作为酪蛋白激酶1δ/ε抑制剂的新的取代的咪唑的制作方法

本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的新的取代的咪唑。本发明还涉及使用该化合物来治疗增殖及其它类型疾病的方法和含有该化合物的药物组合物。

发明背景

本发明涉及抑制蛋白激酶的取代的咪唑化合物、含有蛋白激酶抑制化合物的组合物以及使用蛋白激酶的抑制剂来治疗疾病的方法，所述疾病的特点在于：蛋白激酶的超表达或上调。蛋白激酶通过影响磷酰基从核苷三磷酸转移至参与信号途径的蛋白受体，介导胞内信号转导。有许多激酶和途径，通过它们，胞外及其它刺激源引起细胞内部出现各种细胞应答。胞外刺激可以影响与细胞生长、转移、分化、激素分泌、转录因子的活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、控制蛋白质合成和细胞周期的调控有关的一或多种细胞应答。

许多疾病与蛋白激酶介导的状况所引发的异常的细胞应答有关。这些疾病包括：自身免疫疾病、炎性疾病、神经病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默氏病或激素相关的疾病。相应地，为了发现有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂，人们已经在医药化学中进行了相当程度的努力。

丝氨酸/苏氨酸激酶是一种蛋白激酶，其是未来的小分子抑制剂中最有前途的药物靶向之一。抑制丝氨酸/苏氨酸激酶，可能与癌症、糖尿病和各种炎性病症的治疗具有相关性。作为Bcr/Abl蛋白激酶抑制剂的GLEEVEC®的成功研发，已经为蛋白激酶是潜在癌症治疗的有效药物靶向提供了进一步的证据。

酪蛋白激酶1(CK1)属于丝氨酸-苏氨酸激酶家族。在哺乳动物中，这种酶存在七种同功酶(isozymic)形式∶α、β、γ1、γ2、γ3、δ和ε。通过磷酸化各种底物蛋白，这些同功型能够使蛋白的功能激活、失活、稳定或不稳定，调节各种类型的不同有机体的功能。例如，肿瘤抑制因子p53和癌基因mdm2，它们两个都是控制异常细胞生长的重要蛋白，是酪蛋白激酶1的底物。

哺乳动物酪蛋白激酶1δ和酪蛋白激酶1ε是各种细胞生长和存活过程的关键调节剂，包括Wnt信号、DNA修复和昼夜节律。它们具有与其它同功型相似的激酶域。然而，其N端和C端域与其它同功型中的那些不同。C端域具有多个自磷酸化位点，并且认为它们与自溶酶活性的调控有关。酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε将p53磷酸化，引起p53和 mdm2之间相互作用方面的后续变化。还已知的是，酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ与形成纺缍体(在细胞分裂期间，作为中心体)相关的调节蛋白有关，而且酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε与 TRAIL(肿瘤坏死因子相关的细胞程序死亡诱发因素)和Fas介导的细胞程序死亡有关。进一步报道说，非选择性的酪蛋白激酶1抑制化合物IC261抑制酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ，可以使体外和体内胰腺肿瘤细胞生长减少(Brockschmidt等人，Gut, 57(6):799-806(2008))。由此，抑制酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε的功能的药物，将在研发和疾病(尤其是癌症)中，广泛地产生重要的表型和治疗效果。

本发明涉及新的取代的咪唑类，发现它们可有效地抑制酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε。提供这些新的化合物，用作药物，这种药物具有合乎需要的稳定性、生物利用率、疗效指数和毒性值，这些对它们的可药用性来说是很重要的。

发明概述

本发明涉及式(I)-(VI)的取代的咪唑化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，它们抑制蛋白激酶，尤其是蛋白激酶CK1，用于治疗癌症。

本发明还提供了制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。

本发明还提供了药物组合物，其包含可药用载体和至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。

本发明还提供了抑制蛋白激酶CK1的活性的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。

本发明还提供了治疗癌症的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。

本发明还提供了用于治疗的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。

本发明还提供了本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药用于制备药物的用途，所述药物用于治疗人类患者的癌症，尤其是能接受通过抑制CK1酶来治疗的癌症。

本发明的这些及其它特征将随着本公开内容的继续以扩展形式列出。

发明详述

本发明提供了用作治疗剂的新的取代的咪唑化合物、使用这种新的化合物的药物组合物和使用这种化合物的方法。

根据本发明，公开了式(I)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂化物，

其中：

R1选自NRaRa、任选被OH、CN和芳基取代的C1-4烷基、任选被OH、CN和芳基取代的C2-4烯基、被0-5个R11取代的-(CRdRd)r-碳环基、和包含碳原子和1至3个选自N、NR12、O、S的杂原子，且被0-5个R11取代的-(CRdRd)r-杂环基；

R2选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br和CN；

R3选自H和C1-4烷基；

R4选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br和CN；

R5选自H、被0-4个Re取代的C1-4烷基、被0-4个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和包含碳原子和1至3个选自N、NR8、O、S的杂原子且被0-4个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

R6选自H、被0-3个Re取代的C1-6烷基和被0-3个Re取代的C3-6碳环基；或者

R5和R6连同它们分别连接的氮原子和相邻碳原子形成被0-5个R9取代的杂环；

R7为被0-3个Re取代的芳基；

R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、被0-3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

R9选自被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、S(O)pRc、被0-3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

R11，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；

R12选自H、-C(=O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

Ra，在每次出现时，独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或者Ra和Ra连同它们都连接的氮原子形成被0-5个Re取代的杂环；

Rb，在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

Rc，在每次出现时，独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；

Rd，在每次出现时，独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；

Re，在每次出现时，独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、和-(CH2)rNRfRf；

Rf，在每次出现时，独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或者Rf和Rf连同它们都连接的氮原子形成任选被C1-4烷基取代的杂环；

p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；且

r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4。

在另一方面中，公开了式(II)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂化物，

其中：

Re'选自F、Cl、Br、OC1-6烷基和被0-5个Rf取代的C1-6烷基；

R5选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和包含碳原子和1至3个选自N、NR8、O、S的杂原子且被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

R6选自H、被0-2个Re取代的C1-6烷基和被0-2个Re取代的C3-6环烷基；或

R5和R6连同它们分别连接的氮原子和相邻碳原子形成被0-4个R9取代的杂环；且

R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rd、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、被0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

其他变量如在上述式(I)中定义的。

在另一实施方案中，公开了式(II)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂化物，其中：

R5选自H、被0-1个Re取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基和选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的-(CH2)r-杂环基；

其他变量如在上述式(I)中定义的。

在另一实施方案中，公开了式(II)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂化物，其中：

R5选自H、

和

R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r(C=O)CH2NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)ORb和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

Ra，在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或者Ra和Ra连同它们都连接的氮原子形成被0-5个Re取代的杂环；

Rb，在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

Rc，在每次出现时，独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-6碳环基和杂环基；

Re，在每次出现时，独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH和-(CH2)rNRfRf；

Rf，在每次出现时，独立地选自H、C1-5烷基和苯基，或者Rf和Rf连同它们都连接的氮原子形成杂环；

其他变量如在上述式(I)中定义的。

在另一实施方案中，公开了式(I)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂化物，其中：

R5和R6连同它们分别连接的氮原子和相邻碳原子形成具有1至3个选自N、O、S的杂原子并且被0-3个R9取代的杂环；

其他变量如在上述式(I)中定义的。

在另一实施方案中，公开了式(III)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂化物，

其中：

R9选自NRaRa、SRc和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

Ra，在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C3-10碳环基、被0-5个Re取代的杂环基；或Ra和Ra连同它们都连接的氮原子形成被0-5个Re取代的杂环；

Rc为被0-5个Re取代的C1-4烷基；

Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H和OH；且

n，在每次出现时，独立地选自0、1和2；

其他变量如在上述式(I)中定义的。

在另一实施方案中，公开了式(IV)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂化物，

其中：

R9选自NRaRa、SRc和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

Ra，在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C3-10碳环基、被0-5个Re取代的杂环基；或Ra和Ra连同它们都连接的氮原子形成被0-5个Re取代的杂环；

Rc为被0-5个Re取代的C1-4烷基；

Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H和OH；且

n，在每次出现时，独立地选自0、1和2；

其他变量如在上述式(I)中定义的。

在另一实施方案中，公开了式(V)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂化物，

其中：

R9选自NRaRa、SRc和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

Ra，在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C3-10碳环基、被0-5个Re取代的杂环基；或Ra和Ra连同它们都连接的氮原子形成被0-5个Re取代的杂环；

Rc为被0-5个Re取代的C1-4烷基；

Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H和OH；且

n，在每次出现时，独立地选自0、1和2；

其他变量如在上述式(I)中定义的。

在另一实施方案中，公开了式(II)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂化物，其中：

R1选自被OH和CN取代的C1-4烷基、被0-4个R11取代的-CH=CH(CH2)r-芳基、被0-4个R11取代的-(CH2)r-芳基、被0-4个R11取代的-(CH2)r-环烷基和包含碳原子和1至4个选自N、NR12、O、S的杂原子且被0-4个R11取代的-(CH2)r-杂环基；

R11，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

R12独立地选自H、-C(=O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

Ra，在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同它们都连接的氮原子形成被0-5个Re取代的杂环；

Rb，在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

Re，在每次出现时，独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH和-(CH2)rNRfRf；且

Rf，在每次出现时，独立地选自H、C1-5烷基和苯基、或Rf和Rf连同它们都连接的氮原子形成杂环；

其他变量如在上述式(I)中定义的。

在另一实施方案中，公开了式(II)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂化物，其中：

R1为选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡喃基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊烷基、苯并二氧杂环己烷、1,5-萘啶基、咪唑并吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的杂环基；

式中的其他变量如在上述定义的。

在另一实施方案中，公开了式(II)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂化物，其中：

R1选自被0-4个R11取代的碳环基和包含碳原子和1至4个选自N、NR9、O、S的杂原子且被0-4个R11取代的-(CH2)r-5-至10元杂环基；

R5选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基和包含碳原子和1至3个选自N、NR8、O、S的杂原子且被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

R6选自H、被0-2个Re取代的C1-6烷基和被0-3个Re取代的C3-6环烷基；

R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rC(=O)Rb和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

R11，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、CN、-ORb、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(=O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-5-至10元杂环基；

Ra，在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re 取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同它们都连接的氮原子形成被0-5个Re取代的杂环；

Rb，在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

Re，在每次出现时，独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、S(O)2C1-4烷基和-(CH2)rNRfRf；

Rf，在每次出现时，独立地选自H、C1-5烷基和苯基，或Rf和Rf连同它们都连接的氮原子形成杂环；且

r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4。

在另一实施方案中，公开了式(II)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂化物，其中：

R1选自

、、、、、、

、、、、、、

、、、、

、、、、、、

、、、、

、、、、、

、、、；

----代表任选键；

R11，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb、-C(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

R12，在每次出现时，独立地选自H、-C(=O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基；且

m，在每次出现时，独立地选自0、1和2；

式中的其他变量如上述定义的。

在另一实施方案中，公开了式(II)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂化物，其中：

R1选自-CH=CH(CH2)r-芳基、被0-4个R11取代的芳基、被0-4个R11取代的环烷基和包含碳原子和1至4个选自N、NR12、O、S的杂原子且被0-4个R11取代的-(CH2)r5-至10-元杂环基；

R5选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基和包含碳原子和1至3个选自N、NR8、O、S的杂原子且被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

R6选自H、被0-2个Re取代的C1-6烷基和被0-3个Re取代的C3-6环烷基；或者

R5和R6连同它们分别连接的氮原子和相邻碳原子形成被0-5个R9取代的杂环；且

R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

R11，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、CN、-ORb、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(=O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-5-至10元杂环基；

Ra，在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同它们都连接的氮原子形成被0-5个Re取代的杂环；

Rb，在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

Re，在每次出现时，独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH和-(CH2)rNRfRf；且

Rf，在每次出现时，独立地选自H、C1-5烷基和苯基，或Rf和Rf连同它们都连接的氮原子形成杂环。

在另一实施方案中，公开了式(II)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂化物，其中：

R1选自

、、、、、,

、和；

R5选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、和；

R6选自H、C1-4烷基和C3-6环烷基；或

R5和R6连同它们分别连接的氮原子和相邻碳原子形成包含碳原子和1至3个氮原子的杂环；

R8选自H、C1-4烷基、-(CH2)rCN、-(CH2)rOH、-(CH2)rC(=O)NH2、-C(=O)CH2NH2、-C(=O)CH2CN、-C(=O)CH2CF3、C(=O)CH2OH和C(=O)-异噁唑基；

R11，在每次出现时，独立地选自F、Cl、CN、-NRaRa、-NHC(=O)Rb、被0-5个Re取代的C1-4烷基、、和；

R12，在每次出现时，独立地选自H和C1-4烷基；

Ra，在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-4烷基；

Rb，在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-4烷基；

Re，在每次出现时，独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH和NH2；

m，在每次出现时，独立地选自0、1和2

n，在每次出现时，独立地选自0和1；且

r，在每次出现时，独立地选自0、1和2；

其他变量如在上述式(I)中定义的。

在另一实施方案中，公开了式(VI)的化合物

包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂化物，其中：

R1选自被0-4个R11取代的芳基、被0-4个R11取代的环烷基和包含碳原子和1至4个选自N、NR12、O、S的杂原子且被0-4个R11取代的-(CH2)r5-至10元杂环基；

R2选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br和CN；

R5选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和包含碳原子和1至3个选自N、NR8、O、S的杂原子且被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

R6选自H、被0-2个Re取代的C1-6烷基和被0-2个Re取代的C3-6环烷基；且

R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rd、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、被0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

式中的其他变量如在式(I)中定义的。

在式(I)和(II)的化合物的另一实施方案中，R1为选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊烷基和苯并二氧杂环己烷的杂环基，其各自被0-4个R11取代。

在另一实施方案中，R1为C1-4烷基和被0-4个R11取代的C3-6环烷基。

在另一实施方案中、R1被0-4个R11取代并且为选自噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基的杂芳基。

化合物的所有方面，包括各个可变定义可与其他方面结合以形成另外的化合物。例如，在式(I)的一个实施方案中，R1为杂芳基且R5为氢。在另一实施方案中，R1为C3-6环烷基且R5为氢。在另一实施方案中，R1为杂芳基且R5为杂环基。

在一些实施方案中，本发明包括式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：

R1选自被0-5个R11取代的-(CRdRd)r-碳环基和包含碳原子和1至4个选自N、NR12、O、S的杂原子且被0-5个R11取代的-(CRdRd)r-杂环基；

R2为H；

R3为H；

R4为H；

R5选自H、被0-4个Re取代的C1-4烷基、被0-4个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和包含碳原子和1至3个选自N、NR8、O、S的杂原子且被0-4个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

R6选自H、被0-3个Re取代的C1-6烷基和被0-3个Re取代的C3-6碳环基；或者

R5和R6连同它们分别连接的氮原子和相邻碳原子形成被0-5个R9取代的杂环；

R7为被0-3个Re取代的芳基；

R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、被0-3个Re取代的-(CH2)rC(=O)-C1-4烷基、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、被0-3个Re取代的(CH2)r-碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

R11，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；

R12选自H、-C(=O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

Ra，在每次出现时，独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或者Ra和Ra连同它们都连接的氮原子形成被0-5个Re取代的杂环；

Rb，在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

Rc，在每次出现时，独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；

Rd，在每次出现时，独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；

Re，在每次出现时，独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf和-(CH2)rNRfRf；

Rf，在每次出现时，独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf连同它们都连接的氮原子形成任选被C1-4烷基取代的杂环；

p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；且

r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4。

在一些实施方案中、本发明包括式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：

R1为选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡喃基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊烷基、苯并二氧杂环己烷、1,5-萘啶基、咪唑并吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的杂环基，各个杂环基被0-5个R11取代；

R2为H；

R3为H；

R4为H；

R5为包含碳原子和1至3个选自N、NR8、O、S的杂原子且被0-4个Re取代的杂环基；

R6选自H、被0-3个Re取代的C1-6烷基和被0-3个Re取代的C3-6碳环基；或者

R5和R6连同它们分别连接的氮原子和相邻碳原子形成被0-5个R9取代的杂环；

R7为被0-2个Re取代的芳基；

R12选自H、-C(=O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

R11，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；

Ra，在每次出现时，独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同它们都连接的氮原子形成被0-5个Re取代的杂环；

Rb，在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

Rc，在每次出现时，独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；

Rd，在每次出现时，独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；

Re，在每次出现时，独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf和-(CH2)rNRfRf；

Rf，在每次出现时，独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf连同它们都连接的氮原子形成任选被C1-4烷基取代的杂环；

p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；且

r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4。

在一些实施方案中、本发明包括式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：

R1为选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡喃基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊烷基、苯并二氧杂环己烷、1,5-萘啶基、咪唑并吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的杂环基，所述杂环基各自被0-5个R11取代；

R2为H；

R3为H；

R4为H；

R5为H、或；

R6选自H、被0-3个Re取代的C1-6烷基和被0-3个Re取代的C3-6碳环基；或者

R7为被0-3个Re取代的芳基；

R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、被0-3个Re取代的-(CH2)rC(=O)-C1-4烷基、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、被0-3个Re取代的(CH2)r-碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

R11，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；

R12选自H、-C(=O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

Ra，在每次出现时，独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或者Ra和Ra连同它们都连接的氮原子形成被0-5个Re取代的杂环；

Rb，在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

Rc，在每次出现时，独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；

Rd，在每次出现时，独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；

Re，在每次出现时，独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf和-(CH2)rNRfRf；

Rf，在每次出现时，独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf连同它们都连接的氮原子形成任选被C1-4烷基取代的杂环；

p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；且

r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4。

在其他实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：

R1选自

、、、、,

,、、、,

、、、、,

、、、,

、、、、、,

、、、,

、、、、,

、、；

----代表任选键；

R2为H；

R3为H；

R4为H；

R5选自H、和；

R6选自H、被0-3个Re取代的C1-6烷基和被0-3个Re取代的C3-6碳环基；或

R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、被0-3个Re取代的-(CH2)rC(=O)-C1-4烷基、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、被0-3个Re取代的(CH2)r-碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

R11，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；

R12选自H、-C(=O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

Ra，在每次出现时，独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或者Ra和Ra连同它们都连接的氮原子形成被0-5个Re取代的杂环；

Rb，在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；

Rc，在每次出现时，独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；

Rd，在每次出现时，独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；

Re，在每次出现时，独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf和-(CH2)rNRfRf；

Rf，在每次出现时，独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf连同它们都连接的氮原子形成任选被C1-4烷基取代的杂环；

p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；且

r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4。

式(I)-(VI)的化合物可以与碱金属(例如，钠、钾和锂)、碱土金属(例如，钙和镁)、有机碱(例如，二环己基胺、三丁基胺、吡啶和氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸等等))形成盐。这种盐可以按照本领域技术人员已知的方法形成。

式(I)-(VI)的化合物可以与各种有机和无机酸形成盐。这种盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸，以及各种其它的盐(例如，硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等等)。这种盐可以按照本领域技术人员已知的方法形成。

此外，可以形成两性离子(“内盐”)。

本发明还意图包括本发明化合物中所出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。作为常规实例(但不限于)，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。同位素标记的本发明化合物通常可以利用本领域技术人员已知的传统技术，或用类似于本文所描述的方法，使用合适的同位素示踪的试剂来代替另外使用的非示踪试剂制备。

式(I)-(VI)的化合物还可以具有前药形式。由于已知前药能够使药物的许多合乎需要的性质(例如，溶解度、生物利用率、制备，等等)增强，所以，可以提供前药形式的本发明的化合物。由此，本发明旨在包括本文所要求的化合物的前药、递送前药的方法和含有前药的组合物。“前药”旨在包括任何共价结合的载体，当给予哺乳动物主体这种前药时，体内释放本发明的活性母体药物。通过修饰化合物中所存在的官能团来制备本发明的前药，修饰是以能够用常规处理或体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括本发明的化合物，其中，羟基、氨基或巯基与任何基团键合，当给予哺乳动物主体本发明的前药时，其断裂，分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的例子包括但不局限于：在本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。

前药的各种形式在本领域为大家所熟知。对于这种前药衍生物的例子，参见∶

a) DesignofProdrugs, Bundgaard, H., ed., Elsevier (1985), 以及Widder, K.等人，eds., MethodsinEnzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);

b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P.等人，eds., ATextbookofDrugDesignandDevelopment, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991); 和

c) Bundgaard, H., Adv.DrugDeliv. Rev., 8:1-38(1992)。

应该进一步理解，式(I)-(VI)的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明范围内。溶剂化的方法在本领域通常是已知的。本发明的化合物可以是游离或水合物形式。

本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另外指明，否则，本发明化合物的所有的手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式包括在本发明范围内。烯烃、C=N双键等等的许多几何异构体，也可以存在于化合物中，并且所有这种稳定的异构体包括在本发明范围内。描述了本发明化合物的顺式-和反式-几何异构体，并且可以以异构体的混合物形式或独立异构形式进行分离。可以将本发明化合物分离为光学活性或外消旋形式。本领域已知如何制备光学活性形式，例如，将外消旋形式拆分，或由光学活性起始材料合成。想要包括的是结构的所有手性形式(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式以及所有几何异构形式，除非具体指明了特定的立体化学或异构形式。当没有具体提及化合物(或不对称碳)的构型(顺式、反式或R或S)时，那么指的是任何一种异构体或多于一种异构体的混合物。制备方法可以使用外消旋体、对映体异构或非对映异构体作为起始材料。制备本发明化合物所使用的所有方法和其中制备的中间体属于本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，可以利用常规方法例如色谱法或分级结晶来将它们分离。本发明的化合物和其盐可以存在许多互变异构形式，其中氢原子与分子的其它部分换位，从而分子的原子之间的化学键进行重排。应该理解，所有的互变异构形式（在它们可以存在的范围内）包括在本发明范围内。

定义

下列是在本说明书和附加的权利要求中使用的术语的定义。本文所提供的基团或术语的原始定义，单独或作为另一个基团的一部分，适用于整个说明书和权利要求的该基团或术语，除非另外指明。

按照本领域使用的惯例，在本文的结构式中使用的用于描述键，其是结构部分或取代基与母核或主链结构的连接点。

不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的连结点。例如，-CONH2是通过碳原子连接的。

本文使用的术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂肪烃基团。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未取代的或取代的烷基，因此，其一个或多个氢可以被另一个化学基团替代。烷基实例包括但不局限于：甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)，等等。

“卤代烷基”旨在包括具有指定数目碳原子的、被一或多个卤素取代的支链和直链饱和脂肪烃基团。卤代烷基的例子包括但不局限于：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的例子还包括“氟烷基”，旨在包括具有指定数目碳原子的、被一或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂肪烃基团。

术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘。

“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示如上所定义的卤代烷基，其通过氧桥连接并具有指定数目的碳原子。例如，“C1-6卤代烷氧基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的例子包括但不局限于：三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基，等等。类似地，“卤代烷硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示如上所定义的卤代烷基，其通过硫桥连接并具有指定数目的碳原子；例如，三氟甲基-S-、五氟乙基-S-，等等。

本文使用的“碳环”、“碳环残基”或“碳环基”旨在指任何稳定的3-、4-、5-、6-或7-元单环或双环，或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元双环或三环烃环，任何一个环可以是饱和、部分不饱和、不饱和或芳香环。这种碳环的例子包括但不局限于：环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(萘满)。如上所述，桥环也包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]双环辛烷)。除非另作说明，否则，优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。当使用术语“碳环”、“碳环残基”或“碳环基”时，该术语旨在包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个非相邻碳原子时，出现桥环。优选的桥是一或两个碳原子。必须指出，桥总是将单环转变为三环。当环是桥连接环时，所列举的环的取代基也可以存在于桥上。

术语“芳基”是指环部分中具有6至15个碳原子的单环、双环、三环芳香烃，例如，苯基、萘基、联苯基和二苯基，每个可以被取代。双环或三环芳基必须包括至少一个完全芳环，但其它稠合的环可以是芳香或非芳香环。当芳基被其它杂环取代时，所述环可以通过碳原子或杂原子连接芳基，并且所述环又可以任选被一个至两个取代基取代(根据化合价)。

术语“芳氧基”、“芳氨基”、“芳烷基氨基”、“芳硫基”、“芳基烷酰基氨基”、“芳基磺酰基”、“芳烷氧基”、“芳基亚磺酰基”、“芳基杂芳基”、“芳基烷硫基”、“芳基羰基”、“芳基烯基”或“芳基烷基磺酰基”指的是：分别与下列基团键合的芳基或取代的芳基：氧；氨基；烷基氨基；硫代；烷酰基氨基；磺酰基；烷氧基；亚磺酰基；杂芳基或取代的杂芳基；烷硫基；羰基；烯基；或烷基磺酰基。

术语“烯基”是指具有一个至四个双键的2至20个碳原子的直链或支链烃基团，优选2至15个碳原子，最优选2至8个碳原子。

术语“炔基”是指具有一个至四个三键的2至20个碳原子的直链或支链烃基团，优选2至15个碳原子，最优选2至8个碳原子。

术语“环烷基”是指任选取代的饱和环烃环系，优选，包含1至3个环，每个环中含有3至7个碳。示范性的基团包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。示范性的取代基包括一个或多个上述烷基，或一个或多个作为烷基取代基的上述基团。

本文使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环”或“杂环基团”旨在是指饱和、部分不饱和或完全不饱和或芳香的稳定的4-、5-、6-或7-元单环或双环的，或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元双环的杂环，其由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成；并且包括任何双环基团，其中，任何一个上面所定义的杂环与苯环稠合。氮和硫杂原子可以任选被氧化(即，N→O和S(O)p)。氮原子可以是取代的或未取代的(即，N或NR，其中，R是H或另一取代基，如果定义的话)。杂环可以在能够产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与它的侧基连接。如果所得到的化合物是稳定化合物，则本文所描述的杂环可以在碳原子或氮原子上被取代。杂环中的氮原子可以任选被季铵化。优选，当杂环中的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不彼此邻接。优选，杂环中的S和O原子的总数不超过1个。当使用术语“杂环”、“杂环基”、“杂环”或“杂环基团”时，该术语旨在包括杂芳基。

杂环的例子包括但不局限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、吲哚满二酮基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基(oxindolyl)、嘧啶基、菲啶基、菲啰啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathinyl、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物，其包含，例如，上面的杂环。

优选的5至10元杂环包括但不局限于：吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基(oxindolyl)、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚满二酮基(isatinoyl)、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。

优选的5至6元杂环包括但不局限于：吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。还包括稠环和螺环化合物，其包含，例如，上面的杂环。

桥环也包括在杂环的定义范围内。当一个或多个原子(即，C、O、N或S)连接两个非相邻的碳或氮原子时，出现桥环。优选的桥包括但不局限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。必须指出，桥总是将单环转变为三环。当环是桥接的时，所列举的环的取代基也可以存在于桥上。

术语“杂芳基”是指取代的和未取代的芳香5或6元单环基团、9或10元双环基团以及11至14元三环基团，它们在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述包含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的杂芳基的每个环可以包含一或两个氧或硫原子，和/或，一个至四个氮原子，条件是，每个环中的杂原子的总数是四个或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。杂芳基可以是取代的或未取代的基团。氮原子可以是取代的或未取代的(即，N或NR，其中，R是H或其它取代基，如果定义的话)。氮和硫杂原子可以任选被氧化(即，N→O和S(O)p)，并且氮原子可以任选被季铵化。

双环或三环杂芳基必须包括至少一个完全芳环，但其它稠环可以是芳香或非芳香环。杂芳基可以在任何环的任何可得的氮或碳原子处进行连接。杂芳基环系可以含有零个、一个、两个或三个取代基。

示范性的单环杂芳基包括：吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等等。

示范性的双环杂芳基包括：吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基，等等。

示范性的三环杂芳基包括：咔唑基、苯并吲哚基、phenanthrollinyl、吖啶基、菲啶基、呫吨基等等。

术语“杂原子”包括氧、硫和氮。

正如本文所指出的那样，术语“取代的”是指一个或多个氢原子被非氢基团代替，条件是，保持正常化合价，并且这种取代产生稳定化合物。当取代基是酮(即，=O)时，原子上的两个氢被代替。酮取代基不能存在于芳香部分上。当环系(例如，碳环或杂环)据称被羰基或双键取代时，所述羰基或双键旨在是环的一部分(即，在环内)。本文使用的环双键是在两个相邻的环原子之间形成的双键(例如，C=C ，C=N或N=N)。

当任何变量在化合物的任何组成部分或化学式中出现多于一次时，它在每次出现时的定义与其它每次出现时的定义无关。由此，例如，如果基团显示被0-3个Re取代，则所述基团可以任选被至多三个Re基团取代，并且Re在每次出现时独立地选自Re的定义。此外，取代基和/或变量可以组合，但要求这种组合产生稳定化合物。

应用

本发明的化合物可以用于调控激酶活性。

申请人发现，式(I)-(VI)的化合物在治疗与调节丝氨酸-苏氨酸激酶活性相关的疾病状态中具有特殊的应用，尤其是酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε。对具有酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε的激活机制相关的病理性状况的疾病没有限制。这种疾病的例子包括：生理节奏障碍(包括睡眠障碍)、神经变性疾病和增殖病症(癌症)。

在本说明书中，对生理节奏障碍的类型没有限制。生理节奏障碍包括情绪障碍和睡眠障碍。这种睡眠障碍是生理节奏睡眠障碍，并且生理节奏睡眠障碍包括选自下列的疾病：换班工作睡眠障碍、时差综合征、睡眠相位提前综合征和睡眠相位后移综合征。

此外，睡眠障碍包括选自下列的疾病：失眠、睡眠相关的呼吸障碍、中枢性嗜睡、深眠状态和睡眠相关的运动障碍。此外，上述情绪障碍选自抑郁障碍或双相性精神障碍，并且抑郁障碍是重度抑郁障碍。进一步的，情绪障碍选自抑郁障碍或双相性精神障碍，并且双相性精神障碍选自双相I型障碍或双相II型障碍。更进一步，在本发明中，疾病的例子包括：失眠、睡眠相关的呼吸障碍、中枢性嗜睡、生理节奏睡眠障碍、深眠状态、睡眠相关的运动障碍以及由其它原因所引起的睡眠障碍。

在本说明书中，失眠包括由应激反应等等所引起的精神生理学的失眠、由医学疾病所引起的失眠，等等。睡眠相关的呼吸障碍包括：中枢性睡眠无呼吸综合征、阻塞性睡眠无呼吸综合征、睡眠相关的肺换气不足/缺氧血症综合征，等等。中枢性嗜睡包括：嗜眠病、自发性嗜睡、复发性嗜睡，等等。生理节奏睡眠障碍包括：换班工作睡眠障碍、时差综合征、睡眠相位提前综合征、睡眠相位后移综合征，等等。深眠状态包括梦游、速波睡眠行为障碍，等等。睡眠相关的运动障碍包括：多动腿综合征、周期性四肢运动障碍，等等。

在本说明书中，对神经变性疾病的类型没有限制。中枢神经变性疾病的例子包括∶由阿尔茨海默氏病、帕金森氏症或唐氏先天愚症所引起的神经变性疾病；由物理性神经损伤(脑组织损伤，例如，脑挫伤，以及由颅脑损伤所引起的神经损伤，等等)所引起的神经变性；和由缺血或缺血性再灌注之后出现的神经损伤所引起的神经变性，包括∶中风、脑梗塞、脑出血、脑缺血、蛛网膜下出血、动脉瘤出血、心肌梗塞、缺氧、缺氧症和由癫痫大发作/脑缺血所引起的神经损伤。

本发明的化合物可用于治疗与异常激酶活性相关的增殖病症。本文使用的术语“治疗(treating或treatment)”包括响应性和预防性措施中的任何一种或两种，例如，设计为抑制或延迟疾病或病症发作，实现完全或部分降低症状或疾病状态，和/或，减轻、改善、减少或治愈疾病或病症和/或其症状的措施。

相应地，本发明的一个方面是式(I)-(VI)的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物(例如，人)中产生抗增殖效果。

按照本发明的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物(例如人)中产生抗增殖效果的方法，所述方法包括：给予所述动物有效量的本文先前所定义的式(I)-(VI)的化合物或其可药用盐。

本文先前所定义的抗增殖治疗可以用作单一疗法，或除了本发明的化合物之外，还可以包括一或多种其它物质和/或治疗。通过同时、顺序或单独给予治疗的各个组分，可以实现这种治疗。本发明的化合物还可以与已知的抗癌和细胞毒素药剂以及治疗(包括辐射)联用。当联用制剂不合适时，可以与已知的抗癌剂或细胞毒素药剂和治疗，包括辐射，一起顺序使用式(I)-(VI)的化合物。

术语“抗癌”剂包括可用于治疗癌症的任何已知的药剂，包括下列药剂∶17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、脱氢可的松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、甲地孕酮、甲基强的松龙、甲基-睾酮、氢化泼尼松、氟羟脱氢皮醇、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、6α-甲-17-羟孕酮醋酸酯、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、ZOLADEX®；基质金属蛋白酶抑制剂；VEGF抑制剂，例如抗VEGF抗体(AVASTIN®)和小分子，例如ZD6474和SU6668；瓦他拉尼(Vatalanib)、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055；HER 1和HER 2抑制剂，包括抗HER2抗体(HERCEPTIN®)；EGFR抑制剂，包括吉非替尼、埃洛替尼、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔单抗；Eg5抑制剂，例如，SB-715992、SB-743921和MKI-833；pan Her抑制剂，例如，卡拉替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4和GW-572016；Src抑制剂，例如，GLEEVEC®和达沙替尼；CASODEX®(比卡鲁胺，Astra Zeneca)、它莫西芬；MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂；PDGF抑制剂，例如，伊马替尼；抗生成血管和抗血管药剂，这种药剂通过阻断血液流向实质固态瘤，剥夺它们的营养，使癌细胞静息；去势治疗，使雄激素依赖性恶性肿瘤变得不再增殖；非受体和受体酪氨酸激酶的抑制剂；整联蛋白信号的抑制剂；微管蛋白作用药剂，例如，长春碱、长春花新碱、长春瑞宾、长春氟宁、太平洋紫杉醇、多西他赛、7-O-甲基硫甲基太平洋紫杉醇、4-脱乙酰基-4-甲基碳酸酯太平洋紫杉醇、3'-叔丁基-3'-N-叔丁氧羰基-4-脱乙酰-3'-脱苯基-3'-N-脱苯甲酰基-4-O-甲氧羰基-太平洋紫杉醇、C-4甲基碳酸太平洋紫杉醇、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂二环[14.1.0]十七烷-5,9-二酮(伊沙匹隆(ixabepilone))、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7,11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-4-17-二氧杂二环[14.1.0]-十七烷-5,9-二酮和它们的衍生物；其它CDK抑制剂、抗增殖的细胞周期抑制剂、表叶毒素(epidophyllotoxin)、依托泊苷、VM-26；抗肿瘤的酶，例如，拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱、托泊替康、SN-38；普鲁苄肼；米托蒽醌；铂配位的络合物，例如，顺铂、卡铂和奥沙利铂；生物反应调节物；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟；代谢拮抗剂，例如，嘌呤拮抗剂(例如，6-硫代鸟嘌呤和6-巯基嘌呤；谷氨酰胺拮抗剂，例如，DON(AT-125；d-氧代-正亮氨酸)；核糖核苷酸还原酶抑制剂；mTOR抑制剂；和造血生长因子。

其它细胞毒素药剂包括：环磷酰胺、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌(mitoxanthrone)、苯丙氨酸氮芥、六甲三聚氰胺、硫替派、胞嘧啶阿拉伯糖苷、伊的揣可斯特(idatrexate)、三甲曲沙、达卡巴嗪、左天冬酰胺酶、比卡鲁胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。

在医学肿瘤领域，使用不同形式治疗的组合来治疗每个患有癌症的患者是正常实践。在肿瘤内科中，除了本文所定义的抗增殖治疗之外，这种治疗的其它组成部分可以是：手术、放疗或化疗。这种化疗可以包括三个主要类型的治疗剂∶

(i) 通过与本文先前所定义的机理不同的机理工作的抗血管形成药剂(例如，三羧氨基喹啉、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂、血管抑素、丙亚胺)；

(ii) 细胞生长抑制剂，例如，抗雌激素药(例如，它莫西芬、托瑞米芬、雷诺昔酚、屈洛昔芬、艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素(例如，醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑、来曲唑、硼嗪、依西美坦)、抗激素、抗孕激素、抗雄激素(例如，氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙酸赛普龙)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如，醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林)、睾酮5α-二氢还原酶的抑制剂(例如，非那雄胺)、法尼基转移酶抑制剂、抗侵入药剂(例如，金属蛋白酶抑制剂，例如，马立马司他（marimastat）和尿激酶型纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂)以及生长因子功能的抑制剂(这种生长因子包括，例如，EGF、FGF、血小板衍生的生长因子和肝细胞生长因子，这种抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体，例如，AVASTIN®(贝伐单抗)和ERBITUX®(西妥昔单抗)；酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂)；和

(VI) 肿瘤内科使用的抗增殖/抗肿瘤药和其联用药，例如，代谢拮抗剂(例如，抗叶酸物，例如，氨甲喋呤、氟吡啶，例如，5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、胞嘧啶阿拉伯糖苷)；插入式抗肿瘤抗生素(例如，蒽环类抗生素，例如，多柔比星、柔毛霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素、光神霉素)；铂衍生物(例如，顺铂、卡铂)；烷基化剂(例如，氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、硫替派；抗有丝分裂剂(例如，长春花生物碱，例如，长春花新碱、长春瑞宾、长春碱和长春氟宁)和紫杉烷(taxoids)，例如，TAXOL®(太平洋紫杉醇)、泰索帝(Taxotere)(多西他赛)和较新的微管药剂，例如，埃坡霉素类似物(伊沙匹隆(ixabepilone))、二氯去氧强的松（discodermolide）类似物和艾榴塞洛素类似物；拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼脂素，例如，依托泊苷和表鬼臼毒噻吩糖苷、安吖啶、托泊替康、依立替康)；细胞周期抑制剂(例如，夫拉平度(flavopyridols))；生物反应调节物和蛋白酶体抑制剂，例如，VELCADE®(硼替佐米(Bortezomib))。

如上所述，本发明的式(I)-(VI)的化合物的抗增殖效果很有价值。更具体地说，式(I)-(VI)的化合物可用于治疗各种癌症，包括(但不局限于)下列∶

-恶性肿瘤，包括前列腺、胰腺导管腺癌、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺和甲状腺恶性肿瘤；

-中枢和周围神经系统的肿瘤，包括神经母细胞瘤、恶性胶质瘤和成髓细胞瘤；和

-其它肿瘤，包括黑素瘤和多发性骨髓瘤。

由于激酶在调控细胞增殖中的关键作用，通常，抑制剂可以充当可逆性的细胞生长抑制剂，可以用于治疗特征为异常细胞增殖的任何疾病过程，例如，良性的前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神经纤维瘤、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎、血管成形术或血管手术之后的再狭窄、肥厚性瘢痕形成和炎症性肠病。

式(I)-(VI)的化合物尤其用于治疗高度出现丝氨酸-苏氨酸激酶活性的肿瘤，例如，前列腺、结肠、肺、脑、甲状腺和胰腺肿瘤。另外，本发明的化合物可以用于治疗肉瘤和儿童肉瘤。通过给予本发明化合物的组合物(或组合)，可以降低温血动物宿主的肿瘤的发展。

式(I)-(VI)的化合物还可以用于治疗其它癌性疾病(例如，急性髓性白血病)，这种疾病与通过激酶(例如，DYRK1a、CDK和GSK3β)引起的信号转导途径有关。本发明的组合物可以包含上述其它治疗剂，并且可以按照药物制剂领域众所周知的技术，例如，使用常规固体或液体溶媒或稀释剂以及适合于目标给药模式的药物添加剂类型(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂，等等)进行配制。

相应地，本发明进一步包括含有一或多种式(I)-(VI)的化合物和可药用载体的组合物。

“可药用载体”是指本领域公认的、用于给动物(尤其是哺乳动物)递送生物活性剂的介质。在本领域普通技术人员的范围之内，按照许多因素配制可药用载体。这些包括但不限于∶所配制活性剂的类型和性质；包含药剂的组合物所给予的主体；组合物的预定给药途径；和所治疗的靶向适应症。可药用载体包括水和非水液体介质，以及各种固体和半固体的剂型。除了活性剂之外，这种载体还可以包括许多不同的组分和添加剂，由于种种原因，例如，活性剂的稳定性、粘合剂等等，将这种其它组分包括在制剂中，这对于本领域普通技术人员是熟知的。合适的可药用载体的说明以及涉及其选择的因素，可以在各种容易获得的渠道中得到，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，17th Edition(1985)，本文以引证的方式结合其全部内容。

含有活性成分的本发明的药物组合物可以是适合于口服使用的形式，例如，片剂、锭剂、糖锭、水或油混悬剂、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。意图口服使用的组合物可以按照药物组合物制备领域任何已知的方法制备，并且为了提供药学精美的和适口的制剂，这种组合物可以包含一或多种选自下列的试剂：甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂。

口服使用的制剂还可以以硬明胶胶囊形式提供，在其中，活性组分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙，磷酸钙或高岭土)混合，或以软明胶胶囊形式提供，在其中，活性组分与水溶性的载体(例如，聚乙二醇)或油介质(例如，花生油，液体石蜡或橄榄油)混合。

药物组合物可以是无菌注射水溶液的形式。在可接受的溶媒和溶剂之中，可以使用的是水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂还可以是无菌注射的水包油型微乳剂，在这种微乳剂中，活性成分溶于油相中。例如，活性成分可以首先溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后，将油溶液引入到水和甘油混合物中，进行处理，形成微乳剂。

通过局部快速浓注方式，可以将注射溶液剂或微乳剂引入到患者的血液流中。或者，以保持本发明化合物的恒定循环浓度的方式，给予溶液剂或微乳剂是有利的。为了保持这种恒定浓度，可以使用连续静脉内递送装置。这种装置的例子是Deltec CADD-PLUS® Model 5400静脉泵。

药物组合物可以是肌内和皮下给药的无菌注射水溶液或油性混悬剂形式。可以按照本领域已知的方法配制这种悬浮液，使用上述那些合适的分散或湿润剂和悬浮剂。

式(I)-(VI)的化合物可以通过适合于所治疗疾病状态的任何方法给予，这取决于位点特异性治疗的需要或所递送药物的数量。对于皮肤相关的疾病，通常优选局部给药，对于癌性或癌症之前的疾病状态，优选系统治疗，尽管还包括其它递送形式。例如，可以口服递送所述化合物，例如，以片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或液体制剂形式，包括糖浆剂；局部递送，例如，以溶液剂、混悬剂、凝胶剂或软膏剂形式；舌下递送；经颊递送；胃肠外递送，例如，通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输液技术(例如，无菌注射水或非水溶液剂或混悬剂)；鼻部递送，例如，通过吸入式喷雾剂；局部递送，例如，以乳膏剂或软膏剂形式；直肠递送，例如，以栓剂形式；或脂质体递送。可以给予含有无毒的可药用溶媒或稀释剂的剂量单位制剂。可以以适合于立即释放或缓释的形式给予化合物。使用合适药物组合物，可以实现立即释放或延时释放，或特别在延时释放的情况下，可以利用装置，例如，皮下植入片或渗透泵。

局部给药的示范性组合物包括局部载体，例如Plastibase(用聚乙烯凝胶的矿物油)。

口服给药用的示范性组合物包括混悬剂，其可以包含例如赋予成块性能的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和甜味剂或调味剂，例如本领域已知的那些；和立即释放片剂，其可以包含例如微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，例如本领域已知的那些。还可以通过舌下和/或经颊给药口服递送本发明的化合物，例如，使用模制的、挤压的或冷冻干燥的片剂。示范性的组合物可以包括快速溶解的稀释剂，例如，甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。这种制剂还可以包括高分子量赋形剂，例如，纤维素(AVICEL®)或聚乙二醇(PEG)；帮助粘膜粘附的赋形剂，例如，羟丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如，Gantrez)；以及控制释放的试剂，例如，聚丙烯酸共聚物(例如，Carbopol 934)。还可以加入润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂，以便于加工和使用。

鼻部使用的气雾剂或吸入给药的示范性组合物包括：溶液剂，它可以包含，例如，苯甲醇或其它合适的防腐剂、增加吸收和/或生物利用率的吸收促进剂和/或其它增溶或分散剂，例如，本领域已知的那些。

肠胃外给药的示范性组合物包括：注射溶液剂或混悬剂，它可以包含，例如，合适的无毒、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，例如，甘露醇、1,3-丁二醇、水、Ringer溶液、等渗氯化钠溶液或其它合适的分散或湿润和悬浮剂，包括合成的单或二甘油酯和脂肪酸，包括油酸。

直肠给药的示范性组合物包括栓剂，它可以包含，例如，合适的无刺激性的赋形剂，例如，可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，它们在常规温度下是固体，但在直肠腔中液化和/或溶解，释放药物。

当给予人类主体按照本发明的化合物时，通常由处方医生来确定日剂量，同时，剂量通常根据个体患者的年龄、体重、性别和响应以及患者症状的严重程度而变化。哺乳动物的示范性的剂量可以包括：每天大约0.05至1000 mg活性化合物/kg体重、1-1000 mg/kg、1-50 mg/kg、5-250 mg/kg、250-1000 mg/kg，可以单剂量或单独的分开剂量形式给予，例如，每天1至4次。可以理解，对于任何具体主体，可以改变给药的具体剂量水平和频率，并且取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性，化合物的代谢稳定性和作用时间，主体的种类、年龄、体重、常规健康情况、性别和饮食、给药模式和时间、排泄速度、药物组合和具体疾病状态的严重程度。优选的治疗主体包括动物，最优选哺乳动物种，例如人，以及家畜，例如，狗、猫、马，等等。由此，当本文使用术语“患者”时，该术语旨在包括受蛋白激酶水平的调节影响的所有主体，最优选哺乳动物种。

如果配制固定剂量，例如，组合产品可以使用上述剂量范围之内的式(I)-(VI)化合物的剂量，以及在这种已知的抗癌剂/治疗的批准剂量范围之内的其它抗癌剂/治疗的剂量。如果组合产品不合适，例如，可以同时或顺序给予式(I)-(VI)的化合物和其它抗癌剂/治疗。如果顺序给予，本发明不局限于任何具体的给药顺序。例如，可以在给予已知的抗癌剂或治疗之前或之后给予式(I)-(VI)的化合物。

生物学试验

CK1ε和CK1δ激酶试验

在V形底384孔板中，进行激酶试验。通过在试验缓冲剂(20 mM HEPES，pH7.4，30 mM MgCl2，0.015% Brij35，以及4 mM DTT)中，加入15µl酶、底物(荧光素化的肽FL-AHA-KRRRAL-PSER-VASLPGL-OH和ATP)和试验化合物，制备得到的最终试验体积是30µl。将反应在室温下孵育22小时，向每个样品中加入45µl 35 mM EDTA，使反应终止。在Caliper LABCHIP®3000(Caliper, Hopkinton, MA)上，通过未磷酸化的底物和磷酸化的产物的电泳分离，对反应混合物进行分析。将没有酶的对照反应(100%抑制)和只有溶媒的反应(0%抑制)进行比较，计算抑制数据。在试验中，试剂的最终浓度是200 pM CK1ε或CK1δ，50µM ATP， 1.5µM FL-AHA-KRRRAL-PSER-VASLPGL-OH和 1.6% DMSO。制出剂量响应曲线以对抑制50%激酶活性所要求的浓度(IC50)进行测定。将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中(10 mM)，并评价十一个浓度。通过非线性回归分析得出IC50值。

当在上述试验中测定下列化合物时，发现它们具有表A所描述的IC50值。

制备方法

例如，本发明的化合物可以利用下面方案所举例说明的方法来制备。本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力及其它反应条件。起始材料是可商购的，或本领域普通技术人员可容易地制备。这些方案是说明性的方案，并不是指限制本领域技术人员可以用于制备本文公开的化合物的可能的技术。对本领域技术人员来说，不同方法是显而易见的。另外，为了得到目标化合物，可以用交替的顺序或排序，进行合成中的各个步骤。本文提到的所有文献以引证的方式结合它们的全部内容。

通常，由进行反应过程的人来判断完成反应过程所需要的时间，优选，借助于一些方法(例如，HPLC或TLC)监测反应所获得的信息。另外，为了得到目标化合物，可以用交替的顺序或排序，进行合成中的各个步骤。本文提到的所有文献以引证的方式结合它们的全部内容。通常，由进行反应过程的人来判断完成反应过程所需要的时间，优选，借助于一些方法(例如，HPLC或TLC)监测反应所获得的信息。为了有用于本发明，不要求反应一定完成。制备本发明使用的各种杂环的方法，可以在标准有机参考书中得到，例如，Katritzky, A.R. 等人，eds., ComprehensiveHeterocyclicChemistry, TheStructure,Reactions, SynthesisandUses, ofHeterocyclicCompounds, First Edition, Pergamon Press, New York(1984), 和 Katritzky, A.R.等人，eds., ComprehensiveHeterocyclicChemistryII, AReviewoftheLiterature1982-1995:TheStructure,Reactions, SynthesisandUses, ofHeterocyclicCompounds, Pergamon Press, New York(1996)。

除非另作说明，否则，利用与本发明的式(I)化合物一样的方式，定义化合物的各个取代基。

为了方便参考，在本文使用下列缩写：

Ac 乙酰基

AcCl 乙酰基氯

AcOH 乙酸

NH4OAc 乙酸铵

NH4OH 氢氧化铵

(Boc)2O 二碳酸二叔丁基酯

CH2Cl2或DCM 二氯甲烷

CHCl3 氯仿

CH3CN或MeCN 乙腈

DIBAL-H 二异丁基氢化铝

DIPEA或Hunig氏碱 二异丙基乙胺

DMA 二甲基乙酰胺

DMAP 二甲基氨基吡啶

DME 二甲氧基乙烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

Et2O 乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

Et3N或TEA 三乙胺

HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HCl 盐酸

K2CO3 碳酸钾

KOAc 乙酸钾

K3PO4 三盐基磷酸钾

MeLi 甲基锂

MeOH 甲醇

MsCl 甲磺酰氯

MTBE 甲基叔丁基醚

Na2CO3 碳酸钠

NaH 氢化钠

NaHCO3 碳酸氢钠

NaHMDS 六甲基二硅基氨基钠

NBS N-溴琥珀酰亚胺

NCS N-氯琥珀酰亚胺

NMP N-甲基-2-吡咯烷酮

NaOH 氢氧化钠

OXONE® 过氧化单硫酸钾

PdCl2(dppf) [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) 二氯甲烷

PdCl2(dppf) CH2Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) 二氯甲烷加合物

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TMS-Cl 三甲基氯硅烷

TosMIC 甲苯磺酰基甲基异氰酸酯

h 小时

min 分钟

L 升

mL 毫升

μL 微升

g 克

mg 毫克

mmol 毫摩尔

rt 室温

ret time HPLC保留时间

satd 饱和的

aq. 含水的

HPLC 高效液相色谱

Prep HPLC 制备反相HPLC

LC/MS 液相色谱/质谱

MS 质谱

NMR 核磁共振。

针对各个实施例和中间体报道的分析HPLC/LC-MS保留时间使用下列一般分析HPLC/LC-MS方法之一：

方法A：PHENOMENEX® Luna 2.0 × 50 mm 3 µm柱；流速0.8 mL/min；梯度时间4 min；100%溶剂A至100%溶剂B和保持100%溶剂B 1.0 min；在220 nm下监测 (溶剂A：10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA；溶剂B：90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)。

方法B：Waters BEH C18 2.0 × 50 mm 1.7 µm柱；流速1.0 mL/min；在220 nm下监测；溶剂A：含10 mM NH4OAc的5:95 CH3CN:H2O；溶剂B：含10 mM NH4OAc的95:5 CH3CN:H2O；梯度：在0% B下保持0.5 min.，0%-100% B用4 min。

方法C：Waters BEH C18 2.0 × 50 mm 1.7 µm柱；流速1.0 mL/min；在220 nm下监测；溶剂A：含10 mM NH4OAc的5:95 MeOH:H2O；溶剂B：含10 mM NH4OAc的95:5 MeOH:H2O；梯度：在0% B下保持0.5 min.，0%-100% B用4 min。

方法D：PHENOMENEX® Luna C18, 2.0 × 30 mm，3 µm柱；流速1.0 mL/min；梯度时间2.0 min；100%溶剂A至 100%溶剂B并保持100%溶剂B 1 min；在220 nm下监测 (溶剂A：5% MeOH, 95% H2O, 10 mM 乙酸铵；溶剂B：95% MeOH, 5% H2O, 10 mM 乙酸铵)。

方法E：PHENOMENEX® Luna 2.0 × 30 mm，3 µm柱；流速1.0 mL/min；梯度时间2.0 min；100%溶剂A至100%溶剂B并保持100%溶剂B 1 min；在220 nm下监测 (溶剂A：10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA；溶剂B：90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)。

方法F：PHENOMENEX® Luna C18, 2.0 × 50 mm，3 µm柱；流速0.8 mL/min；梯度时间4.0 min；100%溶剂A至100%溶剂B并保持100%溶剂B 1 min；在220 nm下监测 (溶剂A：5% MeOH, 95% H2O, 10 mM 乙酸铵；溶剂B：95% MeOH, 5% H2O, 10 mM 乙酸铵)。

方法G：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-μm柱；流速0.8 mL/min；梯度时间2.20 min.；100%溶剂A至100%溶剂B并保持100%溶剂B 1 min；在220 nm下监测 (溶剂A：含0.05% TFA的100% H2O；溶剂B：含0.05% TFA的100% CH3CN)。

方法H：PHENOMENEX® Luna C18, 2.0 × 50 mm, 3 µm柱；流速0.8 mL/min；梯度时间4.0 min；100%溶剂A至100%溶剂B并保持100%溶剂B 1 min；在220 nm下监测 (溶剂A：5% MeOH, 95% H2O, 10 mM 乙酸铵；溶剂B：95% MeOH, 5% H2O, 10 mM 乙酸铵)。

方法I：SUPELCO® Ascentis Express 4.6 × 50 mm 2.7 µm C18柱；流速4.0 mL/min，梯度时间4.0 min；100%溶剂A至100%溶剂B并保持100%溶剂B 1 min；在220 nm下监测 (溶剂A：5% 乙腈, 95% H2O, 10 mM 乙酸铵；溶剂B：95% 乙腈, 5% H2O, 10 mM 乙酸铵)。

方法J：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-μm颗粒；流动相A：含10 mM 乙酸铵的5:95 乙腈:水；流动相B：含10 mM 乙酸铵的95:5 乙腈:水；温度：50℃；梯度：0-100% B用3分钟，然后在100% B下保持0.75-分钟；流量：1.11 mL/min。

方法K：SunFire C18 4.6 mm × 150 mm, 3.5µ柱；流速1mL/min；梯度时间15 min；10%溶剂B至100%溶剂B；在254 nm和220 nm下监测 (溶剂A：5% 乙腈, 95% 水, 0.05% TFA；溶剂B：95% 乙腈, 5% 水, 0.05% TFA)。

方法L：XBridge Phenyl 4.6 mm × 150 mm, 3.5µ柱；流速1mL/min；梯度时间15 min；10%溶剂B至100%溶剂B；在254 nm和220 nm下监测(溶剂A：5% 乙腈, 95% 水, 0.05% TFA；溶剂B：95% 乙腈, 5% 水, 0.05% TFA)

方法M：SunFire C 8 4.6mm × 150 mm, 3.5µ柱；流速1mL/min；梯度时间23 min；100%溶剂A至100%溶剂B并保持100%溶剂B 5 min；在254 nm和220 nm下监测 (溶剂A：5% 乙腈, 95% 水, 0.05% TFA溶剂B：95% 乙腈, 5% 水, 0.05% TFA)

方法N：XBridge Phenyl 4.6 mm × 150 mm, 3.5µ柱；流速1mL/min；梯度时间23 min；100% 流动相A至100% 流动相B并保持100%溶剂B 5 min. 在254 nm和220 nm下监测 (溶剂A：5% 乙腈, 95% 水, 0.05% TFA；溶剂B：95% 乙腈, 5% 水, 0.05% TFA)。

方案1

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中间体1

N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺

中间体1A：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺

向6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺 (12.0 g, 71.2 mmol)的DMA (119 mL)溶液加入乙酰基氯 (5.57 mL, 78 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1 h。使用饱和NaHCO3水溶液将它淬灭至pH ~8。将产生的沉淀滤出并使用水洗涤滤饼。将粗产物风干，随后在高真空下干燥以提供棕褐色固体形式的中间体1A (14 g, 93%)。HPLC保留时间：2.68 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 211.07 [M+H]⁺。

中间体1：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺

向中间体1A (8.68 g, 41.2 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (12.69 g, 49.5 mmol)和乙酸钾 (10.11 g, 103 mmol)的1,4-二氧杂环己烷 (137 mL)的脱气悬浮液加入PdCl2(dppf) (3.02 g, 4.12 mmol)。将反应混合物再次脱气5 min。将回流冷凝器与圆底烧瓶连接并在100℃下在油浴中将反应加热16 h。然后，将其冷却至室温并通过CELITE®。使用大量的MeOH洗涤滤饼。向混合的滤液加入活性炭并使溶液再次通过CELITE®。将滤液在减压下蒸发至接近干燥以提供剩余物，向其加入己烷:Et2O的1:1混合物以沉淀析出固体，将其滤出。然后，将该固体悬浮在最小量的CH2Cl2中并将悬浮液滤出以提供白色固体形式的中间体1。HPLC保留时间：1.44 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 221.10 [M+H]⁺，相应硼酸。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.35 (s, 12H)。

方案2

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中间体2

4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (50.0 g, 248 mmol)的CH2Cl2 (500 mL)溶液加入Et3N (41.6 mL, 298 mmol)，随后在0℃下滴加甲磺酰氯 (21.30 mL, 273 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1 h，然后使用饱和NaHCO3水溶液 (200 mL)淬灭。将两层分离并使用水 (3 × 100 mL)和盐水洗涤有机层。将有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩以提供浅黄色固体形式的中间体2 (67.3 g, 97%产率)。HPLC保留时间：3.23 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 302.1 [M+Na]⁺。¹H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm 4.88 (dt, J=7.7, 4.0 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J=13.4, 7.2, 4.0 Hz, 2H), 3.30 (ddd, J=13.6, 8.2, 3.8 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.82 (ddd, J=12.7, 8.7, 4.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。

方案3

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中间体3

4-(5-溴-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

中间体3A：4-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

根据PCT公开号WO 2010/091409 (PCT/US2010/023637)中描述的步骤合成中间体3A。向4-(4-氟苯基)-1H-咪唑(10.0 g, 61.7 mmol)的NMP (154 mL)溶液加入NaH (60% 悬浮液，于矿物油中, 10.61 g, 265 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌45 min。在20 min内向其中滴加中间体2 (79 g, 284 mmol)的NMP (150 mL)溶液。在80℃下将产生的混合物在油浴中加热16 h。然后，将它冷却至室温，使用约1 L 水稀释并使用EtOAc (4 × 200 mL)萃取。使用水 (5 × 100 mL)和盐水洗涤混合的有机物。将有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤，在减压下浓缩并通过硅胶色谱纯化(300 g Thomson BIOTAGE®柱，使用5% EtOAc/CH2Cl2洗脱以分离未反应的中间体2，然后用5% MeOH/CH2Cl2洗脱)以提供浅黄色固体形式的所需中间体3A (19.5 g, 92%产率)。HPLC保留时间：3.06 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 346.14 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 4.44 - 4.20 (m, 3H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 3.03 (ddd, J=13.4, 9.9, 3.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.15 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.89 (qd, J=12.4, 4.3 Hz, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 9H)。

中间体3：4-(5-溴-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向中间体3A (10.47 g, 30.3 mmol)的CH2Cl2 (152 mL)溶液加入N-溴琥珀酰亚胺 (5.93 g, 33.3 mmol)并将反应在室温下搅拌40 min.，此后将溶剂在减压下蒸发。通过硅胶色谱(300 g Thomson BIOTAGE®柱，使用50% EtOAc/CH2Cl2洗脱)纯化粗物质以提供白色固体形式的中间体3 (8.12 g, 63.2%产率)。HPLC保留时间：3.62 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 424.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.04 (s, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 4.37 (br. S., 1H), 4.28 (tt, J=12.0, 3.8 Hz, 2H), 2.91 (br. S., 2H), 2.18 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.89 (qd, J=12.5, 4.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 9H)。

方案4

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中间体4

4-(5-溴-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

中间体4A：4-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

与中间体3A类似，通过使2-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑与中间体2反应合成中间体4A。HPLC保留时间：3.29 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 386.22 [M+H]⁺。

中间体4：4-(5-溴-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

与中间体3类似，通过使中间体4A与N-溴琥珀酰亚胺反应合成中间体4。HPLC保留时间：3.63 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 464.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 4.68 (br. s., 1H), 4.13 (d, J=10.3 Hz, 2H), 2.93 (br. s., 2H), 2.45 - 2.26 (m, 2H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 1.89 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 9H), 1.02 - 0.95 (m, 3H)。

方案5

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中间体5

4-(5-溴-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

中间体5A：2-氨基-1-(4-氟苯基)乙酮，HCl

根据PCT公开号WO 2009/137081 (PCT/US2009/002845)中描述的步骤合成中间体5A。向2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮 (6.57 g, 30.3 mmol)的CHCl3 (65.5 mL)溶液加入六亚甲基四胺 (4.37 g, 30.8 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16 h，然后滤出。将由此收集的白色固体悬浮在MeOH (130 mL)中并向其加入浓 HCl (约8.6 mL)。将该均匀反应混合物回流4 h。经冷却，将无机物滤出并使用MeOH (~30 mL)洗涤滤饼。将混合的滤液在减压下浓缩以提供固体，将其在高真空下干燥2 h。然后，通过硅胶色谱(Thomson BIOTAGE®柱，使用梯度为5%至20%的MeOH的CH2Cl2溶液洗脱)将其纯化以提供红色固形式的所需产品。将该固体悬浮在最少量的CH2Cl2中并滤出以提供无色固体形式的中间体5A (5.44 g, 95%产率)。HPLC保留时间：0.90 min. (方法D)。MS(ES)：m/z= 136.05 [M+H]⁺。

中间体5B：N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)乙酰胺

根据PCT公开号WO 2009/137081 (PCT/US2009/002845)中描述的步骤合成中间体5B。向2-氨基-1-(4-氟苯基)乙酮，HCl，中间体5A (5.442 g, 28.7 mmol)的THF (115 mL)悬浮液加入TEA (8.00 mL, 57.4 mmol)，随后加入Ac2O (4.52 mL, 47.9 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1 h，然后滤出以去除无机物。将滤液放在分液漏斗中并使用水 (×3)和盐水洗涤。将有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩以提供固体形式的中间体5B (4.25 g, 76%产率)。HPLC保留时间：1.63 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 218.07 [M+Na]⁺。

中间体5C：4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑

根据PCT公开号WO 2009/137081 (PCT/US2009/002845)中描述的步骤合成中间体5C。在Dean和Stark条件下将中间体5B (4.254 g, 21.79 mmol)、AcONH4 (10.73 g, 139 mmol)和AcOH (20.48 mL, 358 mmol)的二甲苯 (325 mL)悬浮液回流14 h以共沸蒸馏出水。然后，在减压下将反应混合物浓缩至干燥。使用饱和NaHCO3水溶液淬灭产生的粗油状物。使用EtOAc (×3)萃取水层并使用水和盐水洗涤混合的有机物。将有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤，在减压下浓缩并通过硅胶色谱纯化 (240 g Thomson BIOTAGE®柱，使用梯度为1%至5%的MeOH的CH2Cl2溶液洗脱)以提供固体形式的中间体5C (2.7 g, 70.3%产率)。HPLC保留时间：2.18 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 177.11 [M+H]⁺。

中间体5D：4-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

与中间体3A类似，通过使中间体5C与中间体2反应合成中间体5D。HPLC保留时间：3.048 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 360.14 [M+H]⁺。

中间体5：4-(5-溴-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

与中间体3类似，通过使中间体5D与N-溴琥珀酰亚胺反应合成中间体5。HPLC保留时间：3.331 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 439.97 [M+H]⁺。

中间体5E：5-溴-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑

与中间体3类似，通过使中间体5C与N-溴琥珀酰亚胺反应合成中间体5E。HPLC保留时间2.68 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 257.04 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.51 (br. s, 1H), 7.73 (dd, J=8.2, 5.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J=8.9 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H)。

方案6

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中间体6

3-(5-溴-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

中间体6A：3-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

与中间体3A类似，通过使4-(4-氟苯基)-1H-咪唑与市售3-((甲基磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯反应合成中间体6A。HPLC保留时间3.00 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 318.22 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.47 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.52 (dd, J=9.7, 8.2 Hz, 2H), 4.14 (dd, J=9.9, 4.6 Hz, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 10H)。

中间体6：3-(5-溴-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

与中间体3类似，通过使中间体6A与N-溴琥珀酰亚胺反应合成中间体6。HPLC保留时间3.73 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 398.13 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 5.17 - 5.03 (m, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 2H), 4.29 (dd, J=9.7, 5.4 Hz, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 9H)。

方案7

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中间体7

4-(2-(5-溴-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)乙基)吗啉

中间体7A：4-(2-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)乙基)吗啉

根据PCT公开号WO 2009/152825 (PCT/DK2009/050134)中描述的步骤合成中间体7A。在氮气下将250 mL圆底烧瓶填充DMSO (83 mL, 1172 mmol)。向其以逐滴方式加入甲基锂 (8.48 mL, 13.57 mmol)。将该混合物在室温下搅拌40 min以产生二甲亚砜的碳负离子(dimsyl anion)。同时，在另一圆底烧瓶中制备4-(4-氟苯基)-1H-咪唑(2.0 g, 12.33 mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉 (2.214 g, 14.80 mmol)的DMSO (24.67 mL)溶液。在室温下将后面的溶液滴加至产生的二甲亚砜的碳负离子。将产生的反应混合物在80℃下加热16 h。然后，将其冷却至室温，使用~1 L 水稀释并使用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。使用水 (5 × 100 mL)和盐水洗涤混合的有机物。将有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤，在减压下浓缩并通过硅胶色谱纯化 (240 g Thomson BIOTAGE®柱，使用20% EtOAc/CH2Cl2洗脱以分离未反应的4-(4-氟苯基)-1H-咪唑，然后使用100% EtOAc洗脱)以提供褐色固体形式的中间体7A (1.763 g, 51.9%产率)。HPLC保留时间1.48 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 276.16 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 4.15 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 4H), 2.79 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 4H)。

中间体7：4-(2-(5-溴-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)乙基)吗啉

与中间体3类似，通过使中间体7A与N-溴琥珀酰亚胺反应合成中间体7。HPLC保留时间2.40 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 355.99 [M+H]⁺。

方案8

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中间体8

4-(5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

中间体8A：4-(5-(2-乙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向中间体3 (5.75 g, 13.55 mmol)、中间体1 (7.37 g, 24.39 mmol)和2M的K3PO4水溶液 (20.33 mL, 40.7 mmol)的1,4-二氧杂环己烷 (108 mL) 脱气混合物加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物 (0.553 g, 0.678 mmol)。将反应混合物再次脱气5 min。将回流冷凝器与圆底烧瓶连接并在80℃下将反应在油浴中加热16 h。将反应冷却至室温并将无机物滤出。使用1,4-二氧杂环己烷和5% MeOH的CH2Cl2溶液洗涤滤饼。将混合的滤液在减压下浓缩至接近干燥。使用水稀释产生的剩余物并使用5%的MeOH的CH2Cl2溶液(3 × 60 mL)萃取。使用盐水洗涤混合的有机物。将有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤，在减压下浓缩并通过硅胶色谱纯化 (300 g Thomson BIOTAGE®柱，使用5% MeOH的CH2Cl2溶液洗脱)以提供褐色固体。使用最小量的CH2Cl2研磨它以提供白色固体形式的中间体8A (2.90 g, 41.2%产率)。HPLC保留时间3.28 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 520.19 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (dd, J=9.3, 0.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 2H), 7.18 - 7.02 (m, 3H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 4.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.18 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.03 (d, J=10.3 Hz, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 10H)。

中间体8B：6-(4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

向中间体8A (2.96 g, 5.69 mmol)的MeOH (56.9 mL)溶液加入氯化氢 (4M的1,4-二氧杂环己烷溶液, 42.7 mL, 171 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16 h。在减压下蒸发挥发物并使用饱和NaHCO3水溶液小心淬灭剩余物至pH ~8。使用5% MeOH的CH2Cl2溶液 (2 × 50 mL)萃取水层并使用盐水洗涤混合的有机物。将有机相在无水硫酸镁上干燥并在减压下浓缩以提供浅黄褐色固体形式的中间体8B (1.99 g, 93%)。HPLC保留时间：2.00 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 378.13 [M+H]⁺。

中间体8：4-(5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向中间体8B (1.99 g, 5.27 mmol)的CH2Cl2 (52.7 mL)溶液加入(Boc)2O (1.15 g, 5.27 mmol)和DMAP (0.064 g, 0.527 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45 min并使用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将两层分离并使用5% MeOH的CH2Cl2溶液(3×30 mL)反萃水层。使用盐水洗涤混合的有机物。将有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩以提供浅黄褐色固体形式的中间体8 (2.40 g, 95%产率)。HPLC保留时间：2.99 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 478.13 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.70 (dd, J=9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 3H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J=12.3 Hz, 3H), 2.00 (d, J=10.3 Hz, 2H), 1.86 (dd, J=12.2, 4.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。

中间体9

4-(5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

中间体9A：4-(5-(2-乙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

与中间体8A类似，通过使中间体1与中间体4反应合成中间体9A。HPLC保留时间：3.22 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 560.18 [M+H]⁺。

中间体9B：6-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

与中间体8B类似，通过使中间体9A与氯化氢 (4M的1,4-二氧杂环己烷溶液)反应合成中间体9B。HPLC保留时间：2.03 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 418.17 [M+H]⁺。

中间体9：4-(5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

与中间体8类似，通过使中间体9B与(Boc)2O反应合成中间体9。HPLC保留时间：3.77 min. (方法P)。MS(ES)：m/z= 518.40 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.43 (br. s., 1H), 2.75 (br. s., 2H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.90 (br. s., 4H), 1.34 - 1.23 (m, 9H), 1.10 - 0.94 (m, 4H)。

中间体10

4-(5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

中间体10A：4-(5-(2-乙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

与中间体8A类似，通过使中间体1与中间体5反应合成中间体10A。HPLC保留时间：3.04 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 534.16 [M+H]⁺。

中间体10B：6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

与中间体8B类似，通过使中间体10A与氯化氢 (4M的1,4-二氧杂环己烷溶液)反应合成中间体10B。HPLC保留时间：1.90 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 392.12 [M+H]⁺。

中间体10：4-(5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

与中间体8类似，通过使中间体10B与(Boc)2O反应合成中间体10。HPLC保留时间：2.58 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 492.18 [M+H]⁺。

方案9

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中间体11

3-(5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

中间体11A：3-(5-(2-乙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

与中间体8A类似，通过使中间体1与中间体6反应合成中间体11A。HPLC保留时间3.26 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 392.24 [M+H]⁺。

中间体11B：6-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

与中间体8B类似，通过使中间体11A与氯化氢 (4M的1,4-二氧杂环己烷溶液)反应合成中间体11B。HPLC保留时间2.09 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 350.20 [M+H]⁺。

中间体11：3-(5-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

与中间体8类似，通过使中间体11B与(Boc)2O反应合成中间体11。HPLC保留时间2.80 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 450.24 [M+H]⁺。

方案10

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中间体12

6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

中间体12A：N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺

与中间体8A类似，通过使中间体1与中间体7反应合成中间体12A。HPLC保留时间2.53 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 450.11 [M+H]⁺。

中间体12：6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

向中间体12A (0.6 g, 1.335 mmol)的MeOH (13.35 mL)溶液加入氯化氢 (4M的二氧杂环己烷溶液, 10.01 mL, 40.0 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16 h。在减压下蒸发挥发物并使用饱和NaHCO3水溶液淬灭剩余物。使用10%的MeOH的CH2Cl2溶液(3 × 30 mL)萃取水层。使用盐水洗涤混合的有机物。将有机相在无水硫酸镁上干燥并在减压下浓缩以提供褐色固体形式的中间体12 (0.517 g, 95%产率)。HPLC保留时间2.02 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 408.08 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 3H), 7.12 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.14 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.44 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.28 (br. s., 4H)。

方案11

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中间体13

6-(2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

中间体13A：N-(6-(2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺

与中间体8A类似，通过使中间体1与市售3-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶反应合成中间体13A。HPLC保留时间2.76 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 387.14 [M+H]⁺。

中间体13：6-(2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

与中间体12类似，通过使中间体13A与氯化氢 (4M的1,4-二氧杂环己烷溶液)反应合成中间体13。HPLC保留时间2.205 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 345.16 [M+H]⁺。

方案12

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中间体14

(2-(异烟酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)硼酸

中间体14A：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

向6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺 (1.0 g, 5.75 mmol)的DMF (16.44 mL)溶液加入异烟酸 (1.417 g, 11.51 mmol)、 HATU (4.38 g, 11.51 mmol)和Hunig氏碱 (4.02 ml, 23.02 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16 h，然后使用水 (200 mL)稀释。将产生的沉淀滤出，使用大量的水洗涤，然后在高真空下干燥以提供浅黄色固体形式的所需产品14A (1.49 g, 95%产率)。HPLC保留时间2.552 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 274.11 [M+H]⁺。

中间体14：(2-(异烟酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)硼酸

向中间体14 A (1.49 g, 5.44 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (2.074 g, 8.17 mmol)和乙酸钾 (1.336 g, 13.61 mmol)的1,4-二氧杂环己烷 (36.3 mL)脱气悬浮液加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物 (0.445 g, 0.544 mmol)。将反应混合物再次脱气5 min。将回流冷凝器与圆底烧瓶连接并将反应在100℃油浴中加热16 h。然后，将反应混合物冷却至室温并用于Suzuki偶联步骤而不进行任何后处理。HPLC保留时间0.45 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 284.12 [M+H]⁺。

方案13

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中间体15

N-(2-(4-氟苯基)-6-(甲基磺酰基)-[3,6'-联咪唑并[1,2-b]哒嗪]-2'-基)异烟酰胺

中间体15A：3-溴-2-(4-氟苯基)-6-(甲硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体3类似，通过使市售2-(4-氟苯基)-6-(甲硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪与N-溴琥珀酰亚胺反应合成中间体15A。HPLC保留时间4.216 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 338.06 [M+H]⁺。

中间体15 B：N-(2-(4-氟苯基)-6-(甲硫基)-[3,6'-联咪唑并[1,2-b]哒嗪]-2'-基)异烟酰胺

与中间体8A类似，通过使中间体15A与中间体14反应合成中间体15B。HPLC保留时间3.596 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 497.20 [M+H]⁺。

中间体15：N-(2-(4-氟苯基)-6-(甲基磺酰基)-[3,6'-联咪唑并[1,2-b]哒嗪]-2'-基)异烟酰胺

向中间体15B (0.27 g, 0.544 mmol)的CH2Cl2 (15 mL)和 MeOH (15 mL)溶液相继添加饱和NaHCO3水溶液 (6.75 mL, 0.544 mmol)和OXONE® (1.504 g, 2.447 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16 h，然后转移至分液漏斗。将两层分离并使用CH2Cl2将水层萃取两次。使用盐水洗涤混合的有机物。将有机相在无水硫酸镁上干燥并在减压下浓缩以提供褐色固体形式的中间体15 (0.282 g, 98%产率)。HPLC保留时间3.396 min. (方法H)。MS(ES)：m/z= 529.20 [M+H]⁺。

化合物1

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

向中间体8 (0.425 g, 0.890 mmol)、异烟酸 (0.219 g, 1.780 mmol)和HATU (0.677 g, 1.780 mmol)的DMF (8.90 mL)溶液加入Hunig氏碱 (0.622 mL, 3.56 mmol)并将反应在室温下搅拌16 h。然后，使用饱和NaHCO3水溶液将它淬灭并将产生的沉淀滤出。使用水洗涤滤饼，然后风干以提供中间体酰胺。

向该酰胺的CH2Cl2溶液 (4 mL)加入TFA (1 mL)并将反应在室温下搅拌30 min。将挥发物在减压下蒸发，将剩余物溶于DMF并通过使用下列条件的制备LC/MS纯化物质：柱：Waters XBridge C18, 19 × 150 mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18, 19 × 10 mm，5-μm颗粒；流动相A：含20-mM 乙酸铵的水；流动相B：含20-mM 乙酸铵的95:5 甲醇:水；梯度：5-100% B时间为30分钟，然后在100% B下保持5-分钟；流量：20 mL/min。将包含所需产品的级分(0.095 g, 21%产率)混合并通过离心蒸发干燥。HPLC保留时间1.94 min., 3.31 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 483.40 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.12 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.01 - 8.88 (m, 3H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.25 - 8.11 (m, 3H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.63 (m, 1H), 3.47 (br. S., 1H), 3.14 - 2.96 (m, 2H), 2.38 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 2H)。

化合物2

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

向化合物1 (0.033 g, 0.068 mmol)和甲醛 (37%水溶液, 0.031 mL, 0.410 mmol)的MeOH (0.68 mL)和CH2Cl2 (0.68 mL)溶液加入氰基硼氢化钠 (0.036 g, 0.547 mmol)和乙酸 (3.92 µL, 0.068 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16 h并在减压下蒸发挥发物。将剩余物溶于DMF并通过使用下列条件的制备LC/MS纯化：柱：Waters XBridge C18, 19 × 200 mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18, 19 × 10 mm，5-μm颗粒；流动相A：含20-mM 乙酸铵的水；流动相B：含20-mM 乙酸铵的95:5 乙腈:水；梯度：10-100% B时间为20分钟，然后在100% B下保持4-分钟；流量：25 mL/min。将包含所需产品的级分(0.0245 g, 72.1%产率)混合并通过离心蒸发干燥。HPLC保留时间1.80 min.，3.87 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 497.27 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (d, J=5.8 Hz, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.46 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.85 (d, J=11.9 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)。

与化合物2类似，通过使化合物1与相应醛反应合成表1中描述的化合物。

化合物5

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(异噁唑-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

向化合物1 (0.035 g, 0.073 mmol)、异噁唑-3-甲酸 (0.016 g, 0.145 mmol)和HATU (0.055 g, 0.145 mmol)的DMF (1.451 mL)溶液加入Hunig氏碱 (0.051 mL, 0.290 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16 h。通过使用下列条件的制备LC/MS将它纯化：柱：Waters XBridge C18，19 × 200 mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18，19 × 10 mm，5-μm颗粒；流动相A：含20-mM 乙酸铵的水；流动相B：含20-mM 乙酸铵的95:5 甲醇:水；梯度：45-85% B时间为20分钟，然后在100% B下保持5-分钟；流量：20 mL/min。将包含所需产品的级分 (0.0128 g, 30.6%产率)混合并通过离心蒸发干燥。HPLC保留时间2.16 min.，3.55 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 578.20 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.86 (br. s, 1H), 9.12 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.88 - 8.78 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 6.86 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 4.03 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.21 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 2H)。

与化合物5类似，通过使化合物1与相应羧酸反应合成表2中描述的化合物。

化合物7

(R)-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

将化合物1 (0.035 g, 0.073 mmol)和(R)-2-(三氟甲基)环氧乙烷 (0.041 g, 0.363 mmol)的DMF (1.451 mL)溶液在室温下搅拌16 h。通过使用下列条件的制备LC/MS将它纯化：柱：Waters XBridge C18，19 × 200 mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18，19 × 10 mm，5-μm颗粒；流动相A：含20-mM 乙酸铵的水；流动相B：含20-mM 乙酸铵的95:5 甲醇:水；梯度：45-85% B时间为20分钟，然后在100% B下保持5-分钟；流量：20 mL/min。将包含所需产品的级分 (0.018 g, 41.7%产率)混合并通过离心蒸发干燥。HPLC保留时间3.77 min. (方法C)。MS(ES)：m/z= 595.20 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 - 8.78 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.47 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.01 (t, J=9.9 Hz, 2H), 2.20 - 1.98 (m, 6H), 1.90 (s, 2H)。

与化合物7类似，通过使化合物1与相应环氧化物反应合成表3中描述的化合物。

化合物9

2-氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

与化合物1类似，通过使中间体8与2-氟异烟酸反应，随后使用TFA将Boc基团脱保护合成化合物9。HPLC保留时间1.96 min.，3.40 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 501.40 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.06 (m, 2H), 7.98 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 4.15 (tt, J=11.8, 3.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.46 (t, J=11.4 Hz, 2H), 1.96 (d, J=9.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 3H)。

化合物10

2-氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

与化合物2类似，通过使化合物9与3,3,3-三氟丙醛反应合成化合物10。HPLC保留时间2.65 min.， 4.10 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 597.42 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.02 (s, 1H), 8.75 - 8.62 (m, 2H), 8.50 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 1H), 7.99 (dt, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.24 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 3.70 (br. s., 1H), 3.37 (br. s, 1H), 3.16 (br. s, 1H), 2.97 - 2.78 (m, 2H), 2.42 (br. s., 1H), 2.30 (br. s., 1H)。

与化合物10类似，通过使化合物9与相应醛反应合成表4中描述的化合物。

化合物33

2-氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(3-氟丙基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

向化合物9 (0.035 g, 0.070 mmol)和1-氟-3-碘丙烷 (0.066 g, 0.350 mmol)的DMF (1.40 mL)溶液加入Hunig氏碱 (0.073 mL 0.420 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3 h。通过使用下列条件的制备LC/MS将它纯化：柱：Waters XBridge C18，19 × 200 mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18，19 × 10 mm，5-μm颗粒；流动相A：含20-mM 乙酸铵的水；流动相B：含20-mM 乙酸铵的95:5 乙腈:水；梯度：40-100% B时间为20分钟，然后在100% B下保持4-分钟；流量：25 mL/min。将包含所需产品的级分 (0.012 g, 28.7%产率)混合并通过离心蒸发干燥。HPLC保留时间2.19 min.，3.91 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 561.30 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (dd, J=8.5, 5.8 Hz, 2H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 4.53 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.43 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J=10.7 Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.08 - 1.89 (m, 6H), 1.89 - 1.72 (m, 3H)。

与化合物33类似，通过使化合物9与相应烷基卤化物反应合成表5中描述的化合物。

化合物36

N-(6-(1-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

向化合物9 (0.018 g, 0.036 mmol)的EtOH (0.719 ml)溶液加入丙烯腈 (9.82 µL, 0.144 mmol)和Hunig氏碱 (0.038 mL, 0.216 mmol)。将反应混合物在60℃下的油浴中加热16 h。将产生的沉淀滤出并通过使用下列条件的制备LC/MS纯化滤饼：柱：Waters XBridge C18，19 × 200 mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18，19 × 10 mm，5-μm颗粒；流动相A：含20-mM 乙酸铵的水；流动相B：含20-mM 乙酸铵的95:5 甲醇:水；梯度：50-100% B时间为13分钟，然后在100% B下保持4-分钟；流量：20 mL/min。将包含所需产品的级分(0.01 g, 48.2%产率)混合并通过离心蒸发干燥。HPLC保留时间2.32 min.，3.77 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 554.28 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 4.10 (br. s., 1H), 2.99 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.59 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.11 - 1.94 (m, 6H)。

化合物37

(R)-2-氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

向化合物9 (0.035 g, 0.070 mmol)的DMF溶液加入(R)-2-(三氟甲基)环氧乙烷 (0.039 g, 0.350 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3 h。通过使用下列条件的制备LC/MS纯化粗物质：柱：Waters XBridge C18，19 × 200 mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18，19 × 10 mm，5-μm颗粒；流动相A：含20-mM 乙酸铵的水；流动相B：含20-mM 乙酸铵的95:5 乙腈:水；梯度：40-80% B时间为12分钟，然后在100% B下保持5-分钟；流量：20 mL/min。将包含所需产品的级分 (0.011 g, 24.51%产率)混合并通过离心蒸发干燥。HPLC保留时间2.49 min.，3.98 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 613.20 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 6.15 (br. s., 1H), 4.11 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J=9.8 Hz, 2H), 2.19 - 1.97 (m, 6H)。

与化合物37类似，通过使化合物9与相应环氧化物反应合成表6中描述的化合物。

化合物39

2-氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(异噁唑-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

与化合物5类似，通过使化合物9与异噁唑 3-甲酸反应合成化合物39。HPLC保留时间2.39 min.，3.76 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 596.20 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.21 - 7.07 (m, 3H), 6.86 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.03 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.21 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.14 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H)。

与化合物39类似，通过使化合物9与相应羧酸反应合成表7中描述的化合物。

化合物74

N-(6-(1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

向化合物9 (0.035 g, 0.070 mmol)和环丙烷磺酰基氯 (0.020 g, 0.140 mmol)的DMF (1.40 mL)溶液加入Hunig氏碱 (0.037 mL, 0.210 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3 h。通过使用下列条件的制备LC/MS将它纯化：柱：Waters XBridge C18，19 × 200 mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18，19 × 10 mm，5-μm颗粒；流动相A：含20-mM 乙酸铵的水；流动相B：含20-mM 乙酸铵的95:5 乙腈:水；梯度：30-70% B时间为12分钟，然后在100% B下保持5-分钟；流量：20 mL/min。将包含所需产品的级分(0.014 g, 29.5%产率)混合并通过离心蒸发干燥。HPLC保留时间2.49 min.，3.79 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 605.20 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.96 (br. s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.22 - 7.06 (m, 3H), 4.38 - 4.19 (m, 1H), 3.71 (d, J=12.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.87 (m, 3H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.23 - 2.02 (m, 4H), 1.06 - 0.85 (m, 4H)。

化合物75

4-(5-(2-(2-氟异烟酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸新戊酯

向化合物9 (0.035 g, 0.070 mmol)和氯甲酸新戊基酯 (0.032 g, 0.210 mmol)的DMF (1.40 mL) 溶液加入Hunig氏碱 (0.049 mL, 0.280 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3 h。通过使用下列条件的制备LC/MS将它纯化：柱：Waters XBridge C18，19 × 200 mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18，19 × 10 mm，5-μm颗粒；流动相A：水；流动相B：甲醇；缓冲剂：20-mM 乙酸铵；梯度：30-95% B时间为19.5分钟，然后在95% B下保持14.0分钟；流量：20 mL/min。将包含所需产品的级分 (0.0105 g, 24.43%产率)混合并通过离心蒸发干燥。HPLC保留时间2.97 min., 4.30 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 615.30 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.96 (br. s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.04 - 7.90 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 4.44 - 4.27 (m, 1H), 4.12 (d, J=13.4 Hz, 2H), 3.71 (br. s., 2H), 2.90 (s, 2H), 2.84 (br. s., 1H), 2.75 (s, 1H), 2.08 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 0.92 (s, 9H)。

与化合物75类似，通过使化合物5与相应氯甲酸酯反应合成表8中描述的化合物。

化合物78

4-(5-(2-(2-氟异烟酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸环丙基甲基酯

向环丙基甲醇 (8.29 µl, 0.105 mmol)的THF (1.40 mL)溶液相继加入Hunig氏碱 (0.037 mL, 0.210 mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯 (0.022 g, 0.105 mmol)并将反应在室温下搅拌16 h。然后，向该溶液添加化合物9 (0.035 g, 0.070 mmol)的DMF (1 mL)溶液。将产生的反应混合物搅拌90 min.，然后通过使用下列条件的制备LC/MS纯化：柱：Waters XBridge C18，19 × 200 mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18，19 × 10 mm，5-μm颗粒；流动相A：含20-mM 乙酸铵的水；流动相B：含20-mM 乙酸铵的95:5 乙腈:水；梯度：30-100% B时间为20分钟，然后在100% B下保持4-分钟；流量：20 mL/min。将包含所需产品的级分(14.3 mg, 34.2%产率)混合并通过离心蒸发干燥。HPLC保留时间2.76 min., 4.16 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 599.20 [M+H]⁺。

与化合物78类似，通过使化合物9与相应氯甲酸酯反应合成表9中描述的化合物，所述氯甲酸酯通过使氯甲酸4-硝基苯基酯与相应醇反应原位产生。

化合物87

2,6-二氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

与化合物1类似，通过使中间体8与2,6-二氟异烟酸反应，随后使用TFA将Boc基团脱保护合成化合物87。HPLC保留时间3.18 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 519.21 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.07 (s, 1H), 8.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 - 8.31 (m, 1H), 8.20 - 8.04 (m, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.25 - 7.09 (m, 3H), 4.65 - 4.49 (m, 1H), 3.43 (br. s., 1H), 3.03 (q, J=12.0 Hz, 2H), 2.31 (d, J=13.1 Hz, 2H), 2.24 - 2.06 (m, 2H)。

化合物88

2,6-二氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(3-氟丙基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

与化合物33类似，通过使化合物87与1-氟-3-碘丙烷反应合成化合物88。HPLC保留时间2.53 min.，4.13 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 579.30 [M+H]⁺。 ¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.02 (br. s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 1H), 8.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 3H), 4.53 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.43 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.10 (dt, J=15.3, 7.9 Hz, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 2H), 2.38 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.10 - 1.88 (m, 8H), 1.87 - 1.71 (m, 2H)。

与化合物88类似，通过使化合物87与相应烷基卤化物反应合成表10中描述的化合物。

化合物90

(R)-2,6-二氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

与化合物7类似，通过使化合物87与(R)-2-(三氟甲基)环氧乙烷反应合成化合物90。HPLC保留时间2.73 min., 4.17 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 631.20 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.24 - 7.06 (m, 3H), 6.14 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.11 (br. s, 2H), 3.01 (t, J=9.9 Hz, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.19 - 1.97 (m, 6H)。

与化合物90类似，通过使化合物87与相应环氧化物反应合成表11中描述的化合物。

化合物92

2,6-二氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

与化合物2类似，通过使化合物87与3,3,3-三氟丙醛反应合成化合物92。HPLC保留时间2.91 min.，4.29 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 615.30 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03 (br. s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.56 - 7.40 (m, 2H), 7.23 - 7.05 (m, 3H), 4.11 (br. s., 1H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.90 (s, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.50 - 2.37 (m, 3H), 2.02 (d, J=6.7 Hz, 7H)。

化合物93

2,6-二氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(异噁唑-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

与化合物5类似，通过使化合物87与异噁唑3-甲酸反应合成化合物93。HPLC保留时间2.61 min.，3.67 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 614.20 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.02 (s, 1H), 9.12 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.47 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 4H), 6.86 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 1H), 4.03 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.24 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.21 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.14 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 2H)。

与化合物93类似，通过使化合物87与相应羧酸反应合成表12中描述的化合物。

化合物95

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺

与化合物1类似，通过使中间体8与4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸反应，随后使用TFA将Boc基团脱保护合成化合物95。HPLC保留时间3.20 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 580.20 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.71 (s, 1H), 9.22 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.86 - 8.74 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.49 - 8.37 (m, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 1H), 7.66 (ddd, J=8.0, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.73 - 4.55 (m, 1H), 3.44 (d, J=11.8 Hz, 2H), 3.05 (d, J=10.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.35 (d, J=11.3 Hz, 2H), 2.25 - 2.08 (m, 2H)。

化合物96

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺

与化合物2类似，通过使化合物95与甲醛 (37%水溶液)反应合成化合物96。HPLC保留时间2.29 min., 4.0 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 594.50 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.19 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.75 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.21 - 7.04 (m, 3H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 2.85 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 4H), 1.97 - 1.86 (m, 3H)。

与化合物96类似，通过使化合物95与相应醛反应合成表13中描述的化合物。

化合物99

(S)-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺

与化合物7类似，通过使化合物95与(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷反应合成化合物99。HPLC保留时间2.55 min.，4.10 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 692.30 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.28 - 9.17 (m, 1H), 8.77 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 2H), 7.50 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 3H), 7.27 - 7.06 (m, 4H), 4.15 (d, J=7.6 Hz, 3H), 3.64 (br. s., 2H), 3.05 (t, J=10.7 Hz, 3H), 2.78 (s, 4H), 2.25 - 2.09 (m, 3H), 2.06 (d, J=5.2 Hz, 5H)。

与化合物99类似，通过使化合物95与相应烷基卤化物反应合成表14中描述的化合物。

化合物101

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(异噁唑-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺

与化合物5类似，通过使化合物95与异噁唑 3-甲酸反应合成化合物101。HPLC保留时间2.43 min.，3.90 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 675.30 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.61 (br. s, 1H), 9.19 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.75 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.37 (dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 6.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 1H), 4.03 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.24 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.91 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.21 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.14 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H)。

与化合物101类似，通过使化合物95与相应羧酸反应合成表15中描述的化合物。

化合物103

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺

与化合物1类似，通过使中间体8与4-甲基-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸反应，随后使用TFA将Boc基团脱保护合成化合物103。HPLC保留时间2.89 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 580.30 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.75 (s, 1H), 8.90 - 8.75 (m, 3H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 3H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.20 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.42 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.04 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 4H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 1H)。

化合物104

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺

与化合物2类似，通过使化合物103与甲醛 (37% 水溶液)反应合成化合物104。HPLC保留时间2.29 min.，4.0 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 594.50 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 - 8.71 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.19 - 7.06 (m, 3H), 4.15 - 4.01 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.85 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 4H), 1.97 - 1.86 (m, 4H)。

与化合物104类似，通过使化合物103与相应醛反应合成表16中描述的化合物。

化合物106

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺

与化合物1类似，通过使中间体8与2-吗啉代异烟酸盐酸盐反应，随后使用TFA将Boc基团脱保护合成化合物106。HPLC保留时间1.98 min.，3.55 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 568.36 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 8.32 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.02 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 4.23 - 4.07 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.62 - 3.53 (m, 4H), 3.43 (br. s., 1H), 3.02 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 1.97 (d, J=10.1 Hz, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 4H)。

化合物107

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺

与化合物2类似，通过使化合物106与3,3,3-三氟丙醛反应合成化合物107。HPLC保留时间2.47 min.，3.79 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 664.22 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.72 (br. s, 1H), 9.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.32 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 3H), 7.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 4H), 6.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.61 (br. s., 1H), 4.47 (br. s., 1H), 4.02 (br. s., 1H), 3.83 - 3.72 (m, 5H), 3.64 - 3.54 (m, 5H), 3.24 (s, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.19 (br. s., 1H), 2.13 (br. s., 1H), 2.04 (dt, J=11.7, 5.7 Hz, 3H)。

化合物108

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺

与化合物5类似，通过使化合物106与3,3,3-三氟丙酸反应合成化合物108。HPLC保留时间2.56 min.，2.58 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 678.10 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.73 (br. s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.26 (dd, J=5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 4H), 4.52 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 3H), 3.83 - 3.61 (m, 8H), 3.61 - 3.52 (m, 6H), 3.10 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.65 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.10 (br. s., 3H), 2.05 - 1.86 (m, 3H)。

化合物109

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)喹啉-4-甲酰胺

与化合物1类似，通过使中间体8与喹啉-4-甲酸反应，随后使用TFA将Boc基团脱保护合成化合物109。HPLC保留时间1.96 min.，3.52 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 533.39 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.25 - 8.07 (m, 4H), 7.88 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.25 - 7.04 (m, 3H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 3.03 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 4H)。

化合物110

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)喹啉-4-甲酰胺

与化合物2类似，通过使化合物109与甲醛 (37% 水溶液)反应合成化合物110。HPLC保留时间2.08 min.，3.71 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 547.30 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.28 - 8.06 (m, 4H), 7.88 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.47 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.86 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 4H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.82 (s, 2H)。

与化合物110类似，通过使化合物109与相应醛反应合成表17中描述的化合物。

化合物112

N-(6-(1-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)喹啉-4-甲酰胺

与化合物33类似，通过使化合物109与2-溴乙酰胺反应合成化合物112。HPLC保留时间2.18 min.，3.70 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 590.40 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 3H), 7.88 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.47 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.23 (br. s., 1H), 7.15 (dt, J=9.2, 4.3 Hz, 4H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 4H), 2.25 - 2.06 (m, 4H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.77 (s, 1H)。

与化合物112类似，通过使化合物109与相应烯烃反应合成表18中描述的化合物。

化合物114

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)噻唑-5-甲酰胺

与化合物1类似，通过使中间体8与噻唑-5-甲酸反应，随后使用TFA将Boc基团脱保护合成化合物114。HPLC保留时间2.83 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 489.09 [M+H]⁺。

化合物115

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)噻唑-5-甲酰胺

与化合物2类似，通过使化合物114 与3,3,3-三氟丙醛反应合成化合物115。HPLC保留时间2.42 min.，3.90 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 585.20 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.93 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.20 - 7.06 (m, 4H), 4.10 (br. s., 1H), 2.97 (d, J=4.6 Hz, 2H), 2.50 - 2.33 (m, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 7H)。

化合物116

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(异噁唑-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)噻唑-5-甲酰胺

与化合物5类似，通过使化合物114与异噁唑 3-甲酸反应合成化合物116。HPLC保留时间2.27 min.，2.20 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 583.90 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.91 (br. s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.12 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 6.86 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 4.03 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.23 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.20 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.7 Hz, 1H)。

与化合物116类似，通过使化合物114与相应羧酸反应合成表19中描述的化合物。

化合物118

(S)-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)噻唑-5-甲酰胺

与化合物7类似，通过使化合物114与(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷反应合成化合物118。HPLC保留时间2.32 min.，2.0 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 601.0 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.93 (br. s., 1H), 9.36 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.06 (m, 3H), 6.14 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.11 (dd, J=10.7, 5.5 Hz, 2H), 3.01 (t, J=9.8 Hz, 2H), 2.19 - 1.98 (m, 6H)。

化合物119

N-(6-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

与化合物1类似，通过使中间体9与2-氟异烟酸反应，随后使用TFA将Boc基团脱保护合成化合物119。HPLC保留时间2.12 min.，3.59 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 541.42 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.33 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.27 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.46 (t, J=11.3 Hz, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.88 (s, 6H), 1.13 - 0.98 (m, 4H)。

化合物120

N-(6-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

与化合物33类似，通过使化合物119与1-溴-2-甲氧基乙烷反应合成化合物120。HPLC保留时间2.45 min.，4.0 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 599.50 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.33 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.18 (t, J=12.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.95 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.43 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 3H), 1.12 - 1.00 (m, 5H)。

与化合物120类似，通过使化合物119与合适的反应物反应合成表20中描述的化合物。

化合物122

N-(6-(1-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

与化合物37类似，通过使化合物119与丙烯腈反应合成化合物122。HPLC保留时间2.65 min.，3.95 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 594.40 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.20 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.27 - 4.12 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.95 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 4H), 2.26 - 2.12 (m, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.95 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.12 - 0.99 (m, 4H)。

化合物123

N-(6-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-1-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

向化合物119 (0.023 g, 0.043 mmol)的NMP (0.85 mL)溶液加入4-氯吡啶, HCl (0.032 g, 0.213 mmol)，随后加入Hunig氏碱 (0.059 mL, 0.340 mmol)。在100℃下的油浴中在密封管中将反应混合物加热16 h。通过使用下列条件的制备LC/MS纯化物质：柱：Waters XBridge Phenyl，19 × 200 mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18，19 × 10 mm，5-μm颗粒；流动相A：水；流动相B：乙腈；缓冲剂：20-mM 乙酸铵；梯度：20-95% B时间为20.5分钟，然后在95% B下保持7.0 分钟；流量：25 mL/min。将包含所需产品的级分(0.004 g, 15.34%产率)混合并通过离心蒸发干燥。HPLC保留时间2.31 min.，3.75 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 618.35 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 - 7.94 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 7.32 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 6.70 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.01 (d, J=11.9 Hz, 2H), 2.95 (t, J=12.4 Hz, 2H), 2.11 (d, J=8.2 Hz, 2H), 1.97 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.05 (d, J=2.4 Hz, 2H), 1.03 - 0.91 (m, 2H)。

化合物124

N-(6-(2-环丙基-1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

向化合物119 (0.023 g, 0.043 mmol)的CH2Cl2 (0.85 mL)溶液添加环丙烷磺酰基氯 (8.97 mg, 0.064 mmol)，随后加入Hunig氏碱 (0.015 mL, 0.085 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16 h，然后在减压下蒸发溶剂。通过使用下列条件的制备LC/MS纯化粗物质：柱：Waters XBridge C18，19 × 200 mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18，19 × 10 mm，5-μm颗粒；流动相A：含20-mM 乙酸铵的水；流动相B：含20-mM 乙酸铵的95:5 乙腈:水；梯度：40-100% B时间为14分钟，然后在100% B下保持4-分钟；流量：20 mL/min。将包含所需产品的级分(0.01 g, 35%产率)混合并通过离心蒸发干燥。HPLC保留时间2.77 min.，3.95 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 645.29 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.98 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.32 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.44 (br. s., 1H), 3.92 (s, 1H), 3.70 (d, J=12.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.96 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 3H), 2.08 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.13 - 0.99 (m, 4H), 0.92 - 0.76 (m, 4H)。

化合物125

N-(6-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-1-(1-(吡啶-4-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

向化合物119 (0.022 g, 0.041 mmol)的CH2Cl2 (0.74 mL)和DMF (0.074 mL)溶液添加4-吡啶异氰酸酯(0.0073 g, 0.061 mmol)，随后加入TEA (0.014 mL, 0.102 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16 h，然后在减压下蒸发挥发物。通过使用下列条件的制备LC/MS纯化粗物质：柱：Waters XBridge C18，19 × 200 mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18，19 × 10 mm，5-μm颗粒；流动相A：含20-mM 乙酸铵的水；流动相B：含20-mM 乙酸铵的95:5 乙腈:水；梯度：40-80% B时间为12分钟，然后在100% B下保持5-分钟；流量：20 mL/min。将包含所需产品的级分(0.008 g, 27.7%产率)混合并通过离心蒸发干燥。HPLC保留时间2.40 min.，3.81 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 661.43 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.90 (br. s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.61 - 8.43 (m, 2H), 8.20 (d, J=6.1 Hz, 2H), 8.09 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.15 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J=9.0 Hz, 2H), 4.19 (d, J=13.1 Hz, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.12 (d, J=13.4 Hz, 2H), 2.00 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.15 - 0.98 (m, 5H)。

化合物126

N-(6-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-1-(1-(异噁唑-3-羰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

与化合物5类似，通过使化合物119与异噁唑 3-甲酸反应合成化合物126。HPLC保留时间2.68 min.，3.90 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 636.30 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.95 (br. s, 1H), 9.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.34 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.19 - 7.03 (m, 3H), 6.81 - 6.68 (m, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.58 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.24 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.05 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.17 - 0.98 (m, 4H)。

与化合物126类似，通过使化合物119与相应羧酸反应合成表21中描述的化合物。

化合物128

N-(6-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-1-(1-(异噁唑-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

与化合物2类似，通过使化合物119与异噁唑-3-甲醛反应合成化合物128。HPLC保留时间2.70 min.，4.04 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 622.40 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.17 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J=12.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.88 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.94 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.11 - 1.00 (m, 4H)。

与化合物128类似，通过使化合物119与相应醛或酮反应合成表22中描述的化合物。

化合物135

N-(6-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3-(吡啶-3-基)苯甲酰胺

与化合物1类似，通过使中间体9与3-(吡啶-3-基)苯甲酸反应，随后使用TFA将Boc基团脱保护合成化合物135。HPLC保留时间2.33 min.，3.79 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 599.40 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.20 - 8.06 (m, 2H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J=9.0 Hz, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.00 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.46 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 1H), 2.06 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 4H), 1.14 - 0.98 (m, 4H)。

化合物136

N-(6-(1-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3-(吡啶-3-基)苯甲酰胺

与化合物36类似，通过使化合物135与丙烯腈反应合成化合物136。HPLC保留时间2.76 min.，4.03 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 652.50 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.76 (s, 1H), 9.10 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.06 (m, 2H), 8.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.20 (t, J=12.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.96 (d, J=11.3 Hz, 2H), 2.70 - 2.53 (m, 5H), 2.27 - 2.13 (m, 4H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.96 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 5H)。

化合物137

N-(6-(1-(1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3-(吡啶-3-基)苯甲酰胺

与化合物5类似，通过使化合物135与2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸反应，随后使用TFA将Boc基团脱保护合成化合物137。HPLC保留时间2.33 min.，3.82 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 656.50 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 - 8.23 (m, 1H), 8.17 - 7.98 (m, 3H), 7.71 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 2H), 7.17 - 6.99 (m, 3H), 4.60 - 4.39 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.84 (d, J=11.3 Hz, 2H), 3.03 (t, J=12.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 2.00 (br. s., 3H), 1.91 (s, 4H), 1.14 - 0.96 (m, 5H)。

化合物138

N-(6-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-1-(1-(异噁唑-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3-(吡啶-3-基)苯甲酰胺

与化合物2类似，通过使化合物135与异噁唑-3-甲醛反应合成化合物138。HPLC保留时间4.1 min. (方法C)。MS(ES)：m/z= 680.50 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.77 (br. s, 1H), 9.11 (d, J=2.1 Hz, 2H), 8.83 (d, J=1.2 Hz, 2H), 8.75 - 8.59 (m, 3H), 8.56 (s, 2H), 8.28 (dt, J=7.9, 1.8 Hz, 2H), 8.21 - 8.06 (m, 3H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.71 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.17 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.08 (t, J=8.9 Hz, 3H), 6.49 (d, J=1.5 Hz, 2H), 4.22 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 3H), 2.31 - 2.14 (m, 5H), 2.14 - 2.02 (m, 3H), 1.95 (d, J=10.7 Hz, 3H), 1.85 (s, 4H), 1.12 - 1.00 (m, 6H)。

化合物139

2-氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

与化合物1类似，通过使中间体11与2-氟异烟酸反应，随后使用TFA将Boc基团脱保护合成化合物139。HPLC保留时间2.75 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 515.22。

化合物140

2-氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(3-氟丙基)哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

与化合物33类似，通过使化合物139与1-氟-3-碘丙烷反应合成化合物140。HPLC保留时间2.15 min.，3.91 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 575.18 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.96 (br. s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 7.19 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 3H), 4.45 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.36 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.03 (td, J=11.6, 3.7 Hz, 1H), 2.89 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 4H), 2.32 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.05 - 1.82 (m, 8H), 1.82 - 1.64 (m, 3H)。

与化合物140类似，通过使化合物139与相应烷基卤化物反应合成表23中描述的化合物。

化合物142

(R)-2-氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-(1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

与化合物7类似，通过使化合物139与丙烯腈反应合成化合物142。HPLC保留时间2.53 min.，3.96 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 627.18 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.06 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 2H), 2.96 (br. s., 2H), 2.56 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H)。

与化合物142类似，通过使化合物139与相应环氧化物反应合成表24中描述的化合物。

化合物144

N-(6-(1-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

与化合物36类似，通过使化合物139与丙烯腈反应合成化合物144。HPLC保留时间2.43 min.，3.66 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 568.28 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.97 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J=9.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 6H), 2.06 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.98 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H)。

化合物145

2-氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

与化合物2类似，通过使化合物139与3,3,3-三氟丙醛反应合成化合物145。HPLC保留时间2.72 min.，4.12 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 611.20 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.98 (br. s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 4.05 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J=9.8 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 7H)。

与化合物145类似，通过使化合物139与相应醛反应合成表25中描述的化合物。

化合物147

2-氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(异噻唑-3-羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

与化合物5类似，通过使化合物139与异噻唑-3-甲酸反应合成化合物147。HPLC保留时间2.45 min.，3.76 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 626.13 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 - 9.05 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 3H), 7.19 - 7.02 (m, 3H), 4.61 - 4.39 (m, 2H), 4.05 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 1.29 - 1.17 (m, 2H)。

化合物148

N-(6-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

与化合物1类似，通过使中间体11与2-氟异烟酸反应，随后使用TFA将Boc基团脱保护合成化合物148。HPLC保留时间3.02 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 473.21 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.24 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.42 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.41 (d, J=7.5 Hz, 2H)。

化合物149

2-氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

与化合物2类似，通过使化合物148与甲醛 (37% 水溶液)反应合成化合物149。HPLC保留时间2.05 min.，3.65 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 487.40 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.95 (br. s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.16 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.85 (quin, J=6.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)。

与化合物149类似，通过使化合物148与相应醛反应合成表26中描述的化合物。

化合物151

N-(6-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺

与化合物1类似，通过使中间体11与2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸反应，随后使用TFA将Boc基团脱保护合成化合物151。HPLC保留时间3.74 min. (方法F)。MS(ES)：m/z= 552.30 [M+H]⁺。

化合物152

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺

与化合物2类似，通过使化合物151与2-羟基乙醛反应合成化合物152。HPLC保留时间2.12 min.，3.84 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 596.50 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 - 8.73 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.16 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.88 (t, J=6.6 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 1H), 3.63 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 4H), 1.89 (s, 1H)。

化合物153

N-(6-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺

与化合物1类似，通过使中间体11与2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸反应，随后使用TFA将Boc基团脱保护合成化合物153。HPLC保留时间2.0 min.，3.66 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 552.35 [M+H]⁺。

化合物154

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺

与化合物2类似，通过使化合物153与甲醛 (37% 水溶液)反应合成化合物154。HPLC保留时间2.34 min.，3.94 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 566.40 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.19 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.75 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.83 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.70 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.89 (s, 2H)。

与化合物154类似，通过使化合物153与相应醛反应合成表27中描述的化合物。

化合物156

N-(6-(1-(1-(2-氨基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺

与化合物5类似，通过使化合物153与2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸反应，随后使用TFA进行Boc脱保护合成化合物156。HPLC保留时间1.99 min.，3.63 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 609.37 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.75 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (dt, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.48 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 3H), 2.74 (s, 4H), 1.91 (s, 1H)。

化合物157

N-(6-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

与化合物1类似，通过使中间体11与异烟酸反应，随后使用TFA将Boc基团脱保护合成化合物157。HPLC保留时间2.51 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 455.17 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01 (s, 1H), 8.95 - 8.86 (m, 4H), 8.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.19 - 8.05 (m, 5H), 7.59 - 7.49 (m, 7H), 7.32 - 7.20 (m, 6H), 7.04 (d, J=9.5 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.57 (d, J=7.0 Hz, 3H), 4.49 - 4.31 (m, 2H)。

化合物158

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

与化合物2类似，通过使化合物157与甲醛 (37% 水溶液)反应合成化合物158。HPLC保留时间1.78 min.，3.48 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 469.37 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 - 8.78 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 - 7.98 (m, 3H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.16 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.60 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.89 (s, 2H)。

与化合物158类似，通过使化合物157与相应醛反应合成表28中描述的化合物。

化合物160

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

向中间体12 (0.03 g, 0.074 mmol)、异烟酸 (0.018 g, 0.147 mmol)和HATU (0.056 g, 0.147 mmol)的DMF (0.491 mL)溶液加入Hunig氏碱 (0.051 mL, 0.295 mmol)并将反应在室温下搅拌16 h。通过使用下列条件的制备LC/MS将它纯化：柱：Waters XBridge C18，19 × 200 mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18，19 × 10 mm，5-μm颗粒；流动相A：含20-mM 乙酸铵的水；流动相B：含20-mM 乙酸铵的95:5 甲醇:水；梯度：40-100% B时间为20分钟，然后在100% B下保持5-分钟；流量：20 mL/min。将包含所需产品的级分(0.013 g, 31.7%产率)混合并通过离心蒸发干燥。HPLC保留时间2.02 min.，3.50 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 513.30 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.85 (br. s, 1H), 8.89 - 8.76 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 4H), 7.50 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 3H), 7.22 - 7.03 (m, 4H), 4.27 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.43 (t, J=4.3 Hz, 5H), 2.57 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.31 (br. s, 4H)。

与化合物160类似，通过使中间体12与相应羧酸反应合成表29中描述的化合物。

化合物169

2,6-二氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

与化合物160类似，通过使中间体13与2,6-二氟异烟酸反应合成化合物169。HPLC保留时间3.43 min. (方法A)。MS(ES)：m/z= 486.04 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05 (s, 1H), 9.26 - 9.15 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.14 (dd, J=9.3, 0.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.79 - 7.69 (m, 4H), 7.42 - 7.26 (m, 3H), 7.13 (d, J=9.5 Hz, 1H)。

与化合物169类似，通过使中间体13与相应羧酸反应合成表30中描述的化合物。

化合物222

N-(2-(4-氟苯基)-6-(吡咯烷-1-基)-[3,6'-联咪唑并[1,2-b]哒嗪]-2'-基)异烟酰胺

将中间体15 (0.035 g, 0.066 mmol)和吡咯烷 (0.047 g, 0.662 mmol)的NMP (0.662 mL)溶液在160℃下的微波炉中加热12 h。通过使用下列条件的制备LC/MS纯化粗物质：柱：Waters XBridge C18，19 × 150 mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18，19 × 10 mm，5-μm颗粒；流动相A：含20-mM 乙酸铵的水；流动相B：含20-mM 乙酸铵的95:5 甲醇:水；梯度：40-100% B时间为30分钟，然后在100% B下保持5-分钟；流量：20 mL/min。将包含所需产品的级分(0.0034 g, 9.29%产率)混合并通过离心蒸发干燥。HPLC保留时间2.65 min.和4.06 min. (分别方法B和C)。MS(ES)：m/z= 520.30 [M+H]⁺。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.85 (s, 1H), 8.82 (d, J=6.1 Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 3H), 7.82 - 7.70 (m, 3H), 7.22 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J=10.1 Hz, 1H), 1.95 (t, J=6.4 Hz, 5H)。

与化合物222类似，通过使中间体15与相应胺反应合成表31中描述的化合物。

化合物228

N-(6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

将中间体5E (1.35 g, 5.29 mmol)和2M的K3PO4水溶液(7.94 mL, 15.88 mmol)加入至中间体14的粗反应混合物。将悬浮液脱气几分钟，然后向它加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物 (0.432 g, 0.529 mmol)。将产生的混合物再次脱气5 min。将回流冷凝器与圆底烧瓶连接并将反应在80℃下的油浴中加热16 h。然后，将它冷却至室温并将无机物滤出。使用1,4-二氧杂环己烷和5% MeOH的CH2Cl2溶液洗涤滤饼。将混合的滤液在减压下浓缩至接近干燥。使用水稀释产生的剩余物并使用5% MeOH的CH2Cl2溶液 (3×60 mL)萃取。使用盐水洗涤混合的有机物。将有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤，在减压下浓缩并通过硅胶色谱纯化(240 g Thomson BIOTAGE®柱，使用梯度为5-20% MeOH/CH2Cl2洗脱)以提供褐色固体形式的所需产品(0.15 g, 6.72%产率)。HPLC保留时间2.192 min. (方法H)。MS(ES)：m/z= 414.20 [M+H]⁺。

方案14

。

中间体16

2-氟-N-(6-甲酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

中间体16A：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

将DMF (90 mL)和DIPEA (6.22 mL, 35.6 mmol)加入至6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺 (3.00 g, 17.80 mmol)和2-氟异烟酸 (2.76 g, 19.57 mmol)的混合物。加入HATU (7.78 g, 20.46 mmol)，并将反应在室温下搅拌4.5 h。使用水将反应稀释至1 L总体积，并将生成的固体滤出并在温真空干燥箱中干燥以提供16A (5.31 g, 100%)。MS(ES)：m/z= 292.1 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法D)：1.842 min. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=9.5, 0.5 Hz, 1H), 7.95 (dt, J=5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.3 Hz, 1H)。

中间体16B：2-氟-N-(6-甲酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

在钢制Parr压力反应器中，将二氧杂环己烷 (170 mL)和MeOH (30 mL)加入至16A (5.00 g, 17.14 mmol)、KOAc (6.73 g, 68.6 mmol)和PdCl2(dppf) (2.509 g, 3.43 mmol)的混合物。使用一氧化碳将反应器加压至150 psi并伴随搅拌加热至100℃过夜。将反应冷却至室温并将反应器减压。使用甲醇将反应稀释至600 mL的总体积并过滤。将滤液真空浓缩，并在4:1 DCM/己烷中研磨剩余物。将固体滤出，然后悬浮在水中并重新过滤。将固体干燥以提供16B (3.90 g, 72%)。MS(ES)：m/z= 316.1 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法D)：1.670 min. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 3.98 (s, 3H)。

中间体16C：2-氟-N-(6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

在干冰/乙腈浴中将16B (3.58 g, 11.36 mmol)的THF (120 mL)悬浮液冷却。缓慢添加DIBAL-H (1.0 M/CH2Cl2) (39.7 mL, 39.7 mmol)，并将反应冷搅拌30 min，然后升温至室温3 h。在干冰/乙腈浴中将反应再冷却并通过缓慢添加1 N NaOH (15 mL)淬灭。加入水 (300 mL)和EtOAc (300 mL)。在CELITE®上将混合物过滤。将滤液层分离，并使用更多的EtOAc (300 mL)萃取水层。使用盐水(500 mL)洗涤混合的有机物，干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩以提供16C (2.82 g, 86%)。MS(ES)：m/z= 288.1 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法D)：1.447 min。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br. s., 1H), 8.47 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J=0.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.96 (dt, J=5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.72 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J=6.0 Hz, 2H)。

中间体16：2-氟-N-(6-甲酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

将Dess-Martin高碘烷 (4.98 g, 11.74 mmol)加入至16C (2.81 g, 9.78 mmol)的DMSO (70 mL)溶液。在1 h后，使用水 (1 L)稀释反应。将固体滤出并在温真空干燥箱中干燥，然后在乙醇中研磨以提供中间体16 (2.29 g, 82%)。MS(ES)：m/z= 284.2 [M-H]^-。HPLC保留时间 (方法D)：1.570 min。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J=9.3 Hz, 1H)。

化合物229

2-氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

将DMF (600 µl)加入至中间体16 (40 mg, 0.140 mmol)和丙-1-胺 (11.05 mg, 0.187 mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后加入1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯 (27.0 mg, 0.093 mmol)和K2CO3 (16.80 mg, 0.122 mmol)。将反应搅拌过夜，然后使用DMF (1.4 mL)稀释并过滤。通过制备HPLC纯化反应混合物以提供化合物229 (17.3 mg, 37.9%)。MS(ES)：m/z= 460.3 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法B)：2.54 min。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (br. s., 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 4.10 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.62 (sxt, J=7.3 Hz, 2H), 0.79 (t, J=7.3 Hz, 3H)。

通过用于制备化合物229描述的步骤，使用中间体16与相应胺和TosMIC试剂制备表32中的下列化合物。

方案15

。

中间体17

N-(6-甲酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)棕榈酰胺

中间体17A：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)棕榈酰胺

将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺 (5.00 g, 29.7 mmol)溶于DMA (50 mL)。添加新戊酰氯 (4.38 mL, 35.6 mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。使用水 (700 mL)稀释反应，剧烈搅拌，并将固体滤出，并在温真空干燥箱中干燥以提供中间体17A (6.44 g, 86%)。MS(ES)：m/z = 253, 255 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法D)：1.845 min. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (dd, J=9.3, 0.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H)。

中间体17B：2-棕榈酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸甲酯

在钢制压力反应器中，将中间体17A (2.00 g, 7.91 mmol)、PdCl2(dppf) (1.158 g, 1.583 mmol)、KOAc (3.11 g, 31.7 mmol)、二氧杂环己烷 (60 mL)和MeOH (12 mL, 297 mmol)混合。将反应器容器填充约150 psi的一氧化碳，然后加热至85℃过夜。将反应冷却至室温，减压，使用MeOH稀释并在CELITE®上过滤。在乙醚中研磨剩余物。将固体滤出，在水 (约200 mL)中剧烈摇动并过滤。将固体在温真空干燥箱中干燥过夜以提供中间体17B (1.34 g, 61%)。MS(ES)：m/z = 277 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法D)：1.695 min。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。

中间体17：N-(6-甲酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)棕榈酰胺

在干冰/丙酮浴中冷却中间体17B (1.32 g, 4.78 mmol)的THF (50 mL)溶液。在20 min内缓慢加入DIBAL-H (1.0 M/二氯甲烷) (23.89 mL, 23.89 mmol)。将反应冷搅拌8 h。缓慢添加(11 mL)MeOH (11 mL)，并将反应搅拌同时缓慢升温至室温过夜。使用水 (250 mL)和EtOAc (250 mL)稀释混合物，剧烈摇动，并在CELITE®上过滤。将滤液层分离，并使用更多EtOAc (200 mL)萃取水层。将混合的有机物干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩。硅胶色谱(0-35% EtOAc/Hex) 纯化剩余物以提供中间体17 (583 mg, 49%)。MS(ES)：m/z = 245 [M-H]^-。HPLC保留时间 (方法D)：1.613 min。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 9.98 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H)。

化合物273

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)棕榈酰胺

将中间体17 (50 mg, 0.162 mmol)和丙-1-胺 (12.80 mg, 0.217 mmol)的DMF (600 µl)溶液在室温下搅拌30 min。加入1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯 (31.3 mg, 0.108 mmol)和K2CO3 (19.46 mg, 0.141 mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。使用DMF (1.4 mL)稀释反应并过滤。通过制备HPLC纯化反应混合物以提供化合物273 (37.8 mg, 83%)。MS(ES)：m/z = 421.3 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法B)：2.65 min。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.48 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.59 (sxt, J=7.3 Hz, 1H), 1.27 (s, 5H), 0.78 (t, J=7.5 Hz, 1H)。

通过用于制备化合物273描述的步骤，使用中间体17与相应胺和TosMIC试剂制备表33中的下列化合物。

中间体18

N-((4-氟苯基)(甲苯磺酰基)甲基)乙酰胺

参考文献：WO 2011/051858

将4-氟苯甲醛 (1.5 g, 12.09 mmol)、乙酰胺 (1.785 g, 30.2 mmol)和TMS-Cl (1.699 mL, 13.29 mmol)的MeCN (6 mL)和甲苯 (6.00 mL)溶液加热至50℃，时间为1 h。添加更多乙酰胺 (607 mg)和TMS-Cl (0.574 mL)。将反应加热另外1.5 h，此后加入4-甲基苯亚磺酸 (2.83 g, 18.13 mmol)。将反应在50℃下加热另外18 h，此后加入MTBE (15 mL)。在搅拌5 min后，加入水 (80 mL)并在冰/水浴中将混合物冷却1 h。将白色固体滤出并在温真空干燥箱中干燥以提供中间体18 (1.74 g, 82%)。MS(ES)：m/z = 157.0。HPLC保留时间 (方法D)：1.023 min。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 6.35 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 1H), 1.79 (s, 1H)。

通过用于制备中间体19描述的步骤，使用相应取代苯甲醛和相应伯酰胺制备表34中的下列中间体。

中间体26

N-(6-(2-乙酰胺基-2-(4-氟苯基)乙酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

在20 mL反应小瓶中，将中间体18 (500 mg, 1.556 mmol)、中间体16 (488 mg, 1.711 mmol)和3,4-二甲基-5-(2-羟基乙基)噻唑鎓碘 (444 mg, 1.556 mmol)混合。添加二氯甲烷 (4 mL)、NMP (4 mL)和Et3N (3.25 mL, 23.34 mmol)。将小瓶加热至35℃，时间为45 min。使用EtOAc (150 mL)稀释反应并使用水 (3 × 150 mL)和盐水 (150 mL)洗涤。将有机物干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩。在乙醚中研磨剩余物以提供中间体26 (540 mg, 74%)。MS(ES)：m/z = 451.2 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法D)：1.880 min。

通过用于制备中间体26描述的步骤，使用中间体16与来自表34的相应中间体制备表35中的下列化合物。

化合物284

N-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

在20 mL的反应器小瓶中，将CH2Cl2 (4 mL)加入至中间体18 (250 mg, 0.778 mmol)和3,4-二甲基-5-(2-羟基乙基)噻唑鎓碘 (44.4 mg, 0.156 mmol)的混合物，随后加入中间体16 (244 mg, 0.856 mmol)和Et3N (1.626 mL, 11.67 mmol)。将混合物加热至35-40℃，时间为5 h。添加NMP (1 mL)和更多3,4-二甲基-5-(2-羟基乙基)噻唑鎓碘 (200 mg, 1.26 mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后将反应在水 (100 mL)和EtOAc (100 mL)之间分层。将层分离，并使用更多EtOAc (100 mL)萃取水层。使用水 (2 × 75 mL)和盐水 (75 mL)洗涤混合的有机物，干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩。将2,2-二氟乙胺 (145 mg, 1.789 mmol)的EtOH (4 mL)溶液加入至剩余物，随后加入AcOH (0.218 mL, 3.81 mmol)。将反应加热至90℃，时间为1.5 h，然后105℃过夜。将反应真空浓缩，并通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物284 (31 mg, 8%)。MS(ES)：m/z = 496.2 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法D)：2.010 min。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br. s., 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=9.3, 0.6 Hz, 1H), 7.97 (dt, J=5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.56 - 6.30 (m, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 2H)。

通过用于制备化合物284描述的步骤，使用中间体16与相应胺和来自表34的中间体制备表36中的下列化合物。

化合物288

2-氟-N-(6-(1-(2-氟乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

在微波小瓶中，在微波反应器中将中间体18 (45 mg, 0.100 mmol)、2-氟乙胺 HCl (29.8 mg, 0.300 mmol)、三氟乙酸 (0.023 mL, 0.300 mmol)和丁腈 (0.5 mL)的混合物加热至140℃达30 min。加入少量甲醇以溶解沉淀的固体。使用EtOAc (25 mL)稀释溶液，然后使用水 (2 × 25 mL)和盐水 (25 mL)洗涤。将有机物干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物288 (19 mg, 9%)。MS(ES)：m/z = 478.5 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法C)：2.38 min。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br. s., 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.13 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.60 (m, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 2.48 (s, 3H)。

通过用于制备化合物288描述的步骤，使用相应胺和来自表35的相应中间体制备表37中的下列化合物。

方案16

。

中间体31

6-(4-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺, 3HCl

中间体31A：4-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑

在密封管中，将二氧杂环己烷 (200 mL)和2 M K3PO4 (81 mL, 162 mmol)加入至4-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(9.43 g, 53.9 mmol)、(4-氟苯基)硼酸 (9.80 g, 70.0 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物 (2.200 g, 2.69 mmol)的混合物。将氮气鼓泡通过混合物达几分钟，然后将容器加盖并加热至80℃ 时间为5 h。使用EtOAc (250 mL)稀释反应，使用水 (2 × 250 mL)和盐水 (150 mL)洗涤。将有机物干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩。硅胶色谱(0至30% 90:10:1 [CH2Cl2/MeOH/NH4OH]/CH2Cl2)纯化剩余物以提供粗31A (10.04 g，在70%纯度下, 68%产率)，将其带入下一步而不进一步纯化。MS(ES)：m/z = 191.1 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法D)：1.637 min。

中间体31B：5-溴-4-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑

将4-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑(10.20 g, 37.5 mmol)溶于MeOH (175 mL)。添加NBS (7.35 g, 41.3 mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。使用EtOAc (400 mL)稀释反应并使用饱和硫代硫酸钠水溶液 (300 mL)、水 (300 mL)和盐水 (300 mL)洗涤。将有机物干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(20至80% EtOAc/Hex)纯化剩余物以获得31B (8.61 g, 85%)。MS(ES)：m/z = 268.95, 270.95 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法E)：1.600 min。

中间体31C：N-(6-(4-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺

在密封管中，将氮气鼓泡通过中间体1 (4.17 g, 13.80 mmol)、中间体31B (2.97 g, 11.04 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物 (0.451 g, 0.552 mmol)、DMF (50 mL)和2M Na2CO3 (16.56 mL, 33.1 mmol)的混合物。将容器密封并加热至100℃过夜。将水 (1 L)倾倒入反应中，并使用DCM (2 × 500 mL)和EtOAc (2 × 500 mL)萃取混合物。将混合的有机物干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩至约500 mL，然后使用水 (500 mL)和盐水 (500 mL)洗涤，再次干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(0至30% 90:10:1 [CH2Cl2/MeOH/NH4OH]/CH2Cl2)纯化剩余物以获得中间体31C (1.63 g, 40%)。MS(ES)：m/z = 365.3 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法D)：1.798 min。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 7.87 (dd, J=9.5, 0.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。

中间体31：6-(4-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺, 3HCl

将甲醇 (15 mL)和HCl (4 M/二氧杂环己烷) (15 mL, 60.0 mmol)加入至中间体31C (1.82 g, 4.99 mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩以提供略微不纯的中间体31 (2.19 g, 102%)。MS(ES)：m/z = 323.2 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法D)：1.690 min。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.20 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)。

化合物301

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

将中间体31 (200 mg, 0.463 mmol)和异烟酸 (86 mg, 0.695 mmol)溶于DMF (8 mL)。添加DIPEA (0.566 mL, 3.24 mmol)和HATU (211 mg, 0.556 mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。使用DMF稀释反应并通过制备HPLC纯化以获得化合物301 (85.4 mg, 42.3%)。MS(ES)：m/z = 428.1 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法D)：1.877 min。

通过用于制备化合物302描述的步骤，使用相应羧酸制备表38中的下列化合物。

中间体32

2,4-二甲基-5-(吡啶-3-基)苯甲酸甲酯

将氮气鼓泡通过吡啶-3-基硼酸 (132 mg, 1.077 mmol)、5-碘-2,4-二甲基苯甲酸甲酯 (250 mg, 0.862 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加合物 (35.2 mg, 0.043 mmol)、2 M Na2CO3 (1.293 mL, 2.59 mmol)和DME (7 mL)的混合物。将反应加热至100℃时间为2.5 h，然后冷却至室温。使用EtOAc (75 mL)稀释反应并使用水 (75 mL)和盐水 (75 mL)洗涤。将有机物干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱 (0至40% EtOAc/Hex)纯化剩余物以提供中间体32 (183 mg, 88%)。MS(ES)：m/z = 242.2 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法D)：2.023 min。¹H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 8.63 (br. s., 1H), 7.88 - 7.71 (m, 1H), 7.49 (br. s., 1H), 7.22 (s, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。

化合物402

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2,4-二甲基-5-(吡啶-3-基)苯甲酰胺

将THF (1 mL)和NaHMDS (1 M THF溶液, 0.371 mL, 0.371 mmol)加入至中间体31 (40 mg, 0.093 mmol)。在约 5 min后，将反应内容物转移至包含中间体32 (67.1 mg, 0.278 mmol)的小瓶。将反应在室温下搅拌过夜。使用水 (30 mL)稀释反应并使用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。将混合的萃取物干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物402 (10.2 mg, 20%)。MS(ES)：m/z = 532.3 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法B)：2.64 min。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.07 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。

中间体33

2-甲基-3-(吡啶-3-基)苯甲酸甲酯

将氮气鼓泡通过吡啶-3-基硼酸 (168 mg, 1.364 mmol)、3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯 (250 mg, 1.091 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物 (44.6 mg, 0.055 mmol)、2 M Na2CO3 (1.637 mL, 3.27 mmol)和DME (7 mL)的混合物。将反应加热至100℃，时间为2.5 h，然后冷却至室温。使用EtOAc (75 mL)稀释反应并使用水 (75 mL)和盐水 (75 mL)洗涤。将有机物干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(0至40% EtOAc/Hex用10柱体积)纯化剩余物以提供中间体33 (227 mg, 92%)。MS(ES)：m/z = 228.1 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法D)：1.910 min。¹H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 8.66 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 1H), 7.77 (dt, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。

化合物403

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基-3-(吡啶-3-基)苯甲酰胺

将THF (1.5 mL)和NaHMDS (1 M/THF) (0.371 mL, 0.371 mmol)加入至中间体31 (40 mg, 0.093 mmol)。在几分钟后，将反应转移至包含中间体33 (105 mg, 0.462 mmol)的小瓶。将反应在室温下搅拌过夜。使用水 (30 mL)稀释反应并使用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。将混合的萃取物干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物403 (5.6mg, 11%)。MS(ES)：m/z = 518.230 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法B)：2.41 min。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.64 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.84 (dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 4H), 7.18 - 7.05 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。

化合物404

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺

将THF (0.5 mL)加入至中间体31 (40 mg, 0.093 mmol)，随后加入NaHMDS (1 M/THF) (0.371 mL, 0.371 mmol)和2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯 (84 mg, 0.278 mmol) (根据WO 2010/129497制备)的THF (0.5 mL)溶液。将反应在室温下搅拌过夜。使用水 (30 mL)稀释反应并使用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。将混合的有机物干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物404 (5.6mg, 11%)。MS(ES)：m/z = 579.2 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法B)：2.61 min。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (br. s., 1H), 9.24 (br. s., 1H), 8.81 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.47 (br. s., 2H), 7.18 - 7.05 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。

中间体34

2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯

在微波反应器中，将EtOH (15 mL)、2-氯-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯 (1748 mg, 8.00 mmol)和吡啶-4-硫代甲酰胺 (553 mg, 4 mmol)的混合物加热至150℃时间为10 min。在冷却后，加入Et3N (1.673 mL, 12.00 mmol)，并将反应在130℃下微波1 min。将反应真空浓缩，并通过硅胶色谱(0至60% EtOAc/Hex)随后制备HPLC纯化剩余物，以提供中间体34 (449 mg, 37%)。MS(ES)：m/z = 303.1 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法D)：2.035 min。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.78 (m, 2H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H)。

化合物405

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺

将THF (1 mL)和NaHMDS (1 M/THF) (0.371 mL, 0.371 mmol)加入至中间体31 (40 mg, 0.093 mmol)，随后中间体34 (84 mg, 0.278 mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。使用水 (30 mL)稀释反应并使用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。将混合的有机物干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物405 (6.6 mg, 12%)。MS(ES)：m/z = 579.170 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法B)：2.60 min. ¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (br. s., 1H), 8.85 - 8.81 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。

中间体35

6'-氟-[3,3'-联吡啶]-5-甲酸乙酯

将氮气鼓泡通过(6-氟吡啶-3-基)硼酸 (250 mg, 1.774 mmol)、5-溴烟酸乙酯 (272 mg, 1.183 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加合物 (48.3 mg, 0.059 mmol)、2 M Na2CO3(1.774 mL, 3.55 mmol)和DME (7 mL)的混合物。将反应加盖并加热至100℃ 时间为12 h，然后使用EtOAc (100 mL)稀释并使用水 (100 mL)和盐水 (100 mL)洗涤。将有机物干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(0至100% EtOAc/Hex)纯化剩余物以获得中间体35 (117 mg, 40%)。MS(ES)：m/z = 247.11 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法E)：1.768 min。¹H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 9.28 (s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.53 (d, J=17.1 Hz, 2H), 8.11 - 8.01 (m, 1H), 7.13 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.49 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H)。

化合物406

6'-氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺

将THF (1.5 mL)和NaHMDS (1 M/THF) (0.371 mL, 0.371 mmol)加入至中间体31 (40 mg, 0.093 mmol)。在几分钟后，添加中间体35 (68.4 mg, 0.278 mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。使用水 (30 mL)稀释反应并使用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。将混合的有机物干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物406 (14 mg, 28%)。MS(ES)：m/z = 523.2 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法B)：2.34 min。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (br. s., 1H), 9.21 (dd, J=17.1, 2.1 Hz, 2H), 8.88 (t, J=2.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (td, J=8.1, 2.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.43 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。

化合物407

3-(6-(4-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1-甲基-1-苯基脲

将三光气 (0.1 M/二氯甲烷) (0.324 mL, 0.032 mmol)缓慢添加至中间体31 (40 mg, 0.093 mmol)、N-甲基苯胺 (9.93 mg, 0.093 mmol)、DIPEA (0.065 mL, 0.371 mmol)和DCM (1.5 mL)的溶液。将反应在室温下搅拌过夜。添加少量甲醇，并将反应真空浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物407 (14 mg, 28%)。MS(ES)：m/z = 456.2 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法B)：2.46 min。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 4H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.11 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)。

通过用于制备化合物407描述的步骤，使用相应胺制备表39中的下列化合物。

化合物411

N-(3-溴-6-(4-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

将NBS (17.58 mg, 0.099 mmol)加入至化合物321 (40 mg, 0.090 mmol)的DMF (500 µl)溶液。将反应在室温下搅拌15 min。通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物411 (24.6 mg, 50%)。MS(ES)：m/z = 524.6 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法B)：2.40 min。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (br. s., 1H), 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。

化合物412

N-(3-氯-6-(4-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

将NCS (13.19 mg, 0.099 mmol)加入至化合物321 (40 mg, 0.090 mmol)的DMF (500 µl)溶液过夜。通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物412 (31.3 mg, 72.6%)。MS(ES)：m/z = 480.1, 482.2 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法B)：2.26 min。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (br. s., 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。

化合物413

2-氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

将化合物411 (50 mg, 0.095 mmol)和Pd(Ph3P)4 (11.02 mg, 9.54 µmol)溶于DMF (800 µL)。添加四甲基锡 (15.85 µL, 0.114 mmol)，并在微波反应器中将反应加热至120℃ 时间为20 min。添加更多四甲基锡 (20 μL, 0.144 mmol)，并在微波中将反应再加热至150℃，时间为20 min，随后在150℃下加热另外30 min。在150℃下在微波中再次加热30 min。通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物413 (15.8 mg, 34.6%)。MS(ES)：m/z = 460.2 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法B)：2.26 min。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br. s., 1H), 8.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.13 (t, J=8.9 Hz, 3H), 7.03 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。

化合物414

N-(6-(4-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)棕榈酰胺

将THF (1.00 mL)加入至中间体31 (40 mg, 0.093 mmol)，随后加入DIPEA (0.081 mL, 0.463 mmol)和新戊酰氯 (13.96 mg, 0.116 mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。使用EtOAc (10 mL)稀释反应，然后使用水 (10 mL)和盐水 (10 mL)洗涤。将有机物干燥 (MgSO4)，过滤，并在氮气流下吹干。通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物414 (30.0 mg, 79.0%)。MS(ES)：m/z = 407.5 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法B)：2.42 min。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.06 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。

方案17

。

中间体36

N-(6-甲酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺

中间体36A：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺

将DMF (90 mL)和DIPEA (6.22 mL, 35.6 mmol)加入至6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺 (3.00 g, 17.80 mmol)和2-(吡啶-4-基)噻唑-4-甲酸 (4.04 g, 19.57 mmol)的混合物。添加HATU (7.78 g, 20.46 mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。使用水 (1 L)稀释反应，并将产生的固体滤出并在温真空干燥箱中干燥以提供中间体36A (6.36 g, 100%)。MS(ES)：m/z = 355.1 [M-H]^-。HPLC保留时间 (方法D)：2.038 min。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 8.82 - 8.77 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 3H), 7.42 (d, J=9.5 Hz, 1H)。

中间体36B：2-(2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸甲酯

在钢制压力反应器中，将二氧杂环己烷 (100 mL)和MeOH (20 mL, 494 mmol)加入至中间体36A (3.00 g, 8.41 mmol)、PdCl2(dppf) (1.230 g, 1.682 mmol)和KOAc (3.30 g, 33.6 mmol)的混合物。将反应器填充150 psi的一氧化碳并伴随搅拌加热至100℃过夜。冷却至室温后，在CELITE®上过滤反应混合物，使用甲醇冲洗。从混合物中滤出固体，使用甲醇冲洗，干燥，然后使用1:1 DCM/MeOH搅拌。将来自上述的滤液真空浓缩为固体。将这两个固体混合以提供中间体36B (1.93 g, 60%)。MS(ES)：m/z = 379.1 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法D)：1.410 min。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 8.82 - 8.76 (m, 3H), 8.64 (s, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 3H), 7.80 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)。

中间体36C：N-(6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺

将THF (13 mL)加入至中间体36B (485 mg, 1.275 mmol)。在干冰/乙腈浴中冷却淡黄色悬浮液。添加DIBAL-H (1 M / DCM) (4.46 mL, 4.46 mmol)，并在约15 min后从冷却浴中去除悬浮液并使其在室温下搅拌2.5 d。添加更多DIBAL-H (1 M / DCM) (4.46 mL, 4.46 mmol)。将反应在室温下搅拌2.75 h，然后添加1 N NaOH (15 mL)。在几分钟后，添加水 (150 mL)和EtOAc (150 mL)。将混合物剧烈搅拌，然后在CELITE®上过滤。将滤液层分离，并使用更多EtOAc (150 mL)萃取水层。使用盐水洗涤 (150 mL)混合的有机物，干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩以提供粗中间体36C (251 mg, 76%纯度, 42.5%产率)，将其用于下一步而不进一步纯化。MS(ES)：m/z = 353.1 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法D)：1.665 min。

中间体36：N-(6-甲酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺

将DMSO (5 mL)和Dess-Martin高碘烷 (274 mg, 0.647 mmol)加入至不纯的中间体36C (250 mg, 0.539 mmol)。将反应在室温下搅拌40 min。使用水 (100 mL)稀释反应，过滤并干燥。在EtOH中研磨固体，然后过滤并干燥以获得不纯中间体36 (89 mg, 65%纯度, 30%产率)。将物质用于下一步而不进一步纯化。MS(ES)：m/z = 349.2 [M-H]^-。HPLC保留时间 (方法D)：1.760 min。

化合物415

N-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺

将2,2-二氟乙胺 (11.03 mg, 0.136 mmol)的DMF (600 µl)溶液加入至粗中间体36 (55 mg, 0.102 mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。添加1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯 (19.68 mg, 0.068 mmol)和K2CO3 (12.22 mg, 0.088 mmol)。将反应在室温下搅拌3 d。使用DMF稀释反应，然后通过制备HPLC纯化以提供化合物415 (7.2 mg, 18.8%)。MS(ES)：m/z = 547.4 [M+H]⁺。HPLC保留时间 (方法B)：3.13 min。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (br. s., 1H), 8.77 (d, J=5.5 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.5 Hz, 2H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.50 (dd, J=8.2, 5.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.54 - 6.23 (m, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 2H)。

方案18

。

中间体37

6-(1,4-双(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

中间体37A：1,4-双(4-氟苯基)-1H-咪唑

向搅拌的4-(4-氟苯基)-1H-咪唑(4.38 g, 27.0 mmol)的DMSO (10.0 mL)溶液加入1-氟-4-碘苯 (5.0 g, 22.52 mmol)、羟基喹啉 (0.327 g, 2.252 mmol)、CuI (0.214 g, 1.126 mmol)、K2CO3 (7.78 g, 56.3 mmol)并将产生的反应混合物在120℃下搅拌16 h。将反应混合物冷却至室温；加入水 (50 mL)并使用乙酸乙酯 (3 × 50 mL)萃取。使用水、盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱 (120 g REDISEP®柱，使用30% 乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供棕褐色固体形式的中间体37A (4.1 g, 71%)。MS(ES)：m/z = 257 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (d, J = 1.26 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 - 7.94 (m, 2H), 7.73 - 7.81 (m, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.20 - 7.29 (m, 2H)。

中间体37B：5-溴-1,4-双(4-氟苯基)-1H-咪唑

在0℃下，向搅拌的中间体37A (0.65 g, 2.54 mmol)的DCM (10.0 mL)溶液加入NBS (0.474 g, 2.66 mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌45 min。使用DCM (10 mL)稀释反应混合物，使用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(40 g REDISEP®柱，使用25% EtOAc/己烷洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供淡黄色固体形式的中间体37B (0.6 g, 70%)。MS(ES)：m/z = 337 [M+H]⁺；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (s, 1H) 7.94 - 8.03 (m, 2H), 7.57 - 7.66 (m, 2H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.26 - 7.37 (m, 2H)。

中间体37C：N-(6-(1,4-双(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺

向搅拌的中间体37B (0.55 g, 1.641 mmol)的DMF (5.0 mL)溶液加入中间体-1 (1.735 g, 5.74 mmol)、K3PO4 (2.462 mL, 4.92 mmol)。使用氮气将反应混合物脱气并添加PdCl2(dppf).DCM复合物 (0.134 g, 0.164 mmol)并在80℃下搅拌16 h。将反应混合物浓缩，使用乙酸乙酯稀释，通过CELITE®过滤。使用水、盐水洗涤滤液，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过硅胶色谱(40 g REDISEP®柱，使用2% 甲醇/氯仿洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供褐色固体形式的中间体37C (0.27 g, 38%)。MS(ES)：m/z = 431 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 2H) 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.24 - 7.32 (m, 2H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 7.01 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H)。

中间体37：6-(1,4-双(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

向搅拌的中间体37C (0.26 g, 0.604 mmol)的甲醇 (5.00 mL)溶液加入HCl/二氧杂环己烷 (8.0 mL, 32.0 mmol)并在室温下搅拌16 h。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物溶于乙酸乙酯，使用碳酸氢钠、水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩以提供褐色固体形式的中间体37 (0.175 g, 74%)。MS(ES)：m/z = 389 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.52 - 7.63 (m, 3H), 7.34 - 7.42 (m, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 3H), 7.10 - 7.20 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 5.62 (br. s., 2H)。

化合物416

N-(6-(1,4-双(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

向搅拌的2-氟异烟酸 (0.022 g, 0.154 mmol)的DMF (1.5 mL)溶液加入HATU (0.059 g, 0.154 mmol)、DIPEA (0.054 mL, 0.309 mmol)、中间体37 (0.030 g, 0.077 mmol)并在室温下搅拌16 h。将反应混合物浓缩以去除DMF，使用乙酸乙酯稀释，使用水和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过反相HPLC纯化来纯化粗化合物以提供淡黄色固体形式的化合物416 (0.012 g, 30%)。MS(ES)：m/z = 512 [M+H]⁺；HPLC保留时间9.66 min和8.66 min (分别HPLC方法K和L)；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.09 (s, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.26 - 7.34 (m, 2H), 7.39 - 7.48 (m, 2H), 7.57 - 7.64 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 11.89 (s, 1H)。

通过用于制备化合物416描述的步骤，使用中间体37，使用相应酸制备表40中的下列化合物。

方案19

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中间体38

6-(4-(4-氟苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

中间体38A：3-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶

向搅拌的4-(4-氟苯基)-1H-咪唑(2.85 g, 17.56 mmol)的DMSO (15.0 mL)溶液加入3-碘吡啶(3.0 g, 14.63 mmol)、羟基喹啉 (0.327 g, 2.252 mmol)、CuI (0.214 g, 1.126 mmol)、K2CO3 (7.78 g, 56.3 mmol)并将产生的反应混合物在120℃下搅拌10 h。将反应混合物冷却至室温；加入水 (50 mL)并使用乙酸乙酯 (3 × 50 mL)萃取。使用水、盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(120 g REDISEP®柱，使用5% 甲醇/氯仿洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供中间体38A (2.46 g, 70%) MS(ES)：m/z = 240 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 8.55 - 8.65 (m, 1H), 8.35 - 8.47 (m, 2H), 8.12 - 8.24 (m, 1H), 7.81 - 7.97 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.03, 4.52 Hz, 1H), 7.12 - 7.37 (m, 2H)。

中间体38B：3-(5-溴-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶

在0℃下，向搅拌的中间体38A (0.5 g, 2.09 mmol)的DCM (10.0 mL)溶液加入NBS (0.517 g, 2.29 mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌45 min。使用DCM (10 mL)稀释反应混合物，使用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(40 g REDISEP®柱，使用2% 甲醇/氯仿洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供淡黄色固体形式的中间体38B (0.42 g, 63%)。MS(ES)：m/z = 318 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 - 8.82 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.03, 2.51, 1.51 Hz, 1H), 7.96 - 8.03 (m, 2H), 7.62 - 7.71 (m, 1H), 7.23 - 7.39 (m, 2H)。

中间体38C：N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺

向搅拌的中间体38B (0.41 g, 1.28 mmol)的DMF (5.0 mL)溶液加入中间体-1 (0.973g, 3.22 mmol)、K3PO4 (0.644, 1.289mmol)。使用氮气将反应混合物脱气并添加PdCl2(dppf).DCM复合物 (0.063g, 0.077 mmol)并在80℃下搅拌16 h。将反应混合物浓缩，使用乙酸乙酯稀释，通过CELITE®过滤。使用水、盐水洗涤滤液，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过硅胶色谱(40 g REDISEP®柱，使用3.5% 甲醇/氯仿洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供褐色固体形式的中间体38C (0.24 g, 45%)。MS(ES)：m/z = 414 [M+H]⁺；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1H), 8.53 - 8.63 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 - 8.00 (m, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 2H), 7.44 - 7.52 (m, 1H), 7.11 - 7.23 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H)。

中间体38：6-(4-(4-氟苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

向搅拌的中间体38C (0.18g, 0.435 mmol)的甲醇 (5.00 mL)溶液加入4 M HCl/二氧杂环己烷 (5.0 mL, 45.9 mmol)并在室温下搅拌16 h。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物溶于乙酸乙酯，使用碳酸氢钠、水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩以提供褐色固体形式的中间体38 (0.12 g, 74%)。MS(ES)：m/z = 372 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 - 8.62 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.16, 2.64, 1.51 Hz, 1H), 7.53 - 7.63 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.28, 4.77 Hz, 1H), 7.12 - 7.26 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.63 (s, 2H)。

化合物421

2-氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

向搅拌的2-氟异烟酸 (0.023 g, 0.162 mmol)的DMF (1.5 mL)溶液加入HATU (0.061 g, 0.162 mmol)、DIPEA (0.056 mL, 0.323 mmol)，随后加入中间体38 (0.03 g, 0.081 mmol)并在室温下搅拌16 h。将反应混合物浓缩，使用乙酸乙酯稀释，使用水和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过反相纯化来纯化粗化合物以提供淡黄色固体形式的化合物421 (0.0165 g, 40%)。MS(ES)：m/z = 493 [M+H]⁺；HPLC保留时间min和min (分别HPLC方法K和L)；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.91 (s, 1H), 8.58 - 8.66 (m, 2H), 8.46 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.32 - 8.36 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 9.29, 0.75 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.76 - 7.86 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.78, 5.52 Hz, 2H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.91 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H)。

通过用于制备化合物221描述的步骤，从中间体38，使用相应胺制备表41中的下列化合物。

方案20

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中间体39

6-(1-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

中间体39A：1-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑

向环丙胺 (0.5 g, 8.76 mmol)的DMF (15 mL)溶液加入乙醛酸 (0.390 mL, 7.01 mmol)和碳酸钾 (3.03 g, 21.89 mmol)并将产生的反应混合物在室温下搅拌3 h。然后，添加1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯 (2.027 g, 7.01 mmol)并在室温下搅拌16 h。使用水稀释反应混合物并使用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩以提供所需产物。通过硅胶色谱(40g REDISEP®柱，使用3% MeOH/氯仿洗脱)纯化剩余物以提供淡黄色油状物形式的纯中间体39A (0.9 g, 50%)。MS(ES)：m/z = 203 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, CHCl3) δ ppm 7.67 - 7.74 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.07 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.00 - 7.09 (m, 2H), 3.33 - 3.42 (m, 1H), 0.99 - 1.04 (m, 4H)。

中间体39B：5-溴-1-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑

在0℃下，向中间体39A (1 g, 4.94 mmol)的干燥DCM (15 mL)溶液缓慢加入NBS (0.968 g, 5.44 mmol)并将反应温度缓慢升温至室温并搅拌1 h。使用水稀释反应混合物并使用DCM (3 × 40 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱(40 g REDISEP®柱，使用25% EtOAc/己烷洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供黄色固体形式的中间体39B (1.0 g, 79%)。MS(ES)：m/z = 283 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.84 - 7.91 (m, 3H), 7.06 - 7.15 (m, 2H), 3.21 (tt, J = 7.18, 3.80 Hz, 1H), 1.15 - 1.21 (m, 2H), 1.04 - 1.11 (m, 2H)。

中间体39C：N-(6-(1-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺

向中间体39B (1 g, 3.56 mmol)、中间体-1 (2.69 g, 8.89 mmol)、K3PO4 (1.452 g, 10.67 mmol)的1,4-二氧杂环己烷 (10 mL)和水 (1 mL)的脱气溶液加入Pd2(dba)3(0.228 g, 0.249 mmol)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(0.237 g, 0.498 mmol)。使用氮气将反应混合物吹扫10-15 min并在90℃下搅拌16 h。使用水稀释反应混合物并通过CELITE®过滤并使用EtOAc (3 × 80 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱(120 g REDISEP®柱，使用3% 甲醇/氯仿洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供黄色固体形式的中间体39C (0.8 g, 59%)。MS(ES)：m/z = 377 [M+H]⁺。将该产品用于下一步而不进一步纯化。

中间体39：6-(1-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

在0℃下，向中间体39C (0.8 g, 2.125 mmol)的甲醇 (4 mL)溶液添加4 M HCl/二氧杂环己烷 (6 ml, 24.00 mmol)并将反应在室温下搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩，使用10% 碳酸氢钠淬灭并使用氯仿 (3 × 80 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥，浓缩以提供褐色粘性固体形式的中间体39 (0.7 g, 93%)。MS(ES)：m/z = 335 [M+H]⁺。将粗产物用于下一步而不进一步纯化。

化合物426

N-(6-(1-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

向中间体39 (0.07 g, 0.209 mmol)、HATU (0.159 g, 0.419 mmol)和DIPEA (0.128 mL, 0.733 mmol)的DMF (1 mL)溶液加入2-氟异烟酸 (0.059 g, 0.419 mmol)并将反应在室温下搅拌16 h。在高真空下去除DMF，使用10%碳酸氢钠溶液稀释并使用氯仿 (3 × 80 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩以提供粗产物。通过制备HPLC纯化粗产物以提供淡黄色固体形式的产品426 (0.05 g, 50%)。MS(ES)：m/z = 458 [M+H]⁺；HPLC保留时间6.36 min和6.80 min (分别HPLC方法A和B)；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.92 (br. s., 1H), 8.57 (d, J = 0.56 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.32, 0.66 Hz, 1H), 7.95 - 7.99 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.28 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.10 - 7.17 (m, 2H), 3.52 - 3.60 (m, 1H), 0.81 - 0.94 (m, 4H)。

通过用于制备化合物426描述的步骤，从中间体39，使用相应酸制备表42中的下列化合物。

方案21

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中间体40

6-(4-(4-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

中间体40A：4-(4-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑

向搅拌的四氢-2H-吡喃-4-胺 (1.0 g, 9.89 mmol)的DMF (10 mL)溶液加入乙醛酸和K2CO3 (2.73 g, 19.77 mmol)并将产生的反应混合物在室温下搅拌3 h。然后，添加1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯 (2.86 g, 9.89 mmol)，在室温下搅拌16 h。使用水稀释反应混合物并使用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩以提供所需产物。通过硅胶色谱(40g REDISEP®柱，使用3% MeOH/氯仿洗脱)进一步纯化剩余物以提供淡黄色油状物形式的纯中间体40A (0.6 g, 26%)。MS(ES)：m/z = 247 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.69 - 7.75 (m, 2H), 7.58 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.75 Hz, 2H), 4.09 - 4.18 (m, 3H), 3.49 - 3.60 (m, 2H), 2.07 (dd, J = 9.76, 3.75 Hz, 4H)。

中间体40B：5-溴-4-(4-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑

在0℃下，向40A (0.600 g, 2.436 mmol)的干燥DCM (10 mL)溶液缓慢加入NBS (0.455 g, 2.56 mmol)并将反应温度缓慢升温至室温并搅拌1 h。使用水稀释反应混合物并使用DCM (3 × 30 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱(40 g REDISEP®柱，使用25% EtOAc/己烷洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供黄色固体形式的中间体40B (0.35 g, 50%)。MS(ES)：m/z = 327 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.88 - 7.94 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.06 - 7.13 (m, 2H), 4.25 - 4.36 (m, 1H), 4.11 - 4.19 (m, 2H), 3.58 (td, J = 11.82, 2.38 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.98 - 2.14 (m, 4H)。

中间体40C：N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺

向中间体40B (0.800 g, 2.460 mmol)的DMF (10 mL)和水 (1 mL)的脱气溶液加入中间体-1 (2.230 g, 7.38 mmol)、Cs2CO3 (2.405 g, 7.38 mmol)和PdCl2(dppf) (0.108 g, 0.148 mmol)。使用氮气将反应混合物吹扫10 min并在80℃下搅拌16 h。使用水稀释反应混合物并通过CELITE®过滤并使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱(40 g REDISEP®柱，使用3% 甲醇/氯仿洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供黄色固体形式的中间体40C (0.45g, 45%)。MS(ES)：m/z = 421 [M+H]⁺。将该产品用于下一步而不进一步纯化。

中间体40：6-(4-(4-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

在0℃下，向中间体40C (170 mg, 0.404 mmol)的MeOH (2 mL)溶液加入4 M HCl/二氧杂环己烷 (2 ml, 0.80 mmol)并将反应在室温下搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩，使用10%碳酸氢钠淬灭并使用氯仿 (3 × 20 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥，浓缩以提供褐色粘性固体形式的中间体40 (0.11 g, 72%)。MS(ES)：m/z = 379 [M+H]⁺。将粗产物用于下一步而不进一步纯化。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 1H), 7.36 - 7.46 (m, 3H), 7.05 - 7.14 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 4.07 - 4.25 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 11.05, 4.34 Hz, 2H), 3.35 (br. s., 2H), 1.87 - 2.01 (m, 5H)。

化合物431

2-氟-N-(6-(4-(4-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

向中间体40 (50 mg, 0.132 mmol)、HATU (100 mg, 0.264 mmol)和DIPEA (0.069 mL, 0.396 mmol)的DMF (2mL)溶液加入2-氟异烟酸 (37.3 mg, 0.264 mmol)并将反应在室温下搅拌16 h。在高真空下去除DMF，使用10%碳酸氢钠溶液稀释并使用氯仿 (3 × 80 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩以提供粗产物。通过制备HPLC纯化来纯化粗产物以提供淡黄色固体形式的化合物431 (0.011 g, 17%)。MS(ES)：m/z = 500 [M-H]⁺；时间6.20 min和7.08 min (分别HPLC方法K和L)；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.74 - 12.05 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.94 - 8.00 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 - 7.86 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 3H), 4.30 - 4.41 (m, 1H), 3.94 (d, J = 10.79 Hz, 2H), 3.36 - 3.43 (m, 2H), 1.97 - 2.08 (m, 4H)。

通过用于制备化合物431描述的步骤，从中间体40 使用相应酸制备表43中的下列化合物。

方案22

。

中间体41

6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

中间体41A：吡咯烷-2-亚胺

向4-氯丁腈 (9 g, 87 mmol)的乙醇 (10mL)溶液加入饱和氨/乙醇 (50 ml, 2311 mmol)。在高压釜反应器中将反应加热至135℃时间为16 h。通过CELITE®垫过滤反应混合物并在减压下浓缩。从乙醇和乙醚重结晶获得的固体以提供白色固体形式的中间体41A (7 g, 66%)。¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 9.24 - 9.63 (m, 1H), 8.81 (br. s., 1H), 3.67 (t, J = 7.15 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 8.03 Hz, 2H), 2.19 (dt, J = 15.12, 7.62 Hz, 2H)。

中间体41B：2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑

向2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮 (3.6 g, 16.59 mmol)的干燥DMF溶液加入中间体41A (6.00 g, 49.8 mmol)、碳酸钠 (7.03 g, 66.3 mmol)并将反应混合物加热至80℃ 时间为约16 h。将反应混合物冷却至室温，使用水稀释并使用乙酸乙酯 (3 × 100 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩。通过硅胶色谱(24g REDISEP®柱，使用3% MeOH/氯仿洗脱)纯化剩余物以提供淡黄色固体形式的纯中间体41B (1.6 g, 47%)。¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.66 - 7.74 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.00 - 7.06 (m, 2H), 3.98 - 4.03 (m, 2H), 2.87 - 2.97 (m, 2H), 2.57 - 2.66 (m, 2H)。

中间体41C：3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑

在0℃下，向中间体41B (1.5 g, 7.42 mmol)的干燥DCM (10 mL)的搅拌溶液缓慢加入溴 (0.420 mL, 8.16 mmol)并将反应缓慢升至室温并搅拌30 min。使用水稀释反应混合物并使用DCM (3 × 40 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。硅胶色谱(40 g REDISEP®柱，使用30% EtOAc/己烷洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供黄色固体形式的中间体41C (1 g, 48%)。MS(ES)：m/z = 283 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.86 - 7.94 (m, 2H), 7.04 - 7.11 (m, 2H), 3.94 - 4.01 (m, 2H), 2.95 - 3.03 (m, 2H), 2.59 - 2.68 (m, 2H)。

中间体41D：N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺

向中间体41C (1 g, 3.56 mmol)、中间体-1 (2.69 g, 8.89 mmol)、碳酸铯(3.48 g, 10.67 mmol)的DMF (10 mL)和水 (1 mL)的脱气溶液加入PdCl2(dppf).DCM加合物 (0.145 g, 0.178 mmol)并用氮气将反应混合物吹扫10分钟并在80℃下搅拌16 h。将反应混合物浓缩，使用乙酸乙酯稀释，通过CELITE®过滤。使用水、盐水洗涤滤液，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过硅胶色谱(40 g REDISEP®柱，使用2% 甲醇/氯仿洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供淡黄色固体形式的中间体41D (0.6 g, 44%)。将该产品用于下一步而不进一步纯化。MS(ES)：m/z = 377 [M+H]⁺。

中间体41：6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

在0℃下，向中间体41D (0.11 g, 0.292 mmol)的甲醇 (1 mL)溶液加入4 M HCl/二氧杂环己烷 (3 mL, 12.00 mmol)并将反应在室温下搅拌2 h。将反应混合物在高真空下浓缩，使用10% 碳酸氢钠溶液淬灭并使用氯仿 (3 × 40 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以提供褐色粘性固体形式的中间体41 (0.085 g, 87%)。MS(ES)：m/z = 335 [M+H]⁺。将该产品用于下一步而不进一步纯化。

化合物436

2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

向中间体41 (0.08 g, 0.239 mmol)的干燥DMF (1 mL)溶液加入HATU (0.182 g, 0.479 mmol)、DIPEA (0.125 mL, 0.718 mmol)、2-氟异烟酸 (0.068 g, 0.479 mmol)并在室温下搅拌16 h。将反应混合物在高真空下浓缩，使用10% 碳酸氢钠溶液稀释并使用氯仿 (3 × 80 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩。通过制备HPLC纯化来纯化粗产物以提供淡黄色固体形式的化合物436 (0.023 g, 23%)。MS(ES)：m/z= 458 [M+H]；HPLC保留时间5.82 min和6.69 min (分别方法A和B)；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.21 Hz, 1H), 7.92 - 7.99 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.91 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.47 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.22 Hz, 2H), 2.87 - 2.93 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.25 Hz, 2H)。

通过用于制备化合物436描述的步骤，从中间体41，使用相应酸制备表44中的下列化合物。

方案-23

。

中间体42

6-(2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

中间体42A：2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶

向2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮 (5 g, 23.04 mmol)的乙醇 (50 mL)溶液加入吡啶-2-胺 (2.168 g, 23.04 mmol)并加热至回流16 h。将反应混合物浓缩以提供淡黄色剩余物，将其在3:1 己烷/EtOAc中研磨。将获得的固体过滤，使用己烷洗涤并在真空下干燥以提供中间体42A (5.5 g, 67%)。MS(ES)：m/z = 213 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (dt, J = 6.78, 1.13 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 - 8.07 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 9.16, 0.88 Hz, 1H), 7.20 - 7.32 (m, 3H), 6.91 (td, J = 6.71, 1.13 Hz, 1H)。

中间体42B：2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶

在氮气下向中间体42A (300 mg, 1.414 mmol)的乙醇 (10 mL)溶液加入Pd/C (451 mg, 0.424 mmol)并在室温下在3.5巴氢气压力下氢化16 h。通过CELITE®垫将反应混合物过滤并将滤液浓缩以提供浅白色固体形式的粗产物。使用己烷研磨固体以提供白色固体形式的中间体42B (0.2 g, 59%)。MS(ES)：m/z = 217 [M+H]⁺；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 - 7.77 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.08 - 7.22 (m, 2H), 3.95 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 1.78 - 1.97 (m, 4H)。

中间体42C：3-溴-2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶

向中间体42B (2.5 g, 11.56 mmol)的DCM (3 mL)溶液加入NBS (2.160 g, 12.14 mmol)并在室温下搅拌2 h。通过烧结玻璃漏斗将反应混合物过滤并在减压下蒸发滤液以提供粉色固体形式的粗产物。硅胶色谱(40 g REDISEP®柱，使用30% EtOAc/己烷洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供淡黄色固体形式的中间体42C (2.5 g, 72%)。MS(ES)：m/z = 295 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.85 - 7.96 (m, 2H), 6.96 - 7.14 (m, 2H), 3.82 - 3.94 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.38 Hz, 2H), 1.88 - 2.14 (m, 4H)。

中间体42D：N-(6-(2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺

向中间体42C (0.5 g, 1.694 mmol)、中间体-1 (1.536 g, 5.08 mmol)的二氧杂环己烷 (15 mL)溶液加入K3PO4 (2.54 mL, 5.08 mmol, 2 M的H2O溶液)并使用氮气吹扫10 min。向其加入PdCl2(dppf) (0.074 g, 0.102 mmol)并在80℃下搅拌18 h。在减压下浓缩反应混合物并将剩余物加入水并使用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩以提供黄色固体形式的粗化合物。硅胶色谱(24 g REDISEP®柱，使用2% 甲醇/氯仿洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供淡黄色固体形式的中间体42D (0.25 g, 40%)。MS(ES)：m/z = 391 [M+H]⁺。将粗产物用于下一步而不进一步纯化。

中间体42：6-(2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

在0℃下，向中间体42D (200 mg, 0.512 mmol)的MeOH (5 mL)溶液加入4M HCl/1,4-二氧杂环己烷 (6.40 mL, 25.6 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌18 h。在减压下浓缩反应混合物，使用饱和NaHCO3溶液中和并使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。使用盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩以提供黄色固体形式的粗化合物。硅胶色谱(24 g REDISEP®柱，使用2%甲醇/氯仿洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供淡黄色固体形式的中间体42 (0.15 g, 76%)。MS(ES)：m/z = 349 [M+H]⁺。将该产品用于下一步而不进一步纯化。

化合物441

2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

向2-氟异烟酸 (35.6 mg, 0.253 mmol)、HATU (96 mg, 0.253 mmol)和DIPEA (0.120 mL, 0.689 mmol)的DMF (2 mL)搅拌溶液加入中间体42 (40 mg, 0.115 mmol)并在室温下搅拌18 h。使用水 (5 mL)稀释反应混合物并使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩以提供深褐色剩余物形式的粗化合物。通过反相HPLC进一步纯化剩余物以提供淡黄色固体形式的化合物441 (0.01 g, 18%)。MS(ES)：m/z = 472 [M+H]⁺；HPLC 保留时间 6.07 min和7.20 min (HPLC方法A和B)；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.90 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 5.14, 1.69 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.91 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 5.27 Hz, 2H), 2.88 - 2.94 (m, 2H), 1.94 (br. s., 4H)。

通过用于制备化合物441描述的步骤，从中间体42，使用相应酸制备表45中的下列化合物。

方案24

。

中间体43

6-(2-(4-氟苯基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

中间体43A：4-(4-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑

将4-(4-氟苯基)-1H-咪唑(1 g, 6.17 mmol)和Cs2CO3 (5.02 g, 15.42 mmol)的DMF (10 mL)溶液加入SEM-Cl (1.20 mL, 6.78 mmol)并将产生的褐色悬浮液在室温下搅拌24 h。在减压下从反应混合物中去除DMF。使用冰冷的水稀释获得的剩余物并使用乙酸乙酯 (3 × 15 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供黄色固体形式的粗产物。通过硅胶色谱(24g REDISEP®柱，使用50% EtOAc/己烷洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供浅白色固体形式的中间体43A (0.8 g, 42%)。MS(ES)：m/z = 293 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.72 - 7.80 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02 - 7.11 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.49 - 3.56 (m, 2H), 0.93 (dd, J = 8.66, 7.65 Hz, 2H), -0.04 - 0.01 (m, 9H)。

中间体43B：4-(4-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛

在-40℃下，向中间体43A (0.8 g, 2.74 mmol)的干燥THF (10 mL) 溶液滴加正丁基锂 (1.313 mL, 3.28 mmol)并持续1 h。将反应混合物进一步冷却至-78℃并加入DMF (1.059 mL, 13.68 mmol)，并在相同温度下搅拌30 min并使其缓慢升温至室温。使用饱和NH4Cl淬灭反应混合物并使用乙酸乙酯 (3 × 15 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供褐色半固体形式的中间体43B (0.8 g, 60%)，将其用于下一步而不进一步纯化。MS(ES)：m/z = 321 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 9.87 (s, 1H), 7.72 - 7.80 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 7.02 - 7.11 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.49 - 3.56 (m, 2H), 0.93 (dd, J = 8.66, 7.65 Hz, 2H), -0.04 - 0.01 (m, 9H)。

中间体43C：(4-(4-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇

然后，在0℃下，向中间体43B (0.56 g, 1.748 mmol)的MeOH (10 mL)溶液添加NaBH4 (0.079 g, 2.097 mmol)并在室温下搅拌2 h。使用饱和NH4Cl淬灭反应混合物并使用乙酸乙酯 (3 × 10 mL)反萃水层。使用水、盐水溶液洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供褐色半固体形式的粗化合物。通过硅胶色谱(24g REDISEP®柱，使用50% EtOAc/己烷洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供淡黄色固体形式的中间体43C (0.8 g, 42%)。MS(ES)：m/z = 323 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.67 - 7.75 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.77 - 4.82 (m, 2H), 3.53 - 3.60 (m, 2H), 3.02 (br. s., 1H), 0.90 - 0.97 (m, 2H), -0.01 - 0.01 (m, 9H)。

中间体43D：(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲醇

向中间体43C (0.5 g, 1.551 mmol)的乙醇 (5 mL)溶液加入HCl (2.5 mL, 27.5 mmol)并将产生的溶液在40℃下搅拌6 h。从反应混合物中去除EtOH，加入10% NaOH以调整pH~8.0并使用乙酸乙酯 (3 × 5 mL)萃取水层。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供褐色固体形式的粗产物。使用乙醚 (2 × 5 mL)研磨剩余物，过滤，使用己烷冲洗以提供浅白色固体形式的中间体43D (0.2 g, 66%)。MS(ES)：m/z = 193 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 2H), 5.37 (t, J = 5.71 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.77 Hz, 2H)。

中间体43E：2-(4-氟苯基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪

向中间体43D (2.3 g, 11.97 mmol)、1,2-二溴乙烷 (2.063 mL, 23.93 mmol)的DMF (0.5 mL)溶液加入K2CO3 (4.96 g, 35.9 mmol)以提供褐色溶液。将反应混合物在100℃下搅拌3 h。在减压下，从反应混合物中去除DMF并将剩余物加入水并使用乙酸乙酯 (3 × 2 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供褐色固体形式的粗产物。通过硅胶色谱(40g REDISEP®柱，使用30% -50% EtOAc/己烷洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供淡黄色固体形式的中间体43E (0.4 g, 15%)。MS(ES)：m/z = 219 [M+H]⁺；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 5.45 - 5.55 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 4.45 - 4.52 (m, 2H)。

中间体43F：3-溴-2-(4-氟苯基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪

向中间体43E (350 mg, 1.604 mmol)的DCM (15 mL)溶液加入NBS (285 mg, 1.604 mmol)并在室温下搅拌2 h。通过CELITE®将反应混合物过滤并将滤液蒸发以提供浅白色固体形式的中间体43F (0.45 g, 66%)，将其用于下一步而不纯化。MS(ES)：m/z = 298 [M+H]⁺；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 - 7.85 (m, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 5.45 - 5.55 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 4.45 - 4.52 (m, 2H)。

中间体43G：N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺

将中间体43F (350 mg, 1.178 mmol)、中间体-1 (1068 mg, 3.53 mmol)、X-PHOS (112 mg, 0.236 mmol)和K3PO4 (1.767 mL, 3.53 mmol, 2 M的H2O溶液)的1,4-二氧杂环己烷 (10 mL)溶液脱气10 min。向其加入Pd2(dba)3 (108 mg, 0.118 mmol)并在80℃下搅拌18 h。通过CELITE®垫过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液。将剩余物加入水并使用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使用盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供黄色固体形式的粗化合物。通过硅胶色谱(24g REDISEP®柱，使用2% 甲醇/氯仿洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供浅白色固体形式的中间体43G (0.18 g, 37%)。MS(ES)：m/z = 393 [M+H]⁺；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 9.35, 0.66 Hz, 1H), 7.47 - 7.59 (m, 2H), 7.11 - 7.23 (m, 2H), 7.02 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.03 - 4.17 (m, 4H), 2.12 (s, 3H)。

中间体43：6-(2-(4-氟苯基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

在0℃下，向中间体43G (40 mg, 0.102 mmol)的MeOH (2 mL)溶液加入4 M HCl/1,4-二氧杂环己烷 (0.382 mL, 1.529 mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌4 h。从反应混合物中去除MeOH，加入10% NaHCO3并使用乙酸乙酯 (3 × 5 mL)萃取。使用10% NaHCO3、盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供黄色固体形式的中间体43 (0.03 g, 79%)，将其用于下一步而不纯化。MS(ES)：m/z = 351 [M+H].

化合物447

2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

向2-氟异烟酸 (30.2 mg, 0.214 mmol)的DMF (2 mL)溶液加入HATU (81 mg, 0.214 mmol)、DIPEA (0.090 mL, 0.514 mmol)并在室温下搅拌15 min。加入中间体43 (30 mg, 0.086 mmol)并在室温下搅拌18 h。使用水 (5 mL)稀释反应混合物并使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供深褐色剩余物形式的粗化合物。通过反相HPLC纯化剩余物以提供浅白色固体形式的化合物447 (0.006 g, 14%)。MS(ES)：m/z = 472 [M-H]；HPLC保留时间6.73 min和7.24 min. (HPLC方法A和B)；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.90 (bs, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 3.39, 1.57 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.15 - 4.21 (m, 2H), 4.03 - 4.10 (m, 2H)。

通过用于制备化合物447描述的步骤，从中间体43，使用相应酸制备表46中的下列化合物。

方案25

。

中间体44

6-(2-(4-氟苯基)-6-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

中间体44A：6-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶

向5-溴吡啶-2-胺 (5.0 g, 28.9 mmol)和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮 (6.27 g, 28.9 mmol)的干燥乙醇 (100 mL)溶液加入碳酸氢钠 (7.28 g, 87 mmol)并加热至80℃，时间为24 h。将乙醇在减压下蒸馏除去。使用水稀释剩余物并使用乙酸乙酯 (3 × 100 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(120 g REDISEP®柱，使用15% EtOAc/己烷洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供淡黄色固体形式的中间体44A (5 g, 59%)。MS(ES)：m/z = 293 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (dd, J = 1.88, 0.75 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 - 8.05 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.54, 1.95 Hz, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 2H)。

中间体44B：4-(2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吗啉

向中间体44A (1.5 g, 5.15 mmol)、吗啉 (0.898 mL, 10.31 mmol)和叔丁醇钠 (0.990 g, 10.31 mmol)的甲苯 (12 mL)脱气溶液加入BINAP (0.225 g, 0.361 mmol)和Pd2(dba)3 (0.094 g, 0.103 mmol)。使用氮气吹扫反应混合物并在110℃下搅拌12 h。将反应混合物冷却至室温并通过CELITE®垫过滤。使用乙酸乙酯洗涤CELITE®垫。将混合的有机层浓缩并通过硅胶色谱(24 g REDISEP®柱，使用50% EtOAc/己烷洗脱)纯化。将收集的级分浓缩在一起以提供淡黄色固体形式的中间体44B (0.9 g, 58%)。MS(ES)：m/z = 298 [M+H]⁺；¹H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.87 - 7.96 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 2H), 7.04 - 7.18 (m, 3H), 3.88 - 3.96 (m, 4H), 3.02 - 3.15 (m, 4H)。

中间体44C：4-(2-(4-氟苯基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吗啉

向中间体44B (1.0 g, 3.36 mmol)的DCM (15 ml)溶液加入NIS (0.757 g, 3.36 mmol)并在室温下搅拌1h。使用DCM稀释反应混合物并使用20%硫代硫酸钠溶液洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤并浓缩以提供黄色固体形式的中间体44C (1.3 g, 91%)。MS(ES)：m/z = 424 [M+H]⁺；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 - 8.14 (m, 2H), 7.51 - 7.63 (m, 2H), 7.29 - 7.45 (m, 3H), 3.74 - 3.86 (m, 4H), 3.08 - 3.19 (m, 4H)。

中间体44D：N-(6-(2-(4-氟苯基)-6-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺

向中间体44C (1.3 g, 3.07 mmol)、中间体-1 (2.320 g, 7.68 mmol)和碳酸铯 (2.502 g, 7.68 mmol)的DMF (10 mL)和水 (1 mL)的脱气溶液加入PdCl2(dppf).DCM复合物 (0.201 g, 0.246 mmol)。使用氮气吹扫反应混合物并在80℃下搅拌12 h。将反应混合物冷却至RT，使用水稀释并使用乙酸乙酯 (3 × 30 mL)萃取。混合有机层并使用水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱(24 g REDISEP®柱，使用1% 甲醇/氯仿洗脱)纯化剩余物。将收集的级分浓缩在一起以提供褐色固体形式的中间体44D (0.85 g, 58%)。MS(ES)：m/z = 472 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.69 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.35, 0.63 Hz, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 9.79, 2.26 Hz, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.03 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 3.73 - 3.82 (m, 4H), 3.03 - 3.13 (m, 4H), 2.14 (s, 3H)。

中间体44：6-(2-(4-氟苯基)-6-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺

向中间体44D (200 mg, 0.424 mmol)的MeOH (2.5 mL)溶液加入HCl/二氧杂环己烷 (2.121 mL, 8.48 mmol, 4 M)。使反应混合物在室温下搅拌4 h。将反应混合物浓缩以去除二氧杂环己烷。将粗产物溶于水，使用饱和NaHCO3碱化并使用DCM (3 × 20 mL)萃取。混合有机层并使用水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供褐色固体形式的中间体44 (0.18 g, 99%)。MS(ES)：m/z = 430 [M+H]⁺。将粗产物用于下一步而不进一步纯化。

化合物452

2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-6-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

在氮气环境下，向中间体44 (25 mg, 0.058 mmol)和2-氟异烟酸 (16.43 mg, 0.116 mmol)的DMF (1 mL)溶液加入HATU (44.3 mg, 0.116 mmol)，随后加入DIPEA (0.041 mL, 0.233 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12 h。使用水稀释反应混合物并使用乙酸乙酯 (2 × 15 mL)萃取。使用水洗涤混合的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化剩余物以提供淡黄色固体形式的中间体452 (0.09 g, 27%)。MS(ES)：m/z = 553 [M+H]⁺；HPLC保留时间6.73 min和7.39 min (分别HPLC方法A和B)；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 8.04 - 8.10 (m, 1H), 7.96 - 8.01 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 9.79, 2.32 Hz, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.41 Hz, 1H), 3.74 - 3.81 (m, 4H), 3.06 - 3.15 (m, 4H)。

通过用于制备化合物452描述的步骤从中间体44，使用相应酸制备表47中的下列化合物。

方案26

。

中间体45

3-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯

中间体45A：2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪

向吡嗪-2-胺 (10 g, 105 mmol)的干燥乙醇 (250 mL)溶液加入2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮 (22.82 g, 105 mmol)、碳酸氢钠 (26.5 g, 315 mmol)并在70℃下搅拌24 h。通过CELITE®过滤反应混合物并在减压下浓缩以去除乙醇。使用EtOAc (3 × 150 mL)萃取剩余物。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(80 g REDISEP®中性氧化铝柱，使用30% EtOAc/己烷洗脱)纯化剩余物以提供白色固体形式的中间体45A (2 g, 9%)。MS(ES)：m/z = 214 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 9.10 (d, J = 0.75 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 4.52, 1.51 Hz, 1H), 7.86 - 8.00 (m, 4H), 7.16 (t, J = 8.78 Hz, 2H)。

中间体45B：2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪

向中间体45A (3 g, 14.07 mmol)的干燥EtOH (50 mL)搅拌溶液加入硼氢化钠 (5.32 g, 141 mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌18 h。在反应完成后，在减压下去除过量乙醇。加入水并使用乙酸乙酯 (3 × 250 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机物，通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供白色固体形式的中间体45B (3 g, 98%)。MS(ES)：m/z = 218 [M+H]^+；1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.64 - 7.72 (m, 2H), 6.98 - 7.08 (m, 3H), 4.13 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.63 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.50 Hz, 2H), 1.78 (br. s., 1H)。

中间体45C：2-(4-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯

向中间体45B (3 g, 13.81 mmol)的干燥DCM (50 mL)溶液加入BOC-酸酐 (6.41 mL, 27.6 mmol)、三乙胺 (5.77 mL, 41.4 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16 h。使用DCM和水稀释反应混合物并使用DCM (3 × 100 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(40 g REDISEP®柱，使用30% EtOAc/己烷洗脱)纯化剩余物以提供白色固体形式的中间体45C (3.2 g, 73%)。MS(ES)：m/z = 318 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.64 - 7.75 (m, 2H), 7.00 - 7.11 (m, 3H), 4.75 (s, 2H), 3.99 - 4.07 (m, 2H), 3.85 - 3.92 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。

中间体45D：2-(4-氟苯基)-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯

向中间体45C (6 g, 18.91 mmol)的DCM (100 mL)溶液加入NIS (5.53 g, 24.58 mmol)并在室温下搅拌2 h。使用水稀释反应混合物并使用DCM (3 × 100 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(120g REDISEP®柱，使用20% EtOAc/己烷洗脱)纯化剩余物以提供淡黄色固体形式的中间体45D (7 g, 84%)。MS(ES)：m/z = 444 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.90 (s, 4H), 1.49 (s, 9H)。

中间体45E：3-(2-乙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯

向中间体45D (3 g, 6.77 mmol)的DMF (30 mL)和水(3 mL)的脱气溶液加入中间体-1 (5.11 g, 16.92 mmol)、K3PO4 (3.54 g, 20.30 mmol)、PdCl2(dppf).DCM复合物 (0.387 g, 0.474 mmol)。使用氮气将反应混合物吹扫10-15 min并在80℃下搅拌14 h。使用水稀释反应混合物并通过CELITE®过滤并使用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(120 g REDISEP®柱，使用3% 甲醇/氯仿洗脱)纯化剩余物以提供淡黄色固体形式的中间体45E (2.8 g 84%)。MS(ES)：m/z = 492 [M+H] +；¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.44 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.38 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.38 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.25 (t, J = 5.41 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.38 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.59 (s, 9H)。

中间体45：3-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯

向中间体45E (2 g, 4.07 mmol)的EtOH (20 mL)溶液加入KOH (1.141 g, 20.35 mmol)的水(10 mL)溶液并将反应混合物在85℃下搅拌12 h。在减压下去除乙醇。在乙酸乙酯和水中重构剩余物。使用EtOAc (3 × 25 mL)萃取有机层。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩以提供淡黄色固体形式的中间体45 (1.8 g, 98%)。MS(ES)：m/z = 450 [M+H]⁺；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 (dd, J = 9.06, 0.57 Hz, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.08 - 7.18 (m, 2H), 6.88 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 5.61 (bs, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.99 (dd, J = 12.51, 6.47 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 5.29 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。

化合物455

2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

中间体455A：3-(2-(2-氟异烟酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯

向中间体45 (0.035 g, 0.078 mmol)的干燥DMF (1 mL)溶液加入HATU (0.059 g, 0.156 mmol)和DIPEA (0.041 mL, 0.234 mmol)、2-氟异烟酸 (0.022 g, 0.156 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16 h。在高真空下去除DMF并使用10% 碳酸氢钠稀释剩余物并使用氯仿 (3 × 10 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩以提供褐色固体形式的中间体455A (0.04 g 90%)。MS(ES)：m/z = 573 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.93 - 8.00 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 7.07 - 7.20 (m, 3H), 4.71 (s, 2H), 4.13 (t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 5.27 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。

化合物455

2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

向中间体455A (0.04 g, 0.070 mmol)的DCM (1 mL)溶液加入TFA (1 mL, 12.98 mmol)并将反应搅拌2 h。在高真空下去除过量TFA，使用10% 碳酸氢钠淬灭并使用DCM (3 × 30 mL)萃取。使用水、盐水洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以提供产物。通过反相制备HPLC纯化来纯化粗产物以提供白色固体形式的中间体455 (0.012 g 36%)。MS(ES)：m/z = 471 [M+H]⁺；HPLC保留时间5.70 min和5.44 min (HPLC方法K和L)；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.93 - 8.02 (m, 2H), 7.77 (s, 1H) 7.52 (dd, J = 8.78, 5.52 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.91 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 3.99 (br. s., 3H), 3.10 (br. s., 2H), 2.79 (br. s., 1H)。

通过用于制备化合物455A和455描述的步骤，从中间体45，使用相应酸制备表48中的下列化合物。

化合物460

N-(6-(7-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺

向化合物455 (0.025 g, 0.053 mmol)的DMF (1.0 mL)搅拌溶液加入乙酸 (6.06 μl, 0.106 mmol)、DIPEA (0.037 mL, 0.212 mmol)，随后加入HATU (0.040 g, 0.106 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。使用乙酸乙酯将其稀释，使用水和盐水溶液洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过反相制备HPLC纯化来纯化粗产物以提供黄色固体形式的化合物460 (9 mg, 33%)。MS(ES)：m/z = 514.7 [M+H]⁺；HPLC保留时间6.19 min和6.48 min (HPLC方法K和L)；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.92 (br. s., 1H), 8.56 - 8.59 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 4.79 - 4.92 (m, 2H), 3.91 - 4.25 (m, 4H), 2.18 (s, 3 H)。

通过用于制备化合物460描述的步骤，从中间体455，使用相应酸制备表49中的下列化合物。

化合物474

3-(2-(2-氟异烟酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸甲酯

向化合物455 (0.025 g, 0.053 mmol)的DCM (3.0 mL)搅拌溶液加入DIPEA (0.028 mL, 0.159 mmol)，随后加入氯甲酸甲酯 (0.015 g, 0.159 mmol)并将产生的反应混合物在室温下搅拌过夜。使用DCM稀释反应混合物，使用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过反相制备HPLC纯化来纯化粗产物以提供黄色固体形式的化合物474 (15 mg, 53%)。MS(ES)：m/z = 531.2 [M+H]⁺；HPLC保留时间7.04 min和7.40 min (HPLC方法K和L)；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.96 - 8.00 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.15 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 5.02 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H)。

通过用于制备化合物474描述的步骤，从化合物455，使用相应试剂制备表50中的下列化合物。

化合物476

2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

向化合物455 (0.025 g, 0.053 mmol)的DCM (3.0 mL)和DMF (0.5 mL)的搅拌溶液加入DIPEA (0.028 mL, 0.159 mmol)，随后加入甲磺酰氯 (0.018 g, 0.159 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用DCM稀释反应混合物，使用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过反相制备HPLC纯化来纯化粗产物以提供黄色固体形式的化合物476 (10 mg, 34%)。MS(ES)：m/z = 551.1 [M+H]⁺；HPLC保留时间7.79 min和7.89 min (HPLC方法K和L)；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.91 (s, 1H), 8.59 (d, J = 0.56 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.38, 0.60 Hz, 1H), 7.94 -7.99 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.25 (t, J = 5.40 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.36 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H)。

通过用于制备化合物476描述的步骤，从化合物455，使用相应磺酰基氯制备表51中的下列化合物。

化合物478

2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺

向化合物455 (0.025 g, 0.053 mmol)的DCM (1.0 mL)和MeOH (1.0 mL)的搅拌溶液加入3,3,3-三氟丙醛 (0.015 g, 0.132 mmol)和氰基硼氢化钠 (9.98 mg, 0.159 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，使用DCM稀释，使用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过反相制备HPLC纯化来纯化粗产物以提供黄色固体形式的化合物478 (10 mg, 33%)。MS(ES)：m/z = 568.7 [M+H]⁺；HPLC保留时间6.96 min和7.42 min (HPLC方法K和L)；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.90 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 10.04 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 5.15, 1.69 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.13 - 7.20 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.12 (t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.97 (t, J = 5.27 Hz, 2H), 2.80 - 2.89 (m, 2H), 2.57 - 2.72 (m, 2H)。

通过用于制备化合物478描述的步骤，从化合物455，使用相应酮制备表52中的下列化合物。

化合物481

N-(叔丁基)-3-(2-(2-氟异烟酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酰胺

向化合物455 (0.020 g, 0.042 mmol)的DMF (2.0 mL)搅拌溶液加入异氰酸叔丁基酯 (6.29 mg, 0.063 mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，使用乙酸乙酯稀释，使用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过反相制备HPLC纯化来纯化粗产物以提供黄色固体形式的化合物481 (7.2 mg, 29%)。MS(ES)：m/z = 571.7 [M+H]⁺；HPLC保留时间7.68 min和8.14 min (HPLC方法K和L)；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.90 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.41, 0.56 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 5.11, 1.65 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.06 - 4.12 (m, 2H), 3.76 - 3.83 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)。

通过用于制备化合物481描述的步骤，从化合物455，使用相应异氰酸酯制备表53中的下列化合物。

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