还原或裂解反应来进一步衍生。具体取代方法包括常规烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化以及偶合程序。

式(I)化合物可以按对映异构体的可以按照领域已知的拆分程序与彼此分离的外消旋混合物形式合成。外消旋式(I)化合物可以通过与一种适合的手性酸反应而转化为相对应的非对映异构盐形式。所述非对映异构盐形式接着例如通过选择性或分步结晶而分离，并且对映异构体通过碱由其释放。分离式(I)化合物的对映异构形式的一种替代性方式涉及使用一种手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。

在本发明的化合物的制备中，中间物的远端官能团(例如伯或仲胺)的保护可能是必需的。这样的保护的需要将取决于远端官能团的性质和制备方法的条件而不同。适合的氨基保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基(CBz)以及9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。这样的保护的需要容易由本领域普通技术人员确定。关于保护基和其用途的一般说明，参看T.W.格林(T.W.Greene)，《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约(NewYork)，1991。

本发明的化合物可以使用在此展示的一般方法由可商购的起始物质制备。

药理学

已经发现，本发明的化合物抑制NF-κB诱导的激酶(NIK，也称为MAP3K14)。根据本发明的化合物和包含这样的化合物的药物组合物可以适用于治疗或预防疾病，如癌症、炎性病症、包括肥胖症和糖尿病的代谢障碍以及自身免疫病症。具体地说，根据本发明的化合物和其药物组合物可以适用于治疗一种血液恶性病或实体肿瘤。在一个具体实施例中，所述血液恶性病选自下组，该组由以下各项组成：多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、T-细胞白血病、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤以及套细胞淋巴瘤。在本发明的另一个具体实施例中，该实体肿瘤选自下组，该组由以下各项组成：胰腺癌、乳癌、黑色素瘤以及非小细胞肺癌。

可以被治疗(或抑制)的癌症的实例包括但不限于一种癌瘤，例如膀胱癌、乳癌、结肠癌(例如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、尿道上皮癌、子宫癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌、鳞状肺癌)、食管癌、头颈癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌、胃肠癌(也称为胃癌)(例如胃肠间质肿瘤)、子宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌(例如鳞状细胞癌或隆凸性皮肤纤维肉瘤)；垂体癌，一种淋巴系造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、T-细胞白血病/淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、毛细胞淋巴瘤或伯克特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)；一种骨髓系造血肿瘤，例如白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、骨髓增生性病症、骨髓增生性综合症、骨髓发育不良综合症或前髓细胞性白血病；多发性骨髓瘤；甲状腺滤泡癌；肝细胞癌，一种间充质源肿瘤(例如尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma))，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；一种中枢或周边神经系统肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤(如多形性成胶质细胞瘤)或神经鞘瘤；黑色素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡癌；或卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。

因此，本发明涉及式(I)化合物、其互变异构体和立体异构形式以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，用作一种药剂。

本发明还涉及一种式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据本发明的药物组合物的用途，用于制造一种药剂。

本发明还涉及一种式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据本发明的药物组合物，用于治疗、预防、改善、控制或降低一种哺乳动物(包括一种人类)的与NF-κB诱导的激酶功能障碍相关的病症的风险，这些病症的治疗或预防受NF-κB诱导的激酶的抑制影响或促进。

此外，本发明涉及一种式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据本发明的药物组合物的用途，用于制造一种用于治疗、预防、改善、控制或降低一种哺乳动物(包括一种人类)的与NF-κB诱导的激酶功能障碍相关的病症的风险的药剂，这些病症的治疗或预防受NF-κB诱导的激酶的抑制影响或促进。

本发明还涉及一种式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗或预防上文中提及的疾病中任一者。

本发明还涉及一种式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，用于制造一种用于治疗或预防上文中提及的疾病病状中任一者的药剂。

可以将本发明的化合物给予哺乳动物、优选地人类以便治疗或预防上文中提及的疾病中任一者。

鉴于式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物的效用，提供了一种治疗罹患上文中提及的疾病中任一者的温血动物(包括人类)的方法。

所述方法包括将治疗有效量的一种式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物给予(即全身性或局部给予)、优选地经口给予温血动物(包括人类)。

因此，本发明还涉及一种用于治疗上文中提及的疾病中任一者的方法，包括将治疗有效量的根据本发明的化合物给予一名对其有需要的患者。

本领域普通技术人员将认识到，本发明的化合物的治疗有效量是足以具有治疗活性的量，并且这个量取决于疾病类型、治疗性配制品中化合物的浓度以及患者的病状而特别不同。一般来说，一种本发明的化合物的待以一种治疗剂形式给予用于治疗在此提及的病症的量将由一名主治医生根据情况来确定。

一种根据本发明的化合物(此处也称为活性成分)的达到一种治疗作用所需的量可以根据情况随例如具体化合物、给药途径、接受者的年龄和病状以及所治疗的具体病症或疾病而不同。一种治疗方法还可以包括按照一种每天一次与四次之间的摄取的方案来给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如下文中所述，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可用的成分来制备。

本发明还提供了用于预防或治疗在此提及的病症的组合物。所述组合物包含治疗有效量的一种式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载剂或稀释剂。

虽然活性成分有可能单独进行给予，但优选的是将其以一种药物组合物形式呈现。因此，本发明进一步提供了一种药物组合物，包含一种根据本发明的化合物以及一种药学上可接受的载剂或稀释剂。载剂或稀释剂必须在与组合物的其他成分相容的意义上是“可接受的”并且对其接受者不是有害的。

本发明的药物组合物可以通过药学领域中熟知的任何方法来制备，例如使用如真纳罗(Gennaro)等人《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)(第18版，马克出版公司(Mack Publishing Company)，1990，尤其参看部分8：药物制剂和其制造(Pharmaceutical preparations andtheir Manufacture))中所述的方法的方法。治疗有效量的呈碱形式或加成盐形式的作为活性成分的具体化合物与一种药学上可接受的载剂组合成紧密混合物，该载剂可以取决于给药所希望的制剂形式而采用多种多样的形式。这些药物组合物合意地呈整体剂型，优选地适用于全身性给予，如经口、经皮或不经肠给予；或局部给予，如经由吸入、鼻用喷雾、滴眼剂或经由乳膏、凝胶、香波等。举例来说，在制备呈经口剂型的组合物时，可以使用常见药物介质中任一者，如例如在经口液体制剂(如悬浮液、糖浆、酏剂以及溶液)的情况下，是水、二醇、油、醇等；或在粉剂、丸剂、胶囊以及片剂的情况下，是固体载剂，如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊由于其给药简易性而代表了最有利的经口单位剂型，在该情况下，显然使用固体药物载剂。对于不经肠组合物来说，载剂通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载剂包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当液体载剂、悬浮剂等。在适用于经皮给予的组合物中，载剂任选地包括一种渗透增强剂和/或一种适合的可湿润剂，任选地与微小比例的具有任何性质的适合添加剂组合，这些添加剂不会对皮肤造成任何显著有害作用。所述添加剂可能有助于给予到皮肤和/或可能有助于制备所希望的组合物。这些组合物可以按不同方式、例如以一种透皮贴片形式、以一种喷滴剂形式或以一种软膏形式给予。

尤其有利的是将以上提及的药物组合物配制成单位剂型以实现给药简易性和剂量均一性。如本说明书和权利要求书中所用的单位剂型在此是指适合作为整体剂量的物理离散单位，每一单位含有经计算以与所需的药物载剂结合而产生所希望的治疗作用的预定量的活性成分。这样的单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂等以及其分离多倍剂。

本发明化合物可以用于全身性给予，如经口、经皮或不经肠给予；或局部给予，如经由吸入、一种鼻用喷雾、滴眼剂或经由一种乳膏、凝胶、香波等。化合物优选地经口给予。给药的确切剂量和频率取决于所用的具体式(I)化合物、所治疗的具体病状、所治疗的病状的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、病症程度和一般物理病状以及个体可以服用的如本领域的普通技术人员所熟知的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效每天量可以取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于开处本发明的化合物的医生的评估而减少或增加。

本发明的化合物可以单独或与一种或多种另外的治疗剂组合给予。组合疗法包括给予含有一种根据本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的一种单一药物剂量配制品，以及给予根据本发明的化合物和每种另外的治疗剂(呈其自身单独药物剂量配制品形式)。举例来说，一种根据本发明的化合物和一种治疗剂可以按一种单一经口剂量组合物(如一种片剂或胶囊)形式一起给予患者，或每种药剂可以按单独经口剂量配制品形式给予。

为了治疗以上病状，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其他医药剂、更具体地说与其他抗癌剂或癌症疗法中的佐剂组合使用。抗癌剂或佐剂(疗法中的支持剂)的实例包括但不限于：

-铂配位化合物，例如顺铂(任选地与阿米福汀(amifostine)组合)、卡铂或奥沙利铂；

-紫杉烷化合物，例如太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇蛋白结合颗粒(AbraxaneTM)或多西他赛；

-拓扑异构酶I抑制剂，如喜树碱化合物，例如伊立替康、SN-38、拓扑替康、盐酸拓扑替康；

-拓扑异构酶II抑制剂，如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；

-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；

-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；

-烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、马法兰(美法仑)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺(任选地与美司钠组合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；

-抗肿瘤蒽环霉素衍生物，例如道诺霉素、多柔比星(任选地与右雷佐生组合)、阿霉素脂质体(doxil)、黄胆素、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星；

-靶向IGF-1受体的分子，例如鬼臼苦素；

-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星A；

-糖皮质激素，例如强的松；

-抗体，例如曲妥珠单抗(HER2抗体)、利妥昔单抗(CD20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、艾库组单抗、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、诺非单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、CNTO 328；

-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如他莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或来曲唑；

-芳香酶抑制剂，如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯以及伏氯唑；

-分化剂，如类视黄素、维生素D或视黄酸，和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维甲酸；

-DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；

-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；

-抗生素，例如抗霉素D、博莱霉素、丝裂霉素C、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；

-抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他汀、硫鸟嘌呤；

-细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，如Bcl-2抑制剂，例如YC 137、BH 312、ABT 737、棉子酚、HA 14-1、TW 37或癸酸；

-微管蛋白结合剂，例如康普瑞汀、秋水仙碱或诺考达唑；

-激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、MTKI(多标靶激酶抑制剂)、mTOR抑制剂)，例如夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦罗莫司；

-法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼；

-组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩肽(FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、奎西诺他(quisinostat)、曲古霉素A、伏立诺他；

-泛素-蛋白酶体路径抑制剂，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；

-曲贝替定(Yondelis)；

-端粒酶抑制剂，例如端粒酶素；

-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、普林司他或美他司他；

-重组白细胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2b；

-MAPK抑制剂；

-类视黄素，例如亚利崔托宁、贝瑟罗汀、维甲酸；

-三氧化二砷；

-天冬酰胺酶；

-类固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松；

-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸组胺瑞林、乙酸亮丙立德；

-沙立度胺、来那度胺；

-巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶；

-BH3模拟物，例如ABT-737；

-MEK抑制剂，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；

-集落刺激因子类似物，例如非格司亭、乙二醇化非格司亭、沙格司亭；红细胞生成素或其类似物(例如达贝泊汀α)；白细胞介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；双膦酸盐；帕利夫明；

-一种类固醇细胞色素P45017α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(CYP17)，例如阿比特龙、乙酸阿比特龙。

因此，本发明的一个实施例涉及一种产品，含有一种根据本发明的化合物作为第一活性成分和一种或多种抗癌剂作为另一活性成分，以一种组合制剂形式用于同时、单独或连续用于治疗罹患癌症的患者。

一种或多种其他医药剂与根据本发明的化合物可以同时(例如以单独或整体组合物形式)或以任一顺序依序给予。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一个时间段内并且以一定量和方式给予，以便足以确保实现一种有利或协同作用。应了解，组合的每种组分的优选给予方法和顺序以及对应的剂量和方案将取决于所给予的具体其他医药剂和本发明的化合物、其给药途径、所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。最佳给予方法和顺序以及剂量和方案可以由本领域的普通技术人员使用常规方法并且鉴于在此陈述的信息而容易地确定。

当以一种组合形式给出时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域的普通技术人员确定。所述比率以及确切的给予剂量和频率取决于所用的具体的根据本发明的化合物和其他一种或多种抗癌剂、所治疗的具体病状、所治疗的病状的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般物理病状、给药模式以及个体可以服用的如本领域的普通技术人员所熟知的其他药物。此外，显而易见的是，有效每天量可以取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于开处本发明的化合物的医生的评估而减少或增加。本发明式(I)化合物与另一抗癌剂的具体重量比可以在从1/10到10/1、更尤其从1/5到5/1、甚至更尤其从1/3到3/1的范围内。

铂配位化合物有利地以1到500毫克/平方米(mg/m2)、例如50到400mg/m2体表面积的剂量给予，特别是对于顺铂，以约75mg/m2的剂量给予，并且对于卡铂，以每个疗程约300mg/m2给予。

紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米(mg/m2)、例如75到250mg/m2体表面积的剂量给予，特别是对于太平洋紫杉醇，以约175到250mg/m2的剂量给予，并且对于多西他赛，以每个疗程约75到150mg/m2给予。

喜树碱化合物有利地以0.1到400毫克/平方米(mg/m2)、例如1到300mg/m2体表面积的剂量给予，特别地对于伊立替康，以约100到350mg/m2的剂量给予，并且对于拓扑替康，以每个疗程约1到2mg/m2给予。

抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30到300毫克/平方米(mg/m2)、例如50到250mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于依托泊苷，以约35到100mg/m2的剂量给予，并且对于替尼泊苷，以每个疗程约50到250mg/m2给予。

抗肿瘤长春花生物碱有利地以2到30毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，特别对于长春碱，以约3到12mg/m2的剂量给予，对于长春新碱，以约1到2mg/m2的剂量给予，并且对于长春瑞滨，以每个疗程约10到30mg/m2的剂量给予。

抗肿瘤核苷衍生物有利地以200到2500毫克/平方米(mg/m2)、例如700到1500mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于5-FU，以200到500mg/m2的剂量给予，对于吉西他滨，以约800到1200mg/m2的剂量给予，并且对于卡培他滨，以每个疗程约1000到2500mg/m2给予。

烷基化剂(如氮芥或亚硝基脲)有利地以100到500毫克/平方米(mg/m2)、例如120到200mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于环磷酰胺，以约100到500mg/m2的剂量给予，对于苯丁酸氮芥，以约0.1到0.2mg/kg的剂量给予，对于卡莫司汀，以约150到200mg/m2的剂量给予，并且对于洛莫司汀，以每个疗程约100到150mg/m2的剂量给予。

抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以10到75毫克/平方米(mg/m2)、例如15到60mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于多柔比星，以约40到75mg/m2的剂量给予，对于道诺霉素，以约25到45mg/m2的剂量给予，并且对于黄胆素，以每个疗程约10到15mg/m2的剂量给予。

抗雌激素剂有利地取决于具体药剂和所治疗的病状而以每天约1到100mg的剂量给予。他莫西芬有利地以一天两次5到50mg、优选地10到20mg的剂量经口给予，使该疗法持续充足时间以达到并且维持一种治疗作用。托瑞米芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予，使该疗法持续充足时间以达到并且维持一种治疗作用。阿那曲唑有利地以一天一次约1mg的剂量经口给予。屈洛昔芬有利地以一天一次约20-100mg的剂量经口给予。雷洛昔芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予。依西美坦有利地以一天一次约25mg的剂量经口给予。

抗体有利地以约1到5毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，或如果不同，那么如本领域中已知。曲妥珠单抗有利地以每个疗程1到5毫克/平方米(mg/m2)、尤其2到4mg/m2体表面积的剂量给予。

这些剂量可以每个疗程给予例如一次、两次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重复该疗程。

以下实例进一步展示了本发明。

实例

数种用于制备本发明的化合物的方法在以下实例中进行了展示。除非另外指出，否则所有起始物质都从商业供应商获得并且不经进一步纯化即使用。

在此，术语‘Ac’意指乙酰基，‘Me’意指甲基，‘DIPEA’意指二异丙基乙胺，‘HPLC’意指高效液相色谱法，‘DCM’意指二氯甲烷，‘DMF’意指N,N-二甲基甲酰胺，‘DMSO’意指二甲亚砜，‘Et2O’意指乙醚，‘EtOAc’意指乙酸乙酯，‘HATU’意指六氟磷酸1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物，‘HPLC’意指高效液相色谱法，‘LCMS’意指液相色谱法/质谱法，‘MeOH’意指甲醇，‘MTBE’意指甲基叔丁基醚，‘NMP’意指N-甲基-2-吡咯烷酮，‘Rt’意指滞留时间，‘TLC’意指薄层色谱法，‘RT’意指室温，‘SCX-2’意指二氧化硅丙基磺酸强阳离子交换器(SCX)柱，并且‘SFC’意指超临界流体色谱法。

当在以下实例中时，根据完全描述的实例的反应方案来制备中间物或化合物，这意味着如在提到的实例中，通过类似反应方案(但不必需是相同的)来制备中间物或化合物。

制备中间物

实例A1

a)制备中间物1

将5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2.00g，10.2mmol)于无水DCM(65ml)中的搅拌混合物在环境温度下用氯化铝(2.70g，20.3mmol)逐份处理。在搅拌15分钟之后，将混合物用乙酰氯(1.44ml，20.3mmol)逐滴处理，并且将所得混合物在环境温度下搅拌24小时。将混合物用MeOH小心地处理直到观测不到进一步冒泡。然后将混合物在真空中浓缩，并且将残余物分配在2.0M氢氧化钠水溶液与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物用Et2O湿磨以获得所希望的产物(2.12g，87％)。

LCMS(方法B):Rt＝2.29min，m/z[M+H]⁺＝239/241

b)制备中间物2

将中间物1(2.12g，8.87mmol)、4-甲基苯磺酰氯(1.86g，9.76mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.08ml，17.7mmol)以及无水DCM(20ml)的搅拌混合物在环境温度下用4-二甲氨基吡啶(0.01g，0.09mmol)处理。将所得混合物搅拌3小时，并且然后在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用MeOH与DCM的混合物(按体积计0:1到1:99)洗脱来纯化，以获得所希望的产物(3.14g，90％)。

LCMS(方法C):Rt＝3.91min，m/z[M+H]⁺＝393/395

实例A2

a)制备中间物3

将中间物2(0.98g，2.50mmol)和叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷(1.03ml，5.0mmol)的搅拌混合物在100℃下加热2.5小时。将混合物冷却到环境温度，并且静置18小时。添加第二等分试样的叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷(0.52ml，2.50mmol)，并且将混合物在100℃下加热2.5小时。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩，以获得呈褐色半固体状的所希望的产物(1.40g)。

LCMS(方法D):Rt＝2.04min，m/z[M+H]⁺＝294/296

b)制备中间物4

将胍盐酸盐(2.38g，25.0mmol)和1-丁醇(9.0ml)的搅拌混合物在氮气氛围下在环境温度下用甲醇钠(1.35g，25.0mmol)逐份处理。在搅拌30分钟之后，添加中间物3(1.40g，4.75mmol)于1-丁醇(8.0ml)中的浆液，并且将所得混合物在100℃下加热18小时。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩。将残余物用水稀释，并且用EtOAc与MeOH的混合物(按体积计9:1)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物用Et2O湿磨以获得呈浅黄褐色固体状的所希望的产物(0.47g，经两个步骤64％)。

LCMS(方法D):Rt＝1.51min，m/z[M+H]⁺＝290/292

c)制备中间物5

将中间物4(0.47g，1.62mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(0.22g，1.62mmol)于乙腈(10ml)中的溶液在85℃下搅拌5小时。将混合物冷却到0℃，并且将所得沉淀物通过过滤来收集，以获得呈无色固体状的所希望的产物(0.24g，46％)。

LCMS(方法C):Rt＝2.58min，m/z[M+H]⁺＝324/326

实例A3

a)制备中间物6

将N-甲基胍盐酸盐(1.99g，18.2mmol)和1-丁醇(8.0ml)的搅拌混合物在氮气氛围下在环境温度下用甲醇钠(0.98g，18.2mmol)处理。在搅拌30分钟之后，将混合物用中间物3(1.05g，3.57mmol)于1-丁醇(3.0ml)中的浆液处理，并且将所得混合物在100℃下加热16小时。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩。将残余物用水稀释，并且依序用EtOAc和用EtOAc与MeOH的混合物(按体积计9:1)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用MeOH与EtOAc的混合物(按体积计0:1到1:9)洗脱来纯化，接着用Et2O湿磨，以获得所希望的产物(0.12g，22％)。

LCMS(方法C):Rt＝1.88min，m/z[M+H]⁺＝304/306

实例A4

a)制备中间物7

将中间物4(0.11g，0.38mmol)、碘代甲烷(0.03ml，0.42mmol)、碳酸钾(0.10g，0.76mmol)以及DMF(2.0ml)的混合物通过在100℃下微波照射而加热1小时。将混合物冷却到环境温度，过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以获得所希望的产物(0.12g，100％)。

LCMS(方法D):Rt＝1.67min，m/z[M+H]⁺＝304/306

中间物8到15、25到32以及162到165根据实例A4的反应方案使用适当起始物质来制备(表1)。

表1：

实例A5

a)制备中间物16

将中间物11(0.17g，0.50mmol)于DCM(3.0ml)中的搅拌溶液在氮气氛围下在环境温度下用三氟乙酸(0.39ml，5.0mmol)处理，并且将所得混合物搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过SCX-2SPE柱、用MeOH与2.0M氨于MeOH中的溶液的混合物(按体积计1:0到0:1)洗脱来纯化，以获得呈浅黄色固体状的所希望的产物(0.13g，96％)。

LCMS(方法C):Rt＝1.32min，m/z[M+H]⁺＝347/349

实例A6

a)制备中间物17

将5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2.0g，10.2mmol)于无水DMF(80ml)中的搅拌溶液在氮气氛围下在环境温度下用氢化钠(0.49g，12.2mmol，60％于矿物油中)逐份处理。在搅拌20分钟之后，逐滴添加2-碘丙烷(1.1ml，11.2mmol)，并且将所得混合物搅拌18小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物分配在水与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用EtOAc与戊烷的混合物(按体积计1:9到1:1)洗脱来纯化，以获得呈褐色油状的所希望的产物(1.87g，77％)。

LCMS(方法C):Rt＝3.19min，m/z[M+H]⁺＝239/241

b)制备中间物18

将中间物17(1.87g，7.81mmol)、氯化铝(2.08g，15.6mmol)以及无水DCM(40ml)的搅拌混合物在环境温度下用乙酰氯(1.1ml，15.6mmol)逐滴处理，并且将所得混合物搅拌4小时。将混合物依序用MeOH(2.0ml)、氢氧化铵水溶液(10ml)以及水处理。将分离的水相用DCM萃取，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用EtOAc与戊烷的混合物(按体积计1:9到1:0)洗脱来纯化，以获得呈浅黄色固体状的所希望的产物(1.67g，76％)。

LCMS(方法B):Rt＝2.88min，m/z[M+H]⁺＝281/283

c)制备中间物19

将中间物18(1.66g，5.92mmol)与叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷(2.44ml，11.8mmol)的混合物在100℃下搅拌30分钟。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩，以获得呈浅黄色固体状的所希望的产物(1.99g，100％)。

LCMS(方法C):Rt＝2.80min，m/z[M+H]⁺＝336/338

d)制备中间物20

将胍盐酸盐(5.65g，59.2mmol)与1-丁醇(40ml)的搅拌混合物在氮气氛围下在0℃下用甲醇钠(3.20g，59.2mmol)逐份处理。在搅拌30分钟之后，添加中间物19(1.99g，5.92mmol)，并且将所得混合物在100℃下加热18小时。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩。将残余物分配在水与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物用Et2O湿磨，以获得呈无色固体状的所希望的产物(1.77g，90％)。

LCMS(方法C):Rt＝2.04min，m/z[M+H]⁺＝332/334

e)制备中间物21

将中间物20(0.50g，1.45mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(0.19g，1.45mmol)以及乙腈(10ml)的混合物在氮气氛围下在85℃下搅拌3.5小时。将混合物冷却到0℃，并且将所得沉淀物通过过滤而收集。将滤液在真空中浓缩，并且将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用EtOAc与DCM的混合物(按体积计1:4)洗脱来纯化。将含有所希望的产物的洗脱份与通过过滤回收的固体合并，并且将混合物在真空中浓缩。通过用Et2O湿磨、接着在硅胶上柱色谱法、用EtOAc与DCM的混合物(按体积计1:9到1:4)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的含有痕量琥珀酰亚胺的所希望的产物。将固体溶解于EtOAc中，用饱和碳酸钠水溶液洗涤，并且经硫酸钠干燥。将溶剂在真空中移除，以获得呈灰白色固体状的所希望的产物(0.42g，79％)。

LCMS(方法B):Rt＝3.17min，m/z[M+H]⁺＝366/368

中间物22到24根据中间物21的反应方案使用适当起始物质来制备(表2)。

表2：

实例A7

a)制备中间物33

将5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.50g，2.07mmol)、HATU(0.94g，2.48mmol)、DIPEA(0.79ml，4.55mmol)以及DMF(40.0ml)的搅拌混合物在氮气氛围下在环境温度下用2-甲氧基乙胺(0.32ml，3.73mmol)处理。在搅拌18小时之后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过SCX-2 SPE柱、用MeOH与2.0M氨于MeOH中的溶液的混合物(按体积计1:0到0:1)洗脱来纯化。通过用DCM湿磨来进一步纯化，得到呈白色固体状的所希望的产物(0.28g，46％)。

LCMS(方法D):Rt＝2.20min，m/z[M+H]⁺＝298/300

实例A8

a)制备中间物34

将6-溴-2-甲基-3-硝基-吡啶(0.25g，1.15mmol)于无水四氢呋喃(11.5ml)中的搅拌溶液在氩气氛围下在-40℃下用1.0M溴化乙烯基镁于四氢呋喃中的溶液(3.46ml，3.46mmol)处理，并且将所得混合物搅拌1小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液(11.5ml)稀释，并且分配在水与EtOAc之间。将有机相经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用EtOAc与戊烷的混合物(按体积计0:1到1:1)洗脱来纯化，以获得呈黄色胶状的所希望的产物(0.07g，25％)。

LCMS(方法B):Rt＝1.84min，m/z[M+H]⁺＝211/213

实例A9

a)制备中间物35

将5-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.40g，2.41mmol)于DCM(10ml)中的搅拌悬浮液在0℃下依序用4-二甲氨基吡啶(0.02g，0.14mmol)、三乙胺(0.67ml，4.8mmol)以及二碳酸二-叔丁酯(0.63g，2.89mmol)处理。将所得混合物升温到环境温度，并且搅拌1小时。将混合物分配在DCM与水之间。将有机相经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用EtOAc与戊烷的混合物(按体积计0:1到1:1)洗脱来纯化，以获得呈白色固体状的所希望的产物(0.58g，90％)。

LCMS(方法B):Rt＝3.98min，m/z[M+H]⁺＝267/269

中间物36到38根据实例A9的反应方案使用适当起始物质来制备(表3)。

表3：

实例A10

a)制备中间物39

将中间物38(1.38g，3.67mmol)与四(三苯膦)钯(0.21g，0.184mmol)于无水四氢呋喃(14ml)中的搅拌悬浮液在氮气氛围下在环境温度下用0.5M溴化环丙基锌于四氢呋喃中的溶液(11.0ml，5.51mmol)处理，并且将所得混合物搅拌4小时。将混合物分配在EtOAc与饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机相经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用DCM与戊烷的混合物(按体积计0:1到2:3)洗脱来纯化，以获得呈白色固体状的所希望的产物(0.91g，74％)。

LCMS(方法C):Rt＝4.61min，m/z[M+H]⁺＝337/339

实例A11

a)制备中间物40

将5-氯-7-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.95g，5.71mmol)于无水1,2-二氯乙烷(33.3ml)中的搅拌混合物在环境温度下用氯化铝(1.52g，11.4mmol)逐份处理。在搅拌15分钟之后，将混合物用乙酰氯(0.81ml，11.4mmol)逐滴处理，并且将所得混合物在环境温度下搅拌5小时。将混合物用MeOH小心地处理直到观测不到进一步冒泡。然后将混合物在真空中浓缩，并且将残余物分配在2.0M氢氧化钠水溶液与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，以获得所希望的产物(1.06g，78％)。

LCMS(方法B):Rt＝2.25min，m/z[M+H]⁺＝209/211

中间物41到43以及188根据中间物40的反应方案使用适当起始物质来制备(表4)。

表4：

b)制备中间物44

将中间物40(1.06g，5.08mmol)、4-甲基苯磺酰氯(1.06g，5.59mmol)、DIPEA(1.77ml，10.2mmol)以及无水DCM(51.6ml)的搅拌混合物在环境温度下用4-二甲氨基吡啶(0.06g，0.51mmol)处理。将所得混合物搅拌2小时，并且然后分配在水与DCM之间。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用EtOAc与戊烷的混合物(按体积计0:1到3:1)洗脱来纯化，以获得呈灰白色固体状的所希望的产物(1.36g，74％)。

LCMS(方法B):Rt＝3.90min，m/z[M+H]+＝363/365

中间物45和46根据中间物44的反应方案使用适当起始物质来制备(表5)。

表5：

c)制备中间物47

将中间物40(1.36g，3.75mmol)与叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷(3.09ml，14.9mmol)的搅拌混合物在100℃下加热3.5小时。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩，以获得呈褐色半固体状的所希望的产物(0.99g，100％)。

LCMS(方法B):Rt＝2.10min，m/z[M+H]+＝264/266

中间物48到50以及180根据中间物47的反应方案使用适当起始物质来制备(表6)。

表6：

d)制备中间物51

将胍盐酸盐(3.58g，37.5mmol)与1-丁醇(38ml)的搅拌混合物在氮气氛围下在环境温度下用甲醇钠(2.02g，37.5mmol)逐份处理。在搅拌30分钟之后，添加中间物47(0.99g，37.5mmol)于1-丁醇(18.0ml)中的浆液，并且将所得混合物在100℃下加热18小时。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩。将残余物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物用Et2O湿磨，以获得呈褐色固体状的所希望的产物(0.61g，63％)。

LCMS(方法B):Rt＝1.67min，m/z[M+H]+＝260/262

中间物52到54以及181根据中间物51的反应方案使用适当起始物质来制备(表7)。

表7：

实例A12

a)制备中间物55

将中间物43(0.3g，0.84mmol)、叠氮化钠(0.1g，1.5mmol)、碘化钠(催化量)以及DMF(15ml)的混合物在55℃下搅拌18小时。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩，以获得所希望的产物(0.3g，97％)。

实例A13

a)制备中间物56

将5-溴-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.10g，0.34mmol)、4,4-二-叔丁基-2,2-联吡啶(9.0mg，0.03mmol)以及环己烷(2.5ml)的经过脱气的混合物在氩气氛围下在环境温度下依序用二-μ-甲氧代双(1,5-环辛二烯)二铱(0.01g，0.02mmol)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.24ml，1.69mmol)处理。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用EtOAc与戊烷的混合物(按体积计0:1到1:1)洗脱来纯化，以获得呈白色固体状的所希望的产物。

LCMS(方法B):Rt＝4.83min，m/z[M+H]⁺＝423/425

中间物57到61以及182根据中间物56的反应方案使用适当起始物质来制备(表8)。

表8：

b)制备中间物62

将中间物56(0.36g，0.84mmol)、4-氯-5-氟嘧啶-2-胺(0.10g，0.67mmol)、四(三苯膦)钯(0.08g，0.07mmol)、碳酸钠(1.01ml，2.02mmol)、甲苯(12.5ml)以及MeOH(1.5ml)的混合物在氩气氛围下在85℃下搅拌4小时。将混合物冷却到环境温度，并且通过在硅胶上柱色谱法、用EtOAc与戊烷的混合物(按体积计0:1到1:0)洗脱来纯化，以获得呈黄色固体状的所希望的产物(0.09g，36％)。

LCMS(方法C):Rt＝2.26min，m/z[M+H]⁺＝308/310

中间物63到71、183以及184根据中间物62的反应方案使用适当起始物质来制备(表9)。

表9：

实例A14

a)制备中间物72

将中间物65(0.17g，0.49mmol)、48％氢溴酸水溶液(1.24ml，7.38mmol)以及冰醋酸(3.5ml)的混合物在110℃下搅拌2小时，并且然后在环境温度下静置18小时。将混合物在110℃下再搅拌7小时，冷却到环境温度，并且将固体通过过滤来收集。通过SCX-2SPE柱、用MeOH与2.0M氨于MeOH中的溶液的混合物(按体积计1:0到0:1)洗脱来纯化，得到呈黄色固体状的所希望的产物(0.09g，71％)。

LCMS(方法D):Rt＝0.29min，m/z[M+H]⁺＝242

b)制备中间物73

将中间物72(0.08g，0.35mmol)、三乙胺(0.24ml，1.76mmol)以及N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(0.31g，0.880mmol)于DMF(5ml)中的溶液在环境温度下搅拌18小时。将混合物在真空中浓缩，并且分配在EtOAc与水之间。将有机相经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，以获得所希望的产物(0.18g，100％)。

LCMS(方法C):Rt＝4.00min，m/z[M+H]⁺＝506

实例A15

a)制备中间物74

将中间物36(0.23g，1.16mmol)、1,2-二溴乙烷(0.11ml，1.28mmol)、碳酸钾(0.53g，3.86mmol)以及DMF(4.6ml)的混合物在50℃下搅拌2.5小时。将混合物冷却到环境温度，并且分配在EtOAc与水之间。将有机相经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用EtOAc与戊烷的混合物(按体积计0:1到3:1)洗脱来纯化，以获得呈白色固体状的所希望的产物(229mg，64％)。

实例A16

制备中间物75

将中间物36(0.25g，1.25mmol)、1,3-二溴丙烷(0.14ml，1.37mmol)、碳酸钾(0.57g，4.12mmol)以及DMF(5ml)的混合物在环境温度下搅拌18小时。将混合物分配在EtOAc与水之间。将有机相经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用EtOAc与戊烷的混合物(按体积计0:1到3:1)洗脱来纯化，以获得呈无色油状的所希望的产物(0.22g，56％)。

实例A17

a)制备中间物76

将中间物62(0.81g，2.63mmol)于无水DMF(25ml)中的搅拌溶液在氮气氛围下在环境温度下用氢化钠(0.32g，7.89mmol，60％于矿物油中)逐份处理。在搅拌30分钟之后，逐份添加4-甲烷磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.28g，4.6mmol)，并且将所得混合物在100℃下搅拌24小时。将混合物冷却到环境温度，用水淬灭，并且分配在水与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用MeOH与DCM的混合物(按体积计0:1到1:9)洗脱来纯化，以获得呈黄色固体状的所希望的产物(0.53g，41％)。

LCMS(方法C):Rt＝3.44min，m/z[M+H]⁺＝491/493

中间物77到79以及166到168根据实例A17的反应方案使用适当起始物质来制备(表10)。

表10：

实例A18

a)制备中间物96

将中间物62(0.50g，1.62mmol)、3-碘-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.64g，2.27mmol)、碳酸铯(1.19g，3.65mmol)以及DMF(14ml)的混合物通过在110℃下微波照射而加热2.5小时。将混合物冷却到环境温度，并且分配在水与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用2.0M氨于MeOH和DCM中的溶液的混合物(按体积计0:1到1:9)洗脱来纯化，以获得呈灰白色固体状的所希望的产物(0.50g，66％)。

LCMS(方法A):Rt＝3.30min，m/z[M+H]+＝463/465

实例A19

a)制备中间物100

将中间物62(0.50g，1.62mmol)、3-碘氧杂环丁烷(1.45g，7.86mmol)、碳酸铯(2.11g，6.48mmol)以及DMF(0.95ml)的混合物在100℃下加热48小时。将混合物冷却到环境温度，并且分配在水与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，以获得呈浅黄色固体状的所希望的产物(0.32g，55％)。

LCMS(方法C):Rt＝2.49min，m/z[M+H]+＝364/366

中间物80至116、160、169、170、176、185、193、194和195根据实例A21的反应方案使用适当起始物质来制备(表11)。

表11：

实例A20

a)制备中间物121

将中间物96(0.50g，1.073mmol)于DCM(20ml)中的搅拌溶液在氮气氛围下在环境温度下用三氟乙酸(5.0ml，65.0mmol)处理，并且将所得混合物搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物用MeOH湿磨，以获得呈灰白色固体状的所希望的产物(0.41g，100％)。

LCMS(方法B):Rt＝1.98min，m/z[M+H]+＝363/365

中间物117到128、161、171以及186根据实例A20的反应方案使用适当起始物质来制备(表12)。

表12：

实例A21

制备中间物129

将中间物124(0.38g，0.83mmol)于MeOH(13ml)与1,2-二氯乙烷(7.6ml)的混合物中的搅拌溶液在氮气氛围下在环境温度下依序用乙酸钠(0.07g，0.832mmol)、甲醛溶液(37重量％于水中)(0.12ml，1.664mmol)以及三乙酰氧基硼氢化钠(0.35g，1.664mmol)处理，并且将所得混合物搅拌3小时。将混合物通过SCX-2SPE柱、用MeOH与2.0M氨于MeOH中的溶液的混合物(按体积计1:0到0:1)洗脱来纯化，以获得呈黄色固体状的所希望的产物(231mg，77％)。

LCMS(方法C):Rt＝0.86min，m/z[M+H]⁺＝359/361

中间物130到134、172、173、176、187、189、196以及197根据实例A21的反应方案使用适当起始物质来制备(表13)。

表13：

实例A22

a)制备中间物135

将中间物13(0.15g，0.43mmol)N-碘琥珀酰亚胺(0.29g，1.29mmol)以及DMF(3ml)的混合物在100℃下搅拌1小时。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩。将残余物分配在水与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用MeOH于DCM中的混合物(按体积计0:1到1:19)洗脱来纯化，以获得所希望的产物(0.30g，51％)。

LCMS(方法C):Rt＝2.96min，m/z[M+H]⁺＝474/476

中间物136、137和202根据中间物135的反应方案使用适当起始物质来制备(表14)。

表14：

b)制备中间物138

将中间物135(0.10g，0.22mmol)、氰化铜(0.02g，0.22mmol)以及DMF(1.0ml)的混合物在氮气氛围下在100℃下搅拌9小时。将混合物冷却到环境温度，并且分配在EtOAc与水之间。将有机相经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用EtOAc与戊烷的混合物(按体积计0:1到1:0)洗脱来纯化，以获得所希望的产物(0.06g，68％)。

LCMS(方法A):Rt＝2.78min，m/z[M+H]⁺＝373/375

中间物139和140根据中间物138的反应方案使用适当起始物质来制备(表15)。

表15：

实例A23

a)制备中间物141

将中间物93(0.10g，0.26mmol)于无水四氢呋喃(6ml)中的搅拌溶液在氮气氛围下在0℃下用1M氢化锂铝于四氢呋喃中的溶液(0.38ml，0.38mmol)处理。在0.5小时之后，将混合物依序用水(1.0ml)和3.75M氢氧化钠水溶液(0.5ml)稀释，并且将所得混合物搅拌10分钟。将混合物通过硅藻土过滤，经硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用DCM与MeOH的混合物(按体积计1:0到9:1)洗脱来纯化，以获得所希望的产物(0.06g，65％)。

LCMS(方法C):Rt＝1.88min，m/z[M+H]⁺＝362/364

实例A24

a)制备中间物142

将中间物4(0.10g，0.35mmol)、甲烷磺酰基-乙烯(0.26ml，2.92mmol)、三乙胺(0.12ml，0.828mmol)以及MeOH(2.0ml)的混合物通过在120℃下微波照射而加热0.5小时。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用DCM与2M氨于MeOH中的溶液的混合物(按体积计1:0到19:1)洗脱来纯化，以获得呈米色固体状的所希望的产物(0.11g，81％)。

LCMS(方法B):Rt＝1.59/1.72min，m/z[M+H]⁺＝396/398

实例A25

a)制备中间物143

将中间物107(0.21g，0.52mmol)、甲胺盐酸盐(0.14g，2.10mmol)、DIPEA(0.55ml，3.15mmol)、1-丁醇(2.5ml)以及四氢呋喃(1.5ml)的混合物通过在150℃下微波照射而加热8小时。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用EtOAc与环己烷的混合物(按体积计0:1到1:0)洗脱来纯化，以获得呈白色固体状的所希望的产物(0.18g，86％)。

LCMS(方法C):Rt＝3.14min，m/z[M+H]⁺＝394/396

实例A26

a)制备中间物144

将中间物121(0.34g，0.94mmol)于MeOH(9ml)与乙酸(4.5ml)的混合物中的搅拌溶液在氮气氛围下在环境温度下用(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(0.94ml，4.68mmol)处理。在搅拌10分钟之后，将混合物用氰基硼氢化钠(0.35g，5.62mmol)处理，并且将所得混合物在55℃下搅拌1.5小时。将混合物冷却到环境温度，并且通过SCX-2SPE柱、用MeOH与2.0M氨于MeOH中的溶液的混合物(按体积计1:0到0:1)洗脱来纯化。通过在硅胶上柱色谱法、用2.0M氨于MeOH中的溶液与DCM的混合物(按体积计0:1到1:19)洗脱来进一步纯化，得到呈白色固体状的所希望的产物(0.09g，25％)。

LCMS(方法B):Rt＝1.82min，m/z[M+H]⁺＝403/405

中间物199根据实例A26的反应方案使用适当起始物质来制备(表16)。

表16：

实例A27

a)制备中间物145

将中间物101(0.20g，0.526mmol)和二氟甲烷亚磺酸锌(0.31g，1.05mmol)于DCM(8.0ml)与水(3.2ml)的混合物中的搅拌悬浮液在环境温度下依序用三氟乙酸(0.04ml，0.52mmol)和70％叔丁基氢过氧化物于水中的溶液(1.84mmol)处理。在搅拌24小时之后，将混合物依序用二氟甲烷亚磺酸锌(0.31g，1.05mmol)和70％叔丁基氢过氧化物于水中的溶液(0.94mmol)处理，并且将所得混合物搅拌48小时。将混合物分配在DCM与饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机相经硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用MeOH与DCM的混合物(按体积计0:100到1:19)洗脱来纯化，以获得所希望的产物(0.06g，24％)。

LCMS(方法B):Rt＝3.22min，m/z[M+H]⁺＝430/432

实例A28

a)制备中间物146

将中间物54(0.2g，0.48mmol)于四氢呋喃(3.6ml)与水(0.4ml)的混合物中的搅拌溶液在环境温度下依序用三乙胺(0.15g，1.44mmol)、二碳酸二-叔丁酯(0.2g，0.96mmol)以及三苯膦(0.25g，0.96mmol)处理，并且将所得混合物在30℃下搅拌18小时。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，以获得所希望的产物(0.05g，21％)。

实例A29

a)制备中间物147

将1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-乙酮(0.5g，4.4mmol)于无水四氢呋喃(7.0ml)中的搅拌溶液在氮气氛围下在-78℃下用0.5M溴化乙炔基镁于四氢呋喃中的溶液(9.7ml，4.85mmol)处理。将所得混合物升温到环境温度，并且搅拌3.5小时。将混合物冷却到0℃，用饱和氯化铵水溶液稀释，并且用Et2O萃取。将合并的萃取物用水洗涤，并且经硫酸钠干燥。将溶剂在真空中移除以获得所希望的产物(0.67g，100％)。

中间物148、149、159以及174根据实例A29的反应方案使用适当起始物质来制备(表17)。

表17：

实例A30

a)制备中间物150

将中间物85(0.07g，0.16mmol)、2-甲基-丁-3-炔-2-醇(0.02ml，0.20mmol)、四(三苯膦)钯(0.04g，0.04mmol)、碘化铜(3.7mg，0.020mmol)以及三乙胺(0.191ml，1.37mmol)于乙腈(2.6ml)中的脱气悬浮液通过在100℃下微波照射而加热1.25小时。将混合物冷却到环境温度，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用MeOH于DCM中的混合物(按体积计0:1到1:10)洗脱来纯化，以获得所希望的产物(0.04g，55％)。

LCMS(方法B):Rt＝2.18min，m/z[M+H]⁺＝449

中间物151到158根据实例A30的反应方案使用适当起始物质来制备(表18)。

表18：

实例A31

a)制备中间物175

将中间物62(0.70g，1.66mmol)、粉末状氢氧化钾(0.11g，1.96mmol)、甲苯(15.0ml)以及DMF(1.0ml)的搅拌混合物在氮气氛围下在80℃下用3-甲烷磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.27g，0.98mmol)经1小时逐份处理。在6小时之后，添加第二等分试样的3-甲烷磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.27g，0.98mmol)，并且将所得混合物在80℃下搅拌18小时。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩。将残余物分配在水与DCM之间。将有机相经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，以获得呈黄色油状的所希望的产物(0.79g，97％)。

LCMS(方法C):Rt＝3.51min，m/z[M+H]⁺＝491/493

实例A32

a)制备中间物177

将中间物186(0.17g，0.49mmol)、三乙胺(0.10ml，0.73mmol)以及DMF(5.0ml)的搅拌混合物在环境温度下用戊酰氯(0.06ml，0.54mmol)处理。在0.5小时之后，将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过SCX-2SPE柱、用MeOH与2.0M氨于MeOH中的溶液的混合物(按体积计1:0到0:1)洗脱来纯化。通过在硅胶上柱色谱法、用2.0M氨于MeOH中的溶液与DCM的混合物(按体积计0:1到1:9)洗脱来进一步纯化，得到呈黄色泡沫状的所希望的产物(0.12g，57％)。LCMS(方法C):Rt＝2.08min，m/z[M+H]⁺＝431/433

中间物191根据实例A32的反应方案使用适当起始物质来制备(表19)。

表19：

实例A33

a)制备中间物178

将中间物128(0.23g，0.61mmol)、DIPEA(0.16ml，0.92mmol)以及DMF(6.0ml)的搅拌混合物在环境温度下用1,1,1-三氟-3-碘-丙烷(0.09ml，0.79mmol)处理，并且将所得混合物在50℃下加热72小时并且然后在70℃下加热10小时。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩。将残余物通过SCX-2SPE柱、用MeOH与2.0M氨于MeOH中的溶液的混合物(按体积计1:0到0:1)洗脱来纯化。通过在硅胶上柱色谱法、用2.0M氨于MeOH中的溶液与DCM的混合物(按体积计0:1到1:19)洗脱来进一步纯化，得到呈奶油色固体状的所希望的产物(0.12g，43％)。

LCMS(方法C):Rt＝2.18min，m/z[M+H]⁺＝473/475

中间物179、198、200以及201根据实例A33的反应方案使用适当起始物质来制备(表20)。

表20：

实例A34

a)制备中间物190

将中间物121(0.25g，0.52mmol)、DIPEA(0.27ml，1.57mmol)以及四氢呋喃(7.0ml)的搅拌混合物在氮气氛围下在0℃下用三氟-甲烷磺酸2,2,2-三氟-乙酯(0.08ml，0.55mmol)处理。在环境温度下搅拌2小时之后，添加第二等分试样的三氟-甲烷磺酸2,2,2-三氟-乙酯(0.18ml，1.24mmol)，并且将所得混合物在50℃下搅拌2.5小时。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用MeOH与DCM的混合物(按体积计0:1到1:19)洗脱来纯化，以获得呈白色固体状的所希望的产物(0.12g，74％)。

LCMS(方法B):Rt＝3.12min，m/z[M+H]⁺＝445/447

实例A35

a)制备中间物192

将中间物121(0.20g，0.42mmol)、三乙胺(0.17ml，1.22mmol)以及四氢呋喃(4.0ml)的搅拌混合物在氮气氛围下在0℃下用乙酰氯(0.04ml，0.61mmol)处理，并且将所得混合物在环境温度下搅拌1.5小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用2M氨于MeOH中的溶液与DCM的混合物(按体积计0:1到1:9)洗脱来纯化，以获得呈白色固体状的所希望的产物(0.10g，59％)。

LCMS(方法B):Rt＝2.29min，m/z[M+H]⁺＝405/407

实例A36

a)制备中间物203

将中间物202(0.47g，1.03mmol)于THF(12ml)中的搅拌悬浮液在氮气氛围下在环境温度下依序用4-二甲氨基吡啶(0.03g，0.21mmol)、三乙胺(0.43ml，3.09mmol)以及二碳酸二-叔丁酯(0.49g，2.27mmol)处理。将所得混合物在50℃下搅拌2小时。添加第二等分试样的二碳酸二-叔丁酯(0.49g，2.27mmol)，并且将混合物在50℃下加热3小时。将混合物冷却到环境温度，并且分配在水与EtOAc之间。将有机相经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用EtOAc与戊烷的混合物(按体积计0:1到7:3)洗脱来纯化，以获得呈褐色固体状的所希望的产物(0.55g，81％)。

LCMS(方法B)：Rt＝4.64min，m/z[M+H]+＝658/660b)制备中间物204

将中间物203(0.50g，0.76mmol)、碘化铜(0.06mg，0.30mmol)、1,10-邻二氮杂菲(0.11g，0.608mmol)、碳酸铯(0.49g，1.52mmol)以及2-甲氧基乙醇(10.0mg，127mmol)的搅拌混合物通过在100℃下微波照射而加热0.5小时。将混合物冷却到环境温度，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物用DCM(10ml)稀释，并且用三氟乙酸(5ml)处理。将所得混合物在在环境温度下下搅拌1小时。然后将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过SCX-2SPE柱、用MeOH与2.0M氨于MeOH中的溶液的混合物(按体积计1:0到0:1)洗脱来纯化。通过在硅胶上柱色谱法、用EtOAc与戊烷的混合物(0:1到1:0)、接着2.0M氨于MeOH中的溶液与DCM的混合物(按体积计0:1到1:19)洗脱来进一步纯化，得到呈白色固体状的所希望的产物(0.09g，30％)。

LCMS(方法B)：Rt＝2.28min，m/z[M+H]+＝406/408

实例A37

a)制备中间物205

将(甲基二苯基甲硅烷基)乙炔(1.10ml，4.99mmol)于无水四氢呋喃(20ml)中的搅拌溶液在氮气氛围下在-78℃下用正丁基锂于己烷中的1.6M溶液(3.2ml，5.12mmol)处理，维持温度低于-70℃。在搅拌1小时之后，将混合物用1-氟-2-丙酮(0.36ml，5.00mmol)处理，并且将所得混合物在0℃下搅拌1.5小时。通过添加水淬灭该混合物，并且并且分配在水与乙醚之间。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用乙醚与戊烷的混合物(按体积计0:1到1:19)洗脱来纯化，以获得呈无色油状的所希望的产物(0.91g，61％)。

中间物206根据实例A37的反应方案使用适当起始物质来制备(表21)。

表21：

实例A38

a)制备中间物207

将中间物206(1.40g，4.57mmol)通过手性制备型SFC用以下条件纯化：柱，Diacel Chiralpak IC，250x 20mm，5μm；流动相，DCM于庚烷中(40％)、流速18ml/min；检测器，254nm。第一洗脱对映异构体被分离为无色油(0.45g，32％)并且第二洗脱对映异构体(中间物207)为无色油(0.49g，35％)。

制备化合物

如在此提供的化合物中酸含量(例如甲酸或乙酸)的值是以实验方式获得的值并且当使用不同分析方法时可能不同。在此报道的甲酸或乙酸的含量通过¹HNMR积分来测定，并且与¹HNMR结果一起报道。具有低于0.5当量的酸含量的化合物可以被视为游离碱。

实例B1

实例B1.a

制备化合物1

将中间物4(0.07g，0.21mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.02g，0.23mmol)、四(三苯膦)钯(0.05g，0.04mmol)、碘化铜(I)(4.0mg，0.02mmol)、三乙胺(0.24ml，1.43mmol)以及乙腈(1.5ml)的混合物通过在100℃下微波照射而加热15分钟。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用MeOH与DCM的混合物(按体积计1:19到1:4)洗脱来纯化，接着用Et2O湿磨，以获得呈浅黄色固体状的所希望的产物(0.022g，31％)。

LCMS(方法E):Rt＝1.69min，m/z[M+H]⁺＝294

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.27(s,1H),8.73(d,J＝1.1Hz,1H),8.51(s,1H),8.45(d,J＝2.9Hz,1H),8.16(d,J＝5.3Hz,1H),7.04(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),1.52(s,6H)。

用存在的1.0当量的甲酸分离第二批次。

实例B1.b

制备化合物97

将中间物100(0.35g，0.96mmol)、2-环丙基-丁-3-炔-2-醇(0.33g，2.96mmol)、四(三苯膦)钯(0.22g，0.19mmol)、碘化铜(I)(0.02g，0.09mmol)、三乙胺(0.95ml，6.82mmol)以及乙腈(15ml)的混合物通过在100℃下微波照射而加热2小时。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩。将残余物通过SCX-2SPE柱、用MeOH与2.0M氨于MeOH中的溶液的混合物(按体积计1:0到0:1)洗脱来纯化。通过在硅胶上柱色谱法、用2.0M氨于MeOH中的溶液与DCM的混合物(按体积计1:19)洗脱来进一步纯化，得到呈浅黄色固体状的所希望的产物(0.24g，62％)。

LCMS(方法E):Rt＝2.62min，m/z[M+H]⁺＝394

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.03(d,J＝0.9Hz,1H),8.60(d,J＝0.9Hz,1H),8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.30(d,J＝3.7Hz,1H),6.67(s,2H),6.01-5.93(m,1H),5.35(s,1H),5.11(t,J＝7.5Hz,2H),5.00(t,J＝6.6Hz,2H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.60-0.39(m,4H)。

实例B1.c

a)制备化合物104

将中间物144(0.09g，0.23mmol)、2-环丙基-丁-3-炔-2-醇(0.07g，0.69mmol)、四(三苯膦)钯(0.05g，0.04mmol)、碘化铜(I)(4.0mg，0.02mmol)、三乙胺(0.23ml，1.62mmol)以及乙腈(3.0ml)的混合物通过在100℃下微波照射而加热1小时。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用2.0M氨于MeOH中的溶液与DCM的混合物(按体积计1:0到1:19)洗脱来纯化。通过逆相制备型HPLC、用乙腈与含有0.1％氢氧化铵的水的混合物(按体积计1:19到7:3，经20分钟)洗脱来进一步纯化，得到呈白色固体状的所希望的产物(0.044g，43％)。

LCMS(方法E):Rt＝2.25min，m/z[M+H]⁺＝433

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.01(d,J＝1.0Hz,1H),8.56(d,J＝1.0Hz,1H),8.45(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(d,J＝3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.37-5.29(m,2H),3.90-3.85(m,2H),3.63-3.58(m,2H),2.13-2.07(m,1H),1.54(s,3H),1.21-1.14(m,1H),0.61-0.48(m,2H),0.48-0.36(m,4H),0.34-0.30(m,2H)。

化合物2到96、98到103、105到110、123、126到156、158到160、以及162到168根据实例B1的反应方案(B1.a、B1.b、B1.c)来制备(表22)。

表22：

实例B2

a)制备化合物111

将中间物14(0.06g，0.166mmol)、1,1,1-三氟-2-甲基-4-三甲基硅烷基-丁-3-炔-2-醇(0.35g，1.67mmol)、四(三苯膦)钯(0.04g，0.033mmol)、碘化铜(3.2mg，0.017mmol)、三乙胺(0.17ml，1.20mmol)以及乙腈(1.5ml)的脱气混合物用1.0M氟化四丁铵于四氢呋喃中的溶液(1.67ml，1.67mmol)处理。将所得混合物通过在100℃下微波照射而加热1小时。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上柱色谱法、用MeOH与DCM的混合物(按体积计0:1到1:9)洗脱来纯化。通过SCX-2SPE柱、用MeOH与2.0M氨于MeOH中的溶液的混合物(按体积计1:0到0:1)洗脱来进一步纯化，得到所希望的产物(0.03g，50％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,J＝1.0Hz,1H),8.56(d,J＝1.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.18(d,J＝5.3Hz,1H),7.13(s,1H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.57(s,2H),4.83(s,1H),4.28(s,2H),1.68(s,3H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.49min，m/z[M+H]⁺＝420

化合物157和161根据实例B2的反应方案来制备(表23)。化合物157是未知构型的对映异构纯的化合物(S或R对映异构体)。

表23：

实例B3

a)制备化合物112

将中间物152(0.17mmol)、2.0M氢氧化锂水溶液(3ml)以及二噁烷(3ml)的混合物在环境温度下搅拌2小时。将混合物分配在EtOAc与水之间。将有机相经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过逆相制备型HPLC、用乙腈与含有0.1％甲酸的水的混合物(按体积计1:19到1:1，经20分钟)洗脱来纯化，以获得呈白色固体状的所希望的产物(0.02g，35％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.22(s,1H),8.74(d,J＝1.0Hz,1H),8.47(d,J＝0.9Hz,1H),8.16(d,J＝2.6Hz,1H),8.14(s,1H),8.09(s,1H),6.35(s,2H),5.44(s,1H),2.28(s,3H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.78min，m/z[M+H]⁺＝308

实例B4

a)制备化合物113

将中间物150(0.04g，0.09mmol)、三氟乙酸(0.4ml)以及DCM(1.6ml)的混合物在氩气氛围下在环境温度下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过SCX-2SPE柱、用DCM、MeOH、以及2.0M氨于MeOH中的溶液的混合物(按体积计1:1:0到1:0:1)洗脱来纯化，接着在Et2O中湿磨，以获得呈灰白色固体状的所希望的产物(0.03g，92％)。

¹H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.79(d,J＝0.9Hz,1H),8.67(s,1H),8.65(d,J＝0.9Hz,1H),8.18(d,J＝5.4Hz,1H),7.12(d,J＝5.5Hz,1H),5.64-5.58(m,1H),4.19-4.05(m,4H),1.62(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.55min，m/z[M+H]⁺＝349

化合物114到118、124以及125根据实例B4的反应方案来制备(表24)。

表24：

实例C1

a)制备化合物119和120

将化合物88(0.04g，0.09mmol)通过手性制备型SFC用以下条件纯化：柱，Phenomenex5u Cellulose-4，250×21.2mm，5μm；流动相，CO2(60％)、MeOH(40％)；检测器，UV 240nm。这获得呈浅黄色固体状的化合物119(第一洗脱对映异构体；R或S)(0.01g，33％)和呈浅黄色固体状的化合物120(第二洗脱对映异构体；S或R)(0.01g，32％)。

实例C2

a)制备化合物121和122

将化合物97(0.20g，0.51mmol)通过手性制备型SFC用以下条件纯化：柱，Phenomenex5u Cellulose-4，250×21.2mm，5μm；流动相，CO2(45％)、异丙醇(55％)；检测器，UV 240nm。这获得呈浅黄色固体状的化合物121(第一洗脱对映异构体；R或S)(0.08g，41％)和呈浅黄色固体状的化合物122(第二洗脱对映异构体；S或R)(0.08g，42％)。

分析部分

LCMS

使用以下方法来进行用以测定滞留时间和相关质量离子的质谱(LCMS)实验：

方法A：在连接到具有一个二极管阵列检测器的一个Waters 1525LC系统的一台Waters ZMD四极杆质谱仪上进行实验。光谱仪具有一个以正和负离子模式操作的电喷射源。使用一个Sedex 85蒸发光散射检测器实现另一检测。使用一个Luna 3微米30×4.6mm C18柱和一个2毫升/分钟流速来进行LC。初始溶剂系统是95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)持续前0.5分钟，接着经接下来的4分钟梯度达到5％溶剂A和95％溶剂B。使最终溶剂系统保持恒定持续再1分钟。

方法B：在连接到具有一个二极管阵列检测器的一个Hewlett Packard 1050LC系统的一台Waters VG Platform II四极杆光谱仪上进行实验。光谱仪具有一个以正和负离子模式操作的电喷射源。使用一个Sedex 85蒸发光散射检测器实现另一检测。使用一个Luna 3微米30×4.6mm C18柱和一个2毫升/分钟流速来进行LC。初始溶剂系统是95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)持续前0.3分钟，接着经接下来的4分钟梯度达到5％溶剂A和95％溶剂B。使最终溶剂系统保持恒定持续再1分钟。

方法C：在连接到具有二极管阵列检测器的一个Hewlett Packard HP1100LC系统的一台Waters Platform LC四极杆质谱仪上进行实验。光谱仪具有一个以正和负离子模式操作的电喷射源。使用一个Sedex85蒸发光散射检测器实现另一检测。使用一个Phenomenex Luna 3微米30×4.6mm C18柱和一个2毫升/分钟流速来进行LC。初始溶剂系统是95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)持续前0.5分钟，接着经接下来的4分钟梯度达到5％溶剂A和95％溶剂B。使最终溶剂系统保持恒定持续再1分钟。

方法D：在连接到具有四元泵和PDA检测器的一个Hewlett Packard HP1100LC系统的一台Waters ZQ四极杆质谱仪上进行实验。光谱仪具有一个以正和负离子模式操作的电喷射源。使用一个Sedex65蒸发光散射检测器实现另一检测。使用一个Phenomenex Luna 3微米30×4.6mm C18柱和一个2毫升/分钟流速来进行LC。初始溶剂系统是95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)持续前0.3分钟，接着经接下来的4分钟梯度达到5％溶剂A和95％溶剂B。使最终溶剂系统保持恒定持续再1分钟。

方法E：在连接到具有一个PDAUV检测器的一个Waters Acquity UPLC系统的一台Waters Micromass ZQ2000四极杆质谱仪上进行实验。光谱仪具有一个以正和负离子模式操作的电喷射源。使用一个Acquity BEH 1.7微米C18柱、一个AcquityBEH Shield 1.7微米RP18柱或一个Acquity HST 1.8微米柱进行LC。每个柱具有100×2.1mm的尺寸，并且维持在40℃下，流速是0.4毫升/分钟。初始溶剂系统是95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)持续前0.4分钟，接着经接下来的5.2分钟梯度达到5％溶剂A和95％溶剂B。使最终溶剂系统保持恒定持续再0.8分钟。

NMR数据

如在此提供的化合物中酸含量(例如甲酸或乙酸)的值是以实验方式获得的值并且当使用不同分析方法时可能不同。在此报道的甲酸或乙酸的含量通过¹H NMR积分来测定。具有低于0.5当量的酸含量的化合物可以被视为游离碱。

在此使用一台具有标准脉冲序列的Varian Unity Inova光谱仪在400MHz下在环境温度下操作来进行NMR实验。化学位移(δ)以比四甲基硅烷(TMS)低场的百万分率(ppm)报道，该四甲基硅烷用作内标。

化合物2

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.90(d,J＝1.1Hz,1H),8.48(d,J＝1.1Hz,1H),8.42(s,1H),8.17(d,J＝5.3Hz,1H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.48(s,1H),4.52(t,J＝5.0Hz,2H),3.73(t,J＝5.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.96min，m/z[M+H]⁺＝352

化合物3

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.94(d,J＝1.1Hz,1H),8.45(d,J＝1.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.17(d,J＝5.3Hz,1H),6.97(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),4.82(s,1H),4.26(s,2H),1.52(s,6H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.89min，m/z[M+H]⁺＝366

化合物4

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.30-12.10(br s,1H),8.73(d,J＝1.1Hz,1H),8.53(d,J＝1.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.20(d,J＝5.2Hz,1H),7.04-7.03(m,2H),5.47(s,1H),2.91(s,3H),1.50(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.89min，m/z[M+H]⁺＝308

化合物5

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.84(d,J＝1.1Hz,1H),8.48(d,J＝1.1Hz,1H),8.41(s,1H),8.16(d,J＝5.3Hz,1H),6.95(d,J＝5.3Hz,1H),6.55(s,2H),5.47(s,1H),3.96(s,3H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.78min，m/z[M+H]⁺＝308

化合物6(甲酸0.5当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.95(d,J＝1.1Hz,1H),8.52(s,1H),8.50(d,J＝1.1Hz,1H),8.33(s,0.5H),8.17(d,J＝5.3Hz,1H),6.99(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),4.36-4.32(m,2H),3.86-3.81(m,1H),3.69-3.64(m,2H),3.49-3.47(m,1H),2.86-2.83(m,1H),1.93-1.88(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.01min，m/z[M+H]⁺＝378

化合物7

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.91(d,J＝1.1Hz,1H),8.47(d,J＝1.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.16(d,J＝5.3Hz,1H),6.96(d,J＝5.3Hz,1H),6.55(s,2H),5.47(s,1H),4.45(t,J＝6.1Hz,2H),3.50(t,J＝4.4Hz,4H),2.74(t,J＝6.1Hz,2H),2.45-2.40(m,4H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.67min，m/z[M+H]⁺＝407

化合物8

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.93(d,J＝1.1Hz,1H),8.65(s,1H),8.52(d,J＝1.0Hz,1H),8.27(s,1H),6.90(s,2H),5.46(s,1H),5.00(t,J＝5.0Hz,1H),4.46(t,J＝5.0Hz,2H),3.81-3.75(m,2H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.29min，m/z[M+H]⁺＝372/374

化合物9

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.28(br s,1H),8.73(d,J＝1.1Hz,1H),8.54(d,J＝1.1Hz,1H),8.45(s,1H),8.15(d,J＝5.3Hz,1H),7.04(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),6.29(s,1H),1.01(s,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.64min，m/z[M+H]⁺＝292

化合物10

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.96(d,J＝1.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.56(d,J＝1.0Hz,1H),8.17(d,J＝5.3Hz,1H),7.08(d,J＝5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.48(d,J＝5.4Hz,1H),4.99-4.98(m,1H),4.64-4.63(m,1H),1.55(d,J＝6.6Hz,6H),1.44(d,J＝6.6Hz,3H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.06min，m/z[M+H]⁺＝322

化合物11

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,三氟乙酸)δppm:9.51(s,1H),9.39(s,1H),8.97(s,1H),8.37(d,J＝6.6Hz,1H),7.41(d,J＝6.6Hz,1H),4.55(t,J＝7.1Hz,2H),2.82(t,J＝7.1Hz,2H),2.18-2.11(m,2H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.55min，m/z[M+H]⁺＝351

化合物12

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.89(d,J＝1.0Hz,1H),8.48(d,J＝1.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.17(d,J＝5.3Hz,1H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),5.01(t,J＝5.2Hz,1H),4.39(t,J＝5.2Hz,2H),3.79(q,J＝5.2Hz,2H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.71min，m/z[M+H]⁺＝338

用存在的1.5当量的甲酸分离第二批次。

化合物13

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.97(d,J＝1.1Hz,1H),8.61(s,1H),8.60(d,J＝1.1Hz,1H),8.16(d,J＝5.3Hz,1H),7.08(d,J＝5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.36(t,J＝5.9Hz,1H),4.99-4.98(m,1H),4.35(d,J＝5.9Hz,2H),1.55(d,J＝6.6Hz,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.83min，m/z[M+H]⁺＝308

化合物14(甲酸0.5当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.39(s,1H),8.79(s,1H),8.63(d,J＝2.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.27(s,1H),8.17(s,0.5H),6.90(s,2H),5.46(s,1H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.33min，m/z[M+H]⁺＝328/330

化合物15(甲酸1.8当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.94(d,J＝0.9Hz,1H),8.59(s,1H),8.52(d,J＝0.9Hz,1H),8.17(d,J＝5.5Hz,1H),8.14(s,1.8H),7.08(d,J＝5.4Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),5.02-4.93(m,1H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.07min，m/z[M+H]⁺＝336

化合物16

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,J＝1.1Hz,1H),8.62(s,1H),8.46(d,J＝1.1Hz,1H),8.28(s,1H),6.90(s,2H),5.47(s,1H),5.06-4.98(m,1H),1.56(d,J＝6.6Hz,6H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.88min，m/z[M+H]⁺＝370/372

用存在的1.0当量的甲酸分离第二批次。

化合物17(甲酸1.0当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.01(d,J＝1.1Hz,1H),8.62(s,1H),8.48(d,J＝1.1Hz,1H),8.29(s,1H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(d,J＝3.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.90(s,2H),5.04-5.03(m,1H),1.93(s,3H),1.56(d,J＝6.7Hz,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝3.19min，m/z[M+H]⁺＝439/441

化合物18(甲酸1.5当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.94(d,J＝1.1Hz,1H),8.59(s,1H),8.53(d,J＝1.1Hz,1H),8.16(d,J＝5.3Hz,1H),8.15(s,1.5H),7.08(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.46-5.20(br s,1H),4.98-4.97(m,1H),1.96-1.93(m,4H),1.78-1.72(m,4H),1.55(d,J＝6.6Hz,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.33min，m/z[M+H]⁺＝362

化合物19

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.00(d,J＝1.0Hz,1H),8.62(s,1H),8.47(d,J＝1.0Hz,1H),8.28(s,1H),6.90(s,2H),5.32(s,1H),5.02-5.01(m,1H),1.96-1.93(m,4H),1.75-1.72(m,4H),1.57(d,J＝6.7Hz,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝3.17min，m/z[M+H]⁺＝396/398

化合物20(甲酸0.2当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.95(d,J＝1.1Hz,1H),8.63(s,1H),8.52(d,J＝1.1Hz,1H),8.28(s,1H),8.25(s,0.2H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(d,J＝3.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.90(s,2H),4.60(t,J＝5.0Hz,2H),3.72(t,J＝5.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.93(s,3H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.92min，m/z[M+H]⁺＝455/457

化合物21

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.98(d,J＝1.1Hz,1H),8.62(s,1H),8.53(d,J＝1.1Hz,1H),8.26(s,1H),6.90(s,2H),6.28(s,1H),4.82(s,1H),4.31(s,2H),1.13(s,6H),1.01(s,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.53min，m/z[M+H]⁺＝398/400

化合物22

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.94(d,J＝1.1Hz,1H),8.49(d,J＝1.1Hz,1H),8.33(s,1H),8.16(d,J＝5.3Hz,1H),6.97(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),6.29(s,1H),4.81(s,1H),4.25(s,2H),1.13(s,6H),1.01(s,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.85min，m/z[M+H]⁺＝364

化合物23

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.00(d,J＝1.1Hz,1H),8.60(s,1H),8.52(d,J＝1.1Hz,1H),8.27(s,1H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(d,J＝3.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.89(s,2H),4.83(s,1H),4.32(s,2H),1.93(s,3H),1.12(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.76min，m/z[M+H]⁺＝469/471

化合物24

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.98(d,J＝1.1Hz,1H),8.61(s,1H),8.50(d,J＝1.1Hz,1H),8.27(s,1H),6.90(s,2H),5.46(s,1H),4.83(s,1H),4.32(s,2H),1.51(s,6H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.54min，m/z[M+H]⁺＝400/402

化合物25(甲酸0.2当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.93(d,J＝1.1Hz,1H),8.63(s,1H),8.50(d,J＝1.1Hz,1H),8.27(s,1H),8.22(s,0.2H),6.90(s,2H),5.46(s,1H),4.59(t,J＝5.0Hz,2H),3.72(t,J＝5.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.69min，m/z[M+H]⁺＝386/388

化合物26(甲酸0.2当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.92(d,J＝1.1Hz,1H),8.51(d,J＝1.1Hz,1H),8.43(s,1H),8.26(s,0.2H),8.17(d,J＝5.3Hz,1H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(d,J＝3.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),4.53(t,J＝5.0Hz,2H),3.73(t,J＝5.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.93(s,3H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.20min，m/z[M+H]⁺＝421

化合物27(甲酸0.4当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.96(d,J＝1.0Hz,1H),8.48(d,J＝1.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.29(s,0.4H),8.17(d,J＝5.3Hz,1H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(d,J＝3.2Hz,1H),7.11-7.00(br s,1H),6.97(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),4.90-4.74(br s,1H),4.26(s,2H),1.93(s,3H),1.12(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.13min，m/z[M+H]⁺＝435

化合物28

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.96(d,J＝1.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.51(d,J＝1.1Hz,1H),8.18(d,J＝5.3Hz,1H),7.01(d,J＝5.3Hz,1H),6.64(s,2H),5.48(s,1H),4.65-4.66(m,4H),4.44(t,J＝6.1Hz,2H),3.55-3.57(m,1H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.91min，m/z[M+H]⁺＝364

化合物29

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.91(s,1H),8.53(s,1H),8.31(s,1H),8.15(d,J＝4.8Hz,1H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.48(s,2H),6.05(s,1H),5.00(s,1H),4.24(s,2H),3.93-3.85(m,4H),2.32-2.18(m,2H),1.10(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.84min，m/z[M+H]⁺＝394

化合物30

¹H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.63(d,J＝1.0Hz,1H),8.60(d,J＝1.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.12(d,J＝5.5Hz,1H),7.00-6.98(m,1H),5.35(s,2H),3.19(s,3H),2.96(s,3H),1.59(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.82min，m/z[M+H]⁺＝379

化合物31(甲酸0.5当量)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.93(d,J＝1.0Hz,1H),8.54(d,J＝1.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.18(d,J＝5.3Hz,1.5H),8.15(d,J＝0.6Hz,1H),7.23(s,1H),6.99(d,J＝5.3Hz,1H),6.72(s,1H),6.57(s,2H),4.54(t,J＝5.0Hz,2H),3.74(t,J＝5.0,2H),3.23(s,3H),1.93(s,3H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.11min，m/z[M+H]⁺＝405

化合物32(甲酸0.5当量)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.90(d,J＝1.1Hz,1H),8.45(d,J＝1.1Hz,1H),8.41(s,1H),8.18(d,J＝5.3Hz,1H),8.15(s,0.5H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.33(s,1H),4.52(t,J＝5.0Hz,2H),3.73(t,J＝5.1Hz,2H),3.23(s,3H),1.54(s,3H),1.21-1.13(m,1H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.26min，m/z[M+H]⁺＝378

化合物33

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.98(d,J＝0.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.50(d,J＝0.8Hz,1H),8.27(s,1H),6.89(s,2H),5.29(s,1H),4.84(s,1H),4.32(s,2H),1.98-1.91(m,4H),1.79-1.68(m,4H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.84min，m/z[M+H]⁺＝426/428

化合物34(甲酸1.7当量)

¹H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.92(d,J＝1.0Hz,1H),8.72(s,1H),8.51(d,J＝1.0Hz,1H),8.19(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(s,1.7H),7.14(d,J＝5.2Hz,1H),6.59(s,2H),5.33-5.26(m,1H),3.81(t,J＝7.0Hz,2H),3.48(t,J＝7.0Hz,2H),2.39(s,3H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.56min，m/z[M+H]⁺＝363

第二批次被分离为游离碱。

化合物35

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.90(d,J＝1.0Hz,1H),8.45(d,J＝1.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.18(d,J＝5.3Hz,1H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.54(s,2H),5.16-5.12(s,1H),4.52(t,J＝5.0Hz,2H),3.73(t,J＝5.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.72-1.64(m,4H),1.03(t,J＝7.4Hz,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.38min，m/z[M+H]⁺＝380

化合物36

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:d 8.97(d,J＝0.9Hz,1H),8.51(d,J＝0.9Hz,1H),8.34(s,1H),8.18(d,J＝5.3Hz,1H),7.71-7.68(m,2H),7.42-7.37(m,2H),7.32-7.26(m,1H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),6.21(s,1H),4.82(s,1H),4.26(s,2H),1.77(s,3H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.56min，m/z[M+H]⁺＝428

化合物37

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.95(d,J＝0.9Hz,1H),8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.18(d,J＝5.2Hz,1H),6.97(d,J＝5.3Hz,1H),6.54(s,2H),5.28(s,1H),4.82(s,1H),4.26(s,2H),2.57-2.53(m,1H),2.15-2.02(m,2H),1.97-1.68(m,4H),1.36(s,3H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.40min，m/z[M+H]⁺＝406

化合物38(甲酸1.5当量)

¹HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.87(s,1H),8.64(s,1H),8.34(s,1H),8.16(s,1H),8.15(s,1.5H),7.08(d,J＝5.6Hz,1H),4.32(s,2H),2.07-2.02(m,2H),1.78-1.67(m,6H),1.67-1.58(m,1H),1.41-1.28(m,1H),1.25(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.36min，m/z[M+H]⁺＝406

化合物39(甲酸0.5当量)

¹HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.87(s,1H),8.66(s,1H),8.35(s,1H),8.15(d,J＝4.9Hz,1.5H),7.08(d,J＝5.6Hz,1H),4.33(s,2H),3.84-3.72(m,2H),3.38(s,3H),2.11-2.05(m,2H),1.61(s,3H),1.25(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.05min，m/z[M+H]⁺＝410

化合物40

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.94(d,J＝0.9Hz,1H),8.42(d,J＝0.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.18(d,J＝5.4Hz,1H),6.97(d,J＝5.3Hz,1H),6.55(s,2H),5.25(s,1H),4.82(s,1H),4.26(s,2H),1.86-1.78(m,1H),1.43(s,3H),1.13(s,6H),1.03(dd,J＝6.8,15.7Hz,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.32min，m/z[M+H]⁺＝394

化合物41

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.97(s,1H),8.63(d,J＝3.2Hz,2H),8.51(s,1H),7.89(s,2H),5.48(s,1H),4.61(t,J＝4.9Hz,2H),3.73(t,J＝4.9Hz,2H),3.25(s,3H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.63min，m/z[M+H]⁺＝377

化合物42(甲酸0.5当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.96(d,J＝0.9Hz,1H),8.51(d,J＝0.9Hz,1H),8.34(s,1H),8.17(d,J＝5.5Hz,1H),8.13(s,0.5H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.88(s,1H),4.82(s,1H),4.26(s,2H),2.48-2.40(m,2H),2.29-2.20(m,2H),1.87-1.79(m,2H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.04min，m/z[M+H]⁺＝378

化合物43(甲酸0.6当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.89(d,J＝0.9Hz,1H),8.39(d,J＝0.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.13(d,J＝5.3Hz,1H),8.10(s,0.6H),6.92(d,J＝5.3Hz,1H),6.50(s,2H),5.29(s,1H),4.77(s,1H),4.21(s,2H),1.69-1.61(m,2H),1.42(s,3H),1.08(s,6H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.10min，m/z[M+H]⁺＝380

化合物44(甲酸0.6当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.87(d,J＝1.0Hz,1H),8.51-8.46(m,2H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(s,0.6H),6.99(d,J＝5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.46(s,1H),4.40(t,J＝7.1Hz,2H),3.27(t,J＝6.2Hz,2H),3.21(s,3H),2.12-2.04(m,2H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.10min，m/z[M+H]⁺＝366

化合物45(甲酸0.9当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.40(s,1H),8.78(d,J＝1.0Hz,1H),8.59(d,J＝1.1Hz,1H),8.30(d,J＝2.6Hz,1H),8.24(d,J＝4.0Hz,1H),8.16(s,0.9H),6.62(s,2H),5.47(s,1H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.19min，m/z[M+H]⁺＝312

化合物46(甲酸0.8当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.87(s,1H),8.25(d,J＝5.3Hz,1H),8.22(s,0.8H),7.98(s,1H),6.79(d,J＝5.2Hz,1H),6.54(s,2H),5.44(s,1H),4.77(s,1H),4.26(s,2H),2.75(s,3H),1.49(s,6H),1.17(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.94min，m/z[M+H]⁺＝380

化合物47

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.95(d,J＝1.0Hz,1H),8.45(d,J＝1.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.18(d,J＝5.3Hz,1H),6.97(d,J＝5.3Hz,1H),6.53(s,2H),5.80(s,1H),4.81(dd,J＝5.5,15.4Hz,3H),4.26(s,2H),4.15(dd,J＝5.5,7.4Hz,2H),1.49(s,3H),1.40(s,3H),1.12(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.04min，m/z[M+H]⁺＝422

化合物48(甲酸1.0当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.29(s,1H),8.73(d,J＝1.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.47(s,1H),8.19(d,J＝5.1Hz,2H),7.12-7.06(m,1H),7.03(d,J＝5.3Hz,1H),5.47(s,1H),3.35-3.17(m,2H),1.50(s,6H),1.22(t,J＝6.7Hz,3H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.10min，m/z[M+H]⁺＝322

化合物49(甲酸1.0当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.89(d,J＝1.0Hz,1H),8.46(d,J＝1.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.29(s,1H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.88-7.82(m,1H),6.95(d,J＝5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.47(s,1H),4.57(t,J＝6.6Hz,2H),2.68(t,J＝6.6Hz,2H),2.50(s,3H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.82min，m/z[M+H]⁺＝379

化合物50(甲酸1.0当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.92(d,J＝1.0Hz,1H),8.47-8.45(m,2H),8.18-8.16(m,2H),6.95(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),4.55(t,J＝6.7Hz,2H),2.96(t,J＝6.7Hz,2H),2.89(s,3H),2.79(s,3H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.96min，m/z[M+H]⁺＝393

化合物51

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.86(d,J＝1.0Hz,1H),8.50(d,J＝1.2Hz,1H),8.49(s,1H),8.17(s,1H),6.99(d,J＝5.4Hz,1H),6.55(s,2H),5.47(s,1H),4.55(s,1H),4.41(dd,J＝5.7,10.5Hz,2H),1.98-1.92(m,2H),1.52(s,6H),1.18(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.04min，m/z[M+H]⁺＝380

化合物52

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.82(s,1H),11.23(s,1H),8.82(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.02(d,J＝5.2Hz,1H),6.86(s,2H),5.48(s,1H),3.63-3.53(m,4H),3.28(s,3H),1.49(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.28min，m/z[M+H]⁺＝395

化合物53

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.95(d,J＝1.0Hz,1H),8.44(d,J＝1.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.18(d,J＝5.4Hz,1H),6.97(d,J＝5.4Hz,1H),6.54(s,2H),5.37(s,1H),4.81(s,1H),4.25(s,2H),1.75(dd,J＝6.3,13.6Hz,1H),1.57-1.50(m,4H),1.13(s,6H),0.99-0.90(m,1H),0.51-0.45(m,2H),0.20-0.15(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.33min，m/z[M+H]⁺＝406

化合物54

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.94(d,J＝1.1Hz,1H),8.60(d,J＝1.1Hz,1H),8.31(d,J＝2.8Hz,1H),8.25(d,J＝3.9Hz,1H),6.64(s,2H),5.47(s,1H),4.59(t,J＝5.0Hz,2H),3.72(t,J＝5.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.46min，m/z[M+H]⁺＝370

化合物55

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.96(d,J＝0.9Hz,1H),8.49(d,J＝1.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.18-8.16(m,1H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),4.26(d,J＝7.3Hz,2H),3.86-3.79(m,2H),3.27-3.18(m,2H),2.17-2.08(m,1H),1.52(s,6H),1.43-1.29(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.07min，m/z[M+H]⁺＝392

化合物56(甲酸1.0当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.01(d,J＝1.0Hz,1H),8.53-8.50(m,2H),8.28(s,1H),8.22(d,J＝5.3Hz,1H),6.99(d,J＝5.3Hz,1H),6.66(s,2H),5.73(s,2H),5.55-5.49(m,1H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.99min，m/z[M+H]⁺＝333

化合物57(甲酸1.0当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.01(s,1H),8.50(d,J＝5.1Hz,2H),8.20(d,J＝5.4Hz,1H),8.15(s,1H),6.95(d,J＝5.3Hz,1H),6.60(s,2H),5.49(s,1H),4.69(t,J＝6.5Hz,2H),3.19(t,J＝6.5Hz,2H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.87min，m/z[M+H]⁺＝347

化合物58

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.98(s,1H),8.65(s,1H),8.60(s,1H),8.32(s,1H),7.36(s,1H),5.46(s,1H),4.83(s,1H),4.32(s,2H),2.97-2.92(m,3H),1.49(s,6H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.90min，m/z[M+H]⁺＝414/416

化合物59(乙酸0.87当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.94(d,J＝0.9Hz,1H),8.59-8.56(m,1H),8.45(d,J＝1.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.93-7.80(m,2H),7.35-7.31(m,1H),6.97(d,J＝5.4Hz,1H),6.55(s,2H),6.34(s,1H),4.81(s,1H),4.25(s,2H),1.91(s,2.6H),1.86(s,3H),1.12(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.95min，m/z[M+H]⁺＝429

化合物60

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.01(d,J＝0.9Hz,1H),8.62(d,J＝4.3Hz,2H),8.50(d,J＝1.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.67(s,1H),5.47-5.45(m,1H),4.87(s,1H),4.33(s,2H),1.52(s,6H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.42min，m/z[M+H]⁺＝391

化合物61(甲酸0.5当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.30(d,J＝2.3Hz,1H),8.77(d,J＝1.1Hz,1H),8.56(s,1H),8.21-8.19(m,1.5H),8.02(s,1H),7.49(s,2H),5.48(s,1H),1.50(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.54min，m/z[M+H]⁺＝362

化合物62(甲酸0.6当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.91(d,J＝0.9Hz,1H),8.49(d,J＝0.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.15(s,0.6H),8.12(d,J＝5.2Hz,1H),6.92(d,J＝5.3Hz,1H),6.51(s,2H),5.29(s,1H),4.76(s,1H),4.30(s,2H),4.21(s,2H),1.08(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.62min，m/z[M+H]⁺＝338

化合物63

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.97(d,J＝0.9Hz,1H),8.50(d,J＝1.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.17(d,J＝5.4Hz,1H),6.98(d,J＝5.4Hz,1H),6.57(s,2H),6.18(s,1H),4.83(s,1H),4.26(s,2H),3.40(s,3H),2.91(s,3H),1.68(s,3H),1.12(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.95min，m/z[M+H]⁺＝423

化合物64

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(s,1H),8.60(d,J＝0.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.25(d,J＝3.9Hz,1H),6.64(s,2H),5.48(s,1H),4.83(s,1H),4.32(s,2H),1.52(s,6H),1.12(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.34min，m/z[M+H]⁺＝384

用存在的1.0当量的甲酸分离第二批次。

化合物65(甲酸0.5当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.93(d,J＝1.1Hz,1H),8.90(s,1H),8.56(d,J＝1.0Hz,1H),8.20(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(s,0.5H),7.15(d,J＝5.3Hz,1H),6.61(s,2H),5.99-5.92(m,1H),5.49(s,1H),5.11-4.98(m,4H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.87min，m/z[M+H]⁺＝350

化合物66(甲酸0.6当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.07(d,J＝0.9Hz,1H),8.56(d,J＝0.9Hz,1H),8.38(s,1H),8.20(s,0.6H),8.18-8.15(m,1H),7.11(d,J＝5.3Hz,1H),6.54(s,2H),5.48(s,1H),5.18(s,1H),3.84(s,2H),1.70(s,6H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.93min，m/z[M+H]⁺＝366

化合物67

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.96(d,J＝1.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.50(d,J＝1.2Hz,1H),8.19(d,J＝5.2Hz,1H),6.96(d,J＝5.3Hz,1H),6.60(s,2H),5.49(s,1H),4.80(t,J＝6.9Hz,2H),3.83(t,J＝6.9Hz,2H),3.00(s,3H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.81min，m/z[M+H]⁺＝400

化合物68

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.94(d,J＝0.9Hz,1H),8.49(s,1H),8.35(s,1H),8.21(d,J＝5.4Hz,1H),7.05(s,1H),6.96(d,J＝5.3Hz,1H),5.49(s,1H),4.80(s,1H),4.25(s,2H),2.92(s,3H),1.50(s,6H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.06min，m/z[M+H]⁺＝380

化合物69

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.27-9.21(m,1H),8.93(d,J＝1.0Hz,1H),8.38(d,J＝1.0Hz,1H),8.20(d,J＝5.2Hz,1H),6.75(d,J＝5.2Hz,1H),6.65(s,2H),5.48(s,1H),3.87(s,3H),3.52-3.49(m,4H),3.28(s,3H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.96min，m/z[M+H]⁺＝409

化合物70

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.01(d,J＝1.0Hz,1H),8.59(d,J＝1.0Hz,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.28(d,J＝3.7Hz,1H),6.67(s,2H),5.49(s,1H),5.39-5.31(m,1H),3.80-3.75(m,2H),3.51-3.46(m,2H),2.37(s,3H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.82min，m/z[M+H]⁺＝381

化合物71

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,J＝1.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.15(d,J＝1.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.50(s,2H),5.46(s,1H),4.34(d,J＝7.3Hz,2H),3.85-3.79(m,2H),3.26-3.17(m,2H),2.12-2.03(m,1H),1.50(s,6H),1.43-1.20(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.98min，m/z[M+H]⁺＝460

化合物72

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.98(s,1H),8.56(s,1H),8.20(d,J＝0.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.49(s,2H),5.48(s,1H),4.82(s,1H),4.31(s,2H),1.50(s,6H),1.11(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.75min，m/z[M+H]⁺＝434

化合物73

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.96(d,J＝1.0Hz,1H),8.56(d,J＝1.1Hz,1H),8.28(d,J＝2.6Hz,1H),8.20(d,J＝3.7Hz,1H),6.59(s,2H),5.45(s,1H),4.28(d,J＝7.3Hz,2H),3.80-3.74(m,2H),3.21-3.12(m,2H),2.11-2.03(m,1H),1.47(s,6H),1.33-1.24(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.57min，m/z[M+H]⁺＝410

用存在的1.3当量的甲酸分离第二批次。

化合物74

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.03(d,J＝0.9Hz,1H),8.63(d,J＝0.9Hz,1H),8.54(d,J＝2.2Hz,1H),8.29(d,J＝3.7Hz,1H),6.69(s,2H),6.02-5.93(m,1H),5.50(s,1H),5.11(t,J＝7.4Hz,2H),5.00(t,J＝6.6Hz,2H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.32min，m/z[M+H]⁺＝368

化合物75(甲酸1.0当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:d 9.03(s,1H),8.63(s,1H),8.56(s,1H),8.48-8.46(m,2H),6.83(s,2H),5.50(s,1H),4.36(d,J＝7.3Hz,2H),3.82(dd,J＝2.5,11.3Hz,2H),3.27-3.18(m,2H),2.15-2.06(m,1H),1.52(s,6H),1.42-1.23(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.68min，m/z[M+H]⁺＝417

化合物76

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.91(d,J＝1.0Hz,1H),8.61(d,J＝1.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.6Hz,1H),8.25(d,J＝3.8Hz,1H),6.64(s,2H),5.48(s,1H),4.46(t,J＝6.8Hz,2H),3.28-3.23(m,2H),3.21(s,3H),2.10-2.02(m,2H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.57min，m/z[M+H]⁺＝384

化合物77(甲酸1.7当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.98(d,J＝0.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.54(d,J＝1.0Hz,1H),8.17-8.15(m,2.7H),7.09(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.48(s,1H),4.64-4.54(m,1H),2.94(d,J＝11.1Hz,2H),2.27(s,3H),2.24-1.99(m,6H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.56min，m/z[M+H]⁺＝391

化合物78(甲酸1.0当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.97(d,J＝1.0Hz,1H),8.65(s,1H),8.55(d,J＝1.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.15(d,J＝5.3Hz,1H),7.10(d,J＝5.4Hz,1H),6.55(s,2H),5.48(s,1H),4.63-4.54(m,1H),2.95(d,J＝11.5Hz,2H),2.86-2.76(m,1H),2.46-2.38(m,2H),2.08-2.00(m,4H),1.52(s,6H),1.03(d,J＝6.6Hz,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.67min，m/z[M+H]⁺＝419

化合物79(甲酸1.0当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.98(d,J＝0.9Hz,1H),8.63(s,1H),8.55(d,J＝1.0Hz,1H),8.17-8.14(m,2H),7.09(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.48(s,1H),4.69-4.59(m,1H),3.14-3.05(m,2H),2.51-2.49(m,2H),2.32-2.24(m,2H),2.14-2.01(m,4H),1.52(s,6H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.59min，m/z[M+H]⁺＝405

化合物80(甲酸1.0当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.93(d,J＝0.9Hz,1H),8.70(s,1H),8.52(d,J＝0.9Hz,1H),8.19(d,J＝5.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.13(d,J＝5.4Hz,1H),6.59(s,2H),5.49(s,1H),5.28-5.23(m,1H),3.84-3.78(m,2H),3.45-3.38(m,2H),2.51-2.50(m,1H),1.51(s,6H),0.94(d,J＝6.2Hz,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.61min，m/z[M+H]⁺＝391

化合物81

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.86(d,J＝1.0Hz,1H),8.49(d,J＝1.0Hz,1H),8.42(s,1H),6.91(s,1H),6.46(s,2H),5.48(s,1H),4.39(t,J＝6.9Hz,2H),3.29-3.23(m,2H),3.21(s,3H),2.25(s,3H),2.12-2.03(m,2H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.11min，m/z[M+H]⁺＝380

化合物82(甲酸1.0当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.96(d,J＝0.9Hz,1H),8.47(d,J＝1.0Hz,1H),8.20-8.19(m,2H),8.09(s,1H),6.36(s,2H),5.46(s,1H),4.30(d,J＝7.4Hz,2H),3.86-3.79(m,2H),3.27-3.17(m,2H),2.28(s,3H),2.17-2.09(m,1H),1.51(s,6H),1.40-1.30(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.16min，m/z[M+H]⁺＝406

化合物83(甲酸1.0当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:d 8.87(s,1H),8.49(d,J＝1.0Hz,1H),8.18-8.17(m,2H),8.09(s,1H),6.36(s,2H),5.46(s,1H),4.44(t,J＝6.9Hz,2H),3.30-3.24(m,2H),3.21(s,3H),2.29(s,3H),2.12-2.03(m,2H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.16min，m/z[M+H]⁺＝380

化合物84

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:d 8.43(s,1H),8.37(s,1H),8.16(d,J＝5.3Hz,1H),6.96(d,J＝5.3Hz,1H),6.55(s,2H),5.46(s,1H),4.51(t,J＝7.3Hz,2H),3.39-3.33(m,2H),3.24(s,3H),2.84(s,3H),2.08-2.00(m,2H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.98min，m/z[M+H]⁺＝380

化合物85(甲酸1.2当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.04(d,J＝0.9Hz,1H),8.60(d,J＝1.0Hz,1H),8.30(d,J＝2.2Hz,1H),8.26(d,J＝3.9Hz,1H),8.16(s,1.2H),6.64(s,2H),5.50(s,1H),4.73-4.65(m,1H),3.09(d,J＝11.6Hz,2H),2.49-2.45(m,2H),2.32-2.22(m,2H),2.14-2.04(m,4H),1.52(s,6H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.91min，m/z[M+H]⁺＝423

化合物86

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.54(s,1H),8.25-8.21(m,2H),6.62(s,2H),5.48(s,1H),4.60-4.54(m,2H),3.41-3.26(m,2H),3.24(s,3H),2.86(s,3H),2.07-1.99(m,2H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.55min，m/z[M+H]⁺＝398

化合物87

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.91(d,J＝1.1Hz,1H),8.61(d,J＝1.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.7Hz,1H),8.25(d,J＝3.9Hz,1H),6.65(s,2H),5.34(s,1H),4.46(t,J＝6.9Hz,2H),3.26(t,J＝6.0Hz,2H),3.21(s,3H),2.10-2.01(m,2H),1.99-1.92(m,4H),1.79-1.68(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.86min，m/z[M+H]⁺＝410

化合物88

¹HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.79(d,J＝1.0Hz,1H),8.66(d,J＝1.0Hz,1H),8.15(d,J＝3.6Hz,1H),8.04(d,J＝2.2Hz,1H),5.03(s,2H),4.41(t,J＝6.6Hz,2H),3.33(s,3H),3.27(t,J＝5.7Hz,2H),2.17-2.09(m,2H),1.73(s,3H),1.33-1.24(m,1H),0.80-0.50(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.87min，m/z[M+H]⁺＝410

化合物89

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.92(d,J＝1.0Hz,1H),8.64(d,J＝0.8Hz,1H),8.34-8.31(m,2H),7.15(s,1H),5.36(s,1H),4.47(t,J＝6.8Hz,2H),3.25(t,J＝5.9Hz,2H),3.21(s,3H),2.90(d,J＝4.4Hz,3H),2.11-2.02(m,2H),1.92(dd,J＝2.6,4.3Hz,4H),1.79-1.68(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝3.26min，m/z[M+H]⁺＝424

化合物90

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.92(d,J＝1.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.34-8.31(m,2H),7.15(s,1H),5.49(s,1H),4.47(t,J＝6.9Hz,2H),3.26(t,J＝6.0Hz,2H),3.20(s,3H),2.90(d,J＝4.4Hz,3H),2.10-2.02(m,2H),1.50(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.97min，m/z[M+H]⁺＝398

化合物91

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:d 8.79(d,J＝0.9Hz,1H),8.72(d,J＝0.9Hz,1H),8.14(d,J＝3.6Hz,1H),8.03(d,J＝2.3Hz,1H),6.24(s,1H),5.10(s,2H),4.41(t,J＝6.6Hz,2H),3.32(s,3H),3.26(t,J＝5.6Hz,2H),2.43(s,3H),2.17-2.08(m,2H),2.02(s,3H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.95min，m/z[M+H]⁺＝451

化合物92

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.70(s,1H),8.36(d,J＝2.5Hz,1H),8.29(d,J＝3.7Hz,1H),6.72(s,2H),5.54(s,1H),4.69(t,J＝7.1Hz,2H),3.35-3.32(m,2H),3.22(s,3H),2.11-2.03(m,2H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝3.83min，m/z[M+H]⁺＝418/420

化合物93

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.50(s,1H),8.25-8.22(m,2H),6.62(s,2H),5.31(s,1H),4.71(t,J＝7.1Hz,2H),3.35-3.33(m,2H),3.23(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.16-2.06(m,2H),1.97-1.90(m,4H),1.78-1.67(m,4H),1.20-1.13(m,2H),1.06-0.99(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝3.32min，m/z[M+H]⁺＝450

化合物94

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.53(d,J＝2.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.30(d,J＝3.8Hz,1H),6.67(s,2H),6.38-6.30(m,1H),5.32(s,1H),5.14(t,J＝7.3Hz,2H),4.97(t,J＝6.5Hz,2H),2.45-2.39(m,1H),1.97-1.91(m,4H),1.78-1.67(m,4H),1.15-1.02(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.97min，m/z[M+H]⁺＝434

化合物95

¹HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.82(d,J＝1.0Hz,1H),8.73(d,J＝1.0Hz,1H),8.16(d,J＝3.6Hz,1H),8.06(d,J＝2.3Hz,1H),5.04(s,2H),4.44(t,J＝6.6Hz,2H),3.34(s,3H),3.29(t,J＝5.6Hz,2H),2.70-2.62(m,2H),2.44-2.35(m,2H),2.19-2.13(m,2H),2.01-1.88(m,2H),1.27(s,1H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.72min，m/z[M+H]⁺＝396

化合物96

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.06(d,J＝1.0Hz,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(dd,J＝1.0,2.5Hz,1H),7.55(t,J＝51.6Hz,1H),6.77(s,2H),5.38(s,1H),4.59(t,J＝7.6Hz,2H),3.41(t,J＝5.9Hz,2H),3.24(s,3H),2.12-2.03(m,2H),1.51(s,3H),1.19-1.12(m,1H),0.57-0.35(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝3.68min，m/z[M+H]⁺＝460

化合物98

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.30(d,J＝3.8Hz,1H),6.66(s,2H),6.38-6.30(m,1H),5.32(s,1H),5.14(t,J＝7.2Hz,2H),4.98(t,J＝6.5Hz,2H),2.45-2.37(m,1H),1.53(s,3H),1.20-1.03(m,5H),0.59-0.48(m,2H),0.47-0.35(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝3.04min，m/z[M+H]⁺＝434

化合物99

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.00(d,J＝1.0Hz,1H),8.60(s,1H),8.24(s,1H),8.11(d,J＝1.0Hz,1H),7.54(s,2H),5.40-5.31(m,2H),3.80(t,J＝7.7Hz,2H),3.45-3.37(m,2H),2.37(s,3H),1.52(s,3H),1.19-1.11(m,1H),0.57-0.37(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.46min，m/z[M+H]⁺＝457

化合物100

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.02(d,J＝1.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.26(s,1H),8.10(d,J＝1.0Hz,1H),7.55(s,2H),6.03-5.95(m,1H),5.34(s,1H),5.13(t,J＝7.5Hz,2H),4.94-4.89(m,2H),1.52(s,3H),1.20-1.12(m,1H),0.57-0.37(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝3.07min，m/z[M+H]⁺＝444

化合物101

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.98(d,J＝1.0Hz,1H),8.56(d,J＝1.0Hz,1H),8.25(d,J＝3.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.7Hz,1H),6.63(s,2H),5.33(s,1H),4.43(s,2H),3.16(s,3H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),1.11(s,6H),0.60-0.39(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝3.12min，m/z[M+H]⁺＝424

化合物102

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.47(d,J＝2.3Hz,1H),8.43(s,1H),8.28(d,J＝3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.75-5.68(m,1H),5.32(s,1H),3.76(t,J＝7.6Hz,2H),3.54-3.49(m,2H),2.47-2.43(m,1H),2.35(s,3H),1.53(s,3H),1.19-1.09(m,3H),1.06-1.00(m,2H),0.58-0.37(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.29min，m/z[M+H]⁺＝447

化合物103

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.91(d,J＝1.0Hz,1H),8.61(d,J＝1.0Hz,1H),8.42(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(d,J＝3.5Hz,1H),6.78(s,2H),5.38(s,1H),3.07(s,6H),1.55(s,3H),1.23-1.14(m,1H),0.60-0.39(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝3.04min，m/z[M+H]⁺＝409

化合物105(甲酸1.0当量)

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.96(d,J＝1.0Hz,1H),8.58(d,J＝1.0Hz,1H),8.35(d,J＝2.6Hz,1H),8.25(d,J＝3.8Hz,1H),8.14(s,1H),6.62(s,2H),5.33(s,1H),4.45(t,J＝6.5Hz,2H),3.52(t,J＝4.5Hz,4H),2.30-2.23(m,4H),2.21(t,J＝6.5Hz,2H),2.04-1.94(m,2H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.62-0.49(m,2H),0.48-0.36(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.14min，m/z[M+H]⁺＝465

化合物106(甲酸1.0当量)

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.03(d,J＝1.0Hz,1H),8.57(d,J＝1.0Hz,1H),8.30(d,J＝2.2Hz,1H),8.26(d,J＝3.7Hz,1H),8.16(s,1H),6.62(s,2H),5.39-5.38(m,1H),4.72-4.62(m,1H),3.05(d,J＝11.4Hz,2H),2.45(q,J＝7.2Hz,2H),2.23-2.03(m,6H),1.54(s,3H),1.22-1.14(m,1H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.16min，m/z[M+H]⁺＝449

化合物107

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.10(d,J＝1.0Hz,1H),8.56(d,J＝1.0Hz,1H),8.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(d,J＝3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.42-5.35(m,1H),5.33(s,1H),3.13-3.01(m,2H),2.68-2.52(m,2H),2.36(s,3H),2.27(q,J＝8.5Hz,1H),2.04-1.94(m,1H),1.54(s,3H),1.21-1.13(m,1H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.12min，m/z[M+H]⁺＝421

化合物108(甲酸0.7当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.03(d,J＝1.0Hz,1H),8.57(d,J＝1.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.2Hz,1H),8.26(d,J＝3.7Hz,1H),8.17(s,0.7H),6.63(s,2H),5.34(s,1H),4.70-4.60(m,1H),3.48(t,J＝5.8Hz,2H),3.26(s,3H),3.06(d,J＝12.0Hz,2H),2.57(t,J＝5.8Hz,2H),2.34-2.24(m,2H),2.11-2.00(m,4H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.22min，m/z[M+H]⁺＝479

化合物109

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.01(d,J＝1.1Hz,1H),8.56(d,J＝1.1Hz,1H),8.42(d,J＝2.5Hz,1H),8.25(d,J＝3.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.52(s,1H),6.62(s,2H),5.48(s,2H),5.33(s,1H),3.77(s,3H),1.54(s,3H),1.21-1.13(m,1H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.67min，m/z[M+H]⁺＝432

化合物110

¹HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.92(d,J＝1.0Hz,1H),8.69(d,J＝1.0Hz,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(d,J＝3.5Hz,1H),5.73-5.65(m,1H),5.27(t,J＝7.5Hz,2H),5.11-5.03(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.61min，m/z[M+H]⁺＝402

化合物114

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.92(d,J＝1.0Hz,1H),8.49(d,J＝1.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.17(d,J＝5.3Hz,1H),6.99(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.47(s,1H),4.21(d,J＝7.1Hz,2H),2.88(d,J＝12.0Hz,2H),2.40-2.31(m,2H),1.96-1.88(m,1H),1.52(s,6H),1.39(d,J＝10.5Hz,2H),1.19-1.06(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.60min，m/z[M+H]⁺＝391

化合物115

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.91(d,J＝1.0Hz,1H),8.51(d,J＝1.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.37(s,1H),8.18(d,J＝5.3Hz,1H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.62(s,2H),5.75(s,1H),4.52(t,J＝5.0Hz,2H),3.73(t,J＝5.1Hz,2H),3.29-3.26(m,2H),3.23(s,3H),2.82-2.71(m,2H),2.08-1.88(m,2H),1.74-1.57(m,3H),1.48(s,3H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.61min，m/z[M+H]⁺＝421

化合物116(甲酸1.0当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.79(d,J＝1.0Hz,1H),8.48(d,J＝1.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.25(s,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(s,1H),6.96(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),5.50(s,1H),4.52(t,J＝5.8Hz,2H),3.81(t,J＝5.8Hz,2H),3.75(s,2H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.79min，m/z[M+H]⁺＝420

化合物117(甲酸0.85当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.91(d,J＝1.1Hz,1H),8.50-8.49(m,2H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(s,1H),8.04(s,1H),6.95(d,J＝5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.48(s,1H),4.37(t,J＝7.0Hz,2H),3.87(s,2H),3.41(t,J＝6.8Hz,2H),2.16-2.06(m,2H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.85min，m/z[M+H]⁺＝434

化合物118

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,三氟乙酸)δppm:9.64(s,1H),9.00(s,1H),8.88(s,1H),8.34(s,1H),5.30-5.21(m,1H),2.98(t,J＝7.4Hz,2H),2.84(t,J＝7.4Hz,2H),1.87-1.77(m,2H),1.66(d,J＝6.7Hz,6H),1.59(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.70min，m/z[M+H]⁺＝393

化合物119

¹HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.79(d,J＝1.0Hz,1H),8.66(d,J＝1.0Hz,1H),8.15(d,J＝3.6Hz,1H),8.04(d,J＝2.3Hz,1H),5.02(s,2H),4.42(t,J＝6.6Hz,2H),3.33(s,3H),3.27(t,J＝5.6Hz,2H),2.18-2.09(m,2H),1.73(s,3H),1.33-1.25(m,1H),0.80-0.51(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.83min，m/z[M+H]⁺＝410

化合物120

¹HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.79(d,J＝1.0Hz,1H),8.66(d,J＝1.0Hz,1H),8.15(d,J＝3.6Hz,1H),8.04(d,J＝2.3Hz,1H),5.02(s,2H),4.42(t,J＝6.6Hz,2H),3.33(s,3H),3.27(t,J＝5.6Hz,2H),2.17-2.09(m,2H),1.73(s,3H),1.33-1.25(m,1H),0.80-0.50(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.83min，m/z[M+H]⁺＝410

化合物121

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.92(s,1H),8.70(s,1H),8.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.20(d,J＝3.5Hz,1H),5.73-5.65(m,1H),5.28(t,J＝7.5Hz,2H),5.10(t,J＝6.6Hz,2H),5.04(s,2H),2.21(s,1H),1.74(s,3H),1.34-1.26(m,1H),0.80-0.52(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.62min，m/z[M+H]⁺＝394

化合物122

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.91(s,1H),8.69(d,J＝1.0Hz,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(d,J＝3.5Hz,1H),5.73-5.65(m,1H),5.28(t,J＝7.5Hz,2H),5.11-5.07(m,2H),5.04(s,2H),2.26(s,1H),1.74(s,3H),1.34-1.26(m,1H),0.80-0.52(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.62min，m/z[M+H]⁺＝394

化合物123(甲酸1.8当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.91(d,J＝1.1Hz,1H),8.50(d,J＝1.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.19-8.16(m,2.8H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),4.52(t,J＝4.9Hz,2H),3.75(t,J＝5.2Hz,4H),3.23(s,3H),2.68-2.57(m,2H),2.26(s,3H),1.99-1.90(m,2H),1.87-1.77(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.55min，m/z[M+H]⁺＝407

化合物124

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6,三氟乙酸)δppm:9.58(s,1H),9.43(s,1H),9.09(s,1H),8.43(d,J＝6.8Hz,1H),7.54(d,J＝6.8Hz,1H),4.75(t,J＝4.8Hz,2H),4.14-3.99(m,4H),3.81(t,J＝4.8Hz,2H),3.25(s,3H),3.22-3.12(m,1H),1.50(s,3H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.59min，m/z[M+H]⁺＝393

化合物125

¹HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.79(s,1H),8.69(s,1H),8.29(s,1H),8.12(d,J＝5.5Hz,1H),7.01(d,J＝5.5Hz,1H),4.51(t,J＝4.9Hz,2H),3.97-3.94(m,2H),3.80-3.73(m,4H)3.23(s,3H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.55min，m/z[M+H]⁺＝365

化合物126(甲酸0.7当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.03(d,J＝0.9Hz,1H),8.57(d,J＝1.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.2Hz,1H),8.26(d,J＝3.7Hz,1H),8.17(s,0.7H),6.63(s,2H),5.34(s,1H),4.70-4.60(m,1H),3.48(t,J＝5.8Hz,2H),3.26(s,3H),3.06(d,J＝12.0Hz,2H),2.57(t,J＝5.8Hz,2H),2.34-2.24(m,2H),2.11-2.00(m,4H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.22min，m/z[M+H]⁺＝479

化合物127

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.97(d,J＝1.0Hz,1H),8.59(d,J＝1.0Hz,1H),8.30(d,J＝2.7Hz,1H),8.27(d,J＝3.8Hz,1H),6.65(s,2H),5.35(s,1H),4.59-4.42(m,2H),3.85-3.77(m,2H),3.47-3.38(m,1H),2.94(d,J＝10.8Hz,1H),2.69-2.63(m,1H),2.36-2.30(m,2H),2.01-1.92(m,1H),1.75(t,J＝10.5Hz,1H),1.56(s,3H),1.23-1.15(m,1H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H),0.62-0.40(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.17min，m/z[M+H]⁺＝465

化合物128

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.00(d,J＝1.0Hz,1H),8.56(d,J＝1.0Hz,1H),8.33(d,J＝2.2Hz,1H),8.26(d,J＝3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.36(s,1H),5.13-5.06(m,1H),3.79(dd,J＝7.5,10.4Hz,1H),3.69(dd,J＝4.2,10.4Hz,1H),3.21(s,3H),1.56-1.53(m,6H),1.22-1.14(m,1H),0.60-0.39(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.92min，m/z[M+H]⁺＝410

化合物129

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.00(d,J＝1.0Hz,1H),8.56(d,J＝1.0Hz,1H),8.34(d,J＝2.5Hz,1H),8.25(d,J＝3.7Hz,1H),6.63(s,2H),5.32(s,1H),4.64(s,2H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),4.21(d,J＝6.0Hz,2H),1.53(s,3H),1.22(s,3H),1.20-1.12(m,1H),0.59-0.37(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.78min，m/z[M+H]⁺＝422

化合物130

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.96(d,J＝0.9Hz,1H),8.57(d,J＝0.9Hz,1H),8.32(d,J＝2.7Hz,1H),8.26(d,J＝4.0Hz,1H),6.63(s,2H),5.34(s,1H),4.56(dd,J＝3.2,14.4Hz,1H),4.41(dd,J＝7.6,14.4Hz,1H),4.25-4.17(m,1H),3.78-3.71(m,1H),3.66-3.59(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.82-1.73(m,2H),1.55(s,4H),1.22-1.14(m,1H),0.60-0.39(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.89min，m/z[M+H]⁺＝422

化合物131

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.03(d,J＝1.0Hz,1H),8.58(d,J＝1.0Hz,1H),8.27(d,J＝4.0Hz,1H),8.23(d,J＝2.2Hz,1H),6.66(s,2H),5.57-5.50(m,1H),5.36(s,1H),4.16-4.09(m,2H),3.98(dd,J＝5.7,10.1Hz,1H),3.88-3.80(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.61-0.39(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.73min，m/z[M+H]⁺＝408

化合物132

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.42(s,1H),8.79(d,J＝1.1Hz,1H),8.57(d,J＝1.1Hz,1H),8.30(d,J＝2.8Hz,1H),8.25(d,J＝3.8Hz,1H),6.62(s,2H),5.33(s,1H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.61-0.39(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.39min，m/z[M+H]⁺＝338

化合物133

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.56(d,J＝1.9Hz,1H),8.48(s,1H),8.30(d,J＝3.7Hz,1H),6.66(s,2H),6.16-6.09(m,1H),5.34(s,1H),5.09(t,J＝7.3Hz,2H),4.94(t,J＝6.5Hz,2H),2.79(s,3H),1.53(s,3H),1.21-1.13(m,1H),0.58-0.37(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.52min，m/z[M+H]⁺＝408

化合物134

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.80(s,1H),8.66(s,1H),8.16(d,J＝3.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.2Hz,1H),5.04(s,2H),4.47(t,J＝5.7Hz,2H),3.61(t,J＝5.8Hz,2H),3.14-3.09(m,2H),2.81(d,J＝8.2Hz,2H),2.78(s,3H),1.73(s,3H),1.34-1.25(m,1H),0.80-0.51(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.56min，m/z[M+H]⁺＝464

化合物135

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.02(d,J＝1.0Hz,1H),8.57(d,J＝1.0Hz,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.29(d,J＝3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.37-5.31(m,2H),3.78(t,J＝7.7Hz,2H),3.52-3.46(m,2H),2.38(s,3H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.09min，m/z[M+H]⁺＝407

化合物136

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.03(d,J＝1.0Hz,1H),8.57(d,J＝1.1Hz,1H),8.46(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(d,J＝3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.40-5.30(m,2H),3.77(t,J＝7.7Hz,2H),3.48-3.41(m,2H),2.59-2.52(m,2H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.16min，m/z[M+H]⁺＝421

化合物137

¹HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.92(d,J＝0.9Hz,1H),8.72(d,J＝0.9Hz,1H),8.36(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(d,J＝3.5Hz,1H),5.72-5.65(m,1H),5.28(dd,J＝7.5,7.5Hz,2H),5.08(dd,J＝6.0,7.4Hz,4H),4.71-4.48(m,2H),2.88(s,1H),1.35-1.27(m,1H),0.90-0.83(m,1H),0.77-0.59(m,3H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.71min，m/z[M+H]⁺＝412

化合物138(甲酸1.0当量)

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.90(s,1H),8.66(s,1H),8.37(s,1H),8.26(s,1H),8.14(d,J＝3.7Hz,1H),5.21(s,2H),4.85-4.77(m,1H),3.28(dd,J＝1.3,8.6Hz,1H),2.99(d,J＝10.8Hz,1H),2.65-2.53(m,3H),2.38-2.30(m,1H),2.23(d,J＝9.0Hz,1H),1.99-1.89(m,3H),1.73(s,3H),1.33-1.24(m,1H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H),0.79-0.50(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.37min，m/z[M+H]⁺＝449

化合物139

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.05(d,J＝1.0Hz,1H),8.57(d,J＝0.9Hz,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.28(d,J＝3.7Hz,1H),6.67(s,2H),5.41-5.32(m,2H),3.76(t,J＝7.6Hz,2H),3.58-3.42(m,2H),2.48-2.47(m,2H),1.55(s,3H),1.40-1.33(m,2H),1.22-1.13(m,1H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.26min，m/z[M+H]⁺＝435

化合物140

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.04(s,1H),8.56(s,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(d,J＝3.7Hz,1H),6.67(s,2H),5.39-5.31(m,2H),3.83(t,J＝7.5Hz,2H),3.48(dd,J＝5.8,7.6Hz,2H),2.42(d,J＝6.6Hz,2H),1.55(s,3H),1.22-1.13(m,1H),0.83-0.76(m,1H),0.58-0.39(m,6H),0.17-011(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.41min，m/z[M+H]⁺＝447

化合物141

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.13(d,J＝1.0Hz,1H),8.57(d,J＝1.0Hz,1H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(d,J＝3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.41-5.35(m,1H),5.34(s,1H),3.18-3.11(m,2H),2.68-2.55(m,4H),2.33-2.25(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H),0.60-0.39(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.24min，m/z[M+H]⁺＝435

化合物142

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.06(d,J＝1.0Hz,1H),8.57(d,J＝1.0Hz,1H),8.46(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(d,J＝3.8Hz,1H),6.66(s,2H),5.34(s,1H),5.33-5.27(m,1H),3.74(t,J＝7.6Hz,2H),3.44-3.39(m,2H),2.91-2.85(m,1H),1.72-1.62(m,2H),1.60-1.47(m,7H),1.44-1.36(m,2H),1.22-1.14(m,1H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.49min，m/z[M+H]⁺＝461

化合物143

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.96(d,J＝1.0Hz,1H),8.36(d,J＝1.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.21(s,1H),6.71(s,2H),5.33(s,1H),5.06-4.95(m,1H),4.28(s,2H),3.37(s,3H),1.57-1.53(m,9H),1.20-1.12(m,1H),0.59-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.68min，m/z[M+H]⁺＝406

化合物144

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.96(d,J＝0.9Hz,1H),8.39(d,J＝1.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.22(s,1H),6.72(s,2H),5.47(s,1H),5.05-4.96(m,1H),4.29(s,2H),3.37(s,3H),1.56(d,J＝6.8Hz,6H),1.51(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.42min，m/z[M+H]⁺＝380

化合物145

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:d 9.06(d,J＝1.0Hz,1H),8.57(d,J＝1.0Hz,1H),8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.30(d,J＝3.7Hz,1H),6.67(s,2H),5.48(tt,J＝6.4,6.5Hz,1H),5.35(s,1H),4.02(t,J＝7.7Hz,2H),3.79-3.74(m,2H),3.44(q,J＝10.1Hz,2H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.60-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝3.41min，m/z[M+H]⁺＝475

化合物146

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.07(d,J＝1.0Hz,1H),8.56(d,J＝1.0Hz,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.27(d,J＝3.7Hz,1H),6.65(s,2H),5.33(s,2H),3.76(t,J＝7.6Hz,2H),3.48-3.43(m,2H),2.47-2.44(m,2H),1.93-1.80(m,1H),1.75-1.65(m,2H),1.59-1.44(m,7H),1.25-1.12(m,3H),0.59-0.37(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.73min，m/z[M+H]⁺＝475

化合物147

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.89(d,J＝0.9Hz,1H),8.50(d,J＝1.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.18(d,J＝5.3Hz,1H),7.88-7.82(m,1H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.48(s,1H),4.35(t,J＝6.9Hz,2H),3.07(q,J＝6.3Hz,2H),2.07(t,J＝7.5Hz,2H),2.02-1.93(m,2H),1.52(s,6H),1.51-1.42(m,2H),1.29-1.22(m,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.32min，m/z[M+H]⁺＝435

化合物148(甲酸0.6当量)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.90(d,J＝1.0Hz,1H),8.50(d,J＝1.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),8.17(s,0.6H),7.95-7.89(m,1H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.48-5.48(m,1H),4.36(t,J＝6.9Hz,2H),3.05(q,J＝6.4Hz,2H),2.02-1.92(m,2H),1.81(s,3H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.81min，m/z[M+H]⁺＝393

化合物149

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.96(d,J＝0.9Hz,1H),8.68(d,J＝1.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.22(s,0.5H),8.11(s,1H),6.16(s,2H),5.32-5.32(m,1H),5.05-4.94(m,1H),3.90(s,3H),1.57(s,3H),1.55(d,J＝1.7Hz,6H),1.22-1.14(m,1H),0.62-0.48(m,2H),0.47-0.36(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.61min，m/z[M+H]⁺＝392

化合物150

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.04(d,J＝0.9Hz,1H),8.64(d,J＝1.0Hz,1H),8.35(d,J＝2.3Hz,1H),8.27(d,J＝3.7Hz,1H),6.64(s,2H),6.43(s,1H),5.09-5.00(m,1H),3.42-3.36(m,3H),2.82(s,2H),2.55-2.52(m,1H),2.26-2.17(m,1H),1.57(d,J＝6.7Hz,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.58min，m/z[M+H]⁺＝409

化合物151

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.12(d,J＝0.9Hz,1H),8.60(d,J＝0.9Hz,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(d,J＝3.8Hz,1H),6.64(s,2H),5.48(s,1H),5.43-5.36(m,1H),4.65(t,J＝4.9Hz,1H),4.54(t,J＝4.9Hz,1H),3.23-3.16(m,2H),2.95-2.74(m,3H),2.56-2.53(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.98min，m/z[M+H]⁺＝427

化合物152

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.10(d,J＝0.9Hz,1H),8.58(d,J＝0.9Hz,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(d,J＝3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.43-5.38(m,1H),5.34(s,1H),3.23-3.18(m,2H),2.81-2.67(m,3H),2.62-2.52(m,3H),2.38-2.29(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.62-0.49(m,2H),0.48-0.36(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.11min，m/z[M+H]⁺＝503

化合物153

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.12(d,J＝0.9Hz,1H),8.58(d,J＝0.9Hz,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(d,J＝3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.43-5.36(m,1H),5.34(s,1H),4.66(t,J＝4.9Hz,1H),4.54(t,J＝4.9Hz,1H),3.24-3.16(m,2H),2.93-2.76(m,3H),2.60-2.52(m,1H),2.43(q,J＝8.5Hz,1H),2.03-1.93(m,1H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.62-0.49(m,2H),0.48-0.36(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.24min，m/z[M+H]⁺＝453

化合物154

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.94(d,J＝1.0Hz,1H),8.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.54(d,J＝2.2Hz,1H),8.30(d,J＝3.7Hz,1H),6.68(s,2H),5.73-5.64(m,1H),5.35(s,1H),4.70(t,J＝8.8Hz,1H),4.64-4.59(m,1H),4.44(t,J＝9.4Hz,1H),4.28-4.22(m,1H),1.88(s,3H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.61-0.48(m,2H),0.48-0.37(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.53min，m/z[M+H]⁺＝435

化合物155

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.03(d,J＝1.0Hz,1H),8.56(d,J＝1.0Hz,1H),8.46(d,J＝2.2Hz,1H),8.29(d,J＝3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.39-5.33(m,2H),3.83(t,J＝7.7Hz,2H),3.55-3.49(m,2H),3.38(t,J＝5.7Hz,2H),3.26(s,3H),2.72(t,J＝5.7Hz,2H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.61-0.48(m,2H),0.48-0.36(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.27min，m/z[M+H]⁺＝451

化合物156

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.04(d,J＝0.9Hz,1H),8.57(d,J＝1.0Hz,1H),8.47(d,J＝2.3Hz,1H),8.29(d,J＝3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.37-5.34(m,2H),3.77(t,J＝7.3Hz,2H),3.48-3.42(m,2H),3.38(t,J＝6.4Hz,2H),3.24(s,3H),2.60-2.54(m,2H),1.61-1.54(m,5H),1.22-1.14(m,1H),0.62-0.49(m,2H),0.48-0.36(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.32min，m/z[M+H]⁺＝465

化合物157

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.01(d,J＝0.9Hz,1H),8.56(d,J＝0.9Hz,1H),8.45(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(d,J＝3.6Hz,1H),6.66(s,2H),5.37-5.29(m,2H),3.87(t,J＝7.6Hz,2H),3.62-3.57(m,2H),2.13-2.06(m,1H),1.54(s,3H),1.21-1.13(m,1H),0.61-0.48(m,2H),0.47-0.34(m,4H),0.34-0.28(m,2H).

LCMS(方法E):Rt＝2.28min，m/z[M+H]⁺＝433

化合物158

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.03(d,J＝1.0Hz,1H),8.57(d,J＝1.0Hz,1H),8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.29(d,J＝3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.41-5.32(m,2H),3.83(t,J＝7.6Hz,2H),3.54-3.50(m,2H),3.47-3.38(m,4H),2.71(t,J＝5.7Hz,2H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),1.11(t,J＝7.0Hz,3H),0.61-0.48(m,2H),0.48-0.36(m,2H).

LCMS(方法E):Rt＝2.42min,m/z[M+H]⁺＝465

化合物159

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.04(d,J＝0.9Hz,1H),8.57(d,J＝0.9Hz,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(d,J＝3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.34(s,1H),5.32-5.24(m,1H),3.78(t,J＝7.6Hz,2H),3.44-3.39(m,2H),2.48-2.43(m,1H),1.55(s,3H),1.22-1.13(m,1H),0.93(d,J＝6.3Hz,6H),0.55(d,J＝50.2Hz,2H),0.42(d,J＝39.5Hz,2H).

LCMS(方法E):Rt＝2.25min,m/z[M+H]⁺＝435

化合物160

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.01(d,J＝1.0Hz,1H),8.59(d,J＝1.0Hz,1H),8.45(d,J＝2.3Hz,1H),8.28(d,J＝3.7Hz,1H),6.67(s,2H),5.47(s,1H),5.38-5.29(m,1H),3.87(t,J＝7.7Hz,2H),3.62-3.57(m,2H),2.13-2.07(m,1H),0.44-0.38(m,2H),0.34-0.30(m,2H).

LCMS(方法E):Rt＝2.05min,m/z[M+H]⁺＝413

化合物161

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.03(d,J＝1.0Hz,1H),8.64(d,J＝1.0Hz,1H),8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.29(d,J＝3.7Hz,1H),6.68(s,2H),5.95(s,1H),5.38-5.30(m,1H),4.48-4.42(m,1H),4.36-4.30(m,1H),3.90-3.85(m,2H),3.63-3.58(m,2H),2.14-2.08(m,1H),1.52(d,J＝1.9Hz,3H),0.44-0.38(m,2H),0.34-0.30(m,2H).

LCMS(方法E):Rt＝2.04min,m/z[M+H]⁺＝425

化合物162

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.03(d,J＝1.0Hz,1H),8.56(d,J＝1.0Hz,1H),8.45(d,J＝2.2Hz,1H),8.29(d,J＝3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.35(s,1H),5.34-5.27(m,1H),3.84(t,J＝7.5Hz,2H),3.52-3.46(m,2H),3.30-3.28(m,1H),3.26(s,3H),3.15(dd,J＝5.4,9.6Hz,1H),2.66-2.59(m,1H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.91(d,J＝6.3Hz,3H),0.62-0.48(m,2H),0.48-0.37(m,2H).

LCMS(方法E):Rt＝2.35min,m/z[M+H]⁺＝465

化合物163

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.04(d,J＝1.0Hz,1H),8.57(d,J＝1.0Hz,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(d,J＝3.7Hz,1H),6.63(s,2H),5.34(s,1H),4.70-4.62(m,2H),4.52(t,J＝4.8Hz,1H),3.10-3.03(m,2H),2.76(t,J＝4.8Hz,1H),2.68(t,J＝5.0Hz,1H),2.40-2.30(m,2H),2.14-2.01(m,4H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.61-0.49(m,2H),0.48-0.36(m,2H).

LCMS(方法E):Rt＝2.19min,m/z[M+H]⁺＝467

化合物164

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.98(s,1H),8.64(s,1H),8.52(s,1H),8.15(d,J＝5.4Hz,1H),7.08(d,J＝5.3Hz,1H),6.54(s,2H),5.34(s,1H),4.70-4.60(m,1H),3.09(d,J＝11.4Hz,2H),2.48-2.43(m,1H),2.06-1.97(m,4H),1.76-1.69(m,1H),1.54(s,3H),1.22-1.13(m,1H),0.61-0.37(m,7H),0.36-0.32(m,2H).

LCMS(方法E):Rt＝1.89min,m/z[M+H]⁺＝443

化合物165

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.03(d,J＝0.9Hz,1H),8.57(d,J＝0.9Hz,1H),8.32(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(d,J＝3.7Hz,1H),6.63(s,2H),5.34(s,1H),4.70-4.60(m,1H),3.18-3.11(m,2H),2.29-2.19(m,4H),2.13-2.06(m,4H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.92-0.84(m,1H),0.59-0.38(m,6H),0.14-0.08(m,2H).

LCMS(方法E):Rt＝2.32min,m/z[M+H]⁺＝475

化合物166

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.01(d,J＝1.0Hz,1H),8.59(d,J＝1.1Hz,1H),8.45(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(d,J＝3.7Hz,1H),6.67(s,2H),5.49(s,1H),5.37-5.29(m,1H),3.87(t,J＝7.7Hz,2H),3.62-3.57(m,2H),2.13-2.07(m,1H),1.52(s,6H),0.44-0.38(m,2H),0.34-0.30(m,2H).

LCMS(方法E):Rt＝2.00min,m/z[M+H]⁺＝407

化合物167

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.03(d,J＝0.9Hz,1H),8.57(d,J＝0.9Hz,1H),8.31(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(d,J＝3.7Hz,1H),6.64(s,2H),5.34(s,1H),4.73-4.63(m,1H),3.06(d,J＝11.5Hz,2H),2.68-2.54(m,4H),2.34-2.23(m,2H),2.11-2.03(m,4H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.61-0.48(m,2H),0.48-0.37(m,2H).

LCMS(方法E):Rt＝2.42min,m/z[M+H]⁺＝517

化合物168

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.95(d,J＝0.9Hz,1H),8.71-8.69(m,2H),8.12(s,1H),6.22(s,2H),5.33(s,1H),5.04-4.96(m,1H),4.20-4.17(m,2H),3.78-3.74(m,2H),3.39(s,3H),1.55(s,6H),1.53(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.62-0.49(m,2H),0.47-0.36(m,2H).

LCMS(方法E):Rt＝2.73min,m/z[M+H]⁺＝436

药理学部分

生物分析A

重组人类NF-κB诱导的激酶(NIK/MAP3K14)活性的抑制

分析缓冲液是50mM Tris pH 7.5，含有1mM EGTA(乙二醇四乙酸)、1mMDTT(二硫苏糖醇)、0.1mMNa3VO4、5mMMgCl2、0.01％Tween 20。在384孔Mesoscale高结合板中进行分析，这些板已经用髓鞘碱性蛋白(MBP)进行涂布并且用牛血清白蛋白进行阻断，以防止非特异性蛋白结合。将所测试的所有化合物都溶解于二甲亚砜(DMSO)中，并且在分析缓冲液中进行进一步稀释。在分析中最终DMSO浓度是1％(v/v)。孵育物由化合物(1％DMSO于对照和空白孔中)、25μM 5'-三磷酸腺苷(ATP)以及10nM NIK/MAP3K14组成，在空白孔中用缓冲液取代酶。在25℃下进行孵育1小时，并且接着洗涤，并且依序用兔抗磷酸化MBP和抗兔Ig Sulfotag抗体孵育，随后在一个Mesoscale Discovery上读取结合Sulfotag。将含有空白样品的孔中获得的信号从所有其他孔减去，并且通过将一个S形曲线拟合为对照的抑制％相较于Log10化合物浓度来测定IC50。

生物分析A2

重组人类NF-κB诱导的激酶(NIK/MAP3K14)的自身磷酸化活性的抑制()

使用(α筛选)(珀金埃尔默(PerkinElmer))测量NIK/MAP3K14自身磷酸化活性。将所测试的所有化合物都溶解于二甲亚砜(DMSO)中，并且在分析缓冲液中进行进一步稀释。在分析中最终DMSO浓度是1％(v/v)。分析缓冲液是50mM Tris pH 7.5，含有1mMEGTA(乙二醇四乙酸)、1mMDTT(二硫苏糖醇)、0.1mMNa3VO4、5mMMgCl2、0.01％Tween 20。在384孔α板(珀金埃尔默)中进行分析。孵育物由化合物、25μM 5'-三磷酸腺苷(ATP)以及0.2nM NIK/MAP3K14组成。使孵育通过添加加了GST标签的NIK/MAP3K14酶而起始，在25℃下进行1小时，并且通过添加含有抗磷酸化IKK Ser176/180抗体的终止缓冲液而终止。添加蛋白A受体和谷胱甘肽供体珠子，随后使用一台多标记板读取器(珀金埃尔默)来读数。将含有空白样品的孔中获得的信号从所有其他孔减去，并且通过将一个S形曲线拟合为对照的抑制％相较于Log10化合物浓度来测定IC50。

生物分析B

化合物对L363细胞中的P-IKKα水平的作用

将所测试的所有化合物都溶解于DMSO中，并且在培养基中进行进一步稀释。在细胞分析中最终DMSO浓度是1％(v/v)。将人类L363细胞(ATCC)在补充有GlutaMax和10％胎牛血清(PAA)的RPMI 1640培养基中培养。常规地将细胞维持在0.2×10⁶个细胞/ml-1×10⁶个细胞/ml的密度下、在37℃下、在潮湿5％CO2氛围中。使细胞一周两次进行传代，分裂回以获得低密度。将细胞以2×10⁶/ml培养基接种于96孔板(Nunc 167008)中，体积是75μl/孔，加25μl 1μg/ml重组人类B细胞活化因子BAFF/BlYS/TNFSF13B。将接种的细胞在37℃下在潮湿5％CO2氛围中孵育24小时。添加药物和/或溶剂(20μl)到120μl的最终体积。2小时之后，将处理板从孵育箱移出，并且通过添加30μl 5×溶解缓冲液接着在板振荡器上在4℃下振荡10分钟来实现细胞溶解。在这一孵育结束时，将溶解的细胞在4℃下以800×g离心20分钟，并且通过在抗兔抗体涂布的Mesoscale板中进行的夹心免疫分析评估溶解物的P-IKKα水平。在一个实验内，每个处理的结果是2个重复孔的平均值。出于初始筛选目的，使用一个8点稀释曲线(连续1:3稀释)来测试化合物。在每个实验中，使对照(含有MG132和BAFF但不含有测试药物)和空白孵育物(含有MG132和BAFF以及10μM ADS125117，已知给出完全抑制的测试浓度)平行地运行。将空白孵育值从所有对照和样品值减去。为测定IC50，将一个S形曲线拟合为对照P-IKKα水平的抑制％相较于Log10化合物浓度的图。

生物分析C

测定对LP-1、L-363以及JJN-3细胞的抗增殖活性

将所测试的所有化合物都溶解于DMSO中，并且在培养基中进行进一步稀释。在细胞增殖分析中最终DMSO浓度是0.3％(v/v)。使用CellTiter-Glo细胞活力分析试剂盒(普洛麦格(Promega))来评估活力。将人类LP-1、L-363以及JJN-3细胞(DSMZ)在补充有2mM L-谷氨酰胺和10％胎牛血清(PAA)的RPMI 1640培养基中培养。常规地将细胞维持为悬浮细胞、在37℃下、在潮湿5％CO2氛围中。使细胞一周两次以0.2×10⁶/ml的接种密度进行传代。将细胞接种于黑色组织培养物处理的96孔板(珀金埃尔默)中。用于涂布的密度在75μl培养基的总体积中在从2,000到6,000个细胞/孔的范围内。在二十四小时之后，添加药物和/或溶剂(25μl)到100μl的最终体积。72小时处理之后，将板从孵育箱移出，并且使其平衡到室温后持续约10分钟。添加100μl CellTiter-Glo试剂到每个孔中，该孔然后被遮盖(珀金埃尔默顶部密封)，并且在板振荡器上振荡10分钟。在一个HTS Topcount(珀金埃尔默)上测量发光。在一个实验内，每个处理的结果是2个重复孔的平均值。出于初始筛选目的，使用一个9点稀释曲线(连续1:3稀释)来测试化合物。在每个实验中，使对照(不含有药物)和空白孵育物(含有细胞，在化合物添加时读取)平行地运行。将空白值从所有对照和样品值减去。对于每个样品，将细胞生长的平均值(以相对光单位为单位)表示为对照的细胞生长的平均值的百分比。

本发明的化合物(Co.)在以上分析中的数据提供在表25中(表25中的值是对所有批次的化合物所进行的所有测量的平均值)。

Table 25

n.c.：未计算

a)在10μM下的最大抑制％(平均值)

预示组成实例

如遍及这些实例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及一种式(I)化合物，包括其任何互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物；具体涉及所例证的化合物中任一者。

用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：

1.片剂

2.悬浮液

制备一种用于经口给予的水性悬浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇以及水补足到1ml。

3.可注射剂

通过在0.9％NaCl水溶液中或在10体积％丙二醇的水溶液中搅拌1.5％(重量/体积)活性成分来制备一种不经肠组合物。

4.软膏

在这个实例中，活性成分可以用相同量的根据本发明的化合物中任一者、尤其由相同量的所例证的化合物中任一者置换。

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该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
技术研发人员：G.海恩德;S.普赖斯;J.库拉戈维斯基;C.马克勒奧德;S.E.马恩;T.A.潘查尔;P.蒂斯塞里;J.G.蒙塔纳;
技术所有人：詹森药业有限公司;
我是此专利的发明人

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