作为突变IDH抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物的制作方法

本发明涉及新的3-嘧啶基-4-基-唑烷-2-酮化合物、含有所述化合物的组合物、所述化合物在抑制具有新变体活性(neomorphicactivity)的突变IDH蛋白质中的用途和在治疗与这类突变IDH蛋白质相关的疾病或障碍、包括但不限于细胞增殖性障碍如癌症中的用途。发明背景异柠檬酸脱氢酶(IDH)是在细胞代谢中发现的关键酶家族。它们是酶类别EC1.1.1.42的NADP+/NAD+和金属依赖性氧化还原酶。野生型蛋白质催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸，在该过程中产生二氧化碳和NADPH/NADH。还已知它们将草酰琥珀酸盐转化为α-酮戊二酸。已经在多种癌症类型中鉴别出IDH1(胞质)和IDH2(线粒体)突变，所述癌症类型包括但不限于神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、软骨肉瘤、胆管上皮癌、外周T细胞淋巴瘤和黑素瘤(参见L.Dang等人,TrendsMol.Med.,2010,16,387；T.Shibata等人,Am.J.Pathol.,2011,178(3),1395；Gaal等人,J.Clin.Endocrinol.Metab.2010；Hayden等人,CellCycle,2009；Balss等人,ActaNeuropathol.,2008)。在活性位点的关键残基处或附近已经发现了突变：对IDH1而言的G97D、R100、R132、H133Q和A134D，对IDH2而言的R140和R172(参见L.Dang等人,Nature,2009,462,739；L.Sellner等人,Eur.J.Haematol.,2011,85,457)。已经表明IDH的这些突变形式具有新变体活性(还称为功能获得活性)，将α-酮戊二酸还原为2-羟基戊二酸(2-HG)(参见P.S.Ward等人,CancerCell,2010,17,225)。通常，2-HG的产生是对映异构体特异性的，导致产生D-对映异构体(还称为R对映异构体或R-2-HG)。正常细胞具有低天然水平的2-HG，而包含这些IDH1或IDH2突变的细胞显示出显著升高水平的2-HG。已经在包含突变的肿瘤中检测到高水平的2-HG。例如，已经在患有含突变IDH的AML的患者的血浆中检测到高水平的2-HG(参见S.Gross等人,J.Exp.Med.,2010,207(2),339)。高水平的2-HG与肿瘤发生高度相关。突变IDH2还与罕见的神经代谢障碍II型D-2-羟基戊二酸尿症(II型D-2-HGA)相关。在15名II型D-2-HGA患者中在IDH2中的R140处发现了种系突变。患有该障碍的患者在他们的尿液、血浆和脑脊髓液中还始终如一地具有升高水平的D-2-HG(参见Kranendijk,M.等人,Science,2010,330,336)。最后，患有奥利埃病(OllierDisease)和马富奇综合征(MafucciSyndrome)(两种容易罹患软骨肿瘤的罕见障碍)的患者已经被证明在身体上嵌入了IDH1和2突变并且呈现出高水平的D-2-HG(参见Amary等人,NatureGenetics,2011和Pansuriya等人,NatureGenetics,2011)。因此，需要具有新变体活性的突变IDH蛋白质的小分子抑制剂，其用于治疗与这些蛋白质相关的疾病和障碍。发明概述在一个方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2a、R2b和R3-R7在下面定义。在第二个方面，本发明提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在第三个方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为具有新变体活性、例如将α-酮戊二酸还原为2-羟基戊二酸的新变体活性(2-HG新变体活性)的突变IDH蛋白质的抑制剂的用途。适宜地，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为具有新变体活性、例如2-HG新变体活性的突变IDH1和/或具有新变体活性、例如2-HG新变体活性的突变IDH2的抑制剂的用途。本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为在残基97、100或132处具有突变、例如G97D、R100Q、R132H、R132C、R132S、R132G、R132L和R132V的IDH1的抑制剂的用途；和/或作为在残基140或172处具有突变、例如R172K、R172M、R172S、R172G和R172W的IDH2的抑制剂的用途。在第四个方面，本发明提供了治疗与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的疾病或障碍的方法，该方法包括给需要其的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一项实施方案中，所述疾病或障碍是细胞增殖性障碍，例如癌症。在另一项实施方案中，癌症是脑癌，例如神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤(pNET)；白血病，例如急性髓性白血病(AML)、骨髓发育不良综合征和慢性髓性白血病(CML)；皮肤癌症，包括黑素瘤；前列腺癌；甲状腺癌；结肠癌；肺癌；肉瘤，包括中央型软骨肉瘤、中央型和骨膜软骨瘤；和纤维肉瘤。在另一项实施方案中，所述疾病或障碍是D-2-羟基戊二酸尿症。在第五个方面，本发明提供了与其它治疗剂组合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在下面的发明详述中进一步描述了本发明的这些和其它方面。发明详述本发明涉及式(I)化合物其中：R1是氢、甲基或乙基；R2a是氢、甲基或C1-3卤代烷基；R2b是OH、卤素、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷基、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2；R3和R4各自独立地是氢、甲基或乙基，或R3和R4连接在一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；R5和R6各自独立地是氢、氘、卤素、-C(O)OCH3、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；R7是其中：环A是具有1至3个氮原子的6元杂芳基环；环B是具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基环；X是N或CH；每个R8独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷氧基；n是1或2；R9是氢、卤素、C1-3卤代烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的5或6元杂环、任选取代的杂芳基、-OR9a、-SO2R9a、-C(O)NHR9a、CH2R9b或CHCH3R9b，条件是当X是N时，则R9是氢、C1-3卤代烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-SO2R9a或-C(O)NHR9a，其中：所述C1-6烷基任选被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自OH、苯基和苯氧基，且所述C3-6环烷基、5或6元杂环、芳基和杂芳基各自任选被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、-NRR、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基；R9a是任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂环，其中：所述C1-6烷基任选被一个C3-6环烷基取代，所述C3-6环烷基和杂环各自任选被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、CH2OH、-NRR、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基，且所述苯基任选被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、-NRR、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基；R9b是任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂环，所述C3-6环烷基和杂环各自任选被1至4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、CH2OH、-NRR、-NRC(O)CH3、4至6元杂环、氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基，且所述苯基任选被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基；且每个R独立地选自H、C1-3烷基和C3-6环烷基。“烷基”指具有指定碳原子数的单价饱和烃链。例如，C1-6烷基指具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以任选被一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。烷基可以是直链或支链的。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个分支。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。“烷氧基”指通过氧桥连接的任意烷基部分(即，-O-C1-3烷基，其中C1-3烷基如本文所定义)。这类基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基和丙氧基。“芳基”指具有芳族环的烃环系统。芳基是单环系统或双环系统。单环芳基环指苯基。双环芳基环指萘基和其中苯基与本文定义的C5-7环烷基或C5-7环烯基环稠合的环。芳基可以任选被一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。“环烷基”指具有指定碳原子数的饱和烃环系统。环烷基是单环或双环系统。例如，C3-6环烷基指具有3-6个碳原子的环烷基。环烷基可以任选被一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“环烯基”指具有指定碳原子数和在环中具有碳-碳双键的不饱和烃环系统。例如，C5-7环烯基指具有5-7个碳原子的环烯基。在一些实施方案中，环烯基在环中具有一个碳-碳双键。在其它实施方案中，环烯基在环中具有多于一条的碳-碳双键。环烯基环不是芳香性的。环烯基可以任选被一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。“卤素”或“卤代”指卤素基团氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”指其中至少一个与烷基内的碳原子连接的氢原子被卤素替换的烷基。卤素取代基的数目包括但不限于1、2、3、4、5或6个取代基。卤代烷基包括但不限于单氟甲基、二氟乙基和三氟甲基。“卤代烷氧基”指通过氧桥连接的卤代烷基部分(即，-O-C1-3卤代烷基，其中C1-3卤代烷基如本文定义)。卤代烷氧基的实例有三氟甲氧基。“杂芳基”指含有1-5个杂原子的芳族环系统。含有多于一个杂原子的杂芳基可以含有不同的杂原子。杂芳基可以任选被一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。杂芳基可以是单环系统或者是稠合双环系统。单环杂芳基环具有5-6个环原子。双环杂芳基环具有8-10个成员原子。双环杂芳基环包括其中杂芳基环与苯基环稠合的那些环系统。杂芳基包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、二唑基(包括1,3,4-二唑基和1,2,4-二唑基)、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、呋咱基(furanzanyl)、噻吩基、三唑基、吡啶基(包括2-、3-和4-吡啶基)、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基(trazinyl)、四嗪基、四唑基(tetrzolyl)、吲哚基(indonyl)、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、萘啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基等。“杂原子”指氮、氧或硫原子。“杂环”指含有1-4个杂原子的3-11元饱和或不饱和单环或双环。杂环系统不是芳香性的。含有多于一个杂原子的杂环基可以含有不同的杂原子。杂环包括其中硫原子被氧化形成SO或SO2的环系统。杂环基可以任选被一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。杂环基是单环、螺环或者稠合或桥连双环系统。单环杂环基具有3-7个环原子。单环杂环基的实例包括氧杂环丁烷基(oxtanyl)、四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,4-二烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、氧杂硫杂环戊基、二硫杂环戊基、1,3-二烷基、1,3-二噻烷基、氧杂硫杂环己基、硫吗啉基、四氢-噻喃1,1-二氧化物、1,4-二氮杂环庚基等。稠合杂环系统具有8-11个环原子，包括其中杂环与苯基环、杂芳基环或另一个杂环稠合的基团。稠合杂环的实例包括2,3-二氢苯并[b][1,4]二烯基、苯并[1,3]二氧基(benzo[1,3]dioxyl)、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪基等。桥连杂环基的实例包括3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂-二环[4.2.0]辛基等。螺杂环基的实例包括4,7-二氮杂-螺[2.5]辛基等。“5-6元杂环”指具有5或6个环原子并且含有1-4个杂原子的如上文定义的杂环基团。“任选被取代”表示基团如烷基、环烷基、杂芳基、杂环、苯基和苄基可以是未取代的或者所述基团可以一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。“药学上可接受的”指适于药物用途的化合物。适用于药物的本发明的化合物的盐和溶剂合物(例如水合物和盐的水合物)是其中抗衡离子或缔合的溶剂是药学上可接受的那些。但是，具有非药学上可接受的抗衡离子或缔合溶剂的盐和溶剂合物也在本发明的范围内，例如作为制备本发明的其它化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物的中间体。涉及基团如烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环的“取代”表示一个或多个与基团内的原子连接的氢原子被取代基所替换，所述取代基选自所定义的取代基集合。可以理解，术语“取代”包括如下隐含条件：这类取代符合被取代原子和取代基所允许的价键，并且所述取代产生稳定的化合物(即，不自发地进行转化、例如通过水解、重排、环化或消除进行转化并且足够稳健以从反应混合物分离出的化合物)。当声称基团可以含有一个或多个取代基时，基团内的一个或多个(当适当时)原子可以被取代。另外，基团内的单一原子可以被多于一个取代基所取代，只要该取代符合原子所允许的价键。对于各个取代或任选取代的基团定义了适宜的取代基。本领域技术人员将理解，可以制备式(I)化合物的盐、包括药学上可接受的盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离酸或游离碱形式的纯化的化合物分别与适宜的碱或酸反应来分别地制备。可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以由其衍生盐的无机酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生盐的有机酸例如包括乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可以由其衍生盐的无机碱例如包括铵盐和来自元素周期表的第I-XII族的金属。在一些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可以由其衍生盐的有机碱例如包括伯、仲和叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。一些有机胺包括异丙胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。本发明的药学上可接受的盐可以由碱性或酸性部分通过常规化学方法来合成。通常，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。这类反应通常在水或有机溶剂或这二者的混合物中进行。通常，当可行时,非水介质如(乙)醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的使用是期望的。另外的适宜盐的目录可以例如在Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版,马克(Mack)出版公司,Easton,Pa.,(1985)和Stahl和Wermuth的HandbookofPharmaceuticalsalts：Properties,Selection,andUse(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。还可以制备式(I)化合物的溶剂合物、包括药学上可接受的溶剂合物。“溶剂合物”指溶质和溶剂形成的具有不同化学计算量的复合物。用于本发明的目的的这类溶剂不能干扰溶质的生物活性。适宜溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂合物通常称为水合物。水合物包括含有化学计算量的水的组成以及含有可变量水的组成。式(I)化合物、包括其盐和溶剂合物可以以结晶形式、非结晶形式或其混合物存在。化合物或其盐或溶剂合物还可以呈现出多晶现象，即，以不同的结晶形式存在的能力。这些不同的结晶形式通常称为“多晶型物”。多晶型物具有相同的化学组成，但是在结晶固体状态的堆积、几何安排和其它描述性性质方面不同。因此，多晶型物可以具有不同的物理性质如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶出性质。通常，多晶型物呈现不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图，所有这些可以用于鉴定。本领域技术人员将理解，可以生产不同的多晶型物，例如通过改变或调整式(I)化合物结晶/重结晶所用的条件。本发明还包括式(I)化合物的各种异构体。“异构体”指具有相同组成和分子量、但是物理和/或化学性质不同的化合物。结构差异可以是构造(几何异构体)或旋转偏振光的平面的能力(立体异构体)。关于立体异构体，式(I)化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以作为外消旋物、外消旋混合物和作为单独的对映异构体或非对映异构体而存在。除非另外特殊说明，所有这些异构形式、包括其混合物都包括在本发明内。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还意欲包括所有的互变异构形式。式(I)化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋的或对映异构体富含的形式、例如以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在一些实施方案中，就(R)-或(S)构型，各不对称原子具有至少50％对映异构过量、至少60％对映异构过量、至少70％对映异构过量、至少80％对映异构过量、至少90％对映异构过量、至少95％对映异构过量或至少99％对映异构过量。如果可能的话，在具有不饱和双键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。因此，如本文所用的式(I)化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体、外消旋物或其混合物。可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分步结晶将任意的所得异构体混合物分离为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。可以通过已知方法将任意的所得终产物或中间体的外消旋物拆分为旋光异构体，例如通过分离用具有旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐并且释放具有旋光活性的酸性或碱性化合物来进行。特别是碱性部分可以由此用于将本发明的化合物拆分为其旋光异构体，例如通过将用具有旋光活性的酸所形成的盐进行分步结晶而进行拆分，所述的具有旋光活性的酸例如有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂进行的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋产物。本发明包括式(I)化合物的未标记形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式子所描绘的结构，但是一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子所代替。可以掺入本发明的化合物内的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的如本文所定义的化合物，例如其中存在放射活性同位素如3H和14C的那些或者其中存在非放射活性同位素如2H和13C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、包括药物或底物组织分布分析或用于患者的放射性治疗。具体而言，18F或标记的化合物可以是PET或SPECT研究所特别希望的。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于所附实施例和制备例中所述那些的方法、采用适当的同位素标记的试剂代替以前采用的未标记试剂来制备。而且，用较重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可以提供一些治疗优势，这是由于代谢稳定性较高所致，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改善。可以理解，本文中的氘被视为是式(I)化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基是氘，则该化合物对各指定的氘原子而言具有的同位素富集因子为至少3500(在各指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。代表性实施方案本文描述了本发明的各种实施方案。可以认识到，各实施方案中指定的特征可以与其它指定的特征组合以提供其它实施方案。在本发明的一项实施方案中，R1是氢。在本发明的另一实施方案中，R2a是氢或甲基。适宜地，R2a是甲基。在本发明的另一实施方案中，R2b是OH、氟、甲氧基、叔丁氧基、CHF2、CF3、NH2或NH(CH3)。适宜地，R2b是OH、氟或NH2。在本发明的另一实施方案中，R3和R4各自是氢。在本发明的另一实施方案中，R5是氢或卤素。适宜地，R5是氢、氟或氯。更适宜地，R5是氢或氟。在本发明的另一实施方案中，R6是氢、卤素、甲基、CH2F、CHF2或CF3。适宜地，R6是氢、氟、氯、甲基、CH2F、CHF2或CF3。更适宜地，R6是氢或甲基。在本发明的另一实施方案中，R5是氢且R6是氢、卤素、甲基、CH2F、CHF2或CF3。适宜地，R5是氢且R6是氢、氟、氯、甲基、CH2F、CHF2或CF3。更适宜地，R5是氢且R6是氢或甲基。在本发明的另一实施方案中，R6是氢且R5是氢或卤素。适宜地，R6是氢且R5是氢、氟或氯。更适宜地，R6是氢且R5是氢或氟。在另一实施方案中，R5和R6都是氢。在另一实施方案中，R7是在另一实施方案中，R7是在另一实施方案中，R8是氢、氟、氯或甲基且n是1。在另一实施方案中，每个R8独立地是氟或氯且n是2。在另一实施方案中，R9是氢、卤素、C1-3卤代烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基。适宜地，R9是氢、卤素、CF2H、CF3、CF2CH3、C(CH3)2F、任选被1个选自OH、苯基和苯氧基的取代基取代的C1-6烷基或任选被1个选自氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代的C3-6环烷基。适宜地，R9是氢、卤素、CF2H、CF3、CF2CH3、C(CH3)2F、任选被1个选自OH、苯基和苯氧基基团的取代基取代的C1-3烷基或任选被1个选自氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代的环丙基。在另一实施方案中，R9是苯基或2,3-二氢-1H-茚基，其任选被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲氧基、CH2OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-3卤代烷氧基。在另一实施方案中，R9是任选被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲氧基、CH2OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-3卤代烷氧基。适宜地，R9是任选被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲氧基、CH2OH、C1-4烷基、CF2H、CF3、C(CH3)2CF3、OCF3、-OCH2CF3和-OCHF2。适宜地，R9是对位被下列基团取代的苯基：氯、氟、甲基、氰基、CF3或异丙基。适宜地，R9是对位被下列基团取代的苯基：氯、CF3或异丙基。在另一实施方案中，R9是任选取代的杂芳基。适宜地，R9是任选取代的吡唑基、吡啶基、吲哚基或异喹啉基。适宜地，R9是任选被1或2个取代基取代的吡唑基或吡啶基，各取代基独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，例如氟、甲基和CF3或C(CH3)2CF3。在另一实施方案中，R9是-OR9a，其中R9a是任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的苯基或任选取代的5或6元杂环。适宜地，R9a是四氢呋喃基、CF3、CHF2、CHCF3、任选被1个环丙基取代的C1-6烷基或任选被1个卤素取代的苯基。在另一实施方案中，R9是-SO2R9a，其中R9a是C1-6烷基。在另一实施方案中，R9是-C(O)NHR9a，其中R9a是任选取代的C3-6环烷基。适宜地，R9是-C(O)NHR9a，其中R9a是环戊基。在另一实施方案中，R9是CH2R9b，其中R9b是任选取代的杂环。适宜地，R9b是任选取代的5至6元杂环。适宜地，R9b是哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其各自任选被1至4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、卤素、CH2OH、-NRR、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基。适宜地，R9b是哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其各自任选被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、CH2OH、氟、NH2、N(CH3)2、NHCH3、甲基和CF3。在本发明的另一实施方案中，各R独立地选自：H、C1-3烷基。本发明的另一项实施方案是根据式(II)的化合物。本发明的另一项实施方案是式(III)的化合物。其中R2b是OH、NH2或氟。本发明的另一项实施方案是式(IV)的化合物。其中R2b是OH或NH2。适宜地，R2b是OH。适宜地，R2b是NH2。本发明的另一项实施方案是式(IV)的化合物，其中：R2b是OH；R5是氢或氟；R6是氢、氯、甲基或CH2F；R7是R8是氢、甲基或氟；n是1或2；且R9是甲基环丙基、异丁氧基、任选被1或2个各自独立地选自氟、氯、溴、C1-4烷基、CF2H和CF3的取代基取代的苯基或任选被1或2个各自独立地选自甲基、CF3和C(CH3)2CF3的取代基取代的吡啶基；适宜地，R5是氢且R6是氯、甲基或CH2F或R6是氢且R5是氟。适宜地，R5是氢且R6都是氢。本发明的另一项实施方案是式(V)的化合物。本发明的另一项实施方案是式(V)的化合物，其中：R5是氢或氟；R6是氢；R7是R8是氢或甲基；n是1；且R9是任选被1个氯取代的苯基。本发明的另一项实施方案是式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐其中：R2b是氟；R5是氢或氟；R6是氢；R7是R8是氢或甲基；n是1；且R9是任选被1个氯取代的苯基。本发明的优选的化合物包括：(R)-4-((R)-1-羟基(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮乙基)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮；(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-(((S)-1-(6-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮；(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-(((S)-1-(4-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(3,4-二氯苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-{2-[((R)1-(3-(3-氟-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基}-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-{(S)-1-[3-(3,4-二氯-苯基)-异唑-5-基]-乙基氨基}-嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基-乙基)-唑烷-2-酮；(R)-3-(2-{(S)-1-[3-(3,4-二氯-苯基)-异唑-5-基]-乙基氨基}-5-氟-嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基-乙基)-唑烷-2-酮；(R)-3-(5-氟-2-(((S)-1-(3-(4-异丙基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基唑-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(4-(4-溴苯基)噻唑-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(3,4-二氯苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-(((S)-1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮；(4R)-3-(5-氟-2-(((S)-1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)-6-(氟甲基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-(二氟甲基)苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-((S)-1-(2-氟-4-(1-甲基环丙基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(6-氯-2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-二氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(5-氟-2-(((S)-1-(2-氟-4-异丁氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(2-氟-4-异丁氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-(叔丁基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(6-氯-2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-甲氧基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-甲氧基乙基)唑烷-2-酮；(S)-4-((R)-1-氨基乙基)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-氟乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-氟乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮；(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-(氟甲基)唑烷-2-酮；(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮；(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-(((S)-1-(4-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮；(R)-3-(5-氟-2-(((S)-1-(4-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-(氟甲基)唑烷-2-酮；和(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-(氟甲基)唑烷-2-酮。发现本发明的某些化合物具有改善的临床前特性。例如，发现本发明的某些化合物在生物化学和/或细胞活性实验中具有针对mIDH1(例如IDHR132H和/或R132C)的维持的效力，而同时改善体外吸收、分布、代谢和分泌(ADME)性质。例如，发现本发明的某些化合物在大鼠和/或小鼠和/或人体外肝微粒体稳定性实验中具有降低的清除率。在肝微粒体存在下的稳定性是重要的，因为其能够预测体内清除，从而也能够预测化合物是否将在人体内具有足够的系统暴露特性，以实现希望的药理学响应。更低的清除率，即在体外在肝微粒体存在下化合物更加稳定，表明化合物在人体中更可能具有足够的系统暴露。通用合成方法本发明的化合物可以通过多种方法、包括标准化学制得。下文给出的流程中描绘了适宜的合成路线。式(I)化合物可以通过有机合成领域已知的方法、部分地如以下合成流程中所给出的那样进行制备。在以下流程中，充分理解的是：当有必要时，按照通用原则或化学应用敏感性或反应活性基团的保护基。按照有机合成的标准方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第3版,Wiley,纽约1999)处理保护基。在化合物合成的方便阶段采用本领域技术人员容易清楚的方法除去这些基团。方法以及反应条件及其执行顺序的选择应当与式(I)化合物的制备相一致。本领域技术人员将认识到式(I)化合物中是否存在立体中心。因此，本发明包括可能的立体异构体且不仅包括外消旋化合物、而且包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。当希望化合物是单独的对映异构体或非对映异构体时，其可以通过立体特异性合成或通过拆分终产物或任意方便的中间体来获得。终产物、中间体或原料的拆分可以通过本领域已知的任意适宜方法来进行。参见例如E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander的“StereochemistryofOrganicCompounds”(Wiley-Interscience,1994)。本文所述的化合物可以由可购买获得的原料制得或采用已知的有机、无机和/或酶方法进行合成。流程1.其中R2是CH2R2aR2b非商业的氨基酸可以通过下面流程1的方法来制备。将酮1转化为相应的咪唑烷-2,4-二酮2，随后水解，得到氨基酸3。流程2.当氨基醇(唑烷酮的前体)不是商业可获得的时，其可以由氨基酸3按照流程2的方法来制备。当R3＝R4时，将保护的氨基酯5用适当的格氏(Grignard)试剂处理，得到保护的氨基醇6，使其经受碱性或酸性脱保护步骤。当R3＝R4时，将保护的氨基酸8转化为Weinreb酰胺9，将其用不同的格氏试剂顺序处理，得到保护的氨基醇10。10的碱性或酸性脱保护得到11。采用数种试剂包括(但不限于)三光气、Et2CO3或N-N’-羰基二咪唑将CO单元插入到7或11，得到唑烷酮12，如流程2所示。流程3.，其中R2是CH2R2aR2b如流程3所示，在NaH存在下使唑烷酮12与二卤素-嘧啶13偶联，在几种不同的反应条件下，将得到的14用伯胺15处理，得到16。流程4.，其中R2是CH2R2aR2b或者，可以如下制备中间体14：在碱例如二异丙基乙胺存在下使氨基醇11和二卤素-嘧啶13偶联，得到中间体17，在碱例如2,6-二甲基吡啶存在下将其用三光气处理，得到中间体14。流程5.，其中R2是CH2R2aR2b在如流程3所述，转化为化合物16之前，中间体14可以在R1、R2、R3或R4处进行官能团修饰。使用方法本发明的化合物是具有新变体活性的突变IDH蛋白质的抑制剂，因此可用于治疗与这类蛋白质相关的疾病或障碍、包括但不限于细胞增殖性障碍如癌症。具有新变体活性的突变IDH蛋白质的实例有突变IDH1和突变IDH2。与突变IDH1和突变IDH2相关的新变体活性是产生2-羟基戊二酸(2-HG新变体活性)、特别是R-2-HG(R-2-HG新变体活性)的能力。与2-HG新变体活性、特别是R-2-HG新变体活性相关的IDH1中的突变包括在残基97、100或132处的突变，例如G97D、R100Q、R132H、R132C、R132S、R132G、R132L和R132V。与2-HG新活性、特别是R-2-HG新变体活性相关的IDH2中的突变包括在残基140或172处的突变，例如R140Q、R140G、R172K、R172M、R172S、R172G和R172W。与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的细胞增殖性障碍包括但不限于癌症。这类癌症的实例包括成人急性成淋巴细胞性白血病；儿童急性成淋巴细胞性白血病；成人急性髓性白血病；肾上腺皮质癌；儿童肾上腺皮质癌；AIDS-相关性淋巴瘤；AIDS-相关性恶性病；肛门癌；儿童小脑星形细胞瘤；儿童大脑星形细胞瘤；肝外胆管癌；膀胱癌；儿童膀胱癌；骨癌，骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；儿童脑干神经胶质瘤；成人脑肿瘤；脑肿瘤，儿童脑干神经胶质瘤；脑肿瘤，儿童小脑星形细胞瘤；脑肿瘤，儿童大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤；脑肿瘤，儿童室管膜瘤；脑肿瘤，儿童成神经管细胞瘤；脑肿瘤，儿童幕上原始神经外胚层肿瘤；脑肿瘤，儿童视通路和下丘脑神经胶质瘤；脑肿瘤，儿童(其它)；乳癌；乳癌和妊娠；儿童乳癌；男性乳癌；儿童支气管腺瘤/类癌；儿童类癌瘤；胃肠道类癌瘤；肾上腺皮质癌；胰岛细胞癌；原发灶未知的癌症(CarcinomaofUnknownPrimaiy)；原发性中枢神经系统淋巴瘤；儿童小脑星形细胞瘤；儿童大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤；宫颈癌；儿童癌症；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓性白血病；慢性骨髓增殖性疾病；腱鞘的明细胞肉瘤；结肠癌；儿童结肠直肠癌；皮肤T-细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；儿童室管膜瘤；卵巢上皮癌；食管癌；儿童食管癌；肿瘤尤因家族；儿童颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；肝外胆管癌；眼癌，眼内黑素瘤；眼癌，视网膜母细胞瘤；胆囊癌；胃癌；儿童胃癌；胃肠道类癌瘤；儿童颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；卵巢生殖细胞肿瘤；妊娠滋养层肿瘤；儿童脑干神经胶质瘤；儿童视通路和下丘脑神经胶质瘤；多毛细胞白血病；头颈癌；成人(原发性)肝细胞(肝)癌；儿童(原发性)肝细胞(肝)癌；成人霍奇金淋巴瘤；儿童霍奇金淋巴瘤；妊娠霍奇金淋巴瘤；下咽癌；儿童下丘脑和视通路神经胶质瘤；眼内黑素瘤；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；卡波西肉瘤；肾癌；喉癌；儿童喉癌；成人急性成淋巴细胞性白血病；儿童急性成淋巴细胞性白血病；成人急性髓性白血病；儿童急性髓性白血病；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓性白血病；多毛细胞白血病；唇和口腔癌症；成人(原发性)肝癌；儿童(原发性)肝癌；非小细胞肺癌；小细胞肺癌；成人急性成淋巴细胞性白血病；儿童急性成淋巴细胞性白血病；慢性淋巴细胞白血病；AIDS-相关性淋巴瘤；中枢神经系统(原发性)淋巴瘤；皮肤T-细胞淋巴瘤；成人霍奇金淋巴瘤；儿童霍奇金淋巴瘤；妊娠霍奇金淋巴瘤；成人非霍奇金淋巴瘤；儿童非霍奇金淋巴瘤；妊娠非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；瓦尔登斯特伦(Waldenstrom's)巨球蛋白血症；男性乳癌；成人恶性间皮瘤；儿童恶性间皮瘤；恶性胸腺瘤；儿童成神经管细胞瘤；黑素瘤；眼内黑素瘤；Merkel细胞癌；恶性间皮瘤；具有隐藏原发灶的转移性鳞状颈癌；儿童多发性内分泌肿瘤综合征；多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤；蕈样真菌病(MycosisFungoides)；骨髓发育不良综合征；慢性髓性白血病；儿童急性髓性白血病；多发性骨髓瘤；慢性骨髓增殖性疾病；鼻腔和鼻旁窦癌症；鼻咽癌；儿童鼻咽癌；成神经细胞瘤；成人非霍奇金淋巴瘤；儿童非霍奇金淋巴瘤；妊娠非霍奇金淋巴瘤；非小细胞肺癌；儿童口癌；口腔和唇癌；口咽癌；骨肉瘤(steosarcoma)/骨的恶性纤维组织细胞瘤；儿童卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞肿瘤；卵巢低度恶性倾向肿瘤；胰腺癌；儿童胰腺癌；胰岛细胞胰腺癌；鼻旁窦和鼻腔癌症；甲状旁腺癌；阴茎癌；嗜铬细胞瘤；儿童松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤；垂体瘤；浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤；胸膜肺胚细胞瘤；妊娠和乳癌；妊娠和霍奇金淋巴瘤；妊娠和非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；成人原发性肝癌；儿童原发性肝癌；前列腺癌；直肠癌；肾细胞(肾脏)癌；儿童肾细胞癌；肾盂和输尿管移行细胞癌症；视网膜母细胞瘤；儿童横纹肌肉瘤；唾液腺癌；儿童唾液腺癌；肉瘤，尤因家族肿瘤；卡波西肉瘤；肉瘤(骨肉瘤)/骨的恶性纤维组织细胞瘤；肉瘤，儿童横纹肌肉瘤；成人软组织肉瘤；儿童软组织肉瘤；塞泽里(Sezary)综合征；皮肤癌症；儿童皮肤癌症；皮肤癌症(黑素瘤)；Merkel细胞皮肤癌；小细胞肺癌；小肠癌；成人软组织肉瘤；儿童软组织肉瘤；具有隐藏原发灶的转移性鳞状颈癌；胃癌；儿童胃癌；儿童幕上原始神经外胚层肿瘤；皮肤T-细胞淋巴瘤；睾丸癌；儿童胸腺癌；恶性胸腺癌；甲状腺癌；儿童甲状腺癌；肾盂和输尿管移行细胞癌；妊娠滋养层肿瘤；儿童的原发灶未知的癌症；儿童的罕见癌症；输尿管和肾盂移行细胞癌；尿道癌；子宫肉瘤；阴道癌；儿童视通路和下丘脑神经胶质瘤；外阴癌；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；和维尔姆斯肿瘤。在另一项实施方案中，与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的癌症是脑癌，例如星形细胞肿瘤(例如纤维状细胞性星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、星形细胞瘤、巨细胞成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、继发性成胶质细胞瘤、原发性成人成胶质细胞瘤和原发性儿科成胶质细胞瘤)；少突胶质肿瘤(例如少突神经胶质瘤和间变性少突神经胶质瘤)；少突星形细胞肿瘤(oligoastrocytictumor)(例如少突星形细胞瘤(oligoastrocytoma)和间变性少突星形细胞瘤)；室管膜瘤(例如粘液乳头状室管膜瘤(myxopapillaryependymoma)和间变性室管膜瘤)；成神经管细胞瘤；原始神经外胚层瘤、神经鞘瘤、脑脊膜瘤、meatypical脑脊膜瘤、间变性脑脊膜瘤；和垂体腺瘤。在另一项实施方案中，脑癌是神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤或幕上原始神经外胚层肿瘤(sPNET)。在另一项实施方案中，与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的癌症是白血病，例如急性髓性白血病(AML)、骨髓发育不良综合征(MDS)、慢性髓性白血病(CML)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)、MDS.MPN、包括慢性粒-单核细胞白血病、postMDSAML、postMPNAML、postMDS/MPNAML、del(5q)-相关性高风险MDS或AML、急变期(blast-phase)慢性髓性白血病、血管免疫母细胞性淋巴瘤和急性成淋巴细胞性白血病。在另一项实施方案中，与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的癌症是皮肤癌症，包括黑素瘤。在另一项实施方案中，与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的癌症是前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌或肺癌。在另一项实施方案中，与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的癌症是肉瘤、包括中央型软骨肉瘤、中央型和骨膜软骨瘤和纤维肉瘤。在另一项实施方案中，与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的癌症是胆管上皮癌。与具有R-2-HG新变体活性的突变IDH蛋白质相关的其它疾病或障碍是D-2-羟基戊二酸尿症。与具有R-2-HG新变体活性的突变IDH蛋白质相关的其它疾病或障碍是奥利埃(Oiller)病和马富奇(Mafucci)综合征。如本文所用的术语“新变体活性”指野生型蛋白质没有以显著程度具有或呈现的蛋白质的增加的新活性。例如，与IDH1和IDH2的突变形式相关的新变体活性是将α-酮戊二酸还原为2-羟基戊二酸(即2-HG、特别是R-2-HG)的能力。野生型IDH1和IDH2不具有将α-酮戊二酸还原为2-羟基戊二酸(即2-HG、特别是R-2-HG)的能力，或者，如果它确实具有该能力，则它不产生显著量(即有害的或引起疾病的)的2-HG。如本文所用的术语“个体”指动物。通常，动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、禽等。在一些实施方案中，个体是灵长类动物。在另一项实施方案中，个体是人。如本文所用的就本发明的化合物而言的术语“治疗有效量”指在合理医学判断的范围内足以治疗个体的疾病或病症、但是足够低以避免严重副反应(以合理的利弊比)的化合物量。化合物的治疗有效量将根据如下因素而变化：所选择的具体化合物(例如考虑化合物的效力、功效和半衰期)；所选择的施用途径；所治疗的病症；所治疗病症的严重性；所治疗个体的年龄、尺寸、体重和身体状况；所治疗个体的医疗史；治疗持续时间；现有治疗的性质；预期治疗效果；等；并且可以由本领域技术人员常规地确定。在一项实施方案中，如本文所用的术语任意疾病或障碍的“治疗”涉及改善疾病或障碍(即，减缓或停止或减轻疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一项实施方案中，“治疗”指缓解或改善至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。在另一项实施方案中，“治疗”指调节身体方面(例如稳定可辨别的症状)或生理方面(例如稳定身体参数)或此两个方面的疾病或障碍。在另一项实施方案中，“治疗”指阻止或延缓疾病或障碍的发作或发展或进展。如本文所用，个体是“需要”治疗的，如果该个体在生物学上、医学上或生活质量上将得益于该治疗。本发明的化合物可以通过任意适宜的途径、包括口服和胃肠外施用来进行施用。胃肠外施用通常通过注射或输注进行，并且包括静脉内、肌内和皮下注射或输注。本发明的化合物可以一次施用或者按照其中在不同的时间间隔施用多个剂量持续给定的时间段的给药方案进行施用。例如，剂量可以每天施用一次、两次、三次或四次。可以施用剂量直到获得预期的治疗作用或者不确定地维持预期治疗作用。适于本发明的化合物的给药方案取决于化合物的药物动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，它们可以由本领域技术人员确定。另外，适于本发明的化合物的给药方案、包括该给药方案施用的持续时间取决于所治疗的疾病或病症、疾病或病症的严重性、所治疗个体的年龄和身体状况、所治疗个体的医疗史、现有治疗的性质、预期治疗效果和本领域技术人员知识和经验范围内的类似因素。本领域技术人员还将理解：鉴于个体患者对给药方案的响应或者随时间推移个体患者要求改变，可能要求调整适宜给药剂量。典型的日剂量可以根据所选择的特定途径而改变。给体重约70kg的人口服施用的典型日剂量将为约5mg至约500mg式(I)化合物。本发明的一项实施方案提供了治疗与具有新变体活性的IDH突变形式相关的疾病或障碍的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用治疗有效量的式(I)化合物。在一项实施方案中，与具有新变体活性的IDH突变形式相关的疾病或障碍是细胞增殖性障碍。在另一项实施方案中，细胞增殖性障碍是癌症。在另一项实施方案中，癌症是与具有2-HG新变体活性的突变IDH1或具有2-HG新变体活性的突变IDH2相关的癌症。在另一项实施方案中，新变体活性是R-2-HG新变体活性。在另一项实施方案中，癌症与具有在残基97、100或132处具有突变、例如G97D、R100Q、R132H、R132C、R132S、R132G、R132L和R132V的2-HG或R-2-HG新变体活性的突变IDH1相关。在另一项实施方案中，癌症与具有在残基140或172处具有突变、例如R140Q、R140G、R172K、R172M、R172S、R172G和R172W的2-HG或R-2-HG新变体活性的突变IDH2相关。在另一项实施方案中，癌症是脑癌、白血病、皮肤癌症、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌或肉瘤。在另一项实施方案中，癌症是神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、急性髓性白血病、骨髓发育不良综合征、慢性髓性白血病、黑素瘤、前列腺、甲状腺、结肠、肺、中央型软骨肉瘤、中央型和骨膜软骨瘤肿瘤、纤维肉瘤和胆管上皮癌。本发明的另一项实施方案提供了治疗与具有R-2-HG新变体活性的IDH突变形式相关的疾病或障碍的方法，该方法包括给需要其的个体施用治疗有效量的式(I)化合物，其中所述疾病或障碍是D-2-羟基戊二酸尿症、奥利埃病或马富奇综合征。本发明的另一项实施方案提供了式(I)化合物在治疗中的用途。在另一项实施方案中，治疗是与具有新变体活性的IDH突变形式相关的疾病或障碍。在另一项实施方案中，治疗是与具有新变体活性的IDH突变形式相关的细胞增殖性障碍。在另一项实施方案中，治疗是癌症。在另一项实施方案中，治疗是与具有新变体活性的突变IDH蛋白质、例如具有2-HG新变体活性的突变IDH1或具有2-HG新变体活性的突变IDH2相关的癌症。在另一项实施方案中，新变体活性是R-2-HG新变体活性。在另一项实施方案中，癌症与具有在残基97、100或132处具有突变、例如G97D、R100Q、R132H、R132C、R132S、R132G、R132L和R132V的2-HG或R-2-HG新变体活性的突变IDH1相关。在另一项实施方案中，癌症与具有在残基R140或172处具有突变、例如R140Q、R140G、R172K、R172M、R172S、R172G和R172W的2-HG或R-2-HG新变体活性的突变IDH2相关。在另一项实施方案中，癌症是脑癌、白血病、皮肤癌症、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌或肉瘤。在另一项实施方案中，癌症是神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、急性髓性白血病、骨髓发育不良综合征、慢性髓性白血病、黑素瘤、前列腺、甲状腺、结肠、肺、中央型软骨肉瘤、中央型和骨膜软骨瘤肿瘤、纤维肉瘤和胆管上皮癌。本发明的另一项实施方案提供了式(I)化合物在治疗中的用途，其中治疗是D-2-羟基戊二酸尿症、奥利埃病或马富奇综合征。本发明的另一项实施方案提供了式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与具有新变体活性的IDH突变形式相关的疾病或障碍。在一项实施方案中，与具有新变体活性的IDH突变形式相关的疾病或障碍是细胞增殖性障碍。在另一项实施方案中，细胞增殖性障碍是癌症。在另一项实施方案中，癌症是与具有新变体活性的突变IDH蛋白质、例如具有2-HG新变体活性的突变IDH1或具有2-HG新变体活性的突变IDH2相关的癌症。在另一项实施方案中，新变体活性是R-2-HG新变体活性。在另一项实施方案中，癌症与具有在残基97、100或132处具有突变、例如G97D、R100Q、R132H、R132C、R132S、R132G、R132L和R132V的2-HG或R-2-HG新变体活性的突变IDH1相关。在另一项实施方案中，癌症与具有在残基140或172处具有突变、例如R140Q、R140G、R172K、R172M、R172S、R172G和R172W的2-HG或R-2-HG新变体活性的突变IDH2相关。在另一项实施方案中，癌症是脑癌、白血病、皮肤癌症、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌或肉瘤。在另一项实施方案中，癌症是神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、急性髓性白血病、骨髓发育不良综合征、慢性髓性白血病、黑素瘤、前列腺、甲状腺、结肠、肺、中央型软骨肉瘤、中央型和骨膜软骨瘤肿瘤、纤维肉瘤和胆管上皮癌。本发明的另一项实施方案提供了式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与具有R-2-HG新变体活性的IDH突变形式相关的疾病或障碍，其中所述疾病或障碍是D-2-羟基戊二酸尿症、奥利埃病或马富奇综合征。本发明的另一项实施方案提供了用于治疗的式(I)化合物。在另一项实施方案中，治疗是与具有新变体活性的IDH突变形式相关的疾病或障碍。在另一项实施方案中，治疗是与具有新变体活性的IDH突变形式相关的细胞增殖性障碍。在另一项实施方案中，治疗是癌症。在另一项实施方案中，治疗是与具有新变体活性的突变IDH蛋白质、例如具有2-HG新变体活性的突变IDH1或具有2-HG新变体活性的突变IDH2相关的癌症。在另一项实施方案中，新变体活性是R-2-HG新变体活性。在另一项实施方案中，癌症与具有在残基97、100或132处具有突变、例如G97D、R100Q、R132H、R132C、R132S、R132G、R132L和R132V的2-HG或R-2-HG新变体活性的突变IDH1相关。在另一项实施方案中，癌症与具有在残基R140或172处具有突变、例如R140Q、R140G、R172K、R172M、R172S、R172G和R172W的2-HG或R-2-HG新变体活性的突变IDH2相关。在另一项实施方案中，癌症是脑癌、白血病、皮肤癌症、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌或肉瘤。在另一项实施方案中，癌症是神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、急性髓性白血病、骨髓发育不良综合征、慢性髓性白血病、黑素瘤、前列腺、甲状腺、结肠、肺、中央型软骨肉瘤、中央型和骨膜软骨瘤肿瘤、纤维肉瘤和胆管上皮癌。本发明的另一项实施方案提供了用于治疗的式(I)化合物，其中治疗是D-2-羟基戊二酸尿症、奥利埃病或马富奇综合征。组合物在另一方面，本发明提供了包含式(I)化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。本发明的药物组合物可以以散装形式进行制备和包装，其中可以取出治疗有效量的本发明的化合物、然后给予个体、例如给予个体粉末或糖浆。或者，本发明的药物组合物可以以单位剂型进行制备和包装，其中各个物理分散的单位含有治疗有效量的本发明的化合物。当制备成单位剂型时，本发明的药物组合物通常含有约5mg至500mg式(I)化合物。如本文所用的术语“药学上可接受的载体或赋形剂”指例如参与赋予药物组合物以形式或稠度的药学上可接受的材料、组合物或溶媒。当混合时，各种赋形剂必须与药物组合物的其它成分相配伍，从而避免当施用于个体时将显著降低本发明的化合物的功效的相互作用和将产生非药学上可接受的药物组合物的相互作用。另外，各种赋形剂当然必须具有足够的纯度以使得它是药学上可接受的。本发明的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂通常将配制成适于通过预期施用途径施用于个体的剂型。例如，剂型包括适于如下的那些：(1)口服施用，例如片剂、胶囊剂、胶囊形片剂、丸剂、糖锭剂(troches)、散剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、小药囊和扁囊剂；和(2)胃肠外施用，例如无菌溶液剂、混悬剂和用于重构的粉末。适宜的药学上可接受的赋形剂将根据所选择的具体剂型而改变。另外，为了它们可以在组合物中发挥的特定功能而可以选择适宜的药学上可接受的赋形剂。例如，可以为了它们有助于产生均匀剂型的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可以为了它们有助于产生稳定剂型的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可以为了它们有助于当本发明的一种或多种化合物施用于个体时将其从身体的一个器官或部分携带或转运至身体的另一个器官或部分的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可以为了它们提高患者依从性的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。适宜的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、助流剂、制粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。专业技术人员拥有本领域的知识和技巧以使他们能够选择适用于本发明的适当量的药学上可接受的载体和赋形剂。另外，专业技术人员可利用描述了药学上可接受的载体和赋形剂并且可用于选择适宜的药学上可接受的载体和赋形剂的若干资源。其实例包括Remington’sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)、TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited)和TheHandbookofPharmaceuticalExcipients(AmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。采用本领域技术人员已知的技术和方法制备本发明的药物组合物。在Remington’sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)中描述了一些本领域常用的方法。在一个方面，本发明涉及包含治疗有效量的本发明的化合物和稀释剂或填充剂的固体口服剂型如片剂或胶囊剂。适宜的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型还可包含粘合剂。适宜的粘合剂包括淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(如微晶纤维素)。口服固体剂型还可包含崩解剂。适宜的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可包含滑润剂。适宜的滑润剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉。在适当时，可将用于口服施用的剂量单位制剂进行微囊包封。例如还可以通过包衣或将微粒原料包埋在聚合物、蜡等中来制备组合物以延长释放或持续释放。本发明的化合物也可以与作为可靶标药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸(被棕榈酰残基取代)。而且，本发明的化合物可以与可用于实现药物控制释放的生物可降解聚合物类别偶联，所述聚合物例如是聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸盐和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。在另一方面，本发明涉及液体口服剂型。可以制备剂量单位形式的口服液体如溶液剂、糖浆剂和酏剂，以使给定的量含有预定量的本发明的化合物。可以通过将本发明的化合物溶于适当矫味的水溶液中来制备糖浆剂；而酏剂通过采用无毒的醇性溶媒来制备。通过将本发明的化合物分散在无毒溶媒中可以配制混悬剂。也可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、香味添加剂如薄荷油或其它天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。在另一方面，本发明涉及胃肠外施用。适于胃肠外施用的药物组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等张的溶质；和水性和非水性无菌混悬剂，其可以包含助悬剂和增稠剂。组合物可以呈现在单位剂量或多剂量容器如密封安瓿和小瓶中，并且可以储存于冷冻干燥(冻干)条件中，在临用前仅需要加入无菌液体载体如注射用水。可以由无菌粉末剂、颗粒剂和片剂制备即用型注射溶液剂和混悬剂。组合产品本发明的化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时、在其之间或在其之后进行施用。本发明的化合物可以通过相同或不同施用途径单独施用或者在与其它治疗剂相同的药物组合物中一起施用。在一项实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种其它治疗剂的产品作为组合制剂用于在治疗中同时、分别或依次使用。在一项实施方案中，治疗是与IDH突变形式相关的疾病或障碍的治疗。作为组合制剂提供的产品包括包含一起处于相同药物组合物中的式(I)化合物和其它治疗剂的组合物或者包含单独形式(例如药盒形式中的)的式(I)化合物和其它治疗剂的组合物。在一项实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和其它治疗剂的药物组合物。任选地，药物组合物可以包含药学上可接受的赋形剂，如上文所述。在一项实施方案中，本发明提供了包含两种或更多种单独药物组合物的药盒，其中所述药物组合物中至少有一种含有式(I)化合物。在一项实施方案中，药盒包含用于单独容纳所述组合物的装置，例如容器、分隔瓶或分隔箔袋。这类药盒的实例有如包装片剂、胶囊剂等所常用的泡罩包装。本发明的药盒可用于施用不同的剂型如口服或胃肠外、用于在不同的剂量间隔施用单独组合物或者用于相对于另一种组合物逐渐增加独立的组合物。为了帮助顺从性，本发明的药盒通常包含施用指导。在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和所述其它治疗剂可以通过相同或不同生产商来制备和/或配制。而且，本发明的化合物和所述其它治疗剂可以如下被一起带入组合治疗中：(i)在将组合产品发送给医生之前(例如就包含本发明的化合物和所述其它治疗剂的药盒而言)；(ii)在临施用前由医生自己(或在医生的指导下)；(iii)由患者自己、例如在依次施用本发明的化合物和所述其它治疗剂期间。因此，本发明提供了式(I)化合物用于治疗与IDH突变形式相关的疾病或障碍的用途，其中药物被制备用于与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了其它治疗剂用于治疗与IDH突变形式相关的疾病或障碍的用途，其中药物被制备用于与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了在用于治疗与IDH突变形式相关的疾病或障碍的方法中使用的式(I)化合物，其中式(I)化合物被制备用于与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了在用于治疗与IDH突变形式相关的疾病或障碍的方法中使用的其它治疗剂，其中所述其它治疗剂被制备用于与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了在用于治疗与IDH突变形式相关的疾病或障碍的方法中使用的式(I)化合物，其中式(I)化合物与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了在用于治疗与IDH突变形式相关的疾病或障碍的方法中使用的其它治疗剂，其中所述其它治疗剂与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了式(I)化合物用于治疗与IDH突变形式相关的疾病或障碍的用途，其中患者以前(例如24小时内)已经用其它治疗剂进行了治疗。本发明还提供了其它治疗剂用于治疗与IDH突变形式相关的疾病或障碍的用途，其中患者以前(例如24小时内)已经用式(I)化合物进行了治疗。在一项实施方案中，所述其它治疗剂选自：血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、平滑抑制剂(smootheninhibitors)、烷化剂、抗肿瘤抗生素、抗代谢物、类视色素和其它细胞毒性剂。血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂的实例包括但不限于贝伐单抗(以商标由Genentech/Roche出售)、阿昔替尼(N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺，还已知为AG013736和在PCT公开WO01/002369中记载)、丙氨酸布立尼布(BrivanibAlaninate)((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯，还称为BMS-582664)、莫特塞尼(motesanib)(N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺和在PCT公开WO02/066470中有记载)、帕瑞肽(pasireotide)(还称为SOM230和在PCT公开WO02/010192中有记载)和索拉非尼(以商标出售)。拓扑异构酶II抑制剂的实例包括但不限于依托泊苷(还称为VP-16和磷酸依托泊苷,以商标和出售)和替尼泊苷(还称为VM-26,以商标出售)。烷化剂的实例包括但不限于替莫唑胺(以商标和由Schering-Plough/Merck出售)、更生霉素(还称为放线菌素-D和以商标出售)、美法仑(还称为L-PAM、L-沙可来新和苯丙氨酸氮芥，以商标出售)、六甲三聚氰胺(还称为六甲蜜胺(HMM)，以商标出售)、卡莫司汀(以商标出售)、苯达莫司汀(以商标出售)、白消安(以商标和出售)、卡铂(以商标出售)、洛莫司汀(还称为CCNU，以商标出售)、顺铂(还称为CDDP，以商标和出售)、苯丁酸氮芥(以商标出售)、环磷酰胺(以商标和出售)、达卡巴嗪(还称为DTIC、DIC和咪唑甲酰胺，以商标出售)、六甲三聚氰胺(还称为六甲蜜胺(HMM),以商标出售)、异环磷酰胺(以商标出售)、丙卡巴肼(以商标出售)、氮芥(还称为盐酸氮芥，以商标出售)、链佐星(以商标出售)、塞替派(还称为硫代磷酰胺、TESPA和TSPA，以商标出售)。抗肿瘤抗生素的实例包括但不限于多柔比星(以商标和出售)、博来霉素(以商标出售)、柔红霉素(还称为盐酸柔红霉素、道诺霉素和盐酸红比霉素，以商标出售)、柔红霉素脂质体(柠檬酸柔红霉素脂质体，以商标出售)、米托蒽醌(还称为DHAD，以商标出售)、表柔比星(以商标EllenceTM出售)、依达比星(以商标Idamycin出售)和丝裂霉素C(以商标出售)。抗代谢物的实例包括但不限于克拉屈滨(claribine)(2-氯脱氧腺苷，以商标出售)、5-氟尿嘧啶(以商标出售)、6-硫代鸟嘌呤(以商标出售)、培美曲塞(以商标出售)、阿糖胞苷(还称为阿糖胞嘧啶(ARa-C)，以商标出售)、阿糖胞苷脂质体(还称为脂质体ARa-C，以商标DepoCytTM出售)、地西他滨(以商标出售)、羟基脲(以商标DroxiaTM和MylocelTM出售)、氟达拉滨(以商标出售)、氟尿苷(以商标出售)、克拉屈滨(还称为2-氯脱氧腺苷(2-CdA)，以商标LeustatinTM出售)、甲氨蝶呤(还称为氨甲蝶呤、甲氨蝶呤钠(MTX)，以商标和TrexallTM出售)和喷司他丁(以商标出售)。类视色素的实例包括但不限于阿利维A酸(以商标出售)、维A酸(全反式视黄酸，还称为ATRA，以商标出售)、异维甲酸(13-顺式-视黄酸，以商标和出售)和贝沙罗汀(以商标出售)。其它细胞毒性剂的实例包括但不限于三氧化二砷(以商标出售)、天冬酰胺酶(还称为L-天冬酰胺酶和欧文氏菌属(Erwinia)L-天冬酰胺酶，以商标和出售)。中间体和实施例以下实施例仅用于阐述本发明，而不以任何方式限制本发明。除非另有指出，否则以下中间体和实施例采用来自TeledyneIsco,Inc的Rf柱、经由硅胶柱色谱法进行纯化。所用缩略语是本领域常规的那些或者是如下：ACN乙腈BINAP2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘BSA牛血清白蛋白C摄氏度d二重峰dd双二重峰DAST二乙基氨基三氟化硫DEAD偶氮二甲酸二乙酯DIPEAN,N-二异丙基乙基胺DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜DTT二硫苏糖醇EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇g克h小时hr小时HATU2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HEPES4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸HPLC高压液相色谱法IPA异丙醇kg千克L升LC液相色谱法LCMS液相色谱法质谱法联用MeOH甲醇MS质谱法m多重峰min分钟mL毫升μM微摩尔的m/z质荷比nm纳米nM纳摩尔的N当量NADPH烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NMPN-甲基吡咯烷酮NMR核磁共振PdCl2(dppf).CH2Cl21,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物psi磅/平方英寸rac外消旋的Rt保留时间s单峰sat.饱和的SFC超临界流体色谱法t三重峰tR保留时间TCEP三(2-羧基乙基)膦TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TLC薄层色谱法仪器LCMS：除非另外指出，采用WatersSystem(AcuityUPLC和MicromassZQ质谱仪；柱：AcuityHSSC181.8微米,2.1x50mm；梯度：含0.05％TFA的5-95％乙腈水溶液，历经1.8分钟；流速1.2mL/min；分子量范围200-1500；锥电压20V；柱温50℃)记录LCMS数据(在本文中还简单地作为MS报道)。所报道的所有质量是质子化母离子的质量，除非另外指出。高分辨率质谱法(HRMS)：HRMS方法A：采用具有电喷射离子化源的SynaptG2HDMS(TOF质谱仪,Waters)记录了ESI-MS数据。MS系统的分辨率为约15000。使用亮氨酸脑啡肽作为由lockspary探针输入的锁定质量(内标)。将化合物由样品探针通过UPLC(Acquity,Waters)输入质谱仪。在AcquityUPLCBEHC181x50mm柱上进行分离，流速为0.2mL/min，梯度为3分钟内由5％至95％。溶剂A为含0.1％甲酸的水，溶剂B为含0.1％甲酸的乙腈。用锁定质量发现系统的质量准确度为<5ppm。HRMS方法B：在AcquityG2XevoQTof上记录LC-MS/ESI-MS数据，-Rs(FWHM)>20000准确度<5ppm。在AcquityCSH1.7μm2.1x50mm-50℃柱上进行分离，洗脱剂A：水+3.75mM乙酸铵。洗脱剂B：乙腈。梯度：在4.4分钟从2％至98％B-流速1.0mL/min。HRMS方法C:与HRMS方法B一样，除了梯度：在3.4min从40％至98％B–流速1.0mL/min以外。HRMS方法D:在AcquityLCTpTof上记录LC-MS/ESI-MS数据-Rs(FWHM)>12000<5ppm。在AcquityBEHC181.7μm2.1x50mm上进行分离-50℃柱洗脱剂A:水+0.1％甲酸+3.75mMAm乙酸盐.洗脱剂B:乙腈+0.04％甲酸+3.75mMAm乙酸盐+5％水。梯度：在4.4min从0.2％至98％B–流速1.0mL/min。在本文通篇中，HRMS方法A、B、C和D分别称为HRMS(A)、HRMS(B)、HRMS(C)和HRMS(D)。中间体中间体1:((2R)-(3R)-(叔丁氧基)-1-羟基丁-2-基)氨基甲酸苄酯在-25℃下，向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-(R)-3-(叔丁氧基)丁酸二环己铵盐(500mg,1.0mmol)的10mlTHF和氯甲酸异丁酯(167mg,1.2mmol,1.2当量)溶液加入N-甲基吗啉(124mg,1.2mmol,1.2当量)，将混合物在相同温度下搅拌10min并过滤。将滤液冷却至-20℃并向其中加入NaBH4，然后立即加入2ml的水。将反应混合物在相同温度下搅拌5min。然后逐渐地升温至室温，持续25min，倾入水(10ml)并用EA(2x20ml)萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂得到预期产物，为澄清的油状物。对于下一步骤不需要进一步纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.16(m,5H),5.25(d,J＝8.0Hz,1H),5.02(s,1H),4.04(ddd,J＝12.0,8.9,2.8Hz,1H),3.92–3.75(m,1H),3.59(dddd,J＝32.3,14.6,8.2,4.3Hz,2H),1.10(s,9H),1.09–1.06(m,3H).中间体2:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)唑烷-2-酮方法A:在氮气下，将((2R)-(3R)-(叔丁氧基)-1-羟基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(134mg,0.45mmol，在5mLTHF中)的溶液预冷却至0℃，将其用叔丁醇钾(153mg,1.4mmol,3.0当量)处理，将其在相同温度下搅拌2小时，加入5mL的水，将其用EtOAc(2x20mL)萃取，将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，除去溶剂得到预期产物，为黄色油状物，对于下一步骤不需要进一步纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.20(brs,1H),4.33(t,J＝8.7Hz,1H),4.07(dd,J＝8.9,5.5Hz,1H),3.67–3.58(m,1H),3.58–3.49(m,1H),1.13(s,9H),1.02(d,J＝6.0Hz,3H).方法B:在0℃下，将(2R,3R)-2-氨基-3-(叔丁氧基)丁-1-醇盐酸盐(19.77g,100mmol)溶解在DCM(200mL)中，并加入三乙胺(69.7ml,500mmol)。将溶液用三光气(12.76g,43.0mmol)的DCM(100mL)溶液处理90mins[反应混合物保持在5℃以下]。将反应混合物在0℃下搅拌30mins后升至室温并搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(200mL)、水(50mL)处理并在室温下剧烈搅拌1h。分离有机物，将水相用DCM(500mL)萃取，合并有机物并用1NHCl(3x150mL)和饱和NH4Cl水溶液洗涤它们，干燥(MgSO4)并浓缩至干(小心不要在真空下放置或过分地加热)得到淡棕色油状物。TLC显示具有小量的在较高的Rf出峰的副产物的主要产物，和一些基线物质。采用纯净的庚烷、20％Et2O/庚烷、50％Et2O/庚烷、纯净的Et2O和30％EtOAc/Et2O在硅胶上进行快速柱色谱法。TLC:纯净的乙醚，用硫酸铜铵显色(猛烈加热1分钟看到蓝色产物斑点)；产物Rf＝0.34。产物大多数与纯净的Et2O一起出来。将其中最干净的个体流分之一浓缩至干，得到2.02g的非常淡黄色/棕色油状物，其放置结晶。将剩余的产物流分合并并且浓缩至干，得到15.2g，为淡棕色油状物，将其用最初批次的晶体接种，得到淡棕色结晶固体。总产率～90％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.28(brs,1H)；4.44(t,1H)；4.13-4.09(m,1H)；3.7-3.57(m,2H)；1.23(s,9H)；1.11(d,3H).中间体3:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮方法A:在N2下，将(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)唑烷-2-酮(86mg,0.46mmol)和2,4-二氟嘧啶(79mg,0.55mmol,1.2当量)的3mlDMF溶液冷却至0℃，然后缓慢地加入NaH(60％,28mg,0.69mmol,1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌45min。然后逐渐升至室温，并在室温下搅拌过夜。将反应用5ml的水淬灭，并用EtOAc(2x10ml)萃取。除去溶剂得到粗产物。硅胶柱色谱法(乙酸乙酯的庚烷溶液10-50％)提供预期产物，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(dd,J＝5.8,2.1Hz,1H),8.14(dd,J＝5.8,3.8Hz,1H),4.85–4.63(m,2H),4.56–4.30(m,2H),1.26(s,9H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H).方法B:在N2气氛下，将(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)唑烷-2-酮(5g,26.7mmol)的DMF(50mL)溶液冷却至-5℃。在历经5mins分次加入60％NaH(1.602g,40.1mmol)期间(没有看到可感知的放热，但是观察到沸腾并且产生混浊的混悬液)，监测内部温度并维持在约-5℃。滴加2,4-二氟嘧啶(2.507mL,29.4mmol)，同时仍保持温度在约-5℃。加入完成后，将反应混合物在该温度下搅拌15mins，然后除去冷却浴并且将反应混合物升温至室温(约27℃内部温度)。放置在室温下搅拌2h。后处理:[安全提示：存在NaF盐，不要进行酸化后处理]。将反应混合物用水(100mL)淬灭，其导致大量的沸腾，尽管温度极微的升高。加入EtOAc(75mL)并分离，将水相用EtOAc(2x75mL)萃取，合并有机物，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干得到粗产物，为淡黄色油状物[8.33g]，将其通过硅胶色谱法纯化(最初的斜坡DCM/庚烷5-100％，然后EtOAc/DCM0％-20％，产物随同～5％EtOAc/DCM出来)。合并并浓缩纯的产物流分至干，得到白色固体，将其放置在高真空下4h。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.5(dd,1H),8.15(dd,1H)；4.77-4.66(m,2H)；4.53-4.42(m,2H)；1.26(s,9H)；1.05(d,3H).MSm/z284.1(M+H)+.中间体4:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2,5-二氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮在N2气氛下，将(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)唑烷-2-酮(5g,26.7mmol)的DMF(50mL)溶液冷却至-5℃。在历经5mins分次加入60％NaH(1.28g,32mmol)期间(没有看到可感知的放热，但是观察到沸腾并且产生混浊的混悬液)，监测内部温度并维持在约-5℃。滴加2,4,5-三氟嘧啶(3.76g,28mmol)同时一直保持温度在约-5℃。滴加完成后，将反应混合物在该温度下搅拌15mins，然后除去冷却浴并且使rm升温至室温(约27℃内部温度)。放置在室温下搅拌6h。将反应混合物取样，并用水淬灭，用EtOAc萃取；TLC和LCMS显示显著的产物但是剩余唑烷酮sm。将反应混合物冷却至0℃并加入另外部分的三氟嘧啶(1.2g,8.95mmol)，升温至室温并在rt下搅拌3h。通过样品的TLC仍见到微弱的残留sm，但是此时淬灭反应混合物。后处理:[安全提示：存在NaF盐，不要进行酸化后处理]。将反应混合物用水(100mL)淬灭，其导致大量的沸腾。加入EtOAc(75mL)并分离，将水相用EtOAc(2x75mL)萃取，将有机物合并，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干，得到粗产物，为淡黄色油状物。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(最初纯净的DCM，然后斜延至20％EtOAc/DCM)。将纯的产物流分合并并浓缩至干，得到无色油状物，将其放置在高真空下。经静置，油状物转化为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(dd,J＝3,1Hz,1H)；4.73-4.68(m,1H)；4.62-4.52(m,2H)；4.34-4.28(m,1H)；1.20(s,9H)；1.11(d,3H).MSm/z302.1(M+H)+.中间体5:(R)-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮将(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(1.0g,3.35mmol)的20mlDCM溶液在冰浴中冷却，并用8.16mL的TFA处理。将混合物在相同温度下搅拌4小时，然后升温至室温并搅拌16h。将反应倾入10mL水中。真空除去DCM。将水相通过缓慢地加入饱和的NaHCO3溶液碱化，然后用(2x30mL)EtOAc萃取。将有机物用30mL盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤并浓缩得到预期的醇，(R)-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮(0.56g,70％产率)，为白色固体。HRMS(B)tR＝0.80min；MSm/z228.4(M+H)+.中间体6:(R)-3-(2-氟嘧啶-4-基)-2-氧代唑烷-4-甲酸甲酯将(R)-2-氧代唑烷-4-甲酸甲酯(200mg,1.4mmol)和2,4-氟嘧啶(176mg,1.5mmol,1.1当量)的DMF(3mL)溶液用NaH(60％,66.2mg,1.2mmol,1.2当量)处理，然后将得到的混合物在0℃下搅拌45分钟，然后在室温下搅拌12h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用sat.NH4Cl(15mL)和4％NaCl水溶液(2x100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷10％至50％)，得到(R)-3-(2-氟嘧啶-4-基)-2-氧代唑烷-4-甲酸甲酯(240mg,白色蜡状固体)，71％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(dd,J＝5.8,2.0Hz,1H),8.07(dd,J＝5.7,3.7Hz,1H),5.18(dd,J＝9.4,3.7Hz,1H),4.68(t,J＝9.4Hz,1H),4.45(dd,J＝9.3,3.7Hz,1H),3.78(s,3H).中间体7:2-氨基-4,4,4-三氟-3-甲基丁-1-醇向冷冻的(0℃)2-氨基-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(736mg,4.30mmol)的THF(9mL)溶液中滴加氢化铝(III)锂(2.26mL,9.03mmol,4M)。加入完成后，将反应在环境温度下搅拌1小时。冷却至0℃并用sat.Na2SO4溶液淬灭，加入EtOAc(50mL)，Na2SO4，过滤，在真空下浓缩得到物质，其是标题化合物和起始原料酸的3:2比例的混合物，其在下一步骤以粗品使用。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.71(dd,J＝10.7,3.7Hz,1H),3.57(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.45(ddd,J＝10.7,8.0,4.8Hz,2H),3.28(ddd,J＝8.2,5.3,2.9Hz,1H),3.06(td,J＝7.3,3.6Hz,1H),2.44–2.20(m,2H),2.04–1.54(m,1H),1.21–1.08(m,7H).19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-68.33(s),-70.12(s).中间体8:4-(1,1,1-三氟丙-2-基)唑烷-2-酮历经10min向2-氨基-4,4,4-三氟-3-甲基丁-1-醇(580mg,3.69mmol)的DCM(13ml)溶液加入三乙胺(1.132ml,8.12mmol)并滴加三光气(329mg,1.107mmol)在1mLDCM(3ml)中的溶液。将反应混合物用sat.NH4Cl溶液(13ml)洗涤，干燥，并在真空下浓缩。得到450mg(lt黄色固体)。在下一步骤使用粗品。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.91(d,J＝13.3Hz,1H),4.61–4.34(m,1H),4.22–4.00(m,2H),3.05(q,J＝7.3Hz,1H),2.54–2.14(m,1H),1.34(t,J＝7.3Hz,1H),1.17(d,J＝7.1Hz,2H),1.09(d,J＝7.1Hz,1H).MS183.0507m/z.中间体9:3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)唑烷-2-酮将4-(1,1,1-三氟丙-2-基)唑烷-2-酮(270mg,1.474mmol)和2,4-二氟嘧啶(171mg,1.474mmol,1eq)的DMF(4mL)溶液用NaH(60％,88mg,2.212mmol,1.5eq)处理，然后将得到的混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1h。将反应混合物用sat.Na2SO4(15mL)淬灭，用EtOAc稀释(20mL)，并用4％NaCl水溶液洗涤(3x20mL)，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。快速柱色谱法(硅胶,120g,15m)5％EtOAc/DCM得到3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)唑烷-2-酮(100mg,白色固体)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(dd,J＝5.8,2.1Hz,1H),8.20(dd,J＝5.8,3.7Hz,1H),5.04–4.84(m,1H),4.68(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),4.54(t,J＝9.2Hz,1H),3.34(ddddd,J＝13.3,9.3,7.1,3.9,1.6Hz,1H),1.29(d,J＝7.3Hz,3H).MS279.0631m/z.中间体10:(R)-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-4-((R)-1-甲氧基乙基)唑烷-2-酮步骤1在0℃(冰浴)、鼓泡器下，在圆底烧瓶中将NaH(0.54g,13.5mmol,57％在矿物油中的混悬物)加入到2,4,6-三氯嘧啶(1.22ml,10.6mmol)和(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)唑烷-2-酮(1.8g,9.61mmol)的DMF(32mL)溶液中。然后将黄色混悬液在0℃下搅拌15min然后除去冰浴并将反应混合物在室温下搅拌1hr。将反应混合物用EtOAc稀释并且然后用盐水小心地淬灭。将层分离并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-100％)得到(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(2.1g,6.28mmol,65％产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.04(d,J＝6.55Hz,3H)1.26(s,9H)4.38-4.48(m,2H)4.64-4.75(m,2H)8.22(s,1H).LCMSm/z334.1(M+H)+,Rt1.10min.步骤2向含有(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(1g,2.99mmol)的圆底烧瓶中加入DCM(7.5mL)，然后加入TFA(7.5mL)。将得到的同质的反应混合物在室温下搅拌1hr。然后将挥发物除去。将残留物溶解在DCM中并用饱和的NaHCO3溶液中和。分配各相，将水相用DCM萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到白色泡沫状的(R)-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮(737mg,2.65mmol,89％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(d,J＝6.46Hz,3H)4.47(dd,J＝9.37,8.53Hz,1H)4.55(quin,J＝5.69Hz,1H)4.63(dd,J＝9.49,2.79Hz,1H)4.89(ddd,J＝8.19,4.96,2.79Hz,1H)8.24(s,1H).LCMSm/z278.0(M+H)+,Rt0.66min.步骤3向圆底烧瓶中加入(R)-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮(364mg,1.31mmol)，然后加入DCM(10.8mL)。然后在(冰/水浴)中在氮气下，将反应混合物冷却至0℃。向该冷溶液中加入四氟硼酸(0.20mL,1.31mmol,50％水溶液)，然后分成3份历经20min分次加入三甲基硅烷基重氮甲烷(1.96mL,3.93mmol,2M在己烷中)。再次分成3份历经20min第二次分次加入三甲基硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(1.96mL,3.93mmol,2M在己烷中)。将反应混合物用水淬灭并用DCM稀释。分配各相并将水相用DCM萃取。将有机相合并并且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-100％)得到(R)-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-4-((R)-1-甲氧基乙基)唑烷-2-酮(119mg,0.41mmol,31％产率)，为无色油状物，其静置时结晶。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.09(d,J＝6.50Hz,3H)3.44(s,3H)4.09(qd,J＝6.46,4.16Hz,1H)4.38-4.49(m,1H)4.60(dd,J＝9.49,2.84Hz,1H)4.99(ddd,J＝8.50,3.95,2.96Hz,1H)8.23(s,1H).LCMSm/z292.0(M+H)+,Rt0.86min.中间体11:(R)-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-甲氧基乙基)唑烷-2-酮步骤1在氮气下，向含有搅拌棒和(2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲氧基丁酸(2.5g,10.7mmol)的THF(80mL)溶液的圆底烧瓶中在干冰/丙酮浴中冷却至-30℃。向该冷溶液中加入氯甲酸异丁酯(1.7mL,12.9mmol)，然后加入N-甲基吗啉(1.4mL,12.9mmol)。将混合物在-30℃下搅拌15min。形成N-甲基吗啉盐并从混合物中过滤。将母液冷却至-30℃，此时加入硼氢化钠(0.61g,16.1mmol)，然后立即加入水(10mL)。将反应混合物在-20℃下搅拌15min然后逐渐升温至室温。将反应混合物在室温下搅拌30min。然后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩获得((2R,3R)-1-羟基-3-甲氧基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g,9.1mmol,85％产率)，为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(d,J＝6.26Hz,3H)1.45(s,9H)3.33(s,3H)3.55-3.84(m,4H).LCMSm/z220.2(M+H)+,Rt0.57min.步骤2向含有叔丁基((2R,3R)-1-羟基-3-甲氧基丁-2-基)(2g,9.1mmol)和搅拌棒的圆底烧瓶中加入DCM(5.0mL)，然后加入TFA(5.0mL)。将得到的反应混合物在室温下搅拌30min。除去挥发物获得(2R,3R)-2-氨基-3-甲氧基丁-1-醇(2.1g,9.0mmol,99％产率)，为TFA盐。该物质不需要进一步纯化即用于下一步骤。LCMSm/z120.0(M+H)+,Rt0.15min.步骤3向含有(2R,3R)-2-氨基-3-甲氧基丁-1-醇(2.1g,9.0mmol)和搅拌棒的圆底烧瓶中加入乙腈(100mL)，然后加入2,4-二氯嘧啶(1.34g,9.0mmol)和DIEA(4.7mL,27.0mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌18hr。然后除去挥发物。将残留物在EtOAc和水之间分配。将水层用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩获得(2R,3R)-2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-3-甲氧基丁-1-醇(1.68g,3.63mmol,40％产率)，其含有一些未反应的2,4-二氯嘧啶。LCMSm/z232.0(M+H)+,Rt0.38min.步骤4在氮气下，向含有(2R,3R)-2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-3-甲氧基丁-1-醇(1.68g,3.63mmol)和搅拌棒的圆底烧瓶中加入DCM(18mL)。将得到的反应混合物在盐水/冰浴中冷却至0℃。然后向该冷却的溶液中加入三光气(0.59g,1.99mmol)，然后加入2,6-二甲基吡啶(2mL,17.0mmol)。将得到的反应混合物在0℃下搅拌30min。将反应混合物用DCM和水稀释并在室温下搅拌1hr。分配各相并将水相用DCM萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-100％)得到(R)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-4-((R)-1-甲氧基乙基)唑烷-2-酮(145mg,0.56mmol,15％产率)，为白色晶体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.09(d,J＝6.26Hz,3H)3.45(s,3H)4.15(qd,J＝6.39,4.30Hz,1H)4.39-4.47(m,1H)4.60(dd,J＝9.39,2.74Hz,1H)5.02(dt,J＝8.61,3.52Hz,1H)8.17(d,J＝5.87Hz,1H)8.48(d,J＝5.87Hz,1H).LCMSm/z258.1(M+H)+,Rt0.69min.步骤5向有搅拌棒的微波小瓶中加入(R)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-4-((R)-1-甲氧基乙基)唑烷-2-酮(145mg,0.56mmol)、氟化钾(327mg,5.63mmol)和DMSO(4mL)。将瓶加盖并在砂浴中在120℃加热3hr。然后将反应混合物冷却至室温，用水稀释并将含水混合物用EtOAc萃取。将有机相合并并且用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩获得白色晶状的(R)-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-甲氧基乙基)唑烷-2-酮(117mg,0.49mmol,86％产率)。LCMSm/z242.1(M+H)+,Rt0.63min.中间体12:(R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)唑烷-2-酮步骤1在氮气下，将含有搅拌棒和(2S,3S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(叔丁氧基)丁酸(8.55g,21.5mmol)的THF(72mL)溶液的圆底烧瓶在干冰/乙腈浴冷却至-30℃。向该冷溶液中加入氯甲酸异丁酯(3.4mL,25.8mmol)，然后加入N-甲基吗啉(2.8mL,25.8mmol)。将混合物在-30℃下搅拌15min。产生N-甲基吗啉盐并将其从产物中过滤。将母液冷却至-30℃，此时加入硼氢化钠(1.22g,32.3mmol)，随后立即加入水(25mL)。将反应混合物在-20℃下搅拌15min，然后逐渐升温至室温。将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩获得((2R,3S)-3-(叔丁氧基)-1-羟基丁-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(8.11g,21.15mmol,98％产率)，为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(s,9H)1.24(d,J＝5.87Hz,3H)4.11-4.26(m,2H)4.42(d,J＝7.04Hz,2H)5.73(d,J＝7.43Hz,1H)7.29-7.35(m,2H)7.38-7.45(m,2H)7.61(t,J＝6.06Hz,2H)7.78(d,J＝7.43Hz,2H).).LCMSm/z384.3(M+H)+,Rt0.96min.步骤2向有搅拌棒的圆底烧瓶中加入((2R,3S)-3-(叔丁氧基)-1-羟基丁-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(4.7g,12.3mmol)和乙腈(100mL)，然后加入哌啶(1.8mL,18.4mmol)。将烧瓶封盖并在室温下搅拌18hr。然后将挥发物除去。产生白色固体，其含有氨基醇产物和fmoc脱保护的副产物。将固体再次溶解在乙腈(50ml)(一些fmoc聚合物是不溶的)中并加入2,4-二氯嘧啶(5.48g,36.8mmol)和DIEA(2.141mL,12.26mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌18hr。再次除去挥发物。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-100％)得到(2R,3S)-3-(叔丁氧基)-2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇(1.80g,6.58mmol,54％产率)，为无色的油状物，其静置时结晶。LCMSm/z274.1(M+H)+,Rt0.56min.步骤3在氮气下，向含有(2R,3S)-3-(叔丁氧基)-2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇(1.8g,6.58mmol)和搅拌棒的圆底烧瓶中加入DCM(66ml)。将得到的反应混合物在干冰/丙酮浴中冷却至-70℃。向该冷溶液中加入三光气(1.07g,3.62mmol)，然后加入2,6-二甲基吡啶(3.6mL,30.9mmol)。将得到的反应混合物逐渐地升温至室温并在室温下搅拌30min。将反应混合物用DCM和水稀释并在室温下搅拌1hr。然后将各相分配并将水相用DCM萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-100％)得到(R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(1.44g,4.80mmol,73％产率)，为白色晶体。LCMSm/z300.1(M+H)+,Rt0.91min.中间体13:(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)唑烷-2-酮将(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)唑烷-2-酮(0.830g,4.43mmol)和2,4,6-三氯嘧啶(0.894g,4.88mmol,1.10当量)的DMF(15mL)溶液用NaH(60％,0.248g,6.21mmol,1.40当量)处理，然后将得到的混合物(黄色)在室温下搅拌1h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并用饱和的NaCl水溶液(100mL)淬灭。将层分离并将水层用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-40％)得到(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(1.0g,白色固体)，69％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),4.70–4.66(m,2H),4.45–4.40(m,2H),1.26(s,9H),1.04(d,J＝6.6Hz,3H)；MSm/z334.0(M+H)+；Rt-1.10min.中间体14:(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(6-(二氟甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮将(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)唑烷-2-酮(0.100g,0.534mmol)和4-氯-6-(二氟甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(0.124g,0.587mmol,1.10当量)的DMF(2.7mL)溶液用NaH(60％,0.026g,0.64mmol,1.20当量)处理，然后将得到的混合物(黄色)在室温下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用饱和的NaCl水溶液(2x20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-40％)得到(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(6-(二氟甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(0.164g,白色固体)，85％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),6.45(t,J＝54Hz,1H),4.80–4.72(m,1H),4.66(dd,J＝9.4,3.0Hz,1H),4.49–4.34(m,2H),2.58(s,3H),1.25(s,9H),1.02(d,J＝6.5Hz,3H)；MSm/z362.3(M+H)+；Rt-1.09min.中间体15:(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(6-(二氟甲基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮在0℃下，将(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(6-(二氟甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(0.164g,0.454mmol)的DCM(4.5mL)溶液用m-CPBA(0.244g,1.09mmol,2.4当量)处理。将混合物升温至室温并搅拌4h。将反应用1M硫代硫酸钠水溶液和饱和的碳酸氢钠水溶液的1:1的混合物(20mL)小心地淬灭。将混合物用DCM(3x20mL)萃取并将合并的有机萃取物用饱和的NaCl水溶液(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷20％-40％)得到(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(6-(二氟甲基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮，为白色固体，82％产率。MSm/z338.1(M+H–叔丁基)+；Rt-0.87min.中间体16:(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮将(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)唑烷-2-酮(0.070g,0.374mmol)和2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(0.089g,0.411mmol,1.10当量)的DMF(1.3mL)溶液用NaH(60％,0.018g,0.45mmol,1.20当量)处理，然后将得到的混合物(黄色)在室温下搅拌60min。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用饱和的NaCl水溶液(2x20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-15％)得到(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(0.116g,白色固体)，84％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),4.76(ddd,J＝8.5,4.2,2.9Hz,1H),4.70(dd,J＝9.5,2.9Hz,1H),4.50–4.42(m,2H),1.26(s,9H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H).MSm/z368.1(M+H)+；Rt-1.10min.中间体17:(2R,3R)-3-(叔丁氧基)-2-((2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇将(2R,3R)-2-氨基-3-(叔丁氧基)丁-1-醇(267mg,1.35mmol,1.1当量)、2,4-二氯-6-甲基嘧啶(200mg,1.23mmol,1.0当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.54mL,3.1mmol,2.5当量)的1,4-二烷(6mL)溶液在75℃下加热4h。将反应冷却至室温并在真空下浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷)得到(2R,3R)-3-(叔丁氧基)-2-((2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇(86mg,白色固体)，24％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.17(s,1H),4.02(m,2H),3.79–3.64(m,2H),2.30(s,3H),1.22(s,9H),1.18(d,J＝6.2Hz,3H)；MSm/z288.1(M+H)+；Rt-0.59min.中间体18:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)唑烷-2-酮在–78℃下，将三光气(35mg,0.12mmol,0.4当量)加入到(2R,3R)-3-(叔丁氧基)-2-((2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇(86mg,0.30mmol)的DCM(3mL)溶液中，然后滴加2,6-二甲基吡啶(0.14mL,1.2mmol,4当量)。将溶液升温至室温，然后在35℃下加热5小时。然后将反应冷却至室温并用DCM(30mL)和饱和的氯化钠水溶液(30mL)稀释。将层分离并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷)得到(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(0.057g,白色固体)，61％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),4.73(ddd,J＝8.6,4.1,3.0Hz,1H),4.65(dd,J＝9.4,2.9Hz,1H),4.48(m,1H),4.41(m,1H),2.52(s,3H),1.26(s,9H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H)；MSm/z314.1(M+H)+；Rt-1.02min.中间体19:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氟-6-甲基嘧啶-4-基)唑烷-2-酮将氟化钾(0.063g,1.08mmol,10当量)加入到(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(34mg,0.108mmol)的DMSO(1.1mL)溶液中。将混悬液在120℃下加热3小时，然后冷却至室温。将反应用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。将层分离并将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗品(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氟-6-甲基嘧啶-4-基)唑烷-2-酮，其不需要进一步纯化使用。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝3.8Hz,1H),4.71(m,1H),4.65(m,1H),4.46(m,1H),4.41(m,1H),2.53(s,3H),1.25(s,9H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H)；MSm/z298.2(M+H)+；Rt-0.96min.中间体20:6-((R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯在0℃下，将氢化钠(60％在矿物油中的分散体,23mg,0.58mmol,1.2当量)加入到2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(100mg,0.483mmol)和(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)唑烷-2-酮(90mg,0.483mmol,1当量)的DMF(2.4mL)溶液。将混悬液在0℃下搅拌1小时，此时其转为黄色。将反应用稀的氯化钠水溶液(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷)分离区域异构体并得到6-((R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(0.111g,白色固体)，64％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),4.76(m,1H),4.69(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),4.52–4.41(m,2H),4.02(s,3H),1.26(s,9H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H).MSm/z358.2(M+H)+；Rt-1.00min.中间体21:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氯-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮在0℃下，将硼氢化钠(60mg,1.59mmol,1.4当量)加入到6-((R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(400mg,1.12mmol)的甲醇(11.2mL)混悬液中。除去冰浴并将反应在室温下搅拌1小时。将反应用饱和的氯化铵水溶液(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用饱和的氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷)得到(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氯-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(0.220g,白色固体)，60％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),4.77–4.72(m,3H),4.66(dd,J＝9.4,2.9Hz,1H),4.48(m,1H),4.41(m,1H),2.83(m,1H),1.26(s,9H),1.03(d,J＝6.6Hz,3H).MSm/z330.1(M+H)+；Rt-0.86min.中间体22:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氯-6-(氟甲基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮在–78℃下，将N,N-二乙基氨基硫三氟化物(0.13mL,0.98mmol,1.5当量)加入到(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氯-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(215mg,0.652mmol)的DCM溶液。将反应在–78℃下搅拌1小时，然后升温至室温并搅拌另外1小时。加入另外的N,N-二乙基氨基硫三氟化物(0.26mL,2.0mmol,3当量)并将反应再搅拌1小时。将反应用水(50mL)淬灭并用DCM(3x25mL)萃取。将合并的萃取物用饱和的氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷)得到(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氯-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(0.165g,白色固体)，76％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),5.40(d,J＝44Hz,1H),4.75(ddd,J＝8.6,4.1,3.0Hz,1H),4.67(dd,J＝9.4,2.9Hz,1H),4.49(m,1H),4.43(m,1H),1.27(s,9H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H).MSm/z332.1(M+H)+；Rt-1.02min.中间体23:(S)-4,6-二氟-N-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)乙基)嘧啶-2-胺在室温下，将(S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)乙胺(175mg,0.724mmol)加入到2,4,6-三氟嘧啶(146mg,1.09mmol,1.5当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.32mL,1.8mmol,2.5当量)的1,4-二烷溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后将反应在真空下浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷)得到(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氯-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(0.085g)，37％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.68(s,1H),7.62(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),7.18–7.11,(m,2H),5.80(t,J＝1.2Hz,1H),5.49(m,1H),5.25(m,1H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H).MSm/z320.1(M+H)+；Rt-0.95min.通过与对中间体23的制备所述的类似方法制备表1a中的中间体。表1a.表1b.表1a中列出的各中间体的化学名、NMR化学位移和LCMS信号中间体26:(R)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)唑烷-2-酮在室温下，将咪唑(1.74g,25.6mmol,2.0当量)加入到(S)-4-(羟基甲基)唑烷-2-酮(1.5g,12.8mmol)和叔丁基氯二苯基硅烷(3.95mL,15.4mmol,1.2当量)的DCM(43mL)溶液中。形成白色沉淀。将溶液在室温下搅拌16小时，然后用水(50mL)稀释。将层分离并将水层用DCM(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷20-65％)得到(R)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)唑烷-2-酮(3.55g,粘性的无色油状物)，78％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(m,4H),7.50–7.38(m,6H),5.31(m,1H),4.44(t,J＝8.7Hz,1H),4.15(m,1H),4.00(m,1H),3.65(d,J＝5.5Hz,2H),1.07(s,9H).MSm/z356.1(M+H)+；Rt-1.00min.中间体27:(R)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮将氢化钠(34mg,0.84mmol,1.5当量)小心地加入到(R)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)唑烷-2-酮(200mg,0.563mmol)的DMF(2.8mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入2,4-二氟嘧啶(0.072mL,0.84mmol,1.5当量)(鼓泡)。将黄色混悬液搅拌10分钟，然后将反应用饱和的氯化铵水溶液(5mL)小心地淬灭。加入水(20mL)并将混合物用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷30％)得到(R)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(0.185g,粘性的无色油状物)，73％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(dd,J＝5.8,2.2Hz,1H),8.12(dd,J＝5.8,3.4Hz,1H),7.58(m,2H),7.48–7.32(m,6H),7.23(m,2H),4.80(m,1H),4.65(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),4.55(m,1H),4.18(dd,J＝11.1,3.5Hz,1H),3.83(dd,J＝11.1,2.1Hz,1H),1.04(s,9H).MSm/z452.3(M+H)+；Rt-1.15min.中间体28:(S)-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-(羟基甲基)唑烷-2-酮在室温下，将氟化四丁铵溶液(1.0M的THF溶液,0.44mL,0.44mmol,1.1当量)加入到(R)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(180mg,0.40mmol)的THF(4mL)溶液中。将溶液搅拌1小时，然后用饱和的氯化钠水溶液(30mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(2x30mL)萃取并将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷)得到(S)-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-(羟基甲基)唑烷-2-酮(0.051g,白色固体)，60％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(dd,J＝5.8,2.1Hz,1H),8.19(dd,J＝5.8,3.8Hz,1H),4.86(dq,J＝8.1,4.0Hz,1H),4.55(m,2H),4.09(m,1H),3.96(m,1H),2.18(t,J＝5.4Hz,1H).MSm/z214.0(M+H)+；Rt-0.37min.中间体29:(R)-4-(氟甲基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮在室温下，将全氟丁磺酰氟(0.18mL,0.98mmol,4当量)加入到(S)-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-(羟基甲基)唑烷-2-酮(52mg,0.24mmol)的THF(1.2mL)溶液中。然后加入三乙胺三氢氟酸盐(0.16mL,0.98mmol,4当量)和三乙胺(0.41mL,3.0mmol,12当量)并将溶液在40℃下搅拌18小时。然后将反应冷却至室温并用水(25mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷)得到(R)-4-(氟甲基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(0.021g,无色油状物)，40％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),8.18(dd,J＝5.7,3.7Hz,1H),5.08–4.93(m,2H),4.91–4.72(m,1H),4.66–4.55(m,2H).MSm/z215.9(M+H)+；Rt-0.57min.中间体30:(R)-4-((R)-1-氟乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮步骤1在氮气下，向含有搅拌棒和(2S,3S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(叔丁氧基)丁酸DCHA(10g,20.4mmol)的THF(160mL)溶液的圆底烧瓶中在干冰/丙酮浴中冷却至-30℃。向该冷却的白色混悬液中加入氯甲酸异丁酯(3.2mL,24.5mmol)，然后加入N-甲基吗啉(2.7mL,24.5mmol)。将混合物在-30℃下搅拌20min。产生N-甲基吗啉盐并将其从混合物中过滤。将母液冷却至-30℃，此时加入硼氢化钠(1.16g,30.6mmol)，随后立即加入水(20mL)。将反应混合物在-20℃下搅拌15min，然后逐渐地升温至室温。将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩获得((2R,3S)-3-(叔丁氧基)-1-羟基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(5.27g,17.8mmol,88％产率)，为无色油状物。LCMSm/z296.1(M+H)+,Rt0.84min.步骤2向含有((2R,3S)-3-(叔丁氧基)-1-羟基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(5.27g,17.8mmol)的圆底烧瓶中加入MeOH(100mL)。将溶液用氮气脱气15min，此时加入在MeOH(5mL)中的钯碳(0.95g,0.89mmol)。然后引入氢气气氛。将得到的反应混合物在室温、大气压下搅拌40min，此时加入水(2mL)并且在大气压下再次引入氢气气氛下，随后将反应混合物在室温下搅拌18hr。将反应混合物通过硅藻土层过滤并浓缩为棕色油状物。将油状物再次溶解在甲苯中并浓缩，获得(2R,3S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)丁-1-醇(2.5g,15.5mmol,87％产率)，为棕色油状物。LCMSm/z162.1(M+H)+,Rt0.41min(仅质量离子,无UV峰).步骤3向含有(2R,3S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)丁-1-醇(1.25g,7.75mmol)和搅拌棒的圆底烧瓶中加入乙腈(50mL)，然后加入2,4-二氟嘧啶(0.99g,8.53mmol)和DIEA(4.1mL,23.3mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1hr。然后将挥发物除去。将残留物再EtOAc和水之间分配。将水层用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至粘稠黄色油状物，(2R,3S)-3-(叔丁氧基)-2-((2-氟嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇(1.5g,5.83mmol,75％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.14(s,9H)1.31(d,J＝6.26Hz,3H)3.64(d,J＝12.91Hz,2H)3.86(br.s.,1H)4.26(d,J＝10.17Hz,1H)6.09(br.s.,1H)6.25(br.s.,1H)7.99(br.s.,1H).LCMSm/z258.2(M+H)+,Rt0.62min步骤4在氮气下，向含有(2R,3S)-3-(叔丁氧基)-2-((2-氟嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇(1.5g,5.83mmol)和搅拌棒的圆底烧瓶中加入DCM(58mL)。将得到的反应混合物在干冰/丙酮浴中冷却至-70℃。向该冷溶液中加入三光气(0.95g,3.21mmol)然后加入2,6-二甲基吡啶(2.7ml,23.3mmol)。将得到的反应混合物升温至室温并搅拌1hr。然后将反应混合物用DCM和水稀释并在室温下搅拌1hr。然后将各相分配并将水相用DCM萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-100％)得到(R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(502mg,1.77mmol,30％产率)，为白色晶体。LCMSm/z284.1(M+H)+,Rt0.89min.步骤5向含有(R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(502mg,1.77mmol)的圆底烧瓶中加入DCM(4mL)和TFA(4mL)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1hr。然后将挥发物除去并将残留物用饱和的NaHCO3中和。将含水混合物用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至无色残留物，(R)-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-((S)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮(382mg,1.68mmol,95％产率)。LCMSm/z228.1(M+H)+,Rt0.44min.步骤6向含有(R)-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-((S)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮(348mg,1.53mmol)的THF(5.1mL)溶液的圆底烧瓶中加入全氟丁磺酰氟(0.83mL,4.60mmol)，然后加入三乙胺三氢氟酸盐(0.75mL,4.60mmol)和三乙胺(1.9mL,13.8mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌6hr。将反应混合物用水稀释并将含水混合物用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-60％)得到粘稠油状物，(R)-4-((R)-1-氟乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(125mg,0.44mmol,28％产率)，其静置时结晶。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(dd,J＝24.26,6.65Hz,3H)4.45-4.55(m,1H)4.61-4.68(m,1H)5.11(dt,J＝7.63,4.01Hz,1H)5.30-5.52(m,1H)8.13-8.17(m,1H)8.52(d,J＝5.87Hz,1H).LCMSm/z230.0(M+H)+,Rt0.66min.中间体31:(R)-3-(2,5-二氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-氟乙基)唑烷-2-酮步骤1向含有(2R,3S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)丁-1-醇(1.25g,7.75mmol)和搅拌棒的圆底烧瓶中加入乙腈(50mL)，然后加入2,4,5-三氟嘧啶(1.04g,7.75mmol)和DIEA(4.1mL,23.3mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1hr。然后将挥发物除去。然后将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将水层用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至粘稠黄色油状物，(2R,3S)-3-(叔丁氧基)-2-((2,5-二氟嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇(1.56g,5.67mmol,73％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(s,9H)1.32(d,J＝6.26Hz,3H)3.45(br.s.,1H)3.67(d,J＝11.35Hz,1H)3.85-3.92(m,1H)4.27(d,J＝11.74Hz,1H)6.29(d,J＝5.48Hz,1H)7.87(d,J＝2.35Hz,1H).LCMSm/z276.4(M+H)+,Rt0.71min.步骤2在氮气下，向含有(2R,3S)-3-(叔丁氧基)-2-((2,5-二氟嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇(1.56g,5.67mmol)和搅拌棒的圆底烧瓶中加入DCM(57mL)。将得到的反应混合物在干冰/丙酮浴中冷却至-70℃。向该冷溶液中加入三光气(0.93g,3.12mmol)，然后加入2,6-二甲基吡啶(2.64ml,22.7mmol)。将得到的反应混合物升温至室温并在室温下搅拌90hr。然后将反应混合物用DCM和水稀释并在室温下搅拌1hr。然后将各相分配并将水相用DCM萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-100％)得到(R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2,5-二氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(0.59g,1.96mmol,35％产率)，为白色晶体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.03(s,9H)1.16(d,J＝6.65Hz,3H)4.15(qd,J＝6.39,1.96Hz,1H)4.43-4.52(m,1H)4.59-4.72(m,2H)8.43(d,J＝1.57Hz,1H).LCMSm/z246.0(–叔丁基片段)(M+H)+,Rt0.88min.步骤3向含有(R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2,5-二氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(590mg,1.96mmol)的圆底烧瓶中加入DCM(4mL)和TFA(4mL)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1hr。然后除去挥发物。并将残留物用饱和的NaHCO3溶液中和并将含水混合物用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至无色残留物(R)-3-(2,5-二氟嘧啶-4-基)-4-((S)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮(470mg,1.917mmol,98％产率)。LCMSm/z246.0(M+H)+,Rt0.41min.步骤4向含有(R)-3-(2,5-二氟嘧啶-4-基)-4-((S)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮(0.47g,1.917mmol)的THF(6.4mL)溶液的圆底烧瓶中加入全氟丁磺酰氟(1.03mL,5.75mmol)，然后加入三乙胺三氢氟酸盐(0.94mL,5.75mmol)和三乙胺(2.40mL,17.3mmol)，将得到的反应混合物在室温下搅拌6hr。将反应混合物用水稀释并将含水混合物用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-60％)得到白色晶状的(R)-3-(2,5-二氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-氟乙基)唑烷-2-酮(150mg,0.61mmol,32％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.37(dd,J＝24.26,6.26Hz,3H)4.48(dd,J＝9.39,4.70Hz,1H)4.63(t,J＝8.80Hz,1H)4.90-5.02(m,1H)5.02-5.25(m,1H)8.50(s,1H).LCMSm/z248.0(M+H)+,Rt0.59min.中间体32:步骤1向含有(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(2.1g,7.41mmol)的圆底烧瓶中加入DCM(18.5mL)和TFA(18.5mL)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1hr。然后将挥发物除去并将残留物用饱和的NaHCO3溶液中和。然后将含水混合物用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至无色残留物，(R)-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮(1.52g,6.69mmol,90％产率)，其静置时结晶。LCMSm/z228.0(M+H)+,Rt0.44min.步骤2向含有(R)-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮(1.52g,6.69mmol)的THF(22mL)溶液的圆底烧瓶中加入全氟丁磺酰氟(3.6mL,20.1mmol)，然后加入三乙胺三氢氟酸盐(3.3mL,20.1mmol)和三乙胺(8.4mL,60.2mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌2hr。然后将反应混合物用水稀释并将含水混合物用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-60％)得到白色晶状的(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(207mg,0.90mmol,14％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(dd,J＝23.48,6.26Hz,3H)4.47-4.57(m,1H)4.66(dd,J＝8.80,3.33Hz,1H)4.71-4.86(m,1H)5.22-5.45(m,1H)8.21(dd,J＝5.48,3.91Hz,1H)8.52(dd,J＝5.48,1.96Hz,1H).LCMSm/z230.1(M+H)+,Rt0.63min.制备中间体32的另外的方法:向冷却的(0℃)2,4-二氟嘧啶(160mg,1.375mmol)和(R)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮(183mg,1.375mmol)的DMF(体积：4.6mL)溶液中加入NaH(60％在矿物油中，66.0mg,1.650mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌30min并在室温下搅拌2hr。从LC-MS观察到预期产物。将混合物用盐水(1ml)淬灭。用EtOAc(20ml)和水(10ml)稀释，并分离层。将有机物用另外的20mLEtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥，并浓缩。将粗品通过纯化快速柱色谱法(10-100％EtOAc/庚烷)得到(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮，210mg白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(dd,J＝5.8,2.1Hz,1H),8.20(dd,J＝5.7,3.7Hz,1H),5.33(dqd,J＝49.5,6.6,1.3Hz,1H),4.77(dddd,J＝26.5,9.1,3.4,1.4Hz,1H),4.65(dd,J＝9.0,3.4Hz,1H),4.50(td,J＝9.0,1.3Hz,1H),1.43(dd,J＝23.1,6.6Hz,3H).MSm/z230.1(M+H).中间体33:4-(2-氟丙-2-基)唑烷-2-酮步骤1:2-氨基-3-氟-3-甲基丁-1-醇的制备向LiBH4(2M的THF溶液,7.40mL,14.8mmol)和三甲基氯硅烷(3.78mL,29.6mmol)的THF(7mL)溶液中加入3-氟-D,L-缬氨酸(1g,7.40mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌24hr。将反应混合物用甲醇淬灭，然后在减压下浓缩得到油状的产物。将油状的产物用DCM和10％碳酸氢钠水溶液稀释，然后在室温下搅拌～16hr。将分离的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-氨基-3-氟-3-甲基丁-1-醇(350mg)，为固体，其不需要进一步纯化即使用。MSm/z121.9(M+H)+；Rt-0.16min.步骤2:4-(2-氟丙-2-基)唑烷-2-酮的制备向N,N’-羰基二咪唑(530mg,3.27mmol的THF(5mL)溶液中缓慢地加入2-氨基-3-氟-3-甲基丁-1-醇(360mg,2.97mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌18hr，用DCM稀释并另外搅拌30min。将分离的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法纯化[SiO2,12g,EtOAc/庚烷＝0/100-80/20]得到4-(2-氟丙-2-基)唑烷-2-酮(150mg)，为棕色固体。MSm/z148.0(M+H)+；Rt-0.32min.1HNMR(400Mhz,CDCl3)δppm6.30(br.s.,1H),4.39-4.54(m,1H),4.26(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),3.84-3.99(m,1H),1.29-1.45(m,6H).中间体34:3-(2-氯嘧啶-4-基)-4-(2-氟丙-2-基)唑烷-2-酮向2,4-二氯嘧啶(150mg,1.006mmol)和4-(2-氟丙-2-基)唑烷-2-酮(148mg,1.01mmol)的DMF(4.5mL)溶液中加入氢化钠(60％wt.89mg,2.21mmol)，得到淡黄色混合物。将混合物在室温下搅拌2hr，用EtOAc稀释并再搅拌30min。将分离的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法纯化[SiO2,12g,EtOAc/庚烷＝0/100-80/20]，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-4-(2-氟丙-2-基)唑烷-2-酮(150mg)，为棕色固体。MSm/z260.1(M+H)+；Rt-0.72min.1HNMR(400Mhz,CDCl3)δppm8.51(d,J＝5.9Hz,1H),8.17(d,J＝5.9Hz,1H),5.14(dd,J＝17.4,8.0Hz,1H),4.66(d,J＝9.4Hz,1H),4.43-4.52(m,1H),1.42-1.52(m,3H),1.30-1.40(m,3H).中间体35:(S)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮步骤1:(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-羟基丁酸苄酯的制备参考文献：V.L.Truong,等人；Synlett2005,8,1279-1280.在-40℃下(干冰/乙腈浴)，向Boc-Asp(OBnzl)-OH(20g,61.9mmol)的DME(60mL)溶液中历经5min加入N-甲基吗啉(7.07mL,64.3mmol)，然后历经15min滴加氯甲酸异丁酯(8.53ml,64.9mmol)，保持温度在-10℃以下。将混合物搅拌30min(-30℃至-40℃)。将固体快速过滤并用DME(60mL)冲洗。将澄清的滤液冷却至-35℃并滴加NaBH4(2.93g,78mmol)的30mL水溶液，同时保持温度在-30℃和-15℃之间[小心：气体产生]。历经30min滴加水(332mL)到白色混悬液中，同时保持温度在-15℃以下。将稠的白色浆体过滤，用水(300mL)冲洗。将过滤的固体溶解在DCM(250mL)中。将溶液用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-羟基丁酸苄酯(16.35g)，为白色固体。MSm/z254.2(M–叔丁基)+；Rt-0.78min.1HNMR(400Mhz,D3C(CO)CD3)δppm7.45-7.28(m,4H),5.92-5.80(m,1H),5.11(s,2H),4.07-3.91(m,1H),3.67-3.48(m,2H),2.82-2.77(m,1H),2.74-2.68(m,1H),2.61-2.52(m,1H),1.39(s,9H).步骤2:(S)-2-(2-氧代唑烷-4-基)乙酸苄酯的制备参考文献：V.L.Truong,等人；Synlett2005,8,1279-1280.在0℃下，向(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-羟基丁酸苄酯(16.3g,52.7mmol)和吡啶(10.65ml,132mmol)的DCE(157mL)溶液中分两次历经5min加入p-甲苯磺酸酐(17.10g,52.4mmol)。将混合物搅拌数分钟，然后升温至室温并搅拌1hr。将混合物在92℃下加热6hr，然后冷却至室温。将混合物用DCM(80mL)稀释，用1NHCl水溶液(2x200mL)、盐水(200mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法纯化[SiO2,220g,EtOAc/庚烷＝5/95至75/25]，得到(S)-2-(2-氧代唑烷-4-基)乙酸苄酯(10.0g)，为白色固体。MSm/z236.2(M+H)+；Rt-0.59min.步骤3:(R)-2-((S)-2-氧代唑烷-4-基)丙酸苄酯的制备在氩气气氛下，向双(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(1M的THF溶液；68.0mL)中加入THF(40.4mL)。将混合物冷却至-78℃并历经～15min缓慢地加入(S)-2-(2-氧代唑烷-4-基)乙酸苄酯(7.80g,33.2mmol)的THF溶液(85mL)。将混合物在-78℃下搅拌1hr并历经～10min缓慢地加入碘甲烷(4.25mL,68.0mmol)的THF(40.4mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1hr并在-40℃下搅拌～1hr。将混合物用饱和的氯化铵水溶液(～100mL)淬灭并升温至室温。将混合物用DCM(3x)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化[SiO2,220g,EtOAc/庚烷]，得到(R)-2-((S)-2-氧代唑烷-4-基)丙酸苄酯(7.47g)，为无色油状物。MSm/z250.1(M+H)+；Rt-0.65min.1HNMR(400Mhz,DMSO-d6)δppm7.85(s,1H),7.44-7.28(m,5H),5.10(s,2H),4.36(t,J＝1.0Hz,1H),4.11(dd,J＝5.4,8.9Hz,1H),4.06-3.98(m,1H),2.69(quin,J＝6.9Hz,1H),1.08(d,J＝7.1Hz,3H).步骤4:(R)-2-((S)-2-氧代唑烷-4-基)丙酸的制备向(R)-2-((S)-2-氧代唑烷-4-基)丙酸苄酯(1.99g,7.98mmol)的THF(18.7mL)溶液中加入Pd/C(10％wt.,Degussa；0.425g)。将混合物在氢气气氛(气球)、室温下搅拌4hr。将混合物通过硅藻土塞过滤并用THF冲洗数次。将滤液在减压下浓缩，得到(R)-2-((S)-2-氧代唑烷-4-基)丙酸(1.17g)，为白色固体，其不需要进一步纯化直接使用。MSm/z160.0(M+H)+；Rt-0.26min.1HNMR(400Mhz,CD3OD)δppm4.53-4.47(m,1H),4.26(dd,J＝5.7,9.1Hz,1H),4.13(td,J＝6.0,8.8Hz,1H),2.69-2.61(m,1H),1.18(d,J＝7.2Hz,3H).步骤5:(R)-N-甲氧基-N-甲基-2-((S)-2-氧代唑烷-4-基)丙酰胺的制备在0℃下，向(R)-2-((S)-2-氧代唑烷-4-基)丙酸(1.1g,6.91mmol)的DCM(20mL)混合物中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(1.385g,10.37mmol)。除去冰浴并将混合物在环境温度下搅拌30min。加入N,O-二甲基羟胺(1.011g,10.37mmol)和吡啶(1.677mL,20.74mmol)的DCM(20mL)混合物并持续搅拌～1hr。将混合物用水(～2mL)和饱和碳酸氢钠溶液(～2mL)稀释并搅拌～15min。将混合物用二氯甲烷(～30mL)稀释。将分离的水层用DCM(1x)萃取，将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗品(R)-N-甲氧基-N-甲基-2-((S)-2-氧代唑烷-4-基)丙酰胺(2.73g)，为橙色油状物，其不需要进一步纯化直接使用。MSm/z203.1(M+H)+；Rt-0.36min.步骤6:(R)-2-((S)-3-苄基-2-氧代唑烷-4-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺的制备在0℃下，向粗品(R)-N-甲氧基-N-甲基-2-((S)-2-氧代唑烷-4-基)丙酰胺(1.3g,6.43mmol)和(溴甲基)苯(1.30mL,11.4mmol)的THF(25mL)混合物中缓慢地加入氢化钠(60％wt.；0.643g)[小心：气体产生！]。除去冰浴并将混合物搅拌～2hr。将混合物用水和乙酸乙酯小心地稀释。将反应在同样规模上重复并将混合物合并。将水层分离并用乙酸乙酯(1x)萃取。将合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法纯化[SiO2,80g,EtOAc/庚烷＝5/95至75/25]，得到(R)-2-((S)-3-苄基-2-氧代唑烷-4-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(1.83g)，为微黄色油状物，其也包含N-甲氧基-N-甲基异丁酰胺。MSm/z293.7(M+H)+；Rt-0.64min.步骤7:(R)-2-((S)-3-苄基-2-氧代唑烷-4-基)丙醛的制备在-78℃下，向来自步骤6的(R)-2-((S)-3-苄基-2-氧代唑烷-4-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(1.5g,5.13mmol)的THF(30mL)溶液中滴加DIBAL-H(1M在己烷中的溶液；11.29mL)。将混合物在-78℃下搅拌90min，用Rochelle's盐溶液(1M在水中的溶液；～20mL)缓慢地稀释并剧烈地搅拌～15min。将水层分离并用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，通过硅藻土/硅胶的混合物过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗品(R)-2-((S)-3-苄基-2-氧代唑烷-4-基)丙醛(1.26g)，为无色油状物，其不需要进一步纯化直接使用。MSm/z234.2(M+H)+；Rt-0.60min.步骤8:(S)-3-苄基-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮的制备在0℃下，向(R)-2-((S)-3-苄基-2-氧代唑烷-4-基)丙醛(1.26g,5.40mmol)的DCM(13mL)溶液中缓慢地加入DAST(2.85mL,21.6mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物小心地用冰-水稀释。将分离的水层用DCM萃取(3x)。将合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法纯化[SiO2；80g,乙酸乙酯/庚烷]得到(S)-3-苄基-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮(627mg)，为微黄色油状物。MSm/z255.7/257.3(M+H)+；Rt-0.80min.1HNMR(400Mhz,CD3OD)δppm7.31-7.43(m,5H),5.86(dt,J＝1.0Hz,1H),4.70(d,J＝15.3Hz,1H),4.32(d,J＝7.4Hz,2H),4.23(d,J＝15.7Hz,1H),4.06(td,J＝7.4,2.7Hz,1H),2.40-2.59(m,1H),0.98(d,J＝7.0Hz,3H).步骤9:(S)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮的制备在-50℃、氩气下，向液氨中缓慢地加入(S)-3-苄基-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮(627mg)(200mg,0.784mmol)的乙醚(10mL)溶液。分三次加入锂(丸片；54.4mg,7.84mmol)。反应混合物历经～10min变为绿色然后呈暗蓝绿色。将混合物另外搅拌15min，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(3mL)缓慢淬灭。将混合物缓慢地升温至室温。将残留物用乙醚(20mL)和水(10mL)稀释。将分离的水层用乙醚(2x25mL)和DCM(3x20mL)萃取。DCM和醚层在减压下分别浓缩。将残留物溶解在DCM中并合并。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗品(S)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮(114mg)，为无色固体，其不需要进一步纯化直接使用。MSm/z166.1(M+H)+；Rt-0.37min.中间体36:(S)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮在<0℃(氯化钠/冰)，向(S)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮(223mg,1.35mmol)和2,4-二氟嘧啶(157mg,1.35mmol)的DMF(4.09mL)溶液中分三部分加入氢化钠(60％wt.；70.2mg)。在加入第一部分氢化钠后将混合物搅拌～5min。历经～5min加入剩余的两部分的氢化钠并持续搅拌30min。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，搅拌5min并进一步用盐水/水(1/1；10mL)缓慢地稀释。将混合物升温至5℃并倾入盐水/水(1/1；20mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中。将水层分离并用乙酸乙酯(25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法纯化[SiO2,12g,EtOAc/庚烷]，得到(S)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(207mg)，为白色固体。MSm/z262.1(M+H)+；Rt-0.72min.1HNMR(400Mhz,CD3OD)δppm8.55(dd,J＝2.3,5.8Hz,1H),8.17(dd,J＝3.8,5.8Hz,1H),6.02(q,J＝1.0Hz,1H),5.17(td,J＝3.1,8.3Hz,1H),4.62-4.52(m,2H),3.11-2.88(m,1H),1.05(dd,J＝0.7,7.2Hz,3H).中间体37:(S)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮在<0℃(氯化钠/冰)，向(S)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮(114mg,069mmol)和2,4-二氯-5-氟嘧啶(115mg,0.690mmol)的DMF(2.26mL)溶液中分三部分加入氢化钠(60％wt.；35.9mg)。在加入第一部分氢化钠后将混合物搅拌～5min。历经～5min加入剩余的两部分的氢化钠并持续搅拌30min。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，搅拌5min并用盐水/水(1/1；10mL)缓慢地稀释。将混合物升温至5℃并倾入盐水/水(1/1；10mL)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中。将水层分离并用乙酸乙酯(25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法纯化[SiO2,12g,EtOAc/庚烷]，得到(S)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮(134mg)，为白色固体。MSm/z296.1(M+H)+；Rt-0.75min.1HNMR(400Mhz,CD3OD)δppm8.69(d,J＝2.6Hz,1H),5.99(q,J＝1.0Hz,1H),5.17(ddd,J＝3.5,7.4,8.6Hz,1H),4.69-4.50(m,2H),2.88-2.70(m,1H),1.04(d,J＝7.1Hz,3H).中间体38:2-(1-叠氮基乙基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基唑将叠氮化钠(635mg,9.760mmol)和催化量的1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷加入到2-(1-氯乙基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基唑(250mg,0.976mmol)的乙腈(10ml)溶液中并在80℃下回流3小时。将反应在真空下浓缩。快速柱色谱法(硅胶,40g)用0-5％EtOAc/DCM洗脱，得到标题化合物(254mg,澄清油状物)。HRMS(C)tR＝1.52min；MSm/z262.0621中间体39:1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基唑-2-基)乙胺将二苯基膦(1500mg,1.19mmol/g)加入到2-(1-叠氮基乙基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基唑(366mg,1.393mmol)的无水甲醇(15ml)溶液并振摇3小时。将反应过滤并在真空中浓缩。快速柱色谱法(硅胶,40g)用2-10％MeOH/DCM洗脱，获得160mg(白色固体)。HRMS(B)tR＝1.73min；MSm/z236.0716中间体40:(2S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺向2-氨基-1-(4-氯苯基)乙醇(1000mg,5.83mmol)和(S)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酸(1280mg,5.83mmol)的THF(20ml)溶液加入N,N'-甲烷二亚基二环己胺(1.1eq,1322mg,6.41mmol)并在环境温度下搅拌12小时。在真空下浓缩，用EtOAc稀释，用EtOAc洗涤过滤器，用水、盐水洗涤，在真空下浓缩。在下一步骤中直接使用粗品。2g的白色固体。HRMS(B)tR＝1.04min；MSm/z373.1中间体41:(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺将1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-benziodoxol-3(1H)-酮(3.091g,7.29mmol)加入到(2S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺(2.173g,5.83mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中并搅拌2小时。用二氯甲烷(50ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和10％Na2S2O3溶液洗涤，干燥，在真空下浓缩。2.162g(不需要进一步纯化直接用于下一步骤。HRMS(B)tR＝1.24min；MSm/z371.2中间体42:(S)-2-(1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮将磷酰三氯(1.m7ml,10.8mmol)加入到(S)-N-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺(2.162g,5.83mmol)的甲苯溶液中并在110℃下加热15小时。用二氯甲烷(50ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。快速柱色谱法(硅胶,80g)用0-50％EtOAc/DCM洗脱，获得纯产物430mg(黄色泡沫)。HRMS(B)tR＝1.42min；MSm/z353.1中间体43:(S)-2-(1-(3-(3-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮向搅拌的(Z)-3-氯-N'-羟基苯甲脒(500mg,2.93mmol)和(S)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酸(642mg,2.93mmol)溶液中加入N,N'-甲烷二亚基二环己胺(1.1eq,665mg,3.22mmol)并在100℃下回流12小时。在真空下浓缩，用EtOAc稀释，用EtOAc洗涤过滤器，用水、盐水洗涤，在真空下浓缩。快速柱色谱法(硅胶,40g)用0-10％EtOAc/DCM洗脱，获得300mg.HRMSm/z353.0567中间体44:(S)-1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙胺将肼(0.55ml,6.09mmol)加入到(S)-2-(1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(430mg,1.219mmol)的乙醇(15ml)溶液中在80℃下加热13小时。将反应在真空下浓缩。快速柱色谱法(硅胶,40g)用2-10％MeOH/DCM洗脱，获得预期的产物(200mg,黄色油状物).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67–7.51(m,9H),7.47–7.35(m,8H),7.31–7.21(m,1H),4.25(q,J＝6.8Hz,4H),1.97–1.66(m,15H),1.63–1.48(m,2H).HRMS(B)tR＝1.49min；MSm/z222.0560中间体45:(Z)-3-氯-N'-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒向3-氯-4-(三氟甲氧基)苄腈(1.0g,4.51mmol)和盐酸羟胺(1.5eq,0.47g,6.77mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.6eq,1.26ml,7.22mmol)并在N2下、在80℃下回流12小时。冷却至rt。用EtOAc(25ml)稀释，用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤，干燥，在真空中浓缩，获得(Z)-3-氯-N'-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒(0.71g,62.1％,白色固体)。在下一步骤使用粗品。HRMS(B)m/z254.0070通过与中间体45的制备所述的类似方法制得表2a的中间体表2a.表2b.表2a中列出的各中间体的化学名称和分析数据中间体65:(S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯将4-氯-N'-羟基苯甲脒(1.24g,7.27mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1.38g,7.27mmol,1.0当量)和DCC(1.65g,8.00mmol,1.1当量)的1,4-二烷(73mL)溶液在100℃下加热18小时。然后将反应冷却至室温并在真空下浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷,0-35％)得到(S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.13g,白色固体)，48％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),5.18(m,1H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(s,9H).中间体66(S)-(1-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯向搅拌的(Z)-3-氯-N'-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒(500mg,1.964mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(372mg,1.964mmol)的溶液中加入N,N'-甲烷二亚基二环己胺(1.1eq,446mg,2.160mmol)并在100℃下回流12小时。在真空下浓缩，用EtOAc稀释，用EtOAc洗涤过滤器，用水、盐水洗涤，在真空下浓缩。快速柱色谱法(硅胶,80g)，用0-5％EtOAc/DCM洗脱，获得230mg。HRMSm/z407.0860采用与制备中间体66中所述的类似方法制得表3a中的中间体表3a.表3b.表3a中列出的各中间体的化学名称和分析数据。中间体86:(S)-(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯向(S)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙胺(300mg,1.49mmol)的DCM(7.5mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(358mg,1.64mmol)和三乙胺(0.31mL,2.24mmol)。将溶液在室温下搅拌16h，然后用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-80％)得到白色固体(308mg,68.5％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝2.2Hz,1H),7.76(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),5.57-5.42(m,1H),4.86-4.73(m,1H),1.43(t,J＝3.4Hz,12H)；MSm/z303.4(M+H).采用与制备中间体86中所述的类似方法制得表4a中的中间体表4a.表4b.表4a中列出的各中间体的化学名称和分析数据。中间体92:(S)-(1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯在5mL微波小瓶中，将(S)-(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.2mmol)、(4-氟-3-甲基苯基)硼酸(37mg,0.24mmol)、碳酸氢钠(0.2mL,0.4mmol,2M水溶液)的二烷(2mL)溶液用N2鼓泡3min，然后加入Cl2Pd(dppf)CH2Cl2(16mg,0.02mmol)。将封盖的管加热至100℃持续16h。冷却后将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用水(10mL)洗涤。分离后，将水相用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc的庚烷溶液12-100％)得到白色固体(66mg,80％产率)。LCMStR＝1.43min；MSm/z331.1(M+H).采用与制备中间体92中所述的类似方法制得表5a中的中间体表5a.表5b.表5a中列出的各中间体的化学名称和分析数据。采用与制备中间体92中所述的类似方法制得下列中间体中间体106:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(2'-(叔丁基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮LCMStR＝1.67min；MSm/z519.3(M+H).中间体107:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(2'-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.73(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(d,J＝5.6Hz,1H),7.90(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.50(d,J＝5.8Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),5.34(p,J＝6.9Hz,1H),4.81-4.72(m,1H),4.64(dd,J＝9.3,2.9Hz,1H),4.45(p,J＝6.3Hz,1H),4.36(t,J＝9.0Hz,1H),1.69(s,6H),1.63(d,J＝6.9Hz,3H),1.26(s,9H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H)；MSm/z573.3(M+H).中间体108:(S)-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-2-氟苯甲酸向(S)-4-(1-氨基乙基)-2-氟苯甲酸(5g,22.76mmol)的水(66mL)和THF(66mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(6.95g,31.9mmol)和碳酸钠(5.74g,68.3mmol)。将溶液在室温下搅拌16h，然后在减压下除去THF。将水溶液用1NHCl酸化至pH3-4并用EtOAc(3x60mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到白色固体(1.94g,30.1％产率)。将粗产物不需要进一步纯化用于下一步骤。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.13(dd,J＝12.0,1.6Hz,1H),4.70(d,J＝7.1Hz,1H),1.47–1.35(m,12H)；MSm/z282.0(M-H).中间体109:(S)-1-(3-氟-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯将(S)-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-2-氟苯甲酸(1.416g,5mmol),N,O-二甲基羟胺盐酸盐(732mg,7.5mmol)、HATU(2.85g,7.5mmol)和DIPEA(3.49mL,20mmol)的DMF(25mL)溶液在室温下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。分离后，将水相用EtOAc(2x75mL)洗涤。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷12-100％)得到(S)-1-(3-氟-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(1.5g,92％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.13(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.04(dd,J＝10.7,1.6Hz,1H),4.80(brs,1H),3.56(s,3H),3.34(s,3H),1.50–1.29(m,12H)；MSm/z327.1(M+H).中间体110:(S)-1-(3-氟-4-甲酰基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯向冷却的(0℃)的(S)-1-(3-氟-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.175g,3.6mmol)的THF(36mL)溶液中加入LAH的THF(1.0M,18mL,18mmol)溶液并将得到的混合物在0℃下搅拌20min。将反应混合物加入饱和Na2SO4溶液淬灭直至停止气体放出。将反应混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷12-100％)得到(S)-1-(3-氟-4-甲酰基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(760mg,79％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),7.87–7.80(m,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.11(dd,J＝11.5,1.4Hz,1H),4.80(brs,1H),1.45(brs,12H)；MSm/z212.1(M-56+H).中间体111:(S)-1-(3-氟-4-((3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯将(S)-1-(3-氟-4-甲酰基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(267mg,1mmol)和1,2,2-三甲基哌嗪二盐酸盐(402mg,2mmol)的THF(5mL)溶液在室温下搅拌1h并用三乙酰氧基硼氢化钠(848mg,4mmol)处理。将得到的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液(15mL)淬灭并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl20-10％)得到(S)-1-(3-氟-4-((3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(186mg,49％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.03(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),6.95(dd,J＝11.1,1.8Hz,1H),4.77(s,1H),3.49(s,2H),2.56(brs,4H),2.24(brs,5H),1.42(brs,12H),1.04(s,6H)；MSm/z380.4(M+H).中间体112:(S)-1-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯按照用于中间体111的方法:由(S)-1-(3-氟-4-甲酰基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯和4,4-二氟哌啶盐酸盐制备目标化合物，为白色固体。LCMStR＝1.63min；MSm/z371.5(M-H).中间体113:1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)乙酮将1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮(300mg,1.49mmol)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(567mg,2.98mmol)、K3PO4(950mg,4.48mmol)、DavePhos配体[2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯](59mg,0.15mmol)和Pd(OAc)2(17mg,0.075mmol)的6mL甲苯混浊溶液在100℃下加热1h。将混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。将滤饼用30mL的EtOAc冲洗。将滤液倾入20mL水中。分离各层，并将水层进一步用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并直接浓缩至硅胶上。柱色谱法(10-100％EtOAc/庚烷)给出0.26g1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)乙酮，为黄褐色固体。MSm/z267.1(M+H)+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,2H),7.93–7.69(m,4H),2.87(s,3H).采用与制备中间体113中所述的类似方法制得表6a中的中间体表6a.表6b.表6a中列出的各中间体的化学名称和分析数据，使用分析RP-HPLC柱＝InertsilC8柱,3.0μm,3.0x30mm.柱温度＝50℃.洗脱剂＝A:水(5mM甲酸铵,2％ACN)；B:ACN.流速＝2mL/min.梯度＝0min5％B；在1.70min中5％-95％B；0.3min95％B；2.1min1％B.)中间体125:(S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙胺在室温下，将2,2,2-三氟乙酸(4mL,52mmol)加入到(S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.613g,1.89mmol)的DCM(10mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌1小时，然后在真空下浓缩。将残留物溶解在氯仿(100mL)中并用饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。将层分离并将水层用氯仿萃取(3x30mL)，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙胺(500mg,黄色油状物)。物质不需要进一步纯化即使用。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.7Hz,2H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),4.37(q,J＝6.9Hz,1H),1.62(d,J＝6.9Hz,3H).MSm/z224.0(M+H)+；Rt-0.56min.中间体126(S)-1-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙胺将(S)-(1-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g,4.90mmol)用90％TFA/水处理2小时。在真空下浓缩并经过MP-碳酸酯树脂柱(6.0g,0.55mmol/g中和，用MeOH/DCM/MeOH洗脱，得到1.4g蜡状的类白色固体。HRMSm/z307.0335中间体127(S)-1-(3-(3-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙胺向搅拌的(S)-2-(1-(3-(3-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg,0.283mmol)的乙醇(5ml)溶液加入甲基肼(16μL,0.311mmol)。在80℃下搅拌13小时。在真空下浓缩。采用二氯甲烷洗脱的快速柱色谱法(硅胶,40g)提供50mg的预期产物。HRMSm/z224.4(M+H)采用与制备中间体126或中间体127中所述的类似方法制得表7a中的中间体表7a.表7b.表7a中列出的各中间体的化学名称和分析数据。中间体149:1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)乙胺。将1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)乙酮(260mg,0.977mmol)、NH4OAc(1.13g,14.6mmol)和NaBH3CN(245mg,3.91mmol)溶取在8mL无水EtOH(200proofEtOH)中并在120℃下在微波装置中加热5分钟。将混合物浓缩除去EtOH。将粗品溶取在30ml水+25mLEtOAc中。加入6NNaOH直至水相pH为～10。分离各层，用EtOAc(25ml萃取水层)。将合并的有机层用25mL盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并在减压下浓缩，得到262mg粗品黄色油状物，其不需要进一步纯化即可在随后中使用。分析RP-HPLCtR＝0.90min.(柱＝InertsilC8柱,3.0μm,3.0x30mm.柱温度＝50℃.洗脱剂＝A:水(5mM甲酸铵,2％ACN)；B:ACN.流速＝2mL/min.梯度＝0min5％B；在1.70min中5％-95％B；0.3min95％B；2.1min1％B.)MSm/z268.1(M+H)+.采用与制备中间体149中所述的类似方法制得表8a中的中间体表8a.表8b.表8a中列出的各中间体的化学名称和分析数据。中间体163:1-(5-(4-氟苯氧基)嘧啶-2-基)乙胺步骤1:将1-(5-氟嘧啶-2-基)乙酮(700mg,5.0mmol)和4-氟苯酚(616mg,5.50mmol)的6mLDMF溶液用碳酸钾(829mg6.0mmol)处理并加热至50℃持续3.5h。将反应混合物倾入20mL水中，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机物用水、盐水各20mL洗涤，并用Na2SO4干燥。将混合物过滤并在硅胶上浓缩。柱色谱法(10-100％EtOAc/hept)给出295mg(25％)1-(5-(4-氟苯氧基)嘧啶-2-基)乙酮，为白色固体，直接用于下面步骤。MSm/z233.2(M+H)+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,2H),7.23–7.07(m,4H),2.78(s,3H).步骤2:将1-(5-(4-氟苯氧基)嘧啶-2-基)乙酮(290mg,1.25mmol)、NH4OAc(1.9g,24.6mmol)和NaBH3CN(314mg,5.00mmol)溶取在20mL无水EtOH中并在130C下在微波装置中加热3分钟。将混合物浓缩除去EtOH。将粗品溶取在30ml水+25mLEtOAc中。加入6NNaOH直至水层pH为～10。分离各层，并用EtOAc(25ml)萃取水层。将合并的有机层用25mL盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并在减压下浓缩得到275mg黄褐色的粗品油状物，其不需要进一步纯化即可在后面使用。主要产物分析RP-HPLCtR＝1.26min.(柱＝InertsilC8柱,3.0μm,3.0x30mm.柱温度＝50℃.洗脱剂＝A:水(5mM甲酸铵,2％ACN)；B:ACN.流速＝2mL/min.梯度＝0min5％B；在1.70min中5％-95％B；0.3min95％B；2.1min1％B.)MSm/z234.1(M+H)+.中间体164:1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)乙胺步骤1:在通气良好的小瓶中，将90％亚硝酸叔丁基酯(4.74mL,35.8mmol)和CuCl(2.96g,29.9mmol)溶取在30mLACN中。历经15mins,分次加入4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-胺(6.0g,19.9mmol)。产生气体。将混合物在r.t.下搅拌30min，然后升温至65C再搅拌30min。将反应混合物通过硅藻土过滤。将200mL水加入到滤液中。将其用(2x150mL)EtOAc萃取。将有机物用200mL盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤并在硅胶上浓缩。快速柱色谱法(10-50％EA/hept)给出3.35g(52％)2-氯-4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑，为绿色油状物。MSm/z321.0(M+H)+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(dd,J＝5.1,0.8Hz,1H),7.52(dq,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.31–7.22(m,1H),2.55(s,3H),1.67(s,6H).步骤2:在氮气下，向2-氯-4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑(3.3g,10.3mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.72g,1.03mmol)的50mL二烷溶液中，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.82ml,11.32mmol)。将混合物加热至100C持续16h。将反应冷却至r.t。并用25mLEtOAc稀释。加入2MKF(15.4ml)溶液并搅拌1h。产生大量的沉淀。将反应通过硅藻土过滤并用EtOAc逐赶。将有机层用60mL水冲洗，并浓缩得到灰色固体。将粗固体溶解在THF(50mL)中并加入1NHCl(20.58mL)。将反应在r.t.下搅拌2h。将混合物通过加入1NNaOH中和。在真空中除去THF。用2x50mLEtOAc萃取水相。将有机层用50mL盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤并在硅胶上浓缩。使用10-50％EtOAc的庚烷的快速色谱法提供1.65g(49％)1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)乙酮，为黄色油状物。MSm/z329.0(M+H)+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(dd,J＝5.2,0.9Hz,1H),7.60(dq,J＝1.8,0.9Hz,1H),7.34(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),2.74(s,3H),2.63(s,3H),1.69(s,6H).步骤3:将1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)乙酮乙酮(1.6g,4.87mmol)、NH4OAc(5.6g,73.1mmol)和NaBH3CN(1.2g,19.5mmol)溶取在40mL无水EtOH中，在并在130C下在封闭管中加热10分钟。将混合物浓缩除去EtOH。将粗品溶取在50ml水+50mLEtOAc中。加入6NNaOH直至水层pH为～9。分离各层，并用EtOAc(50ml)萃取水层。将合并的有机层用60mL盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并在减压下浓缩，得到1.58g粗的黄褐色的油状物。将该物质溶取在20mL二烷中。加入2.2eqHCl(4N在二烷中)，并搅拌1h。产生黄色ppt。将混悬液在真空下浓缩得到1.97g1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)乙胺二氢盐酸盐，为黄绿色固体，其不需要进一步纯化即随后使用。主要产物分析RP-HPLCtR＝1.23min.MSm/z330.1(M+H)+.中间体165:4-((S)-1-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸苄酯将4-((1S)-1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.825g,4.98mmol)溶解在二烷(10mL)中并加入4NHCl的二烷溶液(5mL,1.3eq.)。将混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂通过旋转蒸发除去得到标题化合物，为无水盐酸盐(1.3g).1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.46(s,2H),7.44–7.27(m,5H),5.11(s,2H),4.26(d,J＝13.57Hz,2H),3.24–3.12(m,1H),2.86–2.61(m,2H),1.99–1.86(m,3H),1.38(d,J＝6.33Hz,3H),1.34–1.23(m,2H).HRMS(C)tR＝1.87min；MSm/z263.1760(M+H)+中间体166:(S)-1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-2-基)乙胺在-78℃下，向(S)-(1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(66mg,0.47mmol)的DCM(2mL)溶液中缓慢地加入TFA(2mL,26mmol)。将反应在室温下搅拌1h然后浓缩并用DCM(10mL)稀释。在室温下，将溶液与3eq.的MP-碳酸酯树脂(3.28mmol/g,Biotage)搅拌1hr。通过过滤除去树脂并用(2x5mL)DCM洗涤。将滤液浓缩，粗残留物不需要进一步纯化即用于下一步骤。LCMStR＝0.97min；MSm/z231.1(M+H).采用与制备中间体166中所述的类似方法制得表9a中的中间体表9a.表9b.表9a中列出的各中间体的化学名称和分析数据中间体180:(S)-(1-肼基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(1.00g,4.92mmol)和肼(0.23mL,1.5当量)的THF(8mL)溶液在密闭管中在72℃下加热15小时。加入另外的肼(0.23mL,1.5当量)并加热持续另外的21小时。然后将反应冷却至室温并在真空下浓缩，得到粗(S)-(1-肼基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1g,白色固体)，其不需要纯化即使用。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.20(m,1H),1.44(s,9H),1.36(d,J＝7.1Hz,3H).中间体181:(S)-(1-(2-(4-氯苯甲酰基)肼基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯在0℃下，将4-氯苯甲酰氯(0.63mL,4.92mmol,1.0当量)加入到(S)-(1-肼基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,4.92mmol)的DCM(25mL)溶液中。生成白色沉淀。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后将反应混合物在真空下浓缩，得到粗的(S)-(1-(2-(4-氯苯甲酰基)肼基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.55g)，其不需要纯化即使用。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),4.21(q,J＝7.0Hz,1H),1.45(s,9H),1.41(d,J＝7.2Hz,3H).MSm/z342.1(M+H)+；Rt-0.69min.中间体182:(S)-(1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯将(S)-(1-(2-(4-氯苯甲酰基)肼基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,2.93mmol)和2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷2,4-二硫化物(1.18g,2.93mmol,1.0当量)的THF(29mL)溶液在回流下加热2小时。将反应洗涤然后冷却至室温并通过硅藻土塞过滤，使用THF来洗涤。将滤液在真空下浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷,0-30％)得到(S)-(1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.600g,淡绿色固体)，60％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),5.23(m,1H),1.72(d,J＝6.5Hz,3H),1.48(s,9H).MSm/z340.1(M+H)+；Rt-0.99min.中间体183:(S)-1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙胺在室温下，将氯化氢(4.0M在1,4-二烷中,4mL,16mmol,9当量)溶液加入到(S)-(1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,1.77mmol)的1,4-二烷(5mL)溶液。将溶液搅拌3小时，期间产生沉淀。将反应在真空下浓缩得到，(S)-1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙胺的盐酸盐(480mg,白色固体)，97％产率。该物质不需要纯化即使用。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(d,J＝8.7Hz,2H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),5.10(q,J＝6.9Hz,1H),1.82(d,J＝6.9Hz,3H).MSm/z240.0(M+H)+；Rt-0.54min.中间体184:(S)-丁-3-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯将(S)-(1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,2.89mmol)、二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯(610mg,3.18mmol,1.1当量)和碳酸钾(638mg,4.62mmol,1.6当量)的甲醇(14.4mL)溶液在室温下搅拌18小时。然后将反应用乙酸乙酯(30mL)和饱和的氯化钠水溶液(40mL)稀释。将层分离并将水层用乙酸乙酯(30mL)萃取，将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(20％EtOAc的庚烷溶液)得到(S)-丁-3-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.258g,白色固体)，53％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.49(m,1H),2.26(d,J＝2.2Hz,1H),1.46(s,9H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H).中间体185:(S)-(1-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯将(S)-丁-3-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯(250mg,1.48mmol)、1-叠氮基-4-氯苯(227mg,1.48mmol,1.0当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.77mL,4.43mmol,3.0当量)的无水乙腈(14.8mL)溶液在室温下搅拌10min。然后分次加入碘化亚铜(I)(563mg,2.95mmol,2.0当量)。将混合物在室温下搅拌30min。将反应用饱和的氯化铵水溶液(50mL)淬灭并用水(50mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取并将合并的有机萃取物用水(30mL)、饱和的氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷)得到(S)-(1-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.428g,白色固体)，90％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),5.02(m,1H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(s,9H).MSm/z323.1(M+H)+；Rt-0.92min.中间体186:(S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙胺在室温下，将氯化氢溶液(4.0M在1,4-二烷中,3.3mL,13.2mmol,10当量)加入到(S)-(1-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(425mg,1.32mmol)的1,4-二烷(5mL)溶液中。将溶液搅拌1小时,期间产生沉淀。将反应在真空下浓缩得到(S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙胺(338mg,白色固体)的盐酸盐，99％产率。该物质不需要纯化即使用。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(s,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,2H),7.63(d,J＝9.0Hz,2H),4.77(q,J＝6.9Hz,1H),1.78(d,J＝6.9Hz,3H).MSm/z223.1(M+H)+；Rt-0.50min.中间体187:2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-甲醛将2-溴噻唑-5-甲醛(400mg,2.08mmol)、(6-甲基吡啶-3-基)硼酸(428mg,3.12mmol,1.5当量)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(170mg,0.21mmol,0.1当量)和2.0M碳酸钠水溶液(5.2mL,10.4mmol,5当量)的1,2-二甲氧基乙烷(6.9mL)的混合物在微波反应器中在110℃下加热20分钟。然后将反应用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。将层分离并将水层用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc)得到2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-甲醛(0.176g,棕色固体)，41％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),9.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(s,1H),8.19(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),2.66(s,3H).MSm/z205.0(M+H)+；Rt-0.36min.采用与制备中间体187中所述的类似方法制得表10a中的中间体表10a.表10b.表10a中列出的各中间体的化学名称、NMR化学位移和LCMS信号中间体191:1-(4-氯苯基)-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-1H-咪唑将乙烷-1,2-二醇(0.081mL,1.45mmol,1.5当量)、1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(200mg,0.968mmol)和樟脑磺酸(45mg,0.19mmol,0.2当量)的甲苯(10mL)溶液采用Dean-Stark装置在回流下加热1小时。将反应冷却至室温并用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取并将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩。硅胶柱色谱法(含有7％的甲醇的EtOAc)得到1-(4-氯苯基)-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-1H-咪唑(0.100g,黄褐色固体)，41％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(s,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),5.96(s,1H),4.20(m,2H),4.05(m,2H).MSm/z251.0(M+H)+；Rt-0.53min.中间体192:1-(4-氯苯基)-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-1H-咪唑在-78℃下，将正丁基锂(1.6M在己烷中,0.37mL,0.60mmol,1.5当量)溶液加入到N,N-二异丙基胺(0.085mL,0.60mmol,1.5当量)的THF(1.5mL)溶液中。将溶液在-78℃下搅拌10min，然后滴加1-(4-氯苯基)-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-1H-咪唑(100mg,0.40mmol)的THF(1mL)溶液。将得到的溶液在-78℃下搅拌30min，然后加入碘甲烷(0.042mL,0.68mmol,1.7当量)。将溶液升温至室温，然后用水(20mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取并将有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩得到粗品1-(4-氯苯基)-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-1H-咪唑。物质不需要进一步纯化即使用。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(s,1H),5.88(s,1H),4.20(m,2H),4.03(m,2H),2.35(s,3H).MSm/z265.0(M+H)+；Rt-0.57min.中间体193:1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛将1-(4-氯苯基)-4-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-1H-咪唑(1.05g,3.97mmol)和樟脑磺酸(92mg,0.40mmol,0.1当量)的THF(26.5mL)和水(13.3mL)溶液在60℃下加热1小时。然后将反应冷却至室温并用饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取并将有机层用饱和的氯化钠水溶液(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩。硅胶柱色谱法(含有7％的甲醇的EtOAc)得到1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(0.600g,黄褐色固体)，69％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),7.67(s,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H),2.40(s,3H).MSm/z221.0(M+H)+；Rt-0.47min.中间体194:1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲醛将1H-吡唑-3-甲醛(0.700g,7.29mmol)、5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(2.31g,10.2mmol,1.4当量)、碳酸铯(4.75g,14.6mmol,2.0当量)、碘化亚铜(I)(0.069g,0.36mmol,0.05当量)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.23mL,1.46mmol,0.2当量)的DMF(9.5mL)混合物在密闭反应器中在110℃下加热16小时。然后将反应冷却至室温并加入饱和的氯化铵水溶液(100mL)。将混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷)得到1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲醛(0.470g,棕色固体)，27％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),9.18(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.12(m,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(d,J＝1.8Hz,1H).MSm/z241.9(M+H)+；Rt-0.78min.中间体195:(R,E)-N-((5-(4-氯苯基)异唑-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺将5-(4-氯苯基)异唑-3-甲醛(2.00g,9.63mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.28g,10.6mmol,1.1当量)和无水硫酸铜(II)(2.31g,14.5mmol,1.5当量)的1,2-二氯乙烷(19mL)混悬液在55℃下加热2–18小时。然后将反应冷却至室温并通过硅藻土塞过滤，使用1,2-二氯乙烷来洗涤。将滤液在真空下浓缩得到粗(R,E)-N-((5-(4-氯苯基)异唑-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为绿色固体，其不需要进一步纯化即使用。MSm/z311.0(M+H)+；Rt-1.11min.采用与制备中间体195中所述的类似方法制得表11a中的中间体表11a.表11b.表11a中列出的各中间体的化学名称和分析数据中间体215:(R)-N-((S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在0℃下，将甲基溴化镁溶液(3.0M在乙醚中,12.8mL,38.4mmol,4当量)加入到(R,E)-N-((5-(4-氯苯基)异唑-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.98g,9.6mmol)的DCM(96mL)溶液中。溶液变为橙色，然后褪色为黄色。将反应在0℃下搅拌30min，然后小心地用饱和的氯化铵水溶液(100mL)淬灭。将层分离并将水层用DCM(40mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、饱和的氯化钠水溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷)得到(R)-N-((S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.0g,白色固体)，32％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),6.50(s,1H),4.75(m,1H),3.47(m,1H),1.70(d,J＝6.8Hz,3H),1.25(s,9H).MSm/z327.0(M+H)+；Rt-0.94min.采用与制备中间体215中所述的类似方法制得表12a中的中间体。表12a.表12b.表12a中列出的各中间体的化学名称、NMR化学位移和LCMS信号中间体236:(R)-N-((S)-1-(2-氟-4-(1-甲基环丙基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺步骤1向有搅拌棒的烘干的圆底烧瓶中加入4-溴-2-氟苯甲醛(5g,24.6mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.28g,27.1mmol)和DCE(49mL)。然后向该混合物中加入硫酸铜(II)(5.90g,36.9mmol)。将反应混合物在预热的油浴中加热至55℃持续18小时。将反应混合物通过硅藻土塞过滤，用CH2Cl2洗涤固体。将滤液浓缩，获得粘稠的黄色油状物，(R,E)-N-(4-溴-2-氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.73g,25.2mmol,103％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(s,9H)7.31-7.42(m,2H)7.87(t,J＝7.87Hz,1H)8.83(s,1H).LCMSm/z307.9(M+H)+,Rt1.01min.步骤2在氮气下，向冷却至0℃(水/冰浴)的(R,E)-N-(4-溴-2-氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.73g,25.2mmol)的CH2Cl2(252mL)溶液中加入3M甲基溴化镁的Et2O溶液(33.7mL,101mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后逐渐升温至室温并在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，然后通过缓慢加入饱和的NH4Cl水溶液淬灭。将含水混合物用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷40-100％)得到(R)-N-((S)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.93g,15.3mmol,60％产率)，为白色晶体状固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(s,9H)1.56(d,J＝6.70Hz,3H)3.34(br.s.,1H)4.77-4.87(m,1H)7.19-7.31(m,3H).LCMSm/z324.0(M+H)+,Rt0.90min.步骤3向有搅拌棒的微波管中加入(R)-N-((S)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-(1g,3.10mmol)、硼酸频哪醇异丙烯基酯(1.51ml,8.07mmol)、DME(8ml)、碳酸钠(7.76ml,15.5mmol)(2.0Maq)和PdCl2(dppf)。CH2Cl2加合物(0.127g,0.155mmol)。将容器加盖并通过微波辐射在100℃下加热20min。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液稀释。将含水混合物用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷50-100％)得到(R)-N-((S)-1-(2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(830mg,2.93mmol,94％产率)，为淡棕色晶体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ1.08-1.11(m,9H)1.47(d,J＝6.80Hz,3H)2.09(d,J＝0.54Hz,3H)4.61-4.71(m,1H)5.14(t,J＝1.32Hz,1H)5.43(d,J＝5.58Hz,1H)5.49(s,1H)7.24-7.30(m,1H)7.31-7.36(m,1H)7.41-7.47(m,1H).LCMSm/z284.0(M+H)+,Rt0.93min.步骤4在0℃、氮气下，向含有(R)-N-((S)-1-(2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-(0.37g,1.31mmol)的DCE(13mL)的圆底烧瓶中加入二乙基锌(1.0M在己烷中)(13.1mL,13.1mmol)，然后滴加氯碘甲烷(0.95mL,13.1mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃同时第二次加入二乙基锌(1.0M在己烷中)(13.1mL,13.1mmol)，然后加入氯碘甲烷(0.95mL,13.1mmol)。将反应混合物升温至室温并在氩气下搅拌18小时。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，并向该冷的反应混合物中缓慢地加入饱和NH4Cl溶液。将含水混合物用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷20-100％)得到白色晶状的(R)-N-((S)-1-(2-氟-4-(1-甲基环丙基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(89mg,0.299mmol,22.92％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.75-0.79(m,2H)0.85-0.90(m,2H)1.20(s,9H)1.55(s,3H)1.57(d,J＝6.80Hz,1H)3.34(d,J＝5.23Hz,1H)4.75-4.85(m,1H)6.90(dd,J＝12.30,1.74Hz,1H)6.97(dd,J＝8.05,1.78Hz,1H)7.22(t,J＝7.97Hz,1H).LCMSm/z298.1(M+H)+,Rt1.01min.中间体237:(R)-N-((S)-1-(4-(1-乙氧基环丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺步骤1向有搅拌棒的微波管中加入(R)-N-((S)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,1.55mmol)，然后加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.12g,3.10mmol)、三乙胺(0.65ml,4.65mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(63mg,0.078mmol)。向该固体中加入甲苯(10ml)。将管加盖并在预热的砂浴中在100℃下加热1小时。将反应混合物装载在硅胶柱中。硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl20-10％，含有1％NH4OH缓冲液)得到(R)-N-((S)-1-(4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(498mg,1.59mmol,102％产率)，为棕色粘稠的油状物，其静置时结晶。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(s,9H)1.43(t,J＝6.97Hz,3H)1.58(d,J＝6.75Hz,3H)3.35(d,J＝4.74Hz,1H)3.92(q,J＝6.96Hz,2H)4.23(d,J＝2.79Hz,1H)4.65(d,J＝2.79Hz,1H)4.79-4.89(m,1H)7.16-7.20(m,1H)7.29-7.34(m,1H)7.39(dd,J＝8.07,1.66Hz,1H).步骤2在0℃、氩气下，向含有(R)-N-((S)-1-(4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.49g,1.56mmol)和氯碘甲烷(1.14mL,15.6mmol)的甲苯(15mL)的圆底烧瓶中加入二乙基锌(1.0M在己烷中)(15.6mL,15.6mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃并向该冷的反应混合物中缓慢地加入饱和NH4Cl溶液。将含水混合物用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl20-10％)得到(R)-N-((S)-1-(4-(1-乙氧基环丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(145mg,0.44mmol,28％产率)，为粘稠棕色油状物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.93-0.99(m,2H)1.14-1.20(m,3H)1.21(s,9H)1.22-1.27(m,2H)1.57-1.61(m,4H)3.35(d,J＝4.98Hz,1H)3.45(q,J＝7.07Hz,2H)4.77-4.87(m,1H)6.98(dd,J＝7.58,1.43Hz,3H)7.00-7.03(m,4H)7.28-7.32(m,1H).LCMSm/z328.1(M+H)+,Rt0.95min.中间体238:(R)-N-((S)-1-(4-(1-氰基环丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺步骤1向有搅拌棒的微波管中加入(R)-N-((S)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg,0.93mmol)、4-异唑硼酸频哪醇酯(218mg,1.12mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(76mg,0.09mmol)、氟化钾(2.7mL,1.0M在水中,2.79mmol)以及最后DMSO(9mL)。将反应混合物用起泡的氮气脱气(3min)并将管加盖并在预热的油浴中在130℃下加热18小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷40-100％)得到(R)-N-((S)-1-(4-(氰基甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(136mg,0.48mmol,52％产率)，为粘稠棕色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(s,9H)1.57(d,J＝6.80Hz,3H)3.39(d,J＝4.35Hz,1H)3.74(s,2H)4.81-4.88(m,1H)7.04(d,J＝10.66Hz,1H)7.11(d,J＝7.97Hz,1H)7.38(t,J＝7.73Hz,1H).LCMSm/z283.0(M+H)+,Rt0.72min.步骤2向含有(R)-N-((S)-1-(4-(氰基甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-(86mg,0.31mmol)和搅拌棒的闪烁瓶中加入甲苯(2mL)。然后向该混合物中加入四丁基溴化铵(19mg,0.06mmol)，然后加入NaOH(1.52ml,1.0M(aq),1.52mmol)和1,2-二溴乙烷(0.11ml,1.22mmol)。将瓶加盖并将反应混合物在室温下剧烈地搅拌18小时。同时加入1,2-二溴乙烷(0.11ml,1.22mmol)和四丁基溴化铵(19mg,0.06mmol)并将反应混合物另外搅拌18小时。加入第三份的1,2-二溴乙烷(0.11ml,1.22mmol)并将反应混合物在预热的铝盘中加热至50℃持续另外的18小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并将含水混合物用EtOAc萃取。合并有机物并用水、盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使粗物质通过小的硅胶塞，使用10％MeOH:90％DCM来洗脱产物。将溶液浓缩，获得粘稠的橙色油状物(R)-N-((S)-1-(4-(1-氰基环丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(23mg,0.08mmol,24％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(s,9H)1.38-1.44(m,2H)1.56(d,J＝6.75Hz,3H)1.73-1.79(m,2H)3.37(d,J＝4.45Hz,1H)4.78-4.88(m,1H)6.94(dd,J＝11.35,1.91Hz,1H)7.09(dd,J＝8.07,1.91Hz,1H)7.34(t,J＝7.90Hz,1H).LCMSm/z309.2(M+H)+,Rt0.83min.中间体239:(R)-N-((S)-1-(2-氟-4-异丙基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向含有(R)-N-((S)-1-(2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(204mg,0.72mmol)和搅拌棒的圆底烧瓶中加入MeOH(7.2mL)。向该溶液中加入在MeOH(1mL)中的钯碳(77mg,10％,0.07mmol)。引入氢气气氛并将得到的反应混合物在室温下搅拌18小时，此时加入更多的在MeOH(5mL)中的钯碳(300mg)。再次引入氢气气氛并将反应混合物再在室温下搅拌18小时。将反应混合物通过注射器式滤器过滤并浓缩，获得淡棕色粘稠的油状物，(R)-N-((S)-1-(2-氟-4-异丙基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(149mg,0.52mmol,73％产率)，其静置时结晶。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(s,9H)1.24(d,J＝5.87Hz,6H)1.58(d,J＝6.70Hz,3H)2.89(dt,J＝13.79,6.90Hz,1H)3.35(d,J＝5.04Hz,1H)4.76-4.85(m,1H)6.90(dd,J＝12.03,1.52Hz,1H)6.98(dd,J＝7.90,1.54Hz,1H)7.24(t,J＝7.97Hz,1H).LCMSm/z286.3(M+H)+,Rt1.01min.中间体240:(R)-N-((S)-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向有搅拌棒的两个微波管中加入(R)-N-((S)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,4.65mmol)、1-甲基-4-1H-吡唑硼酸频哪醇酯(2.91g,13.9mmol)、DME(20mL)、碳酸钠(11.6mL,23.3mmol,2.0Maq)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(190mg,0.23mmol)，分在两管中。将管加盖并通过微波辐射各自在100℃下加热20min。将反应混合物合并，用饱和NH4Cl溶液和EtOAc稀释。将相分配并将水相用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷40-100％)得到橙色晶体状的(R)-N-((S)-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.07g,3.31mmol,71％产率。1HNMR(400MHz,CDCL3)δppm1.21(s,9H)1.60(d,J＝6.80Hz,3H)3.36(d,J＝4.25Hz,1H)3.96(s,3H)4.79-4.91(m,1H)7.13(dd,J＝11.69,1.61Hz,1H)7.23(dd,J＝8.00,1.64Hz,1H)7.30-7.37(m,1H)7.60(s,1H)7.74(s,1H).LCMSm/z324.0(M+H)+,Rt0.74min.采用与制备中间体240中所述的类似方法制得表13a中的中间体。表13a.表13b.表13中列出的各中间体的化学名称、NMR化学位移和LCMS信号中间体243:(R)-N-((S)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺步骤1向含有搅拌棒烘干圆底烧瓶中加入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(5g,26.0mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.47g,28.6mmol)和DCE(52mL)。然后向该混合物中加入硫酸铜(II)(6.23g,39.0mmol)。将反应混合物在预热的油浴中在55℃下加热18小时。将反应混合物通过硅藻土塞过滤，用DCE洗涤固体。将滤液浓缩，获得粘稠的绿色油状物(R,E)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.3g,24.7mmol,95％产率)。物质不需要进一步纯化用于下一步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.29(s,9H)7.44(d,J＝10.08Hz,1H)7.51(d,J＝8.27Hz,1H)8.13(t,J＝7.46Hz,1H)8.92(s,1H).LCMSm/z296.0(M+H)+,Rt1.02min.步骤2在氮气下,向冷却至0℃(水/冰浴)的(R,E)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.3g,24.7mmol)的CH2Cl2(247mL)溶液中加入3M甲基溴化镁的Et2O溶液(33mL,99mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后逐渐升温至室温并在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃然后通过缓慢加入饱和的NH4Cl水溶液淬灭。将含水混合物用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷40-100％)得到(R)-N-((S)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.68g,15.0mmol,61％产率)，为白色晶体状固体。1HNMR(400MHz,CDCL3)δ1.22(s,9H)1.60(d,J＝6.80Hz,3H)3.38(d,J＝4.01Hz,1H)4.87-4.97(m,1H)7.33(d,J＝10.32Hz,1H)7.39-7.45(m,1H)7.49-7.55(m,1H).LCMSm/z312.0(M+H)+,Rt0.92min.中间体244:(S)-1-(3-氯-4-(环戊基氨基甲酰基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯步骤1向有搅拌棒的圆底烧瓶中加入4-((S)-1氨基乙基-2-氯苯甲酸HCl盐(1.05g,4.45mmol)，然后加入THF(40mL)。向该溶液中加入DIEA(1.86ml,10.7mmol)。反应混合物变为浑浊的白色，然后加入二碳酸二叔丁酯(1.07g,4.89mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌18小时。此时然后将反应混合物在油浴中加热至60℃持续2小时。然后加入二碳酸二叔丁酯(1.07g,4.89mmol)和NMP(20ml)，并将得到的反应混合物在60℃下搅拌2小时。除去挥发物。将得到油状物用饱和NH4Cl溶液稀释并将含水混合物用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至粘稠黄色油状物(S)-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-2-氯苯甲酸(2.32g,6.19mmol,139％产率)，其含有一些过量的二碳酸二叔丁酯和NMP。LCMSm/z284.9(M+H)+(甲酸碎片+CH3CN加合物),Rt0.75min.步骤2向有搅拌棒的圆底烧瓶中加入(S)-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-2-氯苯甲酸(450mg,1.20mmol)、环戊基胺(355μL,3.60mmol)、EDCHCl(460mg,2.40mmol)、1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(229mg,1.68mmol)和DMF(6mL)。然后向该混合物中加入DIEA(629μL,3.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到棕色晶体(S)-1-(3-氯-4-(环戊基氨基甲酰基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(476mg,1.17mmol,97％产率)。LCMSm/z367.0(M+H)+,Rt0.90min.中间体245:(R)-N-((S)-1-(2,5-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺步骤1向有搅拌棒的圆底烧瓶中加入4-溴-2,5-二氟苯甲醛(5.3g,24.0mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.2g,26.4mmol)和DCE(80mL)。然后向该混合物中加入硫酸铜(II)(5.74g,36.0mmol)。将反应混合物在预热的油浴中在60℃下加热18小时。将反应混合物通过硅藻土塞过滤，用DCE洗涤固体。将滤液浓缩，获得粘稠的绿色油状物(R,E)-N-(4-溴-2,5-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.2g,22.2mmol,93％产率)。物质不需要进一步纯化即用于下一步骤。LCMSm/z326.0(M+H)+,Rt1.04min.步骤2在氮气下,向冷却至0℃(水/冰浴)的(R,E)-N-(4-溴-2,5-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.2g,22.2mmol的CH2Cl2(200mL)溶液中加入3M甲基溴化镁的Et2O溶液(29.6mL,89mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5小时，然后通过缓慢加入饱和的NH4Cl水溶液淬灭。将含水混合物用HCl(1N)调节至pH8并用DCM萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷30-100％)得到(R)-N-((S)-1-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.86g,20.2mmol,91％产率)LCMSm/z342.1(M+H)+,Rt0.96min.步骤3向有搅拌棒的两个微波管中加入(R)-N-((S)-1-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,1.47mmol)、1-甲基-4-1H-吡唑硼酸频哪醇酯(917mg,4.41mmol)、DME(6ml)、Na2CO3(3.67ml,7.35mmol)(2.0Maq)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(60.0mg,0.07mmol)，均分在两容器中。将容器加盖并通过微波辐射在100℃下加热20min。将反应混合物合并，用饱和NH4Cl溶液和EtOAc稀释。分配各相。将水相用EtOAc萃取并将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷60-100％)得到(R)-N-((S)-1-(2,5-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(370mg,1.08mmol,73.7％产率)。1HNMR(400MHz,CDCL3)δppm1.23(s,9H)1.57-1.60(m,3H)3.33(d,J＝4.06Hz,1H)3.97(s,3H)4.79-4.88(m,1H)7.10(dd,J＝11.20,6.06Hz,1H)7.20(dd,J＝10.78,6.19Hz,1H)7.76(d,J＝2.20Hz,1H)7.82(s,1H).LCMSm/z342.1(M+H)+,Rt0.77min.中间体246:(S)-N-((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺步骤1向1H-咪唑-4-甲醛(3.71g,38.6mmol)、1-氯-4-碘苯(13.81g,57.9mmol),(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.10g,7.72mmol)、碘化亚铜(I)(0.368g,1.93mmol)和碳酸铯(25.2g,77mmol)的混合物中加入DMF(50mL)。将反应密封并加热至110℃持续18小时。然后将反应混合物冷却至室温并用饱和NH4Cl溶液稀释。生成棕色固体。收集固体，用水洗涤并空气干燥。然后将固体物质溶解在10％MeOH:90％DCM溶液中并干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得深棕色固体1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(8.55g,41.4mmol,107％产率)。该物质不需要进一步纯化即使用。LCMSm/z207.1(M+H)+,Rt0.58min.步骤2向(S)-(-)叔丁烷亚磺酰胺(2.35g,19.4mmol)和1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(4g,19.4mmol)的DCE(39mL)混悬液加入CuSO4(4.63g,29.0mmol)。将反应混合物在油浴中在60℃下加热18小时。得到深棕色混悬液。然后将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，用DCM冲洗。然后将溶液在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-100％)得到(S,E)-N-((1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.69g,5.45mmol,28.2％产率)，为浅棕色固体。LCMSm/z310.0(M+H)+,Rt0.75min.步骤3在N2下，向冷却至-40℃(丙酮/干冰)的(S,E)-N-((1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.69g,5.45mmol)的DCM(27mL)溶液中加入3MMeMgBr的乙醚溶液(7.27ml,21.8mmol)。将反应混合物在-40℃下搅拌1hr。将反应混合物通过缓慢加入饱和的NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc稀释。分配各相，将水相用EtOAc萃取并将有机层合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH:EtOAc0-5％)得到(S)-N-((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.11g,3.41mmol,62％产率)。1HNMR(400MHz,CDCL3)δ1.25(s,9H)1.58(d,J＝6.65Hz,3H)3.80(d,J＝5.48Hz,1H)4.59(quin,J＝6.36Hz,1H)7.26(s,1H)7.33(d,J＝8.61Hz,2H)7.41-7.47(m,2H)7.76(d,J＝1.17Hz,1H).LCMSm/z326.1(M+H)+,Rt0.59min.中间体247:(S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙胺在室温下，将氢氯酸溶液(4.0M在1,4-二烷中,2.1mL,8.2mmol,2当量)加入到(R)-N-((S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.34g,4.1mmol)的1,4-二烷溶液中。生成沉淀。将混悬液搅拌1小时，然后在真空下浓缩得到(S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙胺的盐酸盐(1.1g,淡黄色固体)，其不需要纯化即使用。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(s,1H),4.72(q,J＝6.9Hz,1H),1.72(d,J＝7.0Hz,3H).MSm/z223.1(M+H)+；Rt-0.59min.采用与制备中间体247中所述的类似方法制得表14a中的中间体。表14a.表14b.表14a中列出的各中间体的化学名称、NMR化学位移和LCMS信号中间体278:(S)-1-(2-氟-4-(2-氟丙-2-基)苯基)乙胺步骤1向含有(R)-N-((S)-1-(2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.02g,3.60mmol)的圆底烧瓶中加入二烷(7mL)。然后向该同质溶液中加入HCl的二烷溶液(1.80mL,7.20mmol,4M)。将得到的反应混合物在室温下搅拌10min。除去挥发物。加入Et2O并将混合物简单地超声。再次除去挥发物。加入Et2O并将固体收集并用Et2O洗涤，获得白色的(S)-1-(2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙胺的HCl盐(742mg,3.44mmol,96％产率)。1HNMR(400MHz,D2O)δ1.65(d,J＝6.94Hz,3H)2.12(s,3H)5.23(s,1H)5.50(s,1H)7.37(d,J＝13.06Hz,1H)7.43(m,2H).LCMSm/z163.2(去氨基碎片)(M+H)+,Rt0.56min.步骤2向含有(S)-1-(2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙胺(742mg,3.44mmol)的RBF中加入NMP(7mL)。然后向该溶液中加入TEA(959μl,6.88mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(976mg,4.47mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌2hr。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-100％)得到(S)-(1-(2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.28g,4.58mmol,133％产率)，为白色晶体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.40-1.48(m,12H)2.12(d,J＝0.44Hz,3H)4.98(br.s.,2H)5.10-5.12(m,1H)5.37(s,1H)7.11-7.16(m,1H)7.19-7.24(m,2H).LCMSm/z163.0(去氨基碎片)(M+H)+,Rt1.13min.步骤3向含有(S)-(1-(2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.28g,4.58mmol)的圆底烧瓶中加入DCM(23mL)。将该同质溶液在丙酮/干冰浴中冷却至-70℃。然后将臭氧(g)轻轻地鼓泡通入溶液持续25min，此时溶液变为淡蓝色。然后将二甲基硫(1.02mL,13.8mmol)加入到该冷溶液中并将混合物逐渐升温至室温并搅拌30min。将反应混合物用水稀释。分配各相。将水相用DCM萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-60％)得到(S)-(1-(4-乙酰基-2-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(296mg,1.05mmol,23％产率)，为无色油状物，其静置结晶。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.38-1.49(m,12H)2.59(s,3H)5.01(br.s.,1H)7.40(t,J＝7.65Hz,1H)7.62(dd,J＝11.20,1.57Hz,1H)7.71(dd,J＝7.95,1.54Hz,1H).LCMSm/z267.1(羧酸碎片+CH3CN)(M+H)+,Rt0.89min.步骤4在N2下，向冷却至0℃(水/冰浴)的(S)-(1-(4-乙酰基-2-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(296mg,1.05mmol)的DCM(5.2mL)溶液中加入3MMeMgBr的乙醚溶液(1.4mL,4.21mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5min。然后逐渐升温至室温并在室温下搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃，然后通过缓慢加入饱和的NH4Cl溶液淬灭并用DCM稀释。分配各相，将水相用DCM萃取并将有机层合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到(S)-(1-(2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(288mg,0.97mmol,92％产率)，为无色油状物，其静置后缓慢结晶。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.39-1.48(m,12H)1.57(s,6H)7.15-7.25(m,2H)7.31-7.36(m,1H).步骤5向含有(S)-(1-(2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(288mg,0.97mmol)的RBF中加入DCM(5mL)，将得到的无色溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-70℃。然后在N2下向该冷溶液中加入DAST(0.26mL,1.94mmol)，将得到的反应混合物在-70℃下搅拌1hr。向该冷溶液中加入冰并将得到的混合物升温至室温。将混合物用DCM稀释，分配各相并将水相用DCM萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩在硅胶上。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-50％)得到(S)-(1-(2-氟-4-(2-氟丙-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(126mg,0.42mmol,44％产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.39-1.49(m,12H)1.66(d,J＝21.52Hz,6H)4.97(br.s.,1H)7.04-7.12(m,2H)7.22-7.26(m,1H).LCMSm/z285.1(羧酸碎片+CH3CN)(M+H)+,Rt1.06min.步骤6向含有(S)-(1-(2-氟-4-(2-氟丙-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(126mg,0.42mmol)的圆底烧瓶中加入HCl的二烷溶液(2.1mL,8.42mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1hr。除去挥发物。然后加入Et2O并将混合物简单地超声。再次除去挥发物获得(S)-1-(2-氟-4-(2-氟丙-2-基)苯基)乙胺的HCl盐(104mg,0.44mmol,105％产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,D2O)δ1.59-1.80(m,9H)7.24-7.37(m,2H)7.43-7.56(m,1H).LCMSm/z200.1(M+H)+,Rt0.54min.中间体279:(S)-2-(4-(1-氨基乙基)-3-氟苯基)丙-2-醇步骤1向有搅拌棒的微波管中加入(R)-N-((S)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1g,3.10mmol)，然后加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.24g,6.21mmol)、TEA(1.3mL,9.31mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.127g,0.155mmol)。然后向该固体中加入甲苯(10mL)。将管加盖并通过微波辐射在100℃下加热30min。向该反应混合物中加入1ml的TFA，以尝试转化乙烯醚成酮，没有成功。将得到的反应混合物在室温下搅拌5min。然后将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭至pH8。将含水混合物用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩在硅胶上。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷40-100％)得到(R)-N-((S)-1-(4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.60g,1.91mmol,62％产率)，为黄色粘稠的残留物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(s,9H)1.43(t,J＝6.94Hz,3H)1.56-1.63(m,5H)3.36(d,J＝3.13Hz,1H)3.92(q,J＝6.96Hz,2H)4.23(br.s.,1H)4.65(s,1H)4.79-4.91(m,1H)7.30(s,2H)7.40(d,J＝8.02Hz,1H).步骤2向含有(R)-N-((S)-1-(4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(600mg,1.91mmol)的圆底烧瓶中加入MeOH(19mL)。然后向该同质溶液中加入HCl(aq)(3.2mL,19.1mmol,3M)。将得到的反应混合物在室温下搅拌30min。然后除去挥发物。将残留物用Et2O研磨得到(S)-1-(4-(1-氨基乙基)-3-氟苯基)乙酮(0.43g,1.98mmol,103％产率)，为HCl盐。1HNMR(400MHz,D2O)δ1.67(d,J＝6.99Hz,3H)2.64(s,3H)4.80-4.87(m,1H)7.61(t,J＝7.73Hz,1H)7.77(dd,J＝11.30,1.66Hz,1H)7.87(dd,J＝8.09,1.64Hz,1H).LCMSm/z182.0(M+H)+,Rt0.36min.步骤3向有搅拌棒的圆底烧瓶中加入(S)-1-(4-(1-氨基乙基)-3-氟苯基)乙酮(0.43g,1.98mmol)，然后加入NMP(9.9mL)。然后向该溶液中加入DIEA(0.83mL,4.74mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.95g,4.35mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌2hr。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩在硅胶上。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-100％)得到(S)-1-(4-乙酰基-2-氟苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(369mg,1.31mmol,66.4％产率)，为无色油状物，其静置时结晶。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.38-1.49(m,12H)2.59(s,3H)5.01(br.s.,1H)7.40(t,J＝7.65Hz,1H)7.62(dd,J＝11.20,1.57Hz,1H)7.71(dd,J＝7.95,1.54Hz,1H).LCMSm/z267.1(羧酸碎片+CH3CN)(M+H)+,Rt0.89min.步骤4在N2下，向冷却至0℃(水/冰浴)的(S)-(1-(4-乙酰基-2-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.71mmol)的DCM(7.1mL)溶液中加入3MMeMgBr的乙醚溶液(10.95mL,2.84mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5min。然后逐渐升温至室温并在室温下搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃，然后通过缓慢加入饱和的NH4Cl溶液淬灭并用DCM稀释。分配各相，将水相用DCM萃取并将有机层合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到(S)-(1-(2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(184mg,0.62mmol,87％产率)，为无色油状物，其静置后缓慢结晶。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.39-1.48(m,12H)1.57(s,6H)7.15-7.25(m,2H)7.31-7.36(m,1H).步骤5向含有(S)-(1-(2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(184mg,0.62mmol)和搅拌棒的圆底烧瓶中加入二烷(2mL)。然后向该反应混合物加入HCl的二烷溶液(0.93ml,3.71mmol,4.0M)。将得到的反应混合物在室温下搅拌18hr。然后除去挥发物。将残留物用Et2O研磨获得(S)-2-(4-(1-氨基乙基)-3-氟苯基)丙-2-醇(142mg,0.61mmol,98％产率)，为HCl盐。1HNMR(400MHz,D2O)δ1.53(s,6H)1.64(d,J＝7.04Hz,3H)3.73(s,1H)7.28-7.37(m,2H)7.42-7.48(m,1H).LCMSm/z198.1(M+H)+,Rt0.37min.中间体280:(R)-N-((S)-1-(2,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向2-氧代环己烷甲酸乙酯(58.0mg,0.341mmol)、(R)-N-((S)-1-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(580mg,1.705mmol)、Cs2CO3(1555mg,4.77mmol)、碘化亚铜(I)(32.5mg,0.170mmol)的混合物中加入2,2,2-三氟乙醇(871μl,11.93mmol)。将反应密封并在78℃下加热24小时。LCMS表明完全转化为产物。然后将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(20mL)稀释。将混合物通过硅藻土塞过滤并将该塞用EtOAc(20mL)冲洗。将有机物的用水(2x15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物通过硅胶塞(30g)采用EtOAc/庚烷(1:3)过滤，得到粗品(R)-N-((S)-1-(2,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.601g)。LCMS(B)m/z360.1(M+H)+中间体281:(S)-1-(2,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙胺向(R)-N-((S)-1-(2,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.601g,1.672mmol)的二烷(10ml)溶液中滴加HCl(0.836ml,3.34mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟。LCMS表明完全转化为产物。将反应混合物浓缩并将DCM(20mL)和饱和的NaHCO3溶液(10mL)加入到残留物中。将混合物搅拌10分钟并将相分离。然后将水层用DCM(2x10mL)萃取，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗产物。LCMS(B)m/z256.2(M+H)+采用与制备中间体281中所述的类似方法制得表15a中的中间体。表15a.表15b.表15a中列出的各中间体的化学名称和分析数据中间体285:(R,E)-N-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向1H-吡唑-3-甲醛(1.52g,15.82mmol)、1-氯-4-碘苯(5.66g,23.73mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.450g,3.16mmol)、碘化亚铜(I)(0.151g,0.791mmol)和K2CO3(4.37g,31.6mmol)的混合物中加入甲苯(20mL)。将反应密封并加热至110℃持续18小时。然后将反应混合物冷却至室温并用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3x30mL)萃取。然后将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲醛(1.86g,9.0mmol)，向其中加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.20g,9.90mmol)、CuSO4(2.155g,13.50mmol)和DCE(30ml)。将反应密闭，在60℃下加热18小时。得到暗绿色混悬液。然后将反应混合物冷却至20℃，通过硅藻土塞过滤，用DCM冲洗。然后将溶液浓缩得到最终粗产物，为淡绿色油状物。将残留物通过硅胶色谱法纯化(EtOAc/庚烷)。LCMS(B)m/z310.3(M+H)+中间体286:(R)-N-((R)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在-40℃下，向(R,E)-N-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.12g,6.84mmol)的DCM(40ml)溶液中加入甲基溴化镁(9.12ml,27.4mmol)。将反应在-40℃下搅拌3小时。然后将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭。将水层用HCl(1M)调节值pH＝8并用DCM(2x200mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。然后将残留物通过硅胶色谱法纯化(EtOAC/庚烷)，得到(R)-N-((R)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.11g)。LCMS(B)m/z326.3(M+H)+中间体287:(R)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)乙胺向(R)-N-((R)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.98g,3.01mmol)的二烷(10ml)溶液中滴加HCl(1.504ml,6.01mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟。LCMS表明完全转化为产物。将反应混合物浓缩并将DCM(20mL)和饱和的NaHCO3溶液(10mL)加入到残留物中。将混合物搅拌10分钟并将相分离。然后将水层用DCM(2x10mL)萃取，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩得到产物(0.556g)。LCMS(B)m/z222.2(M+H)+中间体288:(R)-N-((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在-40℃下，向(R,E)-N-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.12g,6.84mmol)的DCM(40ml)溶液中加入甲基溴化镁(9.12ml,27.4mmol)。将反应在-40℃下搅拌3小时。然后将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(20mL)淬灭。将水层用HCl(1M)调节至pH＝8并用DCM(2x200mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。然后将残留物通过硅胶色谱法纯化(EtOAC/庚烷)，得到(R)-N-((R)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.01g)。LCMS(B)m/z326.3(M+H)+中间体289:(S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)乙胺向(R)-N-((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.98g,3.01mmol)的二烷(10ml)溶液中滴加HCl(1.504ml,6.01mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟。LCMS表明完全转化为产物。将反应混合物浓缩并将DCM(20mL)和饱和的NaHCO3溶液(10mL)加入到残留物中。将混合物搅拌10分钟并将相分离。然后将水层用DCM(2x10mL)萃取，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗产物(0.501g)。LCMS(B)m/z222.2(M+H)+采用与制备中间体289中所述的类似方法制得表16a中的中间体表16a.表16b.表16a中列出的各中间体的化学名称和分析数据中间体296:(R)-N-((S)-1-(2,5-二氟-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向(R)-N-((S)-1-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(230mg,0.676mmol)的二烷/H2O(5mL/1mL)溶液中加入2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基-[1,1’-联苯]-3-磺酸钠(34.7mg,0.068mmol)、(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸(194mg,1.014mmol)、K2CO3(234mg,1.690mmol)，然后加入Pd2dba3(31.0mg,0.034mmol)。将反应混合物密封并加热至110℃并搅拌2小时。LCMS显示完全转化。然后将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀释。然后将水层用EtOAc(2x20mL)萃取。然后将合并的有机物浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化(50％庚烷的EtOAc溶液-10％MeOH的EtOAc溶液)得到产物。(0.25g).LCMS(B)m/z407.6(M+H)+中间体297:(S)-1-(2,5-二氟-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯基)乙胺向(R)-N-((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.98g,3.01mmol)的二烷(10ml)溶液中滴加HCl(1.504ml,6.01mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟。LCMS表明完全转化为产物。将反应混合物浓缩并将DCM(20mL)和饱和的NaHCO3溶液(10mL)加入到残留物中。将混合物搅拌10分钟并将相分离。然后将水层用DCM萃取(2x10mL),并将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗产物(0.501g).LCMS(B)m/z303.2(M+H)+采用与制备中间体297中所述的类似方法制得表17a中的中间体表17a.表17b.表17a中列出的各中间体的化学名称和分析数据中间体301:(R)-N-((S)-1-(2,5-二氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向二-叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1’-联苯]-2-基)膦(80mg,0.166mmol)的甲苯/二烷(8mL/2mL)溶液中加入Pd2dba3(60mg,0.066mmol)。将反应混合物密封并加热至120℃并搅拌5分钟。将反应冷却至室温并将4-甲基-1H-咪唑(157mg,1.910mmol)、(R)-N-((S)-1-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,1.470mmol)和K3PO4(624mg,2.94mmol)加入到反应混合物中。将反应密封并加热至120℃持续2小时。LCMS显示完全转化。然后将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀释。然后将水层用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机物然后浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化(50％庚烷的EtOAc溶液-10％MeOH的EtOAc溶液)得到(S)-1-(2,5-二氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙胺(500mg)。LCMS(B)m/z342.6(M+H)+中间体302:(S)-1-(2,5-二氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙胺向(R)-N-((S)-1-(2,5-二氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg)的MeOH(10mL)溶液中滴加HCl(732μl,2.93mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟。LCMS表明完全转化为产物。将反应混合物浓缩并将DCM(20mL)和饱和的NaHCO3溶液(10mL)加入到残留物中。将混合物搅拌10分钟并将相分离。然后将水层用DCM(2x10mL)萃取，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩得到(S)-1-(2,5-二氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙胺(330mg).LCMS(B)m/z238.1(M+H)+中间体303:(S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺盐酸盐步骤1:4-甲酰基-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯的制备向二碳酸二叔丁酯(23.25g,107mmol)和1H-咪唑-4-甲醛(9.75g,101mmol)的THF(200mL)溶液中加入DMAP(100mg,0.819mmol)。将反应搅拌2个小时。然后将反应混合物用饱和的NaHCO3溶液/EtOAc(100mL/100mL)稀释。将水相用EtOAc(2x100mL)萃取并将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗产物(19.9g)。LCMS(B)m/z197.2(M+H)+步骤2:(S,E)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯的制备向CuSO4(24.28g,152mmol)和4-甲酰基-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(19.9g,101mmol)的DCE(100mL)中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13.52g,112mmol)。将反应加热至65℃持续18小时。然后将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土塞过滤。将塞用DCM(200mL)冲洗并将滤液浓缩。然后使残留物通过硅藻土塞用庚烷/EtOAc(3:1)作为洗脱剂。将滤液浓缩得到粗(S,E)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(22g)。LCMS(B)m/z300.2(M+H)+步骤3:(S,E)-N-((1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备在-70℃下，向(S,E)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(18.61g,62.2mmol)的DCM(250mL)溶液中滴加甲基溴化镁的Et2O溶液(83mL,249mmol)。将反应在-70℃下搅拌4小时。然后将反应混合物升温至-40℃并搅拌1个小时。然后将反应通过加入HCl(1N)小心地淬灭。除去冷却浴并同时搅拌，将水层调节pH＝8。将水层分离并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗产物，为4-((S)-1-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)乙基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯和(S,E)-N-((1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的混合物，在0℃下，向其中加入DCM(300mL)和甲酸(100mL,2651mmol)。然后除去冷却浴并将该反应搅拌2小时。然后将反应混合物在减压下浓缩除去DCM和甲酸。将残留物用DCM(400mL)稀释并用饱和的Na2CO3水溶液(2x200mL)洗涤。将合并的水相用DCM(2x200mL)萃取。然后将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩得到(S,E)-N-((1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12.5g)。LCMS(B)m/z216.1(M+H)+步骤4:(S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺盐酸盐的制备向200mLRBF中加入甲苯/二烷(80ml/20mL)。将烧瓶冷却至0℃并将溶剂的混合物在高真空下抽真空2分钟，然后用氩气再装载。将该过程重再重复三次。然后将该溶剂用于反应。将含有二-叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1’-联苯]-2-基)膦(55.8mg,0.116mmol)和Pd2(dba)3(42mg,0.046mmol)的小瓶在高真空下抽真空1分钟，然后用氩气再装载。将该过程重再重复三次并且加入如上制备的甲苯/二烷溶液(10mL)，然后加入如上制备的钯/配体复合物到含有其他起始原料的反应瓶中。将反应混合物密封并加热至120℃并搅拌5分钟。将反应冷却至室温。将一分离的反应瓶装载(S,E)-N-((1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,2.322mmol)、1-溴-4-氟苯(447mg,2.55mmol)和K3PO4(986mg,4.64mmol)。将小瓶在高真空下抽真空1分钟，然后用氩气再装载。将该过程重再重复三次，然后将如上制备的钯/配体复合物加入到含有其他起始原料反应瓶。将反应密封并加热至120℃持续18小时。LCMS显示完全转化。然后将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土塞过滤。将固体用EtOAc(30mL)冲洗。然后将滤液用水(2x20mL)洗涤。然后将水层用EtOAc(20mL)萃取。然后将合并的有机物浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化(EtOAc/庚烷70％-100％，含有5％MeOH)得到(S)-N-((S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS(B)m/z310.2(M+H)+向上述中间体产物中加入MeOH(5mL)和HCl(4M在二烷中,1mL)。将反应混合物搅拌1个小时并LCMS显示完全转化，然后将混合物浓缩得到(S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺盐酸盐(300mg)。LCMS(B)m/z206.0(M+H)+中间体304:5-氯-6-(1,1-二氟乙基)烟醛步骤1:5,6-二氯烟酸乙酯的制备在20℃下，向5,6-二氯烟酸(20.01g,104mmol)的EtOH(500mL)溶液中加入三甲基氯硅烷(132mL,1042mmol)。将反应搅拌72小时。然后将反应混合物浓缩并用EtOAc(500mL)稀释，并用饱和的NaHCO3(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤。然后将有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩，得到最终粗产物(21.25g)。LCMSm/z220.1(M+H)+,Rt0.94min.步骤2:6-乙酰基-5-氯烟酸乙酯的制备向5,6-二氯烟酸乙酯(5.26g,23.90mmol)和四乙基氯化铵(11.88g,71.7mmol)的MeCN(50mL)混悬液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(9.50g,26.3mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.671g,0.956mmol)。将反应密闭，在80℃下加热5小时。得到暗色澄清的溶液。然后将反应混合物冷却至20℃，浓缩并用EtOAc(200mL)稀释，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。然后将有机物干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗5-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)烟酸乙酯。然后将残留物溶解在THF(100mL)中并加入HCl(20mL,3M在H2O中)。将反应混合物在20℃下搅拌5小时，并加入饱和的NaHCO3溶液直至pH＝8。然后将混合物用EtOAc(200mL)和水(50mL)稀释。将各相分离并将水层用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得预期产物(3.56g)。LCMSm/z228.5(M+H)+,Rt0.83min.步骤3:5-氯-6-(1,1-二氟乙基)烟酸乙酯的制备向6-乙酰基-5-氯烟酸乙酯(3.01g,13.22mmol)的CHCl3(7mL)溶液中加入DAST(5.20mL,39.7mmol)和乙醇(0.061g,1.32mmol)。将反应密闭，在60℃下加热24小时。得到暗色澄清的溶液。然后将反应混合物冷却至20℃，并小心地加入冷的浓NaHCO3水溶液(50mL)。将水层用DCM(2x100mL)萃取。然后将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物通过硅胶快速色谱法纯化(0-20％EtOAc-己烷)获得预期产物，为黄色油状物(2.88g)。LCMSm/z250.1(M+H)+,Rt0.99min.步骤4:(5-氯-6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲醇的制备向5-氯-6-(1,1-二氟乙基)烟酸乙酯(2.68g,10.74mmol)的Et2O(40mL)溶液中加入LiBH4(0.351g,16.10mmol)，然后滴加甲醇(0.653mL,16.10mmol)。将反应在40℃下回流1个小时。然后将反应混合物冷却至0℃，并用HCl(1M)淬灭直至水层pH＝2。将各相分离并将水层用DCM(3x50mL)萃取。然后将有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩，得到最终粗产物(2.12g)。LCMSm/z208.0(M+H)+,Rt0.63min.步骤5:5-氯-6-(1,1-二氟乙基)烟醛的制备向(5-氯-6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲醇(2.12g,10.21mmol)的DCM(100ml)溶液中加入PCC(3.30g,15.32mmol)。将反应在20℃下搅拌3小时。得到暗色混悬液。LCMS显示干净地转化为产物。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤，并用DCM(200mL)洗涤。然后将滤液浓缩得到粗产物(1.78g)。LCMSm/z224.0(M+H2O+H)+,Rt0.72min.中间体305:5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟醛步骤1:5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸乙酯的制备在-73℃下，向5,6-二氯烟酸乙酯(6.28g,28.5mmol)和2,2,2-三氟乙醇(2.71ml,37.1mmol)的THF(90ml)溶液中加入NaHMDS(37.1ml,37.1mmol)。将反应在-73℃下搅拌30分钟，然后在0℃下，搅拌5小时。将反应用30mL饱和的NH4Cl溶液淬灭。然后将反应混合物倾入50mL盐水中并将各相分离。将水层用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。采用100％庚烷-30％EtOAc的庚烷溶液的硅胶色谱法给出最终产物(7.51g)。LCMSm/z284.1(M+H)+,Rt1.07min.步骤2:(5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备向5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸乙酯(7.51g,26.5mmol)的Et2O(200mL)溶液中加入LiBH4(0.865g,39.7mmol)，然后滴加甲醇(1.611ml,39.7mmol)。将反应在40℃下回流1个小时。然后将反应混合物冷却至0℃，并用HCl(1M)淬灭直至水层pH＝2。将各相分离并将水层用DCM(3x200mL)萃取。然后将有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩，得到最终粗产物(6.31g)。LCMSm/z242.1(M+H)+,Rt0.77min.步骤3:5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟醛的制备向(5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(4.00g,16.56mmol)的EtOAc(15mL)溶液中加入氧化锰(IV)(16.93g,166mmol)。将反应用微波在120℃下加热30分钟。然后将混合物通过硅藻土塞过滤，并用EtOAc冲洗。将滤液浓缩得到粗产物(3.38g)。中间体306:(S)-1-(2,3-二氟苯基)乙胺步骤1向含有搅拌棒的烘干的圆底烧瓶中加入2,3-二氟苯甲醛(0.5g,3.52mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.469g,3.87mmol)和DCE(7.04mL)。然后向该混合物中加入硫酸铜(II)(0.842g,5.28mmol)。将反应混合物在预热的油浴中加热至55℃持续24hr。将反应混合物通过硅藻土塞过滤，用DCE洗涤固体。将合并的滤液浓缩，获得粘稠的黄色油状物(R,E)-N-(2,3-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.8007g,3.26mmol,93％产率)。MSm/z246.1(M+H)+；Rt-0.91min.步骤2在N2下，向冷却至0℃(水/冰浴)的(R,E)-N-(2,3-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.800g,3.26mmol)的DCM(32.6mL)溶液中加入3MMeMgBr的乙醚溶液(4.35mL,13.05mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。然后逐渐升温至室温并在室温下搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃然后通过缓慢加入饱和的NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc稀释。分配各相，将水相用EtOAc萃取并将有机层合并，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得(R)-N-((S)-1-(2,3-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.7868g,3.01mmol,92％产率)，为黄色固体。MSm/z262.0(M+H)+；Rt-0.70min.步骤3向含有(R)-N-((S)-1-(2,3-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(786.8mg,3.01mmol)的圆底烧瓶中加入二烷(10.000mL)。向该溶液中加入HCl的二烷溶液4.0M(1.505mL,6.02mmol)并将溶液在室温下搅拌15min。将反应混合物浓缩，溶解在Et2O10ml中，并再次浓缩。再次加入Et2O并将得到的混合物超声，并将固体物质过滤并干燥，得到(S)-1-(2,3-二氟苯基)乙胺(0.4213g,2.176mmol,72.3％产率)，为白色结晶状的HCl盐。1HNMR(400MHz,<d2o>)dppm1.55(d,J＝6.99Hz,3H)4.71(q,J＝6.96Hz,1H)7.10-7.26(m,3H)；MSm/z158.0(M+H)+；Rt-0.37min.采用与制备中间体306中所述的类似方法制得表A中的中间体表18a.表18b.表18a列出的各化合物的化学名称、NMR化学位移和LCMS信号中间体310:(S)-1-(4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙胺步骤1:制备1-(4-溴-3-氟苯基)乙醇在氩气下，在-60℃至-50℃温度下，历经～15min，将甲基溴化镁(3M在乙醚中,6.77mL,20.31mmol)滴加到4-溴-3-氟苯甲醛(3.1g,15.27mmol)的THF(50mL)溶液中。除去冰浴并将反应混合物升温至室温并搅拌～20hr。将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液(20mL)缓慢稀释/淬灭，并进一步用水(10mL)稀释。将分离的水层用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗1-(4-溴-3-氟苯基)乙醇，为淡黄色油状物，其不需要进一步纯化直接使用。LCMSm/z201.0(M-H2O)+,Rt0.75min.步骤2:制备1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮向粗1-(4-溴-3-氟苯基)乙醇油状物(来自步骤1)的DCM(100mL)溶液中加入重铬酸吡啶(8.96g,23.82mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入硅藻土，将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用DCM冲洗数次。将滤液在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化[SiO2,40g,庚烷/乙酸乙酯]，得到1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮(3.08g)，为白色固体。1HNMR(400Mhz,CDCl3)δppm7.72-7.58(m,3H),2.59(s,3H).步骤3:制备1-溴-4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯向1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮(3.08g,14.19mmol)的氯仿(15mL)溶液中加入DAST(5.62mL,42.6mmol)和乙醇(0.083mL,1.42mmol)。将橙色溶液在60℃下在密闭容器中加热24hr。将反应混合物冷却至～20℃并向混合物中缓慢地加入饱和的碳酸氢钠水溶液(75mL)。持续搅拌直至排出气体停止(～15min)。将分离的水层通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释并小心的混合。将碱性的水层用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法纯化[SiO2,庚烷/乙酸乙酯]，得到1-溴-4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯(2.1g)，为微混浊的无色油状物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.73(dd,J＝7.2,8.1Hz,1H),7.40(dd,J＝2.0,9.4Hz,1H),7.29(m,J＝1.0Hz,1H),1.92(t,J＝18.4Hz,3H).步骤4:制备4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯甲醛在-78℃下，历经～20min，向1-溴-4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯(2.1g,8.79mmol)的THF(30.3mL)溶液中加入正丁基锂(1.6M在己烷中,5.60mL)。将混合物在-78℃下搅拌30min并历经～4min滴加DMF(1.02mL,13.18mmol)。持续搅拌1hr，将混合物用1NHCl/MeOH水溶液(2/1,15mL)稀释/淬灭，并升温至室温。将反应混合物进一步用水(50mL)稀释并用乙醚(2x50mL)萃取。将合并的有机层用1N氢氧化钠水溶液(50mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法[SiO2,40g,庚烷/乙酸乙酯]纯化，得到4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯甲醛(699mg)，为淡黄色挥发性的油状物，其被1-溴-4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯污染。1HNMR(400Mhz,CDCl3)δppm10.40(s,1H),7.95(t,J＝7.4Hz,1H),7.39-7.47(m,2H),7.35(d,J＝10.6Hz,1H),1.94(t,J＝18.2Hz,4H)7.73(dd,J＝7.2,8.1Hz,1H).步骤5:制备(R,E)-N-(4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯甲醛(693mg,来自步骤4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(513mg,4.24mmol)的DCE(12.9mL)混合物中加入硫酸铜(II)(882mg,5.52mmol)。将反应混合物放置在预热的油浴(55℃)中并加热～2d。将混合物冷却至室温，通过硅藻土塞过滤并用DCE冲洗。将合并的滤液在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法纯化[SiO2,24g,庚烷/乙酸乙酯]，得到(R,E)-N-(4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(497mg)，为黄色油状物。LCMSm/z292.1(M+H)+,Rt0.97min.步骤6:制备N-((S)-1-(4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在0℃下，向(R,E)-N-(4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(497mg,1.706mmol)的DCM(9.59mL)溶液中加入甲基溴化镁(3M在乙醚中；1.20mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1hr，逐渐升温至室温并在室温下搅拌1hr。将混合物冷却至0℃，加入另外的甲基溴化镁(3M在乙醚中；0.5mL)并在0℃下持续搅拌30min。将反应混合物小心地用饱和的氯化铵水溶液(6mL)淬灭并用水(20mL)稀释。将分离的水相用DCM(30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法纯化[SiO2,24g,庚烷/乙酸乙酯]，得到N-((S)-1-(4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(349mg)，为白色固体。LCMSm/z308.2(M+H)+,Rt0.91min.步骤7:制备(S)-1-(4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙胺向N-((S)-1-(4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(349mg,1.135mmol)中加入4MHCl的二烷溶液(3.01mL)，得到紫色溶液。向混合物中加入乙醚(20mL)并将混合物在～10℃下搅拌15min。将混合物在减压下浓缩至体积～2mL并加入乙醚(20mL)。滤出固体，用乙醚(4x10mL)冲洗并在减压下干燥，得到(S)-1-(4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙胺(244mg)，为类白色固体(HCl盐)。LCMSm/z204.1(M+H)+,Rt0.42min.中间体311:(S)-1-(3-羟基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯在N2下，将(S)-3-(1-氨基乙基)苯酚(1.188g,6.84mmol)和Boc2O(1.747mL,7.53mmol)的DCM(17.10mL)浆体在室温下搅拌，同时缓慢地加入DIEA(1.434mL,8.21mmol)。最初不溶的起始原料缓慢地溶解。将溶液在室温下搅拌16小时，然后浓缩。将油性的残留物再次溶解在EtOAc中并用饱和的Na2CO3然后用盐水洗涤。将最初的水层再用EtOAc萃取，然后将其用盐水洗涤并和以前的EtOAc批次合并。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到2.4g粗澄清黄色油状物，其通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/庚烷0-30％)，得到(S)-1-(3-羟基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯，为澄清无色的油状物，其放置后固化(1.79g,7.55mmol,110％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)d1.44(br.s.,12H)4.08-4.18(m,1H)4.76(br.s.,1H)6.72(dd,J＝7.46,1.83Hz,1H)6.78(br.s.,1H)6.88(br.s.,1H)7.16-7.24(m,1H).LCMSm/z223.0/182.0(没有发现母体，仅仅Boc碎片)(M+H)+,Rt0.71min.中间体312:(S)-1-(4-羟基-3-甲基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯制备上述中间体195:(S)-1-(4-羟基-3-甲基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯，澄清无色的油状物。(1.27g,5.05mmol,103％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)d1.42(s,9H)1.54(s,3H)2.24(s,3H)4.70(br.s.,1H)6.72(d,J＝8.22Hz,1H)7.01(d,J＝9.00Hz,1H)7.05(s,1H).LCMSm/z252.2(M+H)+,Rt0.80min.中间体313:(S)-1-(3-(环己基氧基)苯基)乙胺盐酸盐步骤1在N2、室温下，向(S)-1-(3-羟基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.421mmol)、环己醇(0.180ml,1.686mmol)和PPh3(221mg,0.843mmol)的THF(2ml)溶液中滴加DEAD(0.133ml,0.843mmol)。将得到的黄色溶液搅拌3小时，此时在室温下加入另外批次的环己醇(0.180ml,1.686mmol)、PPh3(221mg,0.843mmol)并且10min后加入DEAD(0.133ml,0.843mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后浓缩。将粗澄清油状物再次溶解在DMSO中并通过反相HPLC纯化。将合并的产物流分通过在分液漏斗中加入等量的EtOAc和250mgNa2CO3来脱盐。将各相分离并将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(S)-1-(3-(环己基氧基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(74.1mg,0.232mmol,55.0％产率)，为澄清无色的薄膜。LCMSm/z305.0/264.0(没有发现母体，仅仅Boc碎片)(M+H)+,Rt1.12min.步骤2将(S)-1-(3-(环己基氧基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(74.1mg,0.232mmol)溶解在4MHCl的二烷溶液(1ml,4.00mmol)中，并将得到的混合物放置1小时，然后浓缩得到(S)-1-(3-(环己基氧基)苯基)乙胺，为HCl盐(假定定量的产率).LCMSm/z220.1(M+H)+,Rt0.66min.采用与制备中间体313中所述的方法制得表19的中间体表19中间体319:(S)-1-(3-苯氧基苯基)乙胺在20ml微波管中，称入1-(吡啶-2-基)丙-2-酮配体(90mg,0.665mmol)、苯酚(407mg,4.32mmol)、CuBr(47.7mg,0.332mmol)和Cs2CO3(2166mg,6.65mmol)。向混合物中加入DMSO(5ml)和(S)-1-(3-溴苯基)乙胺(0.5ml,3.32mmol)。将管用N2冲洗，封盖，将黑色混合物在油浴中在90℃下加热18小时。将异质的混合物用EtOAc稀释并通过玻璃料漏斗过滤，用EtOAc和另外5ml的DMSO洗脱。然后将挥发物在真空中除去并将粗棕色液体通过1umPTFE滤器过滤并通过反相HPLC纯化。将合并的产物流分通过在分液漏斗中加入等量的EtOAc和约250mgNa2CO3来脱盐。将各相分离并将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(S)-1-(3-苯氧基苯基)乙胺(361.5mg,1.678mmol,50.5％产率)，为琥珀色油状物。LCMSm/z214.1(M+H)+,Rt0.61min.中间体320:(S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺步骤1在N2下，向混浊的4-(三氟甲氧基)苯甲醛(5g,26.3mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.51g,28.9mmol)的DCE(52mL)溶液中加入硫酸铜(II)(6.30g,39.4mmol)，并将得到的混合物在预热的油浴中在55℃下加热22小时。将反应混合物通过硅藻土塞过滤，用DCM洗脱。将滤液浓缩，获得粘稠的黄色油状物(R,E)-2-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(7.9g,26.9mmol,102％产率)。物质不需要进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.27(s,9H)7.32(d,J＝8.07Hz,2H)7.91(d,J＝8.75Hz,2H)8.59(s,1H).LCMSm/z294.1(M+H)+,Rt1.01min.步骤2在氮气下，向冷却至0℃(水/冰浴)的(R,E)-2-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(7.7g,26.3mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液中加入3M甲基溴化镁的Et2O溶液(35mL,105mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后升温至室温并另外搅拌4hrs。将反应混合物再次冷却至0℃并缓慢地加入饱和的NH4Cl溶液淬灭。将双相混合物用DCM和水稀释并将水相用DCM萃取两次。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到11.5g粗品白色固体。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-30％)获得(R)-2-甲基-N-((S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(5.08g,16.2mmol,62％产率)，为白色晶体状固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.21(s,9H)1.53(d,J＝6.70Hz,3H)3.31(d,J＝2.74Hz,1H)4.59(qd,J＝6.67,3.37Hz,1H)7.18(d,J＝8.02Hz,2H)7.36(d,J＝8.66Hz,2H).LCMSm/z310.2(M+H)+,Rt0.90min.步骤3在室温下，将(R)-2-甲基-N-((S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(5.08g,16.4mmol)通过涡漩溶解在4MHCl的二烷溶液(16.4ml,65.6mmol)中。将溶液在时不时的涡漩下放置1hr。向澄清的溶液中加入45ml乙醚并将得到的混浊溶液超声1min，此时沉淀出白色固体产物。将固体通过布氏漏斗过滤，并用～20ml乙醚洗涤5次并空气干燥。得到(S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(3.2g,13.2mmol,80％产率),1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.64(d,J＝6.90Hz,3H)4.52(q,J＝6.88Hz,1H)7.38(d,J＝8.02Hz,2H)7.57(d,J＝8.71Hz,2H).LCMSm/z206.1(M+H)+,Rt0.52min.采用制备中间体320中所述的方法制得表20的中间体。表20中间体328(R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(5-氟-2-(((S)-1-(哌啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮向Parshaker烧瓶中加入4-((S)-1-((4-((R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(850mg,1.56mmole)和在活性碳中的20％Pd(OH)2(880mg,1.25mmol)，然后在氮气下，加入MeOH(100mL)。将反应混合物在50psi氢气下振摇过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤。将硅藻土饼用MeOH洗涤并将滤液在真空下浓缩。将得到的粗产物通过快速柱色谱法纯化(碱性的氧化铝,40g)用0-20％MeOH/DCM洗脱，获得标题产物，为白色固体(230mg)。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.18(d,J＝2.87Hz,1H),5.15(brs,1H),4.71–4.63(m,1H),4.56–4.47(m,1H),4.47–4.34(m,2H),4.25–4.14(m,1H),3.96–3.82(m,1H),3.16(d,J＝12.34Hz,2H),2.67–2.54(m,2H),1.85–1.66(m,2H),1.64–1.52(m,1H),1.40–1.26(m,2H),1.20(d,J＝6.60Hz,3H),1.18(s,9H),1.10(d,J＝6.46Hz,3H).HRMS(C)tR＝2.36min；MSm/z410.2571(M+H)+中间体329(R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮将混浊的(R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(5-氟-2-(((S)-1-(哌啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(32mg,0.078mmol)、4-溴-1-氯-2-(三氟甲氧基)苯(26mg,0.094mmol)、Pd(OAc)2(2mg,8umol)、BINAP(5mg,8umol)和Cs2CO3(51mg,0.156mmol)的6mL甲苯溶液在90℃下加热3天。将混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。将硅藻土饼用5mLEtOAc冲洗。将滤液倾入5mL水中。将有机层分离，并将水层进一步用EtOAc(5mL)萃取。将有机萃取液合并并通过旋转蒸发浓缩。将粗品溶解在MeOH(1mL)和DMSO(1mL)的混合物中并通过反相HPLC纯化。收集所选的流分，并通过旋转蒸发浓缩，获得标题产物，为无色油状物(34mg)。(400MHz,CD2Cl2)δ8.19(d,J＝2.95Hz,1H),7.31(d,J＝8.85Hz,1H),6.87–6.80(m,2H),5.05(brs,1H),4.73–4.63(m,1H),4.56–4.44(m,2H),4.25–4.13(m,1H),4.01–3.88(m,1H),3.79–3.69(m,2H),2.82–2.69(m,2H),2.00–1.79(m,2H),1.68–1.56(m,1H),1.54–1.36(m,2H),1.23(d,J＝6.87Hz,3H),1.15(s,9H),1.09(d,J＝6.44Hz,3H),HRMS(C)tR＝5.61min；MSm/z604.2328(M+H)+采用与制备中间体301中所述的那些类似的方法制得表21的中间体表21.通过与制备中间体302所用那些类似的方法制得表22的中间体表22.采用与制备中间体306所述的类似的方法制得表23a的中间体表23a.表23b.表23a中列出的各中间体的化学名称和分析数据中间体342:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮将(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(112mg,0.40mmol)、(S)-1-苯基乙胺(58mg,0.48mmol,1.2当量)和DIPEA(153mg,1.2mmol,3.0当量)的DMSO(4.0mL)溶液在100℃下加热90min。将反应混合物倾入5ml的水中，用EA(2x10ml)萃取，除去溶剂得到粗产物。硅胶柱色谱法(乙酸乙酯的庚烷溶液10-50％)得到纯产物(142mg,白色固体)，93％产率。HRMSm/z385.2231(M+H)+,RT＝3.35min.采用与对制备中间体342或实施例3所述的类似方法制得下列中间体中间体343:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(B)tR＝3.54min；m/z492.2485中间体344(4R)-3-(2-((1-(3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.76min；MSm/z561.43中间体345(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-乙基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.94min；m/z480.2485中间体346(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-乙基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.78min；m/z498.2391中间体347(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-苯乙基-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.71min；m/z480.2485中间体348(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(3-(异喹啉-8-基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(B)tR＝2.77min；m/z504.2337(M+H)中间体349(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.96min；m/z554.1656中间体350(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(B)tR＝3.13min；m/z518.2089中间体351(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.97min；m/z536.1995中间体352(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.91min；m/z520.2046中间体353(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.87min；m/z520.2046中间体354(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(3-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.76min；m/z536.1995中间体355(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.76min；m/z550.2151中间体356(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(B)tR＝3.38min；m/z532.1882中间体357(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(5-(3,4-二甲基苯基)-1,3,4-二唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.63min；m/z480.2485中间体358(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基唑-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(B)tR＝1.65min；MSm/z518.1(M+H)中间体359(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(B)tR＝1.59min；MSm/z486.2中间体360(4R)-3-(2-((1-(3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.76min；MSm/z561.43中间体361(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-乙基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.94min；m/z480.2485中间体362(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(5-氟-2-((1-(3-(4-异丙基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.96min；m/z512.2548中间体363(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-乙基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.78min；m/z498.2391中间体364(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-苯乙基-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.71min；m/z480.2485中间体365(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(3-(异喹啉-8-基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(B)tR＝2.77min；m/z504.2337(M+H)中间体366(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.96min；m/z554.1656中间体367(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(B)tR＝3.13min；m/z518.2089中间体368(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.97min；m/z536.1995中间体369(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.91min；m/z520.2046中间体370(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.87min；m/z520.2046中间体371(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(3-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.76min；m/z536.1995中间体372(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.76min；m/z550.2151中间体373(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(B)tR＝3.38min；m/z532.1882中间体374(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(5-(3,4-二甲基苯基)-1,3,4-二唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(C)tR＝1.63min；m/z480.2485中间体375(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基唑-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(B)tR＝1.65min；MSm/z518.1(M+H)中间体376(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(4-(4-氯苯基)唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮HRMS(B)tR＝1.59min；MSm/z486.2中间体377:(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(5-氟-2-((1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮分析RP-HPLCtR＝1.69min；MSm/z611.1(M+H)+.中间体3784-((S)-1-((4-((R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸苄酯1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.18(s,1H),7.41–7.30(m,5H),5.15(s,2H),5.03(brs,1H),4.71–4.64(m,1H),4.54–4.45(m,2H),4.30–4.12(m,3H),3.99–3.86(m,1H),2.77(brs,2H),1.87–1.57(m,3H),1.36–1.24(m,2H),1.20(d,J＝6.44Hz,3H),1.16(s,9H),1.09(d,J＝5.91Hz,3H).HRMS(C)tR＝4.46min；MSm/z544.2964(M+H)+中间体379:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝2.3Hz,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,1H),7.79(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝5.8Hz,1H),7.39-7.28(m,3H),7.13-7.07(m,1H),5.28(p,J＝6.9Hz,1H),4.75(dt,J＝8.1,3.5Hz,1H),4.62(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),4.49-4.40(m,1H),4.34(t,J＝9.0Hz,1H),2.35(d,J＝1.9Hz,3H),1.60(d,J＝6.7Hz,3H),1.25(s,12H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H)；MSm/z492.6(M-H).中间体380:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮LCMStR＝1.86min；MSm/z528.5(M-H)+.中间体381:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮LCMStR＝1.69min；MSm/z494.0(M+H)+.中间体382:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮LCMStR＝1.74min；MSm/z530.0(M+H)+.中间体383:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(d,J＝2.3Hz,1H),8.83(d,J＝5.1Hz,1H),8.20(d,J＝5.7Hz,1H),7.93(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.69(dd,J＝5.2,1.7Hz,1H),7.48(d,J＝5.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),6.37-5.79(m,1H),5.33(p,J＝6.9Hz,1H),4.74(ddd,J＝8.2,4.6,3.0Hz,1H),4.62(dd,J＝9.3,3.0Hz,1H),4.43(qd,J＝6.4,4.2Hz,1H),4.34(t,J＝9.0Hz,1H),1.67(brs,1H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H),1.26(s,9H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H)；MSm/z531.3(M+H).中间体384:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(6'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮LCMStR＝1.51min；MSm/z531.1(M+H).中间体385:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(6'-(三氟甲基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮LCMStR＝1.51min；MSm/z531.3(M+H).中间体386:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(6-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮LCMStR＝1.59min；MSm/z531.2(M+H).中间体387:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(4-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮LCMStR＝1.60min；MSm/z545.2(M+H).中间体388:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(2-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮LCMStR＝1.65min；MSm/z545.2(M+H).中间体389:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(5-氟-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮LCMStR＝1.65min；MSm/z549.2(M+H).中间体390:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(5-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮LCMStR＝1.65min；MSm/z545.6(M+H).中间体391:(R)-4-((S)-1-叔丁氧基乙基)-3-(2-((S)-1-(3-氟-4-((3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮LCMStR＝1.63min；MSm/z543.5(M+H).中间体392:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮LCMStR＝0.94min；MSm/z486.0(M-H).中间体393:(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(2-((S)-1-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-氟苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮LCMStR＝1.81min；MSm/z534.5(M-H).中间体394:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮LCMStR＝1.74min；MSm/z531.0(M+H).中间体395:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮LCMStR＝1.71min；MSm/z495.0(M+H).中间体396:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮LCMStR＝1.84min；MSm/z536.0(M+H).中间体397:(R)-3-(2-(((S)-1-(4-(4-溴苯基)噻唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)唑烷-2-酮LCMStR＝1.77min；MSm/z548.0(M+H).中间体398:4-(2-((S)-1-((4-((R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)噻唑-4-基)苄腈LCMStR＝1.55min；MSm/z493.1(M+H).中间体399:(R)-3-(2-(((S)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(d,J＝6.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.50(d,J＝5.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),5.22(p,J＝6.9Hz,1H),4.72(ddd,J＝8.3,4.7,3.0Hz,1H),4.62(dd,J＝9.3,3.0Hz,1H),4.41-4.31(m,2H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),1.21(s,9H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H).MSm/z466.2(M+H).中间体400:(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(5-氟-2-((1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮分析RP-HPLCtR＝1.54,1.56min(柱＝AcquityBEHC181.7μm2.1x50mm.柱温度＝50℃.洗脱剂＝A:水(3.75mM甲酸铵,2％ACN)；B:ACN(3.75mM甲酸铵,5％水)；.流速＝1mL/min.梯度＝在1.70min.内2％至98％B；MSm/z549.3(M+H)+.中间体401:(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(5-(3,4-二氯苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮分析RP-HPLCtR＝1.69min；MSm/z549.4(M+H)+.中间体402:(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(2-((S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮将(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(6-(二氟甲基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(0.146g,0.371mmol)、(S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙胺(91mg,0.41mmol,1.1当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.097mL,0.56mmol,1.5当量)的DMSO(2.0mL)溶液在85℃下加热18h。将反应冷却至室温并用DCM(20mL)和水(20mL)稀释。将层分离并将水层用DCM(20mL)萃取。将合并的有机层用饱和的NaCl水溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷20％-60％)得到(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(2-((S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮，为黄色油性固体，37％产率。MSm/z537.2(M+H)+；Rt-1.22min.中间体403:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(6-氯-2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮将(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(70mg,0.209mmol)、(S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙胺(60mg,0.23mmol,1.1当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.091mL,0.52mmol,2.5当量)的DMSO(1.0mL)溶液在85-110℃下加热3-5h。将反应冷却至室温并用乙酸乙酯(30mL)和稀氯化钠水溶液(30mL)稀释。将层分离并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(6-氯-2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮，其不需要进一步纯化即使用。MSm/z520.2(M+H)+；Rt-1.31min.采用与制备中间体403中所述的类似的方法制得表24a中的中间体。表24a.表24b.表24a中列出的各中间体的化学名称和分析数据中间体473:(2R,3R)-3-(叔丁氧基)-2-((6-氟-2-(((S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇将(S)-4,6-二氟-N-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)乙基)嘧啶-2-胺(80mg,0.25mmol)、(2R,3R)-2-氨基-3-(叔丁氧基)丁-1-醇(55mg,0.28mmol,1.1当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.11mL,0.63mmol,2.5当量)的DMSO(1.3mL)溶液在85℃下加热16小时。将反应冷却至室温并用乙酸乙酯(30mL)和稀的氯化钠水溶液(30mL)稀释。将层分离并将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷)，得到(2R,3R)-3-(叔丁氧基)-2-((6-氟-2-(((S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇(0.058g,白色固体)，50％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.66(s,1H),7.61(m,2H),7.13(t,J＝8.6Hz,2H),5.35(s,1H),5.30–5.14(m,2H),5.04(m,1H),3.94(m,1H),3.77–3.65(m,2H),1.57(d,J＝6.9Hz,3H),1.21(s,9H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H).MSm/z461.3(M+H)+；Rt-0.88min.中间体474(2R,3R)-3-(叔丁氧基)-2-((2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基)-6-氟嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇采用与制备中间体473所述的类似的方法制得(2R,3R)-3-(叔丁氧基)-2-((2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基)-6-氟嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.82(s,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),5.35(s,1H),5.27(m,1H),5.19(m,1H),5.07(m,1H),3.94(m,1H),3.71(m,2H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H),1.21(s,9H),1.14(d,J＝5.9Hz,3H).MSm/z477.3(M+H)+；Rt-0.96min中间体475:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(6-氟-2-(((S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮在–78℃下，将三光气(18mg,0.062mmol,0.5当量)加入到(2R,3R)-3-(叔丁氧基)-2-((6-氟-2-(((S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇(57mg,0.12mmol)的DCM(1.2mL)溶液，然后滴加2,6-二甲基吡啶(0.058mL,0.49mmol,4当量)。将溶液升温至室温，然后在35℃下加热30min。然后将反应冷却至室温并用DCM(30mL)和饱和的氯化钠水溶液(30mL)稀释。将层分离并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(6-氟-2-(((S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮，其不需要进一步纯化即使用。MSm/z487.4(M+H)+；Rt-1.12min.中间体476:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基)-6-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮采用与制备中间体475所述的类似的方法制得(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基)-6-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.82(s,1H),7.66(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),7.17(s,1H),5.31(m,1H),4.70(m,1H),4.62(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),4.33(m,2H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H),1.13(brs,9H),1.02(d,J＝6.5Hz,3H).MSm/z503.3(M+H)+；Rt-1.21min.中间体477向有搅拌棒的微波管中加入(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(43.6mg,0.145mmol)和(S)-1-(3-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)乙胺(25.1mg,0.121mmol)，然后加入DMSO(605uL)和DIEA(63.5ul,0.363mmol)。将管加盖并将反应混合物在预热的油浴中在110℃下加热21hr。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取2次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并在箱式真空装置中干燥，获得粗(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(2-((S)-1-(3-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮，为棕色固体薄膜，(假定定量的产率)。LCMSm/z471.4(M+H)+,Rt0.85min.采用与制备中间体477所述那些类似的方法制得表25的化合物。表25.中间体490向有搅拌棒的微波管中加入(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(75.0mg,0.224mmol)和(S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(59.7mg,0.247mmol)，然后加入DMSO(0.9mL)和DIEA(118ul,0.673mmol)。将管封盖并将反应混合物在预热的油浴中在85℃下加热2hr。将混合物用盐水稀释并用EtOAc萃取2次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并在箱式真空装置中干燥，获得粗(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(6-氯-2-(((S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮，为棕色固体薄膜，(假定定量的产率)。LCMSm/z503.2(M+H)+,Rt1.24min.采用与制备中间体490所述那些类似的方法制得表26的化合物表26.中间体494在微波小瓶中，向(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(30.0mg,0.106mmol)和(S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(38.4mg,0.159mmol)的DMSO(0.53mL)混悬液加入DIEA(64.7ul,0.371mmol)。将小瓶封盖并将反应混合物在预热的油浴中在100℃下加入3hr。将混合物用稀盐水稀释并用EtOAc萃取2次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并在箱式真空装置中干燥获得粗(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮，为澄清无色的油状物，其不需要进一步纯化即使用(假定定量的产率)。LCMSm/z469.3(M+H)+,Rt0.98min.采用与制备中间体494所述那些类似的方法制得表27的化合物。表27.中间体504(R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(哌啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮向Parshaker烧瓶中加入4-((S)-1-((4-((R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-2-唑烷-3-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(1g,1.90mmol)和在活性碳中的20％Pd(OH)2(1g,1.42mmol)，然后在氮气下加入MeOH(100mL)。将反应混合物在50spi氢气下振摇过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤。将硅藻土饼用MeOH洗涤并将滤液在真空下浓缩，获得标题产物，为白色固体(630mg)。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.18–8.15(m,1H),7.42–7.37(m,1H),4.99(br,s,1H),4.77–4.70(m,1H),4.64–4.57(m,1H),4.52–4.38(m,1H),4.38–4.31(m,1H),4.12–3.93(m,2H),3.40–3.31(m,1H),3.12–3.29(m,2H),2.81–2.70(m,1H),2.02–1.29(m,5H),1.25(s,9H),1.23–1.16(m,3H),1.05–1.00(m,3H).HRMS(C)tR＝2.65min；MSm/z392.2655(M+H)+中间体505(R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(1-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮采用与制备中间体329所述的类似的方法制得中间体505。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.23–8.12(m,1H),7.87(d,J＝7.45Hz,1H),7.69(d,J＝6.22Hz,1H),6.81–6.74(m,2H),4.67(m,1H),4.61–4.55(m,1H),4.37–4.29(m,1H),4.25–4.16(m,2H),4.14–4.04(m,2H),3.97–3.85(m,1H),3.21–3.09(m,2H),2.11–1.87(m,3H),1.61(s,6H),1.39–1.23(m,1H),1.21(d,J＝7.45Hz,3H),1.15–1.07(m,1H),1.06(s,9H),0.96(d,J＝6.62Hz,3H),HRMS(C)tR＝4.80min；MSm/z579.3273(M+H)+中间体506(R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮采用与制备中间体329中所述的类似的方法制得中间体506。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.17(br,s,1H),7.41(d,J＝6.14Hz,1H),7.31(d,J＝7.98Hz,1H),6.87–6.80(m,2H),4.77–4.71(m,1H),4.64–4.58(m,1H),4.49–4.40(m,1H),4.39–4.32(m,1H),4.11–3.97(m,1H),3.79–3.70(m,2H),2.82–2.71(m,2H),2.04–1.91(m,1H),1.90–1.80(m,1H),1.66–1.35(m,3H),1.34–1.15(m,13H),1.03(d,J＝7.36Hz,3H),HRMS(C)tR＝5.68min；MSm/z586.2419(M+H)+中间体5074-((S)-1-((4-((R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-2-氧代唑烷-3-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸苄酯采用与制备中间体342所述的类似的方法制得中间体507。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.16(d,J＝5.77Hz,1H),7.41–7.31(m,6H),5.15(s,2H),4.76–4.71(m,1H),4.64–4.58(m,1H),4.48–4.41(m,1H),4.38–4.31(m,1H),4.30–4.18(m,2H),4.09–3.96(m,1H),2.77(brs,2H),1.94–1.54(m,3H),1.37–1.25(m,3H),1.23(s,9H),1.20(d,J＝6.53Hz,3H),1.03(d,J＝5.91Hz,3H).HRMS(C)tR＝4.64min；MSm/z526.3012(M+H)+采用与制备中间体303所述那些类似的方法制得表27b中的中间体。表27b.中间体514:(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(4-甲氧基苄基)唑烷-2-酮在0℃下，向((2R,3R)-3-(叔丁氧基)-1-羟基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(5.88g,19,9mmol)的100mLDMF的溶液中加入NaH(60％在矿物油中，1.62g,40.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。向反应混合物中加入4-甲氧基苄基氯(4.07mL,29.9mmol)和四丁基碘化铵(0.74g,1.99mmol)并将得到的混合物升温至室温并搅拌15.5h。将反应混合物倾入冰水(200mL)中，形成白色混悬液。加入EtOAc(100mL)并将得到的混合物搅拌5min形成澄清的两层溶液。分离后，将水相用EtOAc(100mLx3)萃取。将合并的有机溶液用盐水(80mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速柱色谱法(EtOAc/庚烷0-70％)得到5.90g的含有少量杂质的预期产物。主要产物1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.38-7.29(m,2H),6.99-6.93(m,2H),4.68-4.58(m,1H),4.33(dd,J＝9.3,4.5Hz,1H),4.27-4.17(m,2H),3.89(dd,J＝6.4,4.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.65(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),1.26(s,0H),1.09(s,9H),1.02(d,J＝6.3Hz,3H).MSm/z308.2(M+H).中间体515:(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(4-甲氧基苄基)唑烷-2-酮将(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(4-甲氧基苄基)唑烷-2-酮(5.90g,19.2mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液用TFA(40mL)在室温下处理20min。将反应混合物在真空下浓缩，然后用CH2Cl2(～50mL)稀释，并再次浓缩。将该过程重复三次以便除去TFA。快速柱色谱法(EtOAc/庚烷30～100％)得到3.81g的预期产物。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.31-7.21(m,2H),7.00-6.87(m,2H),4.67(d,J＝15.0Hz,1H),4.34-4.18(m,3H),3.95(q,J＝6.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.68(dt,J＝8.7,5.5Hz,1H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H).MSm/z252.2(M+H).中间体516:(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(4-甲氧基苄基)唑烷-2-酮向冷却的(0℃)(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(4-甲氧基苄基)唑烷-2-酮(2.27g,9.04mmol)的30mLMeCN溶液中加入三乙胺(11.4mL,82mmol)，然后加入全氟-1-丁磺酰氟(4.9mL,27.3mmol)和NEt3(HF)3(4.5mL,27.6mmol)并将得到的混合物在0℃下搅拌70min。将反应混合物用水(60mL)稀释并用EtOAc(3x60mL)萃取。将合并的有机物用水(70mL)、盐水(70mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速柱色谱法(EtOAc/庚烷5-70％)得到2.19g的预期产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.20(m,2H),6.92-6.83(m,2H),4.87(d,J＝15.1Hz,1H),4.75(dqd,J＝47.6,6.6,2.1Hz,1H),4.26(td,J＝9.2,1.4Hz,1H),4.17-4.05(m,2H),3.81(s,3H),3.71(dddd,J＝19.8,9.5,5.8,2.1Hz,1H),1.29(dd,J＝23.1,6.2Hz,3H).MSm/z254.5(M+H).中间体517:(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(4-甲氧基苄基)唑烷-2-酮将(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(4-甲氧基苄基)唑烷-2-酮(1.98g7.8mmol)的40mLTFA溶液在65℃下加热16h。将反应混合物浓缩除去TFA。快速柱色谱法(EtOAc/CH2Cl2,0-100％)得到0.91g淡棕色固体。TLC(1:2庚烷:EtOAc)Rf＝0.25.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.60(brs,1H),4.72-4.54(m,1H),4.51(td,J＝8.9,0.9Hz,1H),4.32(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),4.02-3.88(m,1H),1.38(dd,J＝24.0,6.3Hz,3H).中间体518:(R)-3-(2,5-二氟嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮步骤1:在氮气气氛、0℃下，向(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)唑烷-2-酮(6.35g,33.9mmol)的DMF(170mL)溶液中历经3分钟分批次加入氢化钠(2.14g,50.9mmol,60％)。然后将反应混合物在0℃下搅拌2hr，同时加入2,4,5-三氟嘧啶(5g,37.3mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌75分钟，然后将混合物升温至RT并在RT下搅拌1hr。将反应混合物通过缓慢地加入饱和的NH4Cl溶液淬灭并将含水混合物用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩在硅胶上。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-50％)得到无色油状物的(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2,5-二氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(6.97g,23.1mmol,68％产率)，其静置时结晶。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(d,J＝6.26Hz,3H)1.18(s,9H)4.25-4.35(m,1H)4.49-4.62(m,2H)4.65-4.73(m,1H)8.45(d,J＝1.57Hz,1H).LCMSm/z246.1(-叔丁基碎片)(M+H)+,Rt0.91min.步骤2:向含有(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2,5-二氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(6.97g,23.1mmol)的圆底烧瓶中加入DCM(23mL)和TFA(23mL)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1hr。然后将挥发物除去并将残留物用饱和的NaHCO3溶液中和。然后将含水混合物用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至无色残留物，(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2,5-二氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(5.08g,20.7mmol,90％产率)，其静置时结晶。LCMSm/z246.1(M+H)+,Rt0.34min.步骤3:向含有冷却至0℃的(R)-3-(2,5-二氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮(4.64g,18.9mmol)的乙腈(63mL)溶液的圆底烧瓶中加入全氟丁磺酰氟(10.2mL,56.8mmol)，然后加入三乙胺三氢氟酸盐(9.2mL,56.8mmol)和三乙胺(23.7mL,170mmol)。将得到的反应混合物在0℃下搅拌4hr。然后将反应混合物用水稀释并将含水混合物用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩在硅胶上。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-100％)得到白色晶状的(R)-3-(2,5-二氟嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮(2.24g,8.97mmol,47％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),5.00-5.25(m,1H),4.75-4.92(m,1H),4.54-4.68(m,2H),1.39(dd,J＝23.1,7.0Hz,3H).LCMSm/z248.0(M+H)+,Rt0.52min.采用与制备中间体247所述的类似的方法制得表27c的中间体。表27c.表27d.表27c列出的各中间体的化学名称、NMR化学位移和LCMS信号.实施例实施例1(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-氯苯基)异唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮向1-(3-(4-氯苯基)异唑-5-基)乙胺(610mg,2.74mmol)和(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(774mg,2.74mmol)的DMSO(5ml)溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2eq,0.96mL,5.48mmol)并在微波、120℃下加热2小时。用EtOAc(50ml)稀释，用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，在真空下浓缩。快速柱色谱法(硅胶,40g)，采用0-25％EtOAc/DCM洗脱，获得500mg的白色固体:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(dd,J＝5.8,1.6Hz,1H),7.80–7.65(m,2H),7.58(dd,J＝5.8,1.6Hz,1H),7.49–7.37(m,2H),6.48–6.35(m,1H),5.66–5.44(m,1H),4.71(dddd,J＝9.8,8.5,4.6,3.0Hz,1H),4.63(ddd,J＝9.4,3.1,2.1Hz,1H),4.50–4.26(m,2H),1.71(s,1H),1.25(s,5H),1.15(s,5H),1.03(dd,J＝22.4,6.4Hz,3H),5.44–5.13(m,1H).HRMS(B)tR＝3.36min；m/z485.1830实施例2(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮向(S)-1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙胺75mg,0.337mmol)和(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2,5-二氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(101mg,0.337mmol)的DMSO(1ml)溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2eq,0.118mL,0.674mmol)并在微波、120℃下加热2小时。用EtOAc(25ml)稀释，用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤，在真空下浓缩。快速柱色谱法(硅胶,40g)，采用0-10％EtOAc/DCM洗脱，获得124mg黄色泡沫:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝2.8Hz,1H),7.61–7.49(m,2H),7.45–7.36(m,2H),7.28(d,J＝6.2Hz,1H),5.65(d,J＝8.9Hz,1H),5.43–5.27(m,1H),4.69(qd,J＝5.6,2.9Hz,1H),4.62–4.35(m,2H),4.23–4.01(m,1H),1.68(d,J＝12.8Hz,2H),1.26–1.16(m,2H),1.12(s,8H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H).HRMS(C)tR＝1.55min；m/z503.1736实施例3向(S)-1-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙胺(150mg,0.488mmol)和(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(138mg,0.488mmol)的DMSO(1ml)溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2eq,170uL,0.975mmol)并在微波、115℃下加热2小时。用EtOAc(25ml)稀释，用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤，在真空下浓缩。快速柱色谱法(硅胶,40g)，采用0-5％EtOAc/DCM洗脱，获得140mg。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30–8.19(m,4H),8.01(dd,J＝8.6,2.1Hz,2H),7.54(d,J＝5.7Hz,2H),7.45(dq,J＝8.4,1.5Hz,2H),4.53(dd,J＝9.3,2.4Hz,2H),4.05(p,J＝6.1Hz,1H),3.51(s,5H),1.80(s,1H),1.22(t,J＝6.5Hz,12H).分析RP-HPLCtR＝2.73min(梯度：在4.4min2至98％B-流速1mL/min.洗脱剂A:水+3.75mMNH4Ac+0.001％甲酸。洗脱剂B:ACN。柱:AcquityCSH1.7μm2.1x50mm-50℃.)HRMSm/z514.1039采用与制备中间体342或实施例3所述的类似的方法制得下面的实施例实施例4:(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-氯-3-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(dd,J＝5.6,2.2Hz,3H),7.96(d,J＝2.0Hz,3H),7.84(dd,J＝8.3,2.1Hz,3H),7.59(dd,J＝5.8,3.0Hz,3H),7.46(d,J＝8.3Hz,3H),5.71–5.42(m,3H),5.32(s,1H),4.75(dtd,J＝10.3,5.2,2.9Hz,3H),1.67–1.60(m,3H),4.64(ddd,J＝9.2,6.2,2.9Hz,3H),4.49–4.31(m,6H),4.14(q,J＝7.1Hz,1H),2.46(s,9H),2.07(s,1H),1.77(dd,J＝6.8,3.2Hz,9H),1.27(d,J＝23.6Hz,29H),1.05(dd,J＝11.3,6.5Hz,9H).HRMS(C)tR＝2.00min；MSm/z500.98实施例5(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J＝5.8,2.4Hz,3H),8.02–7.83(m,6H),7.59(dd,J＝5.8,2.9Hz,3H),7.12(t,J＝8.9Hz,3H),5.72–5.47(m,5H),5.32(s,1H),4.75(dtd,J＝8.7,4.8,2.9Hz,3H),4.64(ddd,J＝9.3,6.2,2.9Hz,3H),4.49–4.28(m,6H),3.52(s,2H),2.36(d,J＝2.0Hz,9H),1.78(s,2H),1.65(s,3H),1.30(s,22H),1.24(d,J＝2.4Hz,6H),1.05(dd,J＝11.3,6.4Hz,10H).HRMS(C)tR＝1.95min；m/z484.2234实施例6(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J＝5.8,1.7Hz,3H),7.74–7.57(m,9H),7.53–7.44(m,3H),5.61(qt,J＝16.2,9.7,8.6Hz,7H),5.32(s,1H),4.75(ddd,J＝8.6,4.6,2.9Hz,3H),4.64(ddd,J＝8.8,5.8,2.9Hz,3H),4.50–4.30(m,6H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(s,9H),2.07(s,2H),1.85–1.73(m,9H),1.62(s,2H),1.36–1.18(m,30H),1.05(dd,J＝10.8,6.5Hz,9H).HRMS(C)tR＝1.61min；m/z516.1888实施例7(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(dd,J＝5.8,3.2Hz,1H),8.11–7.93(m,2H),7.70–7.54(m,2H),5.80–5.40(m,2H),4.75(dtd,J＝8.6,4.3,2.2Hz,1H),1.67–1.60(m,1H),4.64(ddd,J＝9.4,4.2,2.9Hz,1H),4.50–4.30(m,2H),1.77(dd,J＝6.9,3.4Hz,3H),1.27(d,J＝21.9Hz,9H),1.06(dd,J＝9.8,6.5Hz,3H).HRMS(C)tR＝2.05min；m/z570.1605实施例8(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝5.7Hz,3H),8.10(d,J＝1.3Hz,3H),7.84(dd,J＝8.3,1.4Hz,3H),7.71(d,J＝8.3Hz,3H),7.64–7.55(m,3H),7.20(d,J＝3.1Hz,3H),6.55(dd,J＝3.1,0.8Hz,3H),5.64(p,J＝7.2Hz,5H),5.32(s,1H),1.69–1.61(m,4H),4.77(ddd,J＝8.7,4.7,2.9Hz,3H),4.65(td,J＝8.8,8.4,2.9Hz,3H),4.52–4.27(m,6H),3.90(s,9H),3.51(s,2H),1.89–1.75(m,9H),1.28(d,J＝23.5Hz,27H),1.06(dd,J＝10.9,6.4Hz,10H).HRMS(C)tR＝1.77min；m/z505.2437实施例9(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(3-(叔丁基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.64(ddd,J＝9.9,7.1,2.9Hz,1H),4.47–4.30(m,2H),1.06(dd,J＝9.3,6.4Hz,3H),1.85–1.72(m,3H),1.63(s,1H),1.39(s,9H),1.28(d,J＝21.1Hz,9H),4.84–4.71(m,1H),8.25(d,J＝5.7Hz,1H),8.11(q,J＝2.0Hz,1H),7.89(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.66–7.52(m,2H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),5.63(p,J＝7.3Hz,2H),5.39–5.29(m,0H).HRMS(C)tR＝2.02min；m/z508.2798实施例10(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J＝5.7,2.9Hz,1H),8.04(dq,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.95(dt,J＝2.5,1.2Hz,1H),7.67–7.49(m,2H),7.39(ddt,J＝8.2,2.5,1.2Hz,1H),5.62(h,J＝6.7,6.1Hz,2H),4.75(dtd,J＝9.1,4.7,2.9Hz,1H),4.64(ddd,J＝9.3,4.9,2.9Hz,1H),4.49–4.26(m,2H),1.78(dd,J＝6.8,3.6Hz,3H),1.61(s,1H),1.27(d,J＝23.8Hz,9H),1.06(dd,J＝10.0,6.5Hz,3H).HRMS(C)tR＝1.82min；m/z536.1995实施例11(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(dd,J＝5.8,3.3Hz,1H),8.13–7.99(m,2H),7.60(dd,J＝5.8,2.0Hz,1H),5.72–5.56(m,1H),5.48(s,1H),4.85–4.69(m,1H),1.67–1.56(m,1H),4.64(ddd,J＝9.5,4.5,2.9Hz,1H),4.53–4.28(m,2H),1.77(dd,J＝7.0,3.4Hz,3H),1.27(d,J＝22.0Hz,9H),1.06(dd,J＝9.8,6.4Hz,3H).HRMS(C)tR＝1.87min；m/z554.1901实施例12(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-异丙基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J＝5.9,1.9Hz,1H),8.09–7.92(m,2H),7.59(dd,J＝5.7,3.1Hz,1H),7.43–7.32(m,2H),5.60(dt,J＝15.5,7.8Hz,2H),4.75(dtd,J＝8.4,5.0,2.9Hz,1H),4.64(ddd,J＝9.5,7.1,2.9Hz,1H),4.49–4.27(m,2H),2.99(hept,J＝6.9Hz,1H),1.76(dd,J＝7.0,2.8Hz,3H),1.60(dd,J＝6.9,2.8Hz,1H),1.40–1.19(m,15H),1.05(dd,J＝11.0,6.5Hz,3H).HRMS(C)tR＝2.23min；m/z494.2642实施例13(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(1,2-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝5.8Hz,1H),7.91(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.60(d,J＝5.8Hz,1H),7.44(dt,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.33–7.20(m,1H),6.99–6.89(m,1H),5.66(p,J＝7.3Hz,1H),4.77(ddd,J＝8.7,4.7,3.0Hz,1H),1.66–1.60(m,1H),4.66(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),4.53–4.44(m,1H),4.38(q,J＝9.0,8.3Hz,1H),3.75(s,3H),2.51(d,J＝0.9Hz,3H),1.84–1.76(m,3H),1.28(d,J＝26.5Hz,9H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H).HRMS(C)tR＝1.65min；MSm/z519.60实施例14(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮135mg橙红色树脂(静置后固化).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝5.7Hz,1H),7.62–7.46(m,3H),7.45–7.36(m,2H),4.85–4.69(m,1H),4.64(ddd,J＝9.1,5.6,3.0Hz,1H),4.44(qd,J＝6.4,4.6Hz,1H),4.34(dt,J＝15.4,9.0Hz,1H),2.40(d,J＝1.3Hz,3H),1.79–1.60(m,3H),1.34–1.18(m,11H),1.04(dd,J＝14.8,6.5Hz,3H).HRMS(C)tR＝2.00min；m/z499.1986实施例15(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-氯-3-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(dd,J＝5.6,2.2Hz,3H),7.96(d,J＝2.0Hz,3H),7.84(dd,J＝8.3,2.1Hz,3H),7.59(dd,J＝5.8,3.0Hz,3H),7.46(d,J＝8.3Hz,3H),5.71–5.42(m,3H),5.32(s,1H),4.75(dtd,J＝10.3,5.2,2.9Hz,3H),1.67–1.60(m,3H),4.64(ddd,J＝9.2,6.2,2.9Hz,3H),4.49–4.31(m,6H),4.14(q,J＝7.1Hz,1H),2.46(s,9H),2.07(s,1H),1.77(dd,J＝6.8,3.2Hz,9H),1.27(d,J＝23.6Hz,29H),1.05(dd,J＝11.3,6.5Hz,9H).HRMS(C)tR＝2.00min；MSm/z500.98实施例16(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J＝5.8,2.4Hz,3H),8.02–7.83(m,6H),7.59(dd,J＝5.8,2.9Hz,3H),7.12(t,J＝8.9Hz,3H),5.72–5.47(m,5H),5.32(s,1H),4.75(dtd,J＝8.7,4.8,2.9Hz,3H),4.64(ddd,J＝9.3,6.2,2.9Hz,3H),4.49–4.28(m,6H),3.52(s,2H),2.36(d,J＝2.0Hz,9H),1.78(s,2H),1.65(s,3H),1.30(s,22H),1.24(d,J＝2.4Hz,6H),1.05(dd,J＝11.3,6.4Hz,10H).HRMS(C)tR＝1.95min；m/z484.2234实施例17(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J＝5.8,1.7Hz,3H),7.74–7.57(m,9H),7.53–7.44(m,3H),5.61(qt,J＝16.2,9.7,8.6Hz,7H),5.32(s,1H),4.75(ddd,J＝8.6,4.6,2.9Hz,3H),4.64(ddd,J＝8.8,5.8,2.9Hz,3H),4.50–4.30(m,6H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(s,9H),2.07(s,2H),1.85–1.73(m,9H),1.62(s,2H),1.36–1.18(m,30H),1.05(dd,J＝10.8,6.5Hz,9H).HRMS(C)tR＝1.61min；m/z516.1888实施例18(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(dd,J＝5.8,3.2Hz,1H),8.11–7.93(m,2H),7.70–7.54(m,2H),5.80–5.40(m,2H),4.75(dtd,J＝8.6,4.3,2.2Hz,1H),1.67–1.60(m,1H),4.64(ddd,J＝9.4,4.2,2.9Hz,1H),4.50–4.30(m,2H),1.77(dd,J＝6.9,3.4Hz,3H),1.27(d,J＝21.9Hz,9H),1.06(dd,J＝9.8,6.5Hz,3H).HRMS(C)tR＝2.05min；m/z570.1605实施例19(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝5.7Hz,3H),8.10(d,J＝1.3Hz,3H),7.84(dd,J＝8.3,1.4Hz,3H),7.71(d,J＝8.3Hz,3H),7.64–7.55(m,3H),7.20(d,J＝3.1Hz,3H),6.55(dd,J＝3.1,0.8Hz,3H),5.64(p,J＝7.2Hz,5H),5.32(s,1H),1.69–1.61(m,4H),4.77(ddd,J＝8.7,4.7,2.9Hz,3H),4.65(td,J＝8.8,8.4,2.9Hz,3H),4.52–4.27(m,6H),3.90(s,9H),3.51(s,2H),1.89–1.75(m,9H),1.28(d,J＝23.5Hz,27H),1.06(dd,J＝10.9,6.4Hz,10H).HRMS(C)tR＝1.77min；m/z505.2437实施例20(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(3-(叔丁基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.64(ddd,J＝9.9,7.1,2.9Hz,1H),4.47–4.30(m,2H),1.06(dd,J＝9.3,6.4Hz,3H),1.85–1.72(m,3H),1.63(s,1H),1.39(s,9H),1.28(d,J＝21.1Hz,9H),4.84–4.71(m,1H),8.25(d,J＝5.7Hz,1H),8.11(q,J＝2.0Hz,1H),7.89(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.66–7.52(m,2H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),5.63(p,J＝7.3Hz,2H),5.39–5.29(m,0H).HRMS(C)tR＝2.02min；m/z508.2798实施例21(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J＝5.7,2.9Hz,1H),8.04(dq,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.95(dt,J＝2.5,1.2Hz,1H),7.67–7.49(m,2H),7.39(ddt,J＝8.2,2.5,1.2Hz,1H),5.62(h,J＝6.7,6.1Hz,2H),4.75(dtd,J＝9.1,4.7,2.9Hz,1H),4.64(ddd,J＝9.3,4.9,2.9Hz,1H),4.49–4.26(m,2H),1.78(dd,J＝6.8,3.6Hz,3H),1.61(s,1H),1.27(d,J＝23.8Hz,9H),1.06(dd,J＝10.0,6.5Hz,3H).HRMS(C)tR＝1.82min；m/z536.1995实施例22(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(dd,J＝5.8,3.3Hz,1H),8.13–7.99(m,2H),7.60(dd,J＝5.8,2.0Hz,1H),5.72–5.56(m,1H),5.48(s,1H),4.85–4.69(m,1H),1.67–1.56(m,1H),4.64(ddd,J＝9.5,4.5,2.9Hz,1H),4.53–4.28(m,2H),1.77(dd,J＝7.0,3.4Hz,3H),1.27(d,J＝22.0Hz,9H),1.06(dd,J＝9.8,6.4Hz,3H).HRMS(C)tR＝1.87min；m/z554.1901实施例23(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-异丙基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J＝5.9,1.9Hz,1H),8.09–7.92(m,2H),7.59(dd,J＝5.7,3.1Hz,1H),7.43–7.32(m,2H),5.60(dt,J＝15.5,7.8Hz,2H),4.75(dtd,J＝8.4,5.0,2.9Hz,1H),4.64(ddd,J＝9.5,7.1,2.9Hz,1H),4.49–4.27(m,2H),2.99(hept,J＝6.9Hz,1H),1.76(dd,J＝7.0,2.8Hz,3H),1.60(dd,J＝6.9,2.8Hz,1H),1.40–1.19(m,15H),1.05(dd,J＝11.0,6.5Hz,3H).HRMS(C)tR＝2.23min；m/z494.2642实施例24(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(1,2-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝5.8Hz,1H),7.91(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.60(d,J＝5.8Hz,1H),7.44(dt,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.33–7.20(m,1H),6.99–6.89(m,1H),5.66(p,J＝7.3Hz,1H),4.77(ddd,J＝8.7,4.7,3.0Hz,1H),1.66–1.60(m,1H),4.66(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),4.53–4.44(m,1H),4.38(q,J＝9.0,8.3Hz,1H),3.75(s,3H),2.51(d,J＝0.9Hz,3H),1.84–1.76(m,3H),1.28(d,J＝26.5Hz,9H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H).HRMS(C)tR＝1.65min；MSm/z519.60实施例25(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮135mg橙红色树脂(静置后固化).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝5.7Hz,1H),7.62–7.46(m,3H),7.45–7.36(m,2H),4.85–4.69(m,1H),4.64(ddd,J＝9.1,5.6,3.0Hz,1H),4.44(qd,J＝6.4,4.6Hz,1H),4.34(dt,J＝15.4,9.0Hz,1H),2.40(d,J＝1.3Hz,3H),1.79–1.60(m,3H),1.34–1.18(m,11H),1.04(dd,J＝14.8,6.5Hz,3H).HRMS(C)tR＝2.00min；m/z499.1986实施例26(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(4-(4-氯苯基)-5-甲基噻唑-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮200mg(白色固体)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J＝2.9,1.0Hz,1H),7.68–7.52(m,2H),7.47–7.35(m,2H),5.99–5.65(m,1H),5.49–5.20(m,1H),4.67(ddt,J＝21.5,8.9,5.4Hz,1H),4.58–4.40(m,2H),4.22–4.05(m,1H),2.53(d,J＝6.0Hz,3H),1.74(s,1H),1.16(s,5H),1.13–1.05(m,6H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H).HRMS(B)tR＝5.16min；m/z534.1744实施例27(4R)-3-(2-((1-(4-(4-溴苯基)噻唑-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)唑烷-2-酮210mg(白色固体)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J＝2.9,1.9Hz,1H),7.87–7.71(m,2H),7.62–7.50(m,2H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.85(d,J＝15.8Hz,1H),5.58–5.36(m,1H),4.81–4.57(m,1H),4.57–4.39(m,2H),4.23–4.00(m,1H),2.07(s,2H),1.77(s,1H),1.16(s,5H),1.11(d,J＝6.4Hz,2H),1.06(s,5H),0.98(d,J＝6.4Hz,2H).HRMS(B)tR＝5.15min；m/z566.1079(M+H).实施例28(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((S)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮将(R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(34mg,0.058mmol)溶解在DCM(1mL)中，加入TFA(1mL)。将反应溶液在室温下搅拌2小时，并通过旋转蒸发浓缩。将得到的残留物溶解在DCM(2mL)和水2mL)中并用NH4OH调节pH为～9。将DCM层分离并通过旋转蒸发浓缩，获得28mg的标题产物，为黄色油状物(具有相同MS的两个峰的比例:96/4％，LC-MS).(400MHz,CD2Cl2)δ8.22(d,J＝2.27Hz,1H),7.31(d,J＝8.85Hz,1H),6.88–6.79(m,2H),5.12(brs,1H),4.61–4.50(m,2H),4.46–4.37(m,1H),4.26–4.15(m,1H),3.93(brs,1H),3.77–3.68(m,2H),3.20(brs,1H),2.79–2.67(m,2H),1.96–1.78(m,2H),1.70–1.58(m,1H),1.55–1.28(m,2H),1.23(d,J＝6.63Hz,3H),1.19(d,J＝7.19Hz,3H),HRMS(C)tR＝4.47min；MSm/z548.1689(M+H)+实施例29(R)-3-(5-氟-2-(((S)-1-(1-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮将混浊的(R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(5-氟-2-(((S)-1-(哌啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(21mg,0.051mmol)、4-溴-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶(14mg,0.051mmol)、Pd(OAc)2(1mg,5umol)、BINAP(3mg,5umol)和Cs2CO3(25mg,0.077mmol)的6mL甲苯溶液在90℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。将硅藻土饼用5mLEtOAc冲洗。将滤液倾入5mL水中。将有机层分离，并将水层进一步用EtOAc(5mL)萃取。将有机萃取物合并并通过旋转蒸发浓缩。将得到的粗品溶解在DCM(1mL)中，加入TFA(1mL)。将反应溶液在室温下搅拌2小时并通过旋转蒸发浓缩。将得到残留物溶解在DCM(2mL)和水(2mL)中并用NH4OH调节pH至～9。将DCM层分离并通过旋转蒸发浓缩。将粗品溶解在MeOH(1mL)和DMSO(1mL)的混合物中并通过反相HPLC纯化。将所选的流分合并并通过旋转蒸发浓缩，获得标题产物，为无色油状物(5mg)(具有相同MS的两个峰的比例:93/7％，LC-MS).(400MHz,CD2Cl2)δ8.16–8.08(m,2H),6.79–6.75(m,1H),6.57–6.52(m,1H),4.97–4.86(m,1H),4.47–4.39(m,2H),4.33–4.25(m,1H),4.11–4.02(m,1H),3.89–3.75(m,3H),2.97(brs,1H),2.80–2.67(m,2H),1.84–1.67(m,2H),1.67–1.55(m,1H),1.48(s,6H),1.38–1.15(m,2H),1.11(d,J＝5.91Hz,3H),1.07(d,J＝5.91Hz,3H),HRMS(C)tR＝3.59min；MSm/z541.2557(M+H)+实施例30、31、32和333-(2-(((S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)唑烷-2-酮向(S)-1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙胺72mg,0.322mmol)和3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)唑烷-2-酮(90mg,0.322mmol)的DMSO(1ml)溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2eq,0.113mL,0.645mmol)并在微波、120℃下加热2小时。用EtOAc(25ml)稀释，用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤，在真空下浓缩。快速柱(硅胶,40g,50μ)，采用0-5％EtOAc/DCM洗脱，然后通过快速柱(硅胶,80g,15μ)，采用0-5％EtOAc/庚烷洗脱，分离2个主峰，其进一步通过手性SFC色谱法在ID柱(75g/min,120bar,21x250mm)上采用35％IPA/CO2(v/v)洗脱来分离，得到：实施例30,峰1:10mg(白色泡沫):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝5.8Hz,1H),8.09–7.95(m,2H),7.58(d,J＝5.7Hz,1H),7.54–7.41(m,2H),5.83(s,1H),5.28(s,1H),4.72(s,1H),4.54(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H),4.37(d,J＝9.5Hz,1H),3.44–3.15(m,1H),1.78(d,J＝7.0Hz,3H),1.63(s,1H),1.32(d,J＝7.3Hz,3H),1.23(d,J＝6.1Hz,3H).HRMSm/z482.1081,RT＝2.90min.手性RT＝2.15min实施例31,峰2:38mg(白色泡沫):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝5.7Hz,1H),8.09–7.93(m,2H),7.58(d,J＝5.7Hz,1H),7.53–7.41(m,2H),5.84(s,1H),5.33(s,1H),4.72(s,1H),4.55(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),4.35(t,J＝8.8Hz,1H),3.39–3.17(m,1H),1.78(d,J＝7.0Hz,3H),1.62(d,J＝6.9Hz,1H),1.32(d,J＝7.3Hz,3H),1.23(d,J＝6.2Hz,1H).HRMSm/z482.1081,RT＝2.89min.手性RT＝2.43min实施例32,峰3:45mg(白色泡沫)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝5.8Hz,1H),8.09–7.91(m,2H),7.59(d,J＝5.7Hz,1H),7.52–7.38(m,2H),6.22(s,1H),5.38(d,J＝48.6Hz,1H),4.86(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),1.83–1.75(m,3H),4.56(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),4.43(t,J＝9.2Hz,1H),3.50(s,1H),2.97(d,J＝46.0Hz,1H),1.23(d,J＝6.2Hz,1H),1.12(d,J＝7.6Hz,3H).HRMSm/z482.1081,RT＝2.86min.手性RT＝2.55min实施例33,峰4:12mg(白色泡沫)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝5.8Hz,1H),8.11–7.92(m,2H),7.60(d,J＝5.6Hz,1H),7.53–7.40(m,2H),5.77(s,1H),5.45(s,1H),4.96–4.77(m,1H),4.57(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),4.44(t,J＝9.1Hz,1H),2.94(s,1H),1.79(d,J＝7.1Hz,3H),1.63(d,J＝7.1Hz,1H),1.23(d,J＝6.1Hz,2H),1.20–1.08(m,3H).HRMSm/z482.1081,RT＝2.86min.手性RT＝2.66min实施例343-(5-氟-2-(((S)-1-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)唑烷-2-酮向(S)-(4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)甲醇(62.6mg,0.37mmol)和3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)唑烷-2-酮(110mg,0.37mmol)的DMSO(1ml)溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2eq,0.129mL,0.74mmol)并在微波、120℃下加热2小时。用EtOAc(25ml)稀释，用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤，在真空下浓缩。快速柱(硅胶,40g,50μ)，采用5-50％EtOAc/DCM洗脱，获得155mg(白色泡沫):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),7.40(td,J＝7.8,5.2Hz,1H),7.12(ddd,J＝7.8,4.6,1.6Hz,1H),7.03(ddd,J＝10.9,6.3,1.7Hz,1H),5.52(d,J＝22.7Hz,1H),4.90(p,J＝7.0Hz,1H),4.75(d,J＝9.6Hz,3H),4.59(dt,J＝15.7,9.1Hz,1H),4.41(ddd,J＝12.4,9.1,6.2Hz,1H),1.89(d,J＝18.6Hz,1H),1.16(d,J＝7.2Hz,1H),1.04–0.74(m,2H).HRMSm/z446.1377,RT＝2.03min.实施例35将(R)-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮(18.6mg,0.082mmol)和1-(5-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-基)乙胺(22mg,0.082mmol)的DMSO(2mL)溶液在100℃下加热2h。将反应混合物倾入水(20mL)中，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱法((25％MeOH的EtOAc溶液)/庚烷10-100％)得到(4R)-3-(2-(1-(5-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮(12mg,约1:1的非对映体的混合物)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,4H),8.15(d,J＝5.7Hz,2H),7.51(ddd,J＝8.1,2.8,1.6Hz,2H),7.40–7.11(m,6H),6.07–5.96(m,2H),5.32(t,J＝7.4Hz,1H),5.09(s,1H),4.81(s,1H),4.68(s,1H),4.43(dd,J＝7.3,4.8Hz,2H),4.33(dd,J＝9.4,8.3Hz,1H),4.18(d,J＝9.0Hz,2H),3.62(s,1H),3.23(s,1H),1.62-1.58(m,6H),1.07–0.97(m,3H),0.87–0.77(m,3H).HRMSm/z475.1039和475.1042(M+H)+.实施例36(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-(((S)-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮将冷却至0℃的(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(68mg,0.18mmol)的3ml的DCM溶液用1ml的TFA处理，将其在相同温度下搅拌4小时，除去溶剂，得到为TFA盐形式的产物，将其溶解在2ml的MeOH中，通过PL-HCO3MPSPE(0.9mmol)柱除去TFA，除去溶剂得到纯的产物(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-(((S)-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮，为白色固体(52mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝5.8Hz,1H),7.43(d,J＝5.8Hz,1H),7.40–7.31(m,4H),7.31–7.24(m,1H),5.84(s,1H),4.94(s,1H),4.58(q,J＝4.9,3.2Hz,1H),4.40(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),4.31(t,J＝8.9Hz,1H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H),0.98–0.74(m,3H).HRMSm/z329.1619(M+H)+,RT＝2.23min.实施例37和38将(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(97mg,0.17mmol)用90％TFA/水处理2小时。在真空下浓缩并通过MP-碳酸酯树脂柱(2.0g,0.55mmol/g来中和，采用MeOH/DCM/MeOH洗脱，获得58mg的(R)-3-(2-(((R)-1-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-(1-羟基乙基)唑烷-2-酮，为蜡状类白色泡沫。通过手性SFC色谱法在AD-H柱(75g/min,120bar,21x250mm)上采用25％IPA/CO2(v/v)洗脱来分离非对映体，得到(R)-3-(2-(((R)-1-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮和(R)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮实施例37峰1:23mg(类白色泡沫).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.32–8.17(m,4H),8.01(dd,J＝8.6,2.1Hz,2H),7.54(d,J＝5.7Hz,2H),7.45(dq,J＝8.4,1.5Hz,2H),6.16(s,2H),5.32(s,3H),4.82–4.60(m,2H),4.53(dd,J＝9.3,2.4Hz,2H),4.43(s,2H),4.29(q,J＝8.9Hz,2H),4.05(p,J＝6.1Hz,1H),3.51(s,5H),1.80(s,1H),1.22(t,J＝6.5Hz,12H).HRMS(B)tR＝2.75min.MSm/z514.0979手性RT＝2.10min实施例38峰2:58mg(类白色泡沫).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(dd,J＝12.4,3.9Hz,8H),8.01(dd,J＝8.5,2.1Hz,4H),7.71–7.36(m,8H),6.29(s,4H),5.37(d,J＝37.2Hz,5H),4.86(ddd,J＝7.7,4.9,2.4Hz,4H),4.55(dd,J＝9.5,2.6Hz,4H),4.41(t,J＝8.9Hz,4H),4.19–3.77(m,5H),3.51(s,3H),1.83(s,1H),1.23(d,J＝6.1Hz,4H),1.12–0.95(m,12H).HRMS(B)tR＝2.73min.MSm/z514.0979手性RT＝3.70min通过与制备实施例35、36或37/38所述那些类似的方法制得表28a的化合物表28a表28b.表28a列出的各化合物的化学名称、NMR化学位移和LCMS信号。采用与制备实施例35、36或37/38所述那些类似的方法制得表29a的化合物表29a表29b.表29a列出的化合物的化学名称、NMR化学位移、手性分离条件和LCMS信号。实施例202和203(4R)-3-(2-((1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮将(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(124mg,0.246mmol)用90％TFA/水处理2小时。在真空下浓缩并通过MP-碳酸酯树脂(2.0g,0.55mmol/g用MeOH/DCM/MeOH洗脱中和，获得非对映体的混合物。通过手性SFC色谱法在ID柱(75g/min,120bar,21x250mm)上用45％IPA/CO2(v/v)洗脱，得到(R)-3-(2-(((R)-1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮和(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮。202:峰1:15mg(淡橙色泡沫):(CDCl3)δ8.22(d,J＝3.2Hz,1H),7.63–7.50(m,2H),7.45–7.38(m,2H),7.28(s,1H),5.65(d,J＝7.0Hz,1H),5.16(s,1H),4.80–4.25(m,3H),3.51(s,1H),1.71(d,J＝7.0Hz,3H),1.38–1.15(m,4H).HRMS(B)m/z447.1110.RT＝2.20min.203:峰2:87mg(淡橙色泡沫):(CDCl3)δ8.24(d,J＝2.9Hz,1H),7.59–7.49(m,2H),7.46–7.37(m,2H),7.24–7.18(m,1H),5.66(d,J＝8.1Hz,1H),5.32(dd,J＝8.3,6.6Hz,1H),4.79(s,1H),4.56(t,J＝8.9Hz,1H),4.39(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),4.04(td,J＝11.0,9.7,4.8Hz,1H),3.51(s,1H),1.70(s,1H),1.23(d,J＝6.2Hz,2H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H).HRMS(B)m/z447.1110.RT＝2.20min.实施例204和205(4R)-3-(2-((1-(3-(4-氯苯基)异唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮将(4R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-((1-(3-(4-氯苯基)异唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(3.50g,2.88mmol)用90％TFA/水处理2小时。在真空下浓缩并经穿过MP-碳酸酯树脂柱(6.0g,0.55mmol/g用MeOH/DCM/MeOH洗脱来中和，获得非对映体的混合物。通过手性SFC色谱法在OJ-H柱(75g/min,120bar,21x250mm)上用30％IPA+10mMNH4OH/CO2(v/v)洗脱，得到(R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-氯苯基)异唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮和(R)-3-(2-(((R)-1-(3-(4-氯苯基)异唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮。204:峰1:1.40g(白色粉末晶体):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝5.8Hz,1H),7.76–7.63(m,2H),7.54(d,J＝5.7Hz,1H),7.50–7.37(m,2H),6.46(s,1H),5.90–5.55(m,1H),5.27–5.04(m,1H),4.93–4.79(m,1H),4.56(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),4.40(dd,J＝9.4,8.4Hz,1H),3.51(s,2H),3.25(d,J＝68.4Hz,1H),1.98–1.55(m,2H),0.91(s,3H).HRMS(B)m/z429.1204.RT＝2.45min.205:峰2:1.35g(类白色泡沫):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝6.0Hz,1H),7.79–7.64(m,2H),7.54(d,J＝5.8Hz,1H),7.49–7.37(m,2H),6.47(s,1H),5.77(s,1H),1.80–1.61(m,4H),5.16(s,1H),4.71–4.45(m,2H),4.46–4.22(m,2H),3.51(s,2H),2.87(s,1H),1.20(d,J＝6.5Hz,4H).HRMS(B)m/z429.1204.RT＝2.45min.实施例206(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮将(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(360mg,0.741mg)用90％TFA/水处理2小时。在真空下浓缩并经穿过MP-碳酸酯树脂柱(2.0g,0.55mmol/g用MeOH/DCM/MeOH洗脱来中和，获得预期的产物(120mg,淡黄色泡沫)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝6.0Hz,1H),7.64–7.49(m,3H),7.49–7.35(m,2H),7.29(s,1H),5.33(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H),5.04–4.81(m,1H),1.80–1.69(m,3H),4.71–4.53(m,1H),4.45(dd,J＝9.4,8.1Hz,1H),4.28–3.97(m,1H),3.51(s,3H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H).HRMS(B)m/z429.1204.RT＝2.22min.实施例207:(R)-3-(6-氯-2-((S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮将三氟乙酸(2mL)加入到(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(6-氯-2-((S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(25.0mg,0.039mmol)的DCM(2mL)溶液中并将溶液在室温下搅拌1h。然后将反应混合物浓缩并通过反相HPLC纯化，获得(R)-3-(6-氯-2-((S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮的三氟乙酸盐(10.0mg,白色固体)，44％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),5.30(brm,1H),4.80–4.77(m,1H),4.55–4.52(m,1H),4.41–4.36(m,1H),3.77–3.62(brm,1H),1.78(d,J＝7.1Hz,3H),0.95(brm,3H)；HRMSm/z465.0847(M+H)+；Rt-2.25min.采用与制备实施例35、36、37/38或207所述那些类似的方法制得表30a的化合物表30a.表30b.表30a列出的各化合物的化学名称、NMR化学位移和LCMS信号。实施例334(R)-3-(5-氟-2-(((S)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮向(R)-3-(2-(((S)-1-(5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮(20mg,0.042mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd(OH)2(10mg,0.014mmol)。将反应用N2和H2各自净化三次。将氢气球用于反应。将反应混合物搅拌1个小时并浓缩。将残留物直接用于HPLC分离得到产物(15mg)，为三氟乙酸盐。1HNMR(CD3OD)δppm8.21(d,J＝3.1Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.28(m,2H),4.88-5.00(m,1H),4.59(br.s.,1H),4.42-4.55(m,2H),3.89(br.s.,1H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H),0.81(br.s.,3H).HRMS(B)m/z446.1448(M+H)+,RT＝1.90min.实施例335(R)-3-(2-((S)-1-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮在氩气气氛下，在密闭管中，将(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(40mg,0.126mmol)、(S)-1-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙胺(36.9mg,0.164mmol)和Huenig’s碱(0.11mL,0.629mmol)的DMSO(0.25mL)混合物在～120℃下加热～16hr。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯和水稀释。将水层用乙酸乙酯(2x)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物溶解在DCM(0.8mL)中并冷却至0℃。向混合物中加入三氟乙酸(0.3mL)，除去冰-浴并将混合物在室温下搅拌～1hr。将混合物用甲醇(2mL)稀释并在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO/水(～9/1)中，通过注射器式滤器过滤并通过反相HPLC纯化。将所选的流分合并并冻干，得到为其三氟乙酸盐的(R)-3-(2-((S)-1-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮(19mg)，为白色固体。1HNMR(400Mhz,CD3OD)δppm9.77(d,J＝2.7Hz,1H),9.06(t,J＝7.8Hz,1H),8.80-8.87(m,2H),8.12-8.44(m,1H),6.82(q,J＝6.7Hz,1H),6.12-6.21(m,1H),5.99-6.11(m,2H),5.30-5.52(m,1H),3.09(d,J＝7.0Hz,3H),2.14-2.51(m,3H).HRMSm/z415.1390(M+H)+；Rt-1.84min.采用与制备实施例335所述的类似的方法制得下列实施例实施例336(R)-3-(2-(((S)-1-(4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮1HNMR(400Mhz,CCl3D)δppm8.19(d,J＝2.7Hz,1H),7.33-7.44(m,1H),7.18-7.30(m,2H),5.49(m,J＝5.9Hz,1H),5.19(m,J＝6.7,6.7Hz,1H),4.41-4.52(m,2H),4.34(m,J＝7.2,3.7Hz,1H),1.90(t,J＝18.2Hz,3H),1.51-1.60(m,3H),0.80-1.00(m,3H).HRMSm/z429.1553(M+H)+；Rt-1.98min.实施例337(R)-3-(6-氯-2-(((S)-1-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮在氩气气氛下，在密闭管中，将(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(55mg,0.165mmol)、(S)-1-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙胺盐酸盐(35mg,0.155mmol)和Huenig’s碱(0.072mL,0.411mmol)的DMSO(0.6mL)混合物在～85℃下加热～3hr。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯和水稀释。将水层用乙酸乙酯(2x)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物溶解在DCM(0.8mL)中并冷却至0℃。向混合物中加入三氟乙酸(0.4mL)，除去冰-浴并将混合物在室温下搅拌～1hr。将混合物用甲醇(2mL)稀释并在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO/水(～9/1)中，通过注射器式滤器过滤并通过反相HPLC纯化。将所选的流分合并并冻干，得到为其三氟乙酸盐的(R)-3-(6-氯-2-(((S)-1-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮(8.2mg)，为白色固体。1HNMR(400Mhz,CD3OD)δppm7.50(m,J＝7.60,7.6Hz,1H),7.25-7.38(m,3H),6.76(t,J＝1.0Hz,1H),5.31-5.43(m,1H),4.72-4.81(m,1H),4.52(m,J＝7.0Hz,1H),4.34-4.44(m,1H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H),0.54-0.75(m,CH3).HRMSm/z431.1097(M+H)+；Rt-2.21min.采用与制备实施例337所述的类似的方法制得下列实施例实施例338(R)-3-(6-氯-2-(((S)-1-(4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮1HNMR(400Mhz,CD3OD)δppm7.45(m,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.21-7.36(m,3H),5.34(m,J＝7.0Hz,1H),4.71-4.79(m,1H),4.45-4.55(m,1H),4.32-4.41(m,1H),1.89(t,J＝18.2Hz,3H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),0.55-0.71(m,CH3).HRMSm/z445.1257(M+H)+；Rt-2.32min.实施例339(R)-3-(6-氯-2-(((S)-1-(5-苯基噻吩-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮将(R)-3-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮(0.040g,0.144mmol)、(S)-1-(5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基)乙胺盐酸盐(0.083g,0.346mmol,2.4当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.075mL,0.432mmol,3.0当量)的DMSO(0.72mL)溶液在100℃下加热1h。通过反相HPLC纯化分离区域异构体产物，以8％产率得到(R)-3-(6-氯-2-(((S)-1-(5-苯基噻吩-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮(7.0mg,白色固体)的三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.56–7.52(m,2H),7.40–7.34(m,2H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.15(d,J＝3.6hz,1H),6.93(brs,1H),5.21(m,1H),4.78–4.68(m,1H),4.50–4.31(m,2H),3.85(m,1H),1.69(d,J＝6.9Hz,3H),0.93(brs,3H)；HRMSm/z445.1109(M+H)+；Rt-2.49min.采用与制备实施例339所述的类似的方法制得下列实施例实施例340(R)-3-(6-氯-2-(((S)-1-(5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.84(d,J＝5.0Hz,1H),8.05(t,J＝7.8Hz,1H),7.77–7.70(m,2H),7.60(s,1H),7.47(t,J＝6.5Hz,1H),7.13(d,J＝3.9Hz,1H),5.19(m,1H),4.87(m,1H),4.62(m,1H),4.37(t,J＝9.0Hz,1H),3.61(m,1H),1.70(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(brs,3H).HRMSm/z446.1054(M+H)+；Rt-2.04实施例341(1:1TFA:DCM)将(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-((S)-1-(3-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(56.5mg,0.12mmol)的DCM(0.6ml)溶液在室温下用TFA(0.6ml)处理。将得到的溶液放置2小时，然后浓缩。将粗物质通过反相HPLC纯化。合并产物流分并冻干获得(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-((S)-1-(3-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(15.2mg,0.036mmol,30％产率)，为TFA盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.65(br.s.,3H)1.41(d,J＝6.99Hz,3H)1.84-1.94(m,1H)2.10-2.22(m,1H)3.67-3.89(m,4H)4.33-4.47(m,2H)4.70-4.77(m,1H)4.96(dd,J＝6.06,4.60Hz,1H)5.01-5.11(m,1H)6.73(dd,J＝8.07,2.05Hz,1H)6.89-6.97(m,2H)7.19(t,J＝7.85Hz,1H)7.24(d,J＝6.06Hz,1H)8.14(br.s.,1H).LCMSm/z415.3(M+H)+,Rt0.55min.HRMS(A)m/z415.1981(M+H)+,Rt1.33min.采用与制备实施例341所述那些类似的方法制得表31a的化合物。表31a.表31b.表31a列出的各化合物的化学名称、NMR化学位移和LCMS信号。实施例356(1:3TFA:DCM)将(R)-4-((R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(2-((S)-1-(3-苯氧基苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(70.1mg,0.147mmol)的DCM(1.1ml)溶液在室温下用TFA(368ul)处理。将得到的溶液放置30min，然后浓缩。将粗物质通过反相HPLC纯化。合并产物流分并冻干获得(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-((S)-1-(3-苯氧基苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(41.3mg,0.097mmol,66％产率)，为TFA盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.64(br.s.,3H)1.42(d,J＝6.90Hz,3H)3.70(br.s.,1H)4.32-4.48(m,3H)4.67-4.75(m,1H)5.08(br.s.,1H)6.78(d,J＝7.87Hz,1H)6.91(d,J＝7.87Hz,2H)7.00-7.18(m,3H)7.22-7.37(m,4H)8.14(br.s.,1H).LCMSm/z421.3(M+H)+,Rt0.72min.HRMS(A)m/z421.1873(M+H)+,Rt1.84min.采用与制备实施例356所述那些类似的方法制得表32a的化合物表32a.表32b.表32a列出的各化合物的化学名称、NMR化学位移和LCMS信号。实施例373:(R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-甲氧基乙基)唑烷-2-酮向有搅拌棒的微波管中加入(R)-3-(2-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-甲氧基乙基)唑烷-2-酮(28mg,0.12mmol)和DMSO(1mL)。向该反应混合物中加入(S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙胺(48mg,0.17mmol)和DIEA(61ul,0.35mmol)。将管封盖并将反应混合物在预热的砂浴中在80℃下加热18hr。将反应混合物通过反相HPLC纯化。合并产物流分，冷冻并冻干获得(R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-甲氧基乙基)唑烷-2-酮的TFA盐(28mg,0.04mmol,38％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(d,J＝6.65Hz,3H)1.82(d,J＝7.04Hz,3H)3.24(s,3H)3.72-3.86(m,1H)4.36-4.47(m,1H)4.60(dd,J＝9.39,2.35Hz,1H)4.92-5.01(m,1H)5.48(t,J＝7.04Hz,1H)7.43(d,J＝8.61Hz,2H)7.72(s,1H)7.77-7.85(m,4H)8.02(d,J＝7.04Hz,1H)10.95(d,J＝6.65Hz,1H).).LCMSm/z460.2(M+H)+,Rt0.82min.HRMS(B)m/z460.1213(M+H)+,Rt2.28min.采用与制备实施例373所述那些类似的方法制得表33a的化合物。表33a.*实施例374和375以游离形式获得表33b.表33a列出的各化合物的化学名称、NMR化学位移和LCMS信号。实施例380:(S)-4-((R)-1-氨基乙基)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮步骤1向有搅拌棒的微波管中加入(R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(147mg,0.49mmol)和DMSO(4mL)。向该反应混合物中加入(S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙胺HCl(148mg,0.54mmol)和DIEA(0.26mL,1.47mmol)。将管加盖并将反应混合物在预热的砂浴中在110℃下加热42hr。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩在硅胶上。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷0-100％)得到(R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(82mg,0.16mmol,33％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.82(br.s.,9H)0.90-0.98(m,3H)1.71(d,J＝6.90Hz,3H)4.13(q,J＝7.16Hz,1H)4.21-4.32(m,1H)4.42-4.51(m,1H)4.56(dd,J＝8.31,2.79Hz,1H)5.39(br.s.,1H)7.34-7.45(m,2H)7.57(d,J＝5.77Hz,1H)7.64(s,1H)7.76-7.86(m,2H)8.22(d,J＝5.82Hz,1H).LCMSm/z502.3(M+H)+,Rt0.92min.步骤2向含有搅拌棒和(R)-4-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(82mg,0.16mmol)的圆底烧瓶中加入DCM(1mL)，然后加入TFA(1mL)。将得到的反应混合物在RT下搅拌30min。然后将挥发物除去并将残留物通过加入饱和NaHCO3溶液中和。然后将含水混合物用DCM萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到棕色泡沫状物(R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮(61mg,0.14mmol,84％产率)其不需要进一步纯化即使用。LCMSm/z446.2(M+H)+,Rt0.71min.步骤3在氮气下，向有搅拌棒的圆底烧瓶中加入(R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮(19mg,0.04mmol)，然后加入DCM(1mL)。将混合物在冰/水浴下冷却至0℃。向该冷溶液中加入DIEA(0.03mL,0.17mmol)，然后加入甲烷磺酰氯(10μL,0.13mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1hr。然后将反应混合物用水淬灭并用DCM稀释。分配相并将水相用DCM萃取。将有机层合并并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得橙色的残留物甲磺酸(S)-1-((R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氧代唑烷-4-基)乙基酯(21mg,0.04mmol,94％产率)。LCMSm/z524.2(M+H)+,Rt0.75min.步骤4向含有甲磺酸(S)-1-((R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氧代唑烷-4-基)乙基酯(21mg,0.04mmol)的DMF(1mL)的微波小瓶中加入叠氮化钠(13mg,0.20mmol)。将得到的反应混合物在砂浴中加热至50℃持续1hr然后在80℃下加热42hr。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩为黄色的残留物(S)-4-((R)-1-叠氮基乙基)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(14mg,0.030mmol,74.2％产率)。LCMSm/z471.2(M+H)+,Rt0.92min.步骤5向含有(S)-4-((R)-1-叠氮基乙基)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(14mg,0.03mmol)和搅拌棒的圆底烧瓶中加入THF(1mL)和三甲基膦(0.06mL,0.06mmol,1.0M的THF)。将得到的反应混合物在RT下搅拌2hr。第二次加入三甲基膦(0.06mL,0.06mmol)并将混合物在RT下搅拌1.5hr。通过加入饱和NH4Cl溶液和EtOAc来淬灭反应。将相分配并将水相用EtOAc萃取。将有机相合并并且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到黄色残留物。将残留物溶解在DMSO中并通过反相HPLC纯化。合并产物流分，冷冻并冻干获得(S)-4-((R)-1-氨基乙基)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(2.6mg,4.60μmol,15％产率)，为TFA盐。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ1.26-1.44(m,3H)1.68(d,J＝6.65Hz,3H)3.83(quin,J＝6.26Hz,1H)4.43-4.53(m,1H)7.46(d,J＝8.61Hz,2H)7.76(s,1H)7.89(d,J＝8.61Hz,2H)8.20(br.s.,1H).LCMSm/z445.2(M+H)+,Rt0.65min.HRMS(B)m/z445.1211(M+H)+,Rt1.58min.采用与制备实施例380所述那些类似的方法制得表34a的化合物表34a.表34b.表34a列出的各化合物的化学名称、NMR化学位移和LCMS信号。实施例384:(S)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-(甲基氨基)乙基)唑烷-2-酮向含有甲磺酸(S)-1-((R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氧代唑烷-4-基)乙基酯(20mg,0.04mmol)的DMF(1mL)的微波小瓶加入甲胺(30mg,0.38mmol,40％wt在H2O中)。将得到的反应混合物在80℃下搅拌18hr，同时第二次加入甲胺(0.1mL，40％wt在H2O中)。将反应混合物在80℃下搅拌18hr。然后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并并且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残留物溶解在DMSO中并通过反相HPLC纯化。合并产物流分，冷冻并冻干获得(S)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-(甲基氨基)乙基)唑烷-2-酮的TFA盐(3.4mg,5.87μmol,15％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(d,J＝5.87Hz,3H)1.78(d,J＝7.04Hz,3H)2.70(s,3H)4.02(br.s.,1H)4.14(br.s.,2H)5.33(br.s.,1H)5.73(d,J＝6.26Hz,1H)6.23(d,J＝5.48Hz,1H)7.41(d,J＝8.61Hz,2H)7.78(s,1H)7.83(d,J＝8.22Hz,2H)8.05(d,J＝5.48Hz,1H).LCMSm/z459.2(M+H)+,Rt0.73min.HRMS(B)m/z459.1373(M+H)+,Rt1.68min.实施例385:(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-氟乙基)唑烷-2-酮向有搅拌棒的微波管中加入(R)-4-((R)-1-氟乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(20mg,0.09mmol)和DMSO(1mL)。向该反应混合物中加入(S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺(34mg,0.13mmol)和DIEA(46uL,0.26mmol)。然后将管封盖并在预热的砂浴中在80℃下加热2hr。然后将反应混合物通过反相HPLC纯化。合并产物流分，冷冻并冻干获得(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-氟乙基)唑烷-2-酮的TFA盐(4.2mg,7.63μmol,8.74％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.21(dd,J＝24.26,6.26Hz,3H)1.74(d,J＝6.65Hz,3H)4.52-4.58(m,2H)4.79-5.06(m,1H)5.29(br.s.,1H)5.65(t,J＝6.85Hz,1H)7.41(d,J＝8.61Hz,2H)7.52(s,1H)7.57(d,J＝9.00Hz,2H)7.82(d,J＝6.65Hz,1H)7.98(d,J＝7.04Hz,1H)8.48(s,1H)10.97(d,J＝6.65Hz,1H).).LCMSm/z431.1(M+H)+,Rt0.61min.HRMS(B)m/z431.1392(M+H)+,Rt1.54min.采用与制备实施例385所述那些类似的方法制得表35a的化合物。表35a.表35b.表35a列出的各化合物的化学名称、NMR化学位移和LCMS信号。实施例403:(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-(((S)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮将(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(10mg,0.044mmol)、(S)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)乙胺(19mg,0.065mmol,1.5当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.031mL,0.175mmol,4当量)的DMSO(0.5mL)溶液在90℃下加热3小时。然后将反应冷却至室温。通过反相HPLC纯化以55％产率得到(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-(((S)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮的三氟乙酸盐(14mg,白色固体)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(d,J＝7.1Hz,1H),9.06(d,J＝2.3Hz,1H),8.15(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.93-8.04(m,2H),7.81(dd,J＝7.7,6.3Hz,2H),6.61(d,J＝2.6Hz,1H),5.28(quin,J＝7.1Hz,1H),4.96-5.17(m,1H),4.68-4.81(m,1H),4.62(dd,J＝9.1,3.2Hz,1H),4.45-4.54(m,1H),1.72(d,J＝7.1Hz,3H),1.14-1.29(m,3H)；HRMSm/z466.1625(M+H)+；Rt-1.83min.采用与制备实施例403所述那些类似的方法制得表36a的化合物。表36a.表36b.表36a列出的各化合物的化学名称、NMR化学位移和LCMS信号。实施例407(R)-4-((S)-1-羟基乙基)-3-(2-(((S)-1-(1-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮采用与制备实施例28所述的类似的方法制得实施例407。通过反相HPLC纯化产物。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.23(d,J＝4.18Hz,1H),8.19(d,J＝4.88Hz,1H),7.37(d,J＝4.88Hz,1H),6.68(br,s,1H),6.68–6.63(m,1H),5.03(br,s,1H),4.80(br,s,1H),4.50–4.36(m,3H),4.09–3.91(m,3H),2.90–2.79(m,2H),1.99–1.79(m,2H),1.78–1.65(m,2H),1.59(s,6H),1.52–1.32(m,2H),1.23(d,J＝6.97Hz,3H),1.18(d,J＝6.27Hz,3H),HRMS(C)tR＝3.62min；MSm/z523.2649(M+H)+实施例408(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮采用与制备实施例28所述的类似的方法制得实施例408。通过使用PL-HCO3MPSPE柱，用MeOH洗脱，将产物的TFA盐形式转化为游离碱形式。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.07(d,J＝5.33Hz,1H),7.25(d,J＝4.33Hz,1H),7.19(d,J＝9.48Hz,1H),6.76–6.68(m,2H),4.98(br,s,1H),4.69(br,s,1H),4.39–4.25(m,3H),3.90(br,s,1H),3.65–3.56(m,2H),2.68–2.56(m,2H),1.86–1.15(m,6H),1.12(d,J＝6.52Hz,3H),1.07(d,J＝4.74Hz,3H),HRMS(C)tR＝4.44min；MSm/z530.1782(M+H)+实施例409(S)-3-(2-(((S)-1-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮在氩气气氛下，将(S)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮(40mg,0.135mmol)、(S)-1-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙胺盐酸盐(61.1mg,0.271mmol)、Huenig’s碱(0.095mL,0.541mmol)的DMSO(0.7mL)混合物在107℃下加热～16hr。将混合物用DMSO和水稀释，通过注射器式滤器过滤并通过反相HPLC纯化。将所选的流分合并并冻干得到(S)-3-(2-(((S)-1-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮，为其三氟乙酸盐(35.4mg)。1HNMR(400Mhz,CD3OD)δppm8.26(br.s.,1H),7.42-7.54(m,1H),7.23-7.33(m,2H),6.55-6.91(m,1H),5.26(q,J＝6.9Hz,1H),4.52(t,J＝9.0Hz,1H),4.36-4.45(m,1H),1.53(d,J＝7.0Hz,4H),0.78(br.s.,3H).HRMSm/z449.1412(M+H)+；Rt-2.27min.实施例410和411(S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮/(S)-3-(2-(((R)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮在氩气气氛下，将(S)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(40mg,0.153mmol)、(S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙胺/(R)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙胺(非对映体的混合物～3/1,37.7mg,0.168mmol)和Huenig’s碱(0.059mL,0.337mmol)的DMSO(0.7mmol)混合物在微波、140℃下加热/辐射15min。将混合物用DMSO和水稀释，通过注射器式滤器过滤并通过反相HPLC纯化。将所选的流分合并并冻干，得到(S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮(31.8mg；第一个被洗脱的产物)和(S)-3-(2-(((R)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮(11.5mg；第二个被洗脱的产物)，为它们的三氟乙酸盐。410:第一个被洗脱的产物:1HNMR(500Mhz,CD3OD)δppm8.22(s,1H),8.03-7.93(m,2H),7.54-7.46(m,3H),5.84(m,1H),5.49(q,J＝7.2Hz,1H),5.13(dt,J＝8.4,3.1Hz,1H),4.60-4.21(m,2H),2.74(m,1H),1.75(d,J＝7.2Hz,3H),0.90(br.s,3H).HRMSm/z465.1260(M+H)+；Rt-2.41min.411:第二个被洗脱的产物:1HNMR(500Mhz,CD3OD)δppm8.19(dd,J＝7.5,6.0Hz,1H),8.10–7.91(m,2H),7.55–7.50(m,2H),7.47(d,J＝5.8Hz,1H),6.08(td,J＝55.6,3.5Hz,1H),5.40(t,J＝7.1Hz,1H),4.59–4.42(m,1H),4.39(s,1H),3.03(s,1H),1.72(d,J＝7.2Hz,3H),1.03(d,J＝7.2Hz,3H).HRMSm/z465.1250(M+H)+；Rt-2.42min.采用与制备实施例410/411所述的类似的方法制得下列实施例实施例412(S)-3-(2-(((S)-1-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮1HNMR(400Mhz,CD3OD)δppm8.19(d,J＝6.7Hz,1H),7.70(d,J＝6.7Hz,1H),7.47-7.56(m,1H),7.28-7.40(m,2H),6.60-6.95(m,1H),5.57-5.95(m,1H),5.47(m,J＝5.1Hz,1H),5.12(dt,J＝7.8,3.13Hz,1H),4.46-4.60(m,2H),1.63(d,J＝7.0Hz,3H),0.77-0.95(m,3H).HRMSm/z431.1506(M+H)+；Rt-2.09min.实施例413和414(S)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮/(S)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)-3-(2-(((R)-1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮在氩气气氛下，将(S)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮30mg,0.115mmol)、1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)乙胺(53.1mg,0.230mmol)、Huenig's碱0.05mL,0.287mmol)的DMSO(0.7mL)混合物在120℃下加热～16hr。再加入胺(2eq)并持续加热3hrs。加入更多胺(2eq)并持续加热3hr。将混合物用DMSO和水稀释，通过注射器式滤器过滤并通过反相HPLC纯化。将所选的流分合并并冻干，得到(S)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮/(S)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)-3-(2-(((R)-1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮，为它们的三氟乙酸盐，为类白色固体。413:第一个被洗脱的产物(2.8mg):1HNMR(500Mhz,CD3OD)δppm8.98(s,2H),8.16(s,1H),7.59(dd,J＝7.3,2.3Hz,1H),7.56–7.45(m,2H),7.18(t,J＝9.0Hz,1H),6.40–5.96(m,1H),5.25(q,J＝6.9Hz,1H),4.52(dd,J＝9.4,2.8Hz,1H),4.42(t,J＝8.4Hz,1H),3.08(s,1H),2.34(d,J＝2.0Hz,3H),1.62(d,J＝7.0Hz,3H),1.05(d,J＝7.2Hz,3H).HRMSm/z473.1916(M+H)+；Rt-2.12min.414:第二个被洗脱的产物(2.9mg):1HNMR(500Mhz,CD3OD)δppm8.96(s,2H),8.16(s,1H),7.57(dd,J＝7.5,2.4Hz,1H),7.53–7.43(m,2H),7.17(t,J＝9.0Hz,1H),5.92(t,J＝56.9Hz,1H),5.30(q,J＝7.0Hz,1H),5.13(dt,J＝6.9,3.3Hz,1H),4.57–4.40(m,2H),2.53(s,1H),2.34(d,J＝2.0Hz,3H),1.64(d,J＝7.0Hz,3H),0.87(s,3H).HRMSm/z473.1919(M+H)+；Rt-2.17min.采用与制备实施例35、36或37/38所述那些类似的方法制得表37a的化合物。表37a表37b.表37a列出的化合物的化学名称、NMR化学位移、手性分离条件和LCMS信号。实施例424和425(4R)-3-(2-((1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮将(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(150mg,0.529mmol)、1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]二唑-5-基]-乙基胺(118mg,0.529mmol,1.0当量)和DIEA(0.185mL,1.059mmol,2.0当量)的DMSO(2mL)溶液在110℃下加热120min。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水(10mL)、4％盐水(10mL)洗涤，在真空下浓缩。该粗物质(R)-5-((R)-1-叔丁氧基-乙基)-1-(2-{1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]二唑-5-基]-乙基氨基}-嘧啶-4-基)-咪唑烷-2-酮不需要进一步纯化即用于下一步骤。将(R)-5-((R)-1-叔丁氧基-乙基)-1-(2-{1-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]二唑-5-基]-乙基氨基}-嘧啶-4-基)-咪唑烷-2-酮(200mg,0.411mmol)用10:1TFA/水(10ml)处理2小时。将反应在真空下浓缩并经穿过MP-碳酸酯柱用MeOH/DCM/MeOH洗脱来中和，并通过快速(Flash)柱(硅胶,15μ,40g)，采用5-60％EtOAc/庚烷洗脱历经2.5小时得到(R)-3-(2-(((R)-1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮和(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-3-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮424:第一个被洗脱的产物(45mg,50.8％).HRMSm/z430.1156.425:第二个被洗脱的产物(46mg,52.0％).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.09(dq,J＝8.4,2.0,1.6Hz,3H),7.64(d,J＝6.4Hz,1H),7.58–7.48(m,2H),5.48–5.27(m,1H),4.94(t,J＝6.6Hz,1H),4.63–4.40(m,2H),1.13(d,J＝6.5Hz,3H),0.89(d,J＝7.1Hz,0H),1.83–1.72(m,3H).HRMSm/z430.1156.实施例426(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮在氩气气氛下，将(S)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(23.35mg,0.089mmol)、(S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺盐酸盐(30mg,0.116mmol)和Huenig’s碱(0.047mL,0.268mmol)的DMSO(0.6mL)混合物在80℃下加热～16hr。将混合物用DMSO和水稀释，通过注射器式滤器过滤并通过反相HPLC纯化。将所选的流分合并并冻干,得到为其三氟乙酸盐的(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮(30.2mg)，为白色固体。1HNMR(400Mhz,CD3OD)δppm9.07(br.s.,1H),8.24(d,J＝6.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.53-7.72(m,5H),5.64-6.06(m,1H),5.36(q,J＝6.9Hz,1H),5.07-5.23(m,1H),4.41-4.62(m,2H),2.62-2.90(m,1H),1.71(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(d,J＝7.0Hz,3H)；LCMSm/z463.2(M+H)+,Rt0.64min.采用与制备实施例426所述的类似的方法制得下列实施例。实施例427(S)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮1HNMR(400Mhz,CD3OD)δppm9.13(s,1H),8.25(d,J＝6.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.61-7.73(m,3H),7.36(m,J＝8.6,8.6Hz,2H),5.69-6.06(m,1H),5.37(q,J＝6.7Hz,1H),5.10-5.18(m,1H),4.46-4.59(m,2H),2.67-2.82(m,1H),1.72(d,J＝7.0Hz,3H),0.98(d,J＝7.4Hz,3H)LCMSm/z447.2(M+H)+,Rt0.57min.采用与制备实施例385和403所述那些类似的方法制得表38a的实施例。表38a.表38b.表38a列出的化合物的化学名称、NMR化学位移、手性分离条件和LCMS信号。实施例466(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-(((S)-1-(4-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮通过会聚路径制备实施例466。步骤1a-1c给出(S)-1-(4-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙胺。步骤2a-2f给出(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮。这些中间体在步骤3中结合得到(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-(((S)-1-(4-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮。步骤1a:向(S)-1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(750mg,2.98mmol)的DCM(30mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.761mL,3.28mmol)和三乙胺(1.25mL,8.94mmol)。将得到的溶液在r.t.下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并用40mLEtOAc稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到940mg的(S)-(1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，为浅棕色油状物。MSm/z317.2(M+H).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.14(s,1H),5.57–5.50(m,1H),4.79(p,J＝7.0Hz,1H),2.40(s,3H),1.47-1.43(m,12H).步骤1b:将N2冒泡通入(S)-(1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.635mmol)、(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸(145mg,0.761mmol)和Na2CO3(2.0M,635μl,1.269mmol)的二烷溶液中，持续5min。加入Cl2Pd(dppf)(CH2Cl2加合物)(51.8mg,0.063mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16hr。将混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱色谱法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到200mg(S)-(1-(4-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝4.9Hz,1H),8.36(s,1H),7.66(s,1H),7.51-7.42(m,1H),7.21(s,1H),5.60(d,J＝7.7Hz,1H),4.87(p,J＝6.9Hz,1H),2.30(s,3H),1.48(d,J＝6.9Hz,3H),1.45(s,9H).MSm/z382.3(M+H).步骤1c:在-78℃下，向(S)-(1-(4-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.524mmol)的DCM(2ml)溶液中加入三氟乙酸(2mL,12.98mmol)。将溶液在r.t.下搅拌1hr。将混合物浓缩，用10mLDCM稀释并与固体MP-碳酸酯搅拌除去TFA。过滤并浓缩，得到147mg(S)-1-(4-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙胺，为浅棕色粘稠的油状物。MSm/z282.1(M+H).Rt＝0.85min.(柱:XBridgeC183.5um2.1x50mm.溶剂A:2％乙腈,3.75mM乙酸铵,水。溶剂B:乙腈.梯度：历经1.70min5-95％B.流速:2mL/min.)粗产物不需要进一步纯化即用于下一步骤。步骤2a:在-25℃下，向(2S,3R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(叔丁氧基)丁酸二环己基铵盐(500mg,1.0mmol)的10ml的THF和氯甲酸异丁酯(167mg,1.2mmol,1.2当量)的溶液中加入N-甲基吗啉(124mg,1.2mmol,1.2当量)。将混合物在相同温度下搅拌10min并过滤。将滤液冷却至-20℃并向其中加入NaBH4，然后立即加入2ml的水。将反应混合物在相同温度下搅拌5min。然后历经25min逐渐地升温至室温，倾入水(10ml)并用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂得到((2R)-(3R)-3-(叔丁氧基)-1-羟基丁-2-基)氨基甲酸苄酯，为澄清油状物。对于下一步骤不需要进一步纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.16(m,5H),5.25(d,J＝8.0Hz,1H),5.02(s,1H),4.04(ddd,J＝12.0,8.9,2.8Hz,1H),3.92–3.75(m,1H),3.59(dddd,J＝32.3,14.6,8.2,4.3Hz,2H),1.10(s,9H),1.09–1.06(m,3H).步骤2b:在0℃下，向((2R,3R)-3-(叔丁氧基)-1-羟基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(5.88g,19,9mmol)的100mLDMF溶液中加入NaH(60％在矿物油中，1.62g,40.6mmol)。在0℃下，将反应混合物搅拌30min。向反应混合物中加入4-甲氧基苄基氯(4.07mL,29.9mmol)和四丁基碘化铵(0.74g,1.99mmol)并将得到的混合物升温至室温并搅拌15.5h。将反应混合物倾入冰水(200mL)中形成白色混悬液。加入EtOAc(100mL)并将得到的混合物搅拌5min形成澄清的两层溶液。分离后，将水相用EtOAc(100mLx3)萃取。将合并的有机溶液用盐水(80mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速柱色谱法(EtOAc/庚烷0-70％)得到5.90g的(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(4-甲氧基苄基)唑烷-2-酮，其含有少量的杂质。主要的产物1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.38-7.29(m,2H),6.99-6.93(m,2H),4.68-4.58(m,1H),4.33(dd,J＝9.3,4.5Hz,1H),4.27-4.17(m,2H),3.89(dd,J＝6.4,4.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.65(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),1.09(s,9H),1.02(d,J＝6.3Hz,3H).MSm/z308.2(M+H).步骤2c:在室温下，将(R)-4-((R)-1-(叔丁氧基)乙基)-3-(4-甲氧基苄基)唑烷-2-酮(5.90g,19.2mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液用TFA(40mL)处理20min。将反应混合物在真空下浓缩，然后用CH2Cl2(～50mL)稀释，并再浓缩。将该过程重复三次除去TFA。快速柱色谱法(EtOAc/庚烷30～100％)给出3.81g(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(4-甲氧基苄基)唑烷-2-酮。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.31-7.21(m,2H),7.00-6.87(m,2H),4.67(d,J＝15.0Hz,1H),4.34-4.18(m,3H),3.95(q,J＝6.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.68(dt,J＝8.7,5.5Hz,1H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H).MSm/z252.2(M+H).步骤2d:向冷却(0℃)的(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(4-甲氧基苄基)唑烷-2-酮(2.27g,9.04mmol)的30mLMeCN溶液中加入三乙胺(11.4mL,82mmol)，然后加入全氟-1-丁磺酰氟(4.9mL,27.3mmol)和NEt3(HF)3(4.5mL,27.6mmol)，并将得到的混合物在0℃下搅拌70min。将反应混合物用水(60mL)稀释并用EtOAc(3x60mL)萃取。将合并的有机物用水(70mL)、盐水(70mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速柱色谱法(EtOAc/庚烷5至70％)给出2.19g(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(4-甲氧基苄基)唑烷-2-酮。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.20(m,2H),6.92-6.83(m,2H),4.87(d,J＝15.1Hz,1H),4.75(dqd,J＝47.6,6.6,2.1Hz,1H),4.26(td,J＝9.2,1.4Hz,1H),4.17-4.05(m,2H),3.81(s,3H),3.71(dddd,J＝19.8,9.5,5.8,2.1Hz,1H),1.29(dd,J＝23.1,6.2Hz,3H).MSm/z254.5(M+H).步骤2e:将(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(4-甲氧基苄基)唑烷-2-酮(1.98g7.8mmol)的40mLTFA溶液在65℃下加热16h。将反应混合物浓缩除去TFA。快速柱色谱法(EtOAc/CH2Cl2,0-100％)提供0.91g(R)-4-((S)-1-氟乙基)-唑烷-2-酮，为淡棕色固体。TLC(1:2庚烷:EtOAc)Rf＝0.25.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.60(brs,1H),4.72-4.54(m,1H),4.51(td,J＝8.9,0.9Hz,1H),4.32(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),4.02-3.88(m,1H),1.38(dd,J＝24.0,6.3Hz,3H).步骤2f:向冷却(0℃)的2,4-二氟嘧啶(160mg,1.375mmol)和(R)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮(183mg,1.375mmol)的DMF(体积：4.6mL)溶液中加入NaH(60％在矿物油中，66.0mg,1.650mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌30min并在室温下搅拌2hr。从LC-MS观察到预期产物。将混合物用盐水(1ml)淬灭。采用EtOAc(20ml)和水(10ml)稀释，并分离层。将有机物用另外的20mLEtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥，并浓缩。将粗品通过快速柱色谱法(10-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到210mg(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(dd,J＝5.8,2.1Hz,1H),8.20(dd,J＝5.7,3.7Hz,1H),5.33(dqd,J＝49.5,6.6,1.3Hz,1H),4.77(dddd,J＝26.5,9.1,3.4,1.4Hz,1H),4.65(dd,J＝9.0,3.4Hz,1H),4.50(td,J＝9.0,1.3Hz,1H),1.43(dd,J＝23.1,6.6Hz,3H).MSm/z230.1(M+H).步骤3:将(S)-1-(4-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙胺(28.1mg,0.1mmol)、(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(22.9mg,0.100mmol)和DIPEA(52.4μl,0.300mmol)的DMSO(体积：500μl)溶液在110℃下加热1hr。然后将溶液冷却至rt，并通过RP-HPLC(乙腈:水)纯化得到白色固体。将该物质再次用快速柱色谱法(0-10％MeOH/EtOAc)纯化，得到14mg(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-(((S)-1-(4-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮，为白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.81(d,J＝5.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.18(s,1H),7.86(s,1H),7.69(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.41(d,J＝5.8Hz,1H),5.08(brs,1H),4.73(brd,J＝26.0Hz,1H),4.56-4.27(m,3H),2.32(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.12(brs,3H)；HRMS(B)m/z491.1782(M+H)+.分析RP-HPLCtR＝3.42min.纯度100％/100％.实施例467(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮。将(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(50mg,0.218mmol)和(S)-1-(5-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)乙胺(75mg,0.262mmol)溶取在3mLDMSO中。加入Hunig’s碱(57uL,0.327mmol)。将混合物加热至110C持续1.5h。将反应混合物倾入30mL水中，并用EtOAc(2x30mL)萃取。将有机物用水和盐水各20mL洗涤。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩在硅胶上。柱色谱法(25-100％EtOAc/庚烷)给出82mg白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝1.4Hz,2H),8.25(d,J＝5.7Hz,1H),7.79–7.61(m,2H),7.52(d,J＝5.7Hz,1H),7.44(tt,J＝7.7,0.8Hz,1H),6.12(s,1H),5.32(s,1H),5.08(brs,1H),4.80(dddd,J＝26.5,9.1,3.4,1.5Hz,1H),4.58(dd,J＝8.8,3.4Hz,1H),4.44(td,J＝9.0,1.3Hz,1H),1.68(d,J＝8.8Hz,3H),1.43–1.24(m,3H).HRMS(A)m/z495.1611(M+H)+.分析RP-HPLCtR＝3.68min.纯度96％/100％.实施例468(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-(((S)-1-(2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮将(S)-1-(2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙胺(27mg,0.10mmol)、(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(23mg,0.10mmol)和DIPEA(52.4μl,0.30mmol)的DMSO(500μl)溶液在110℃下加热1hr。然后将溶液冷却至rt并通过RP-HPLC纯化(乙腈:水)，得到32mg的主要产物，为白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.98(s,1H),8.79(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),8.17(brs,1H),8.17-8.12(m,1H),7.98(dd,J＝5.1,1.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(d,J＝5.8Hz,1H),5.11(brs,1H),4.69(brd,J＝27.2Hz,1H),4.55-4.12(m,3H),1.60(d,J＝7.1Hz,3H),1.03(brs,3H)；HRMS(B)m/z477.1699(M+H)+.实施例469(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮将(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(50mg,0.218mmol)、(S)-1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)乙胺(60.5mg,0.262mmol)和DIPEA(57ul,0.327mmol)溶取在3mLDMSO中。加热至110C持续1h。将反应混合物倾入30mL水中并用EtOAc(2x30mL)萃取。将有机物用水、盐水各20mL洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩在硅胶上。柱色谱法(25-100％EtOAc/hept)给出预期产物(92mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,2H),8.25(d,J＝5.7Hz,1H),7.51(d,J＝5.7Hz,1H),7.42–7.31(m,2H),7.21–7.12(m,1H),6.15(s,1H),5.28(s,2H),4.80(dddd,J＝26.6,9.0,3.5,1.6Hz,1H),4.57(dd,J＝8.8,3.4Hz,1H),4.44(td,J＝9.0,1.3Hz,1H),2.39(d,J＝1.9Hz,3H),1.66(d,J＝6.9Hz,3H),1.35–1.24(m,3H).HRMS(A)m/z441.1849(M+H)+.分析RP-HPLCtR＝3.10min.纯度100％/100％.实施例470(R)-3-(5-氟-2-(((S)-1-(4-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮将(S)-1-(4-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙胺(50mg,0.178mmol)、(R)-3-(2,5-二氟嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮,(46.1mg,0.187mmol)和DIPEA(93μl,0.533mmol)的DMSO(889μl)溶液在110℃下加热1hr。然后将溶液冷却至rt用10mLEtOAc稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过RP-HPLC(乙腈:水)纯化，得到37mg白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.81(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.26(s,1H),7.85(s,1H),7.69(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),7.46(s,1H),5.00br(s,1H),4.66-4.37(m,,4H),2.32(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.04(brs,3H)；HRMS(B)m/z509.1701(M+H)+.实施例471(R)-4-(氟甲基)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮将(R)-4-(氟甲基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(15mg,0.070mmol)、(S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺盐酸盐(20mg,0.084mmol,1.2当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.043mL,0.24mmol,3.5当量)的DMSO(1.0mL)溶液在85℃下加热14小时。然后将反应冷却至室温。通过反相HPLC纯化，以17％产率得到(R)-4-(氟甲基)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮的三氟乙酸盐(6mg,白色固体)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.11(d,J＝6.9Hz,1H),8.40(s,1H),7.97(d,J＝7.0Hz,1H),7.88(d,J＝6.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.47(dd,J＝8.7,4.3Hz,2H),7.28-7.34(m,2H),5.75(t,J＝7.1Hz,1H),5.20-5.33(m,1H),4.45-4.75(m,4H),1.71(d,J＝6.8Hz,3H)；HRMS(A)m/z401.1537(M+H)+；Rt-1.22min.实施例472(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-(氟甲基)唑烷-2-酮将(R)-3-(2,5-二氟嘧啶-4-基)-4-(氟甲基)唑烷-2-酮(15mg,0.064mmol)、(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺盐酸盐(21mg,0.077mmol,1.2当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.039mL,0.23mmol,3.5当量)的DMSO(1.0mL)溶液在85℃下加热14小时。然后将反应冷却至室温。通过反相HPLC纯化，以30％产率得到(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-(氟甲基)唑烷-2-酮的三氟乙酸盐(11mg,白色固体)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.57-7.63(m,1H),7.33-7.48(m,3H),5.34(br.s.,1H),4.85-5.00(m,1H),4.41-4.75(m,4H),1.73(d,J＝7.0Hz,3H)；HRMS(A)m/z453.1058(M+H)+；Rt-1.51min.实施例473(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-(氟甲基)唑烷-2-酮将(R)-4-(氟甲基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(15mg,0.070mmol)、(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺盐酸盐(22mg,0.084mmol,1.2当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.043mL,0.24mmol,3.5当量)的DMSO(1.0mL)溶液在85℃下加热14小时。然后将反应冷却至室温。通过反相HPLC纯化，以35％产率得到(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-(氟甲基)唑烷-2-酮的三氟乙酸盐(14mg,白色固体)。1HNMR(400MHz,CDCl3)11.04(d,J＝7.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.97(d,J＝7.1Hz,1H),7.86(d,J＝6.9Hz,1H),7.57-7.67(m,2H),7.32(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.24(d,J＝1.0Hz,1H),5.64(t,J＝7.1Hz,1H),5.12-5.27(m,1H),4.43-4.75(m,4H),1.70(d,J＝6.8Hz,3H)；HRMS(A)m/z435.1151(M+H)+；Rt-1.51min.实施例474(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-(氟甲基)唑烷-2-酮将(R)-4-(氟甲基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(15mg,0.070mmol)、(S)-1-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺盐酸盐(22mg,0.084mmol,1.2当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.043mL,0.24mmol,3.5当量)的DMSO(1.0mL)溶液在85℃下加热14小时。然后将反应冷却至室温。通过反相HPLC纯化，以26％产率得到(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-(氟甲基)唑烷-2-酮的三氟乙酸盐(10mg,白色固体)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.05(d,J＝8.2Hz,1H),8.30(s,1H),7.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.87(d,J＝7.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.31-7.46(m,2H),7.24(br.s.,1H),5.61-5.71(m,1H),5.14-5.28(m,1H),4.44-4.76(m,4H),1.70(d,J＝6.8Hz,3H)；HRMS(A)m/z419.1444(M+H)+；Rt-1.35min.实施例475(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-(二氟甲基)-3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-(氟甲基)唑烷-2-酮将(R)-4-(氟甲基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(15mg,0.070mmol)、(S)-1-(1-(4-(二氟甲基)-3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺盐酸盐(24mg,0.084mmol,1.2当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.043mL,0.24mmol,3.5当量)的DMSO(1.0mL)溶液在85℃下加热14小时。然后将反应冷却至室温。通过反相HPLC纯化，以37％产率得到(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-(二氟甲基)-3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-(氟甲基)唑烷-2-酮的三氟乙酸盐(15mg,白色固体)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.99(d,J＝7.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.97(d,J＝6.8Hz,1H),7.78-7.87(m,2H),7.61(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝1.0Hz,1H),6.79-7.09(m,1H),5.57(t,J＝7.0Hz,1H),5.09-5.23(m,1H),4.44-4.77(m,4H),1.70(d,J＝6.9Hz,3H)；HRMS(A)m/z451.1512(M+H)+；Rt-1.48min.实施例476(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮步骤1:(S)-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺盐酸盐的制备向1H-咪唑-4-甲醛(2.56g,26.6mmol)、4-氯-2-氟-1-碘苯(0.739g,2.88mmol)和Cs2CO3(1.564g,4.80mmol)的DMF(50mL)混合物中加入碘化亚铜(I)(0.023g,0.120mmol)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.068g,0.480mmol)。将反应加热至110℃持续18小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤，并用EtOAc(100mL)洗涤。将有机物用水(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化，得到1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(451mg)，向其中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.29g,2.4mmol)、CuSO4(0.638g,4mmol)和DCE(10mL)。将反应加热至65℃持续18小时。将反应冷却至rt，过滤并浓缩，得到(S,E)-N-((1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，向其中加入DCM(20mL)。将反应混合物冷却至-70℃并滴加甲基溴化镁(1.33ml,4mmol)到该溶液中。将反应搅拌2个小时然后除去冰浴，并将反应升温至rt并搅拌30分钟。将反应冷却至0℃并将HCl(1M)小心地加入淬灭直至水相pH＝8。将各相分离并将水层用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩，得到(S)-N-((S)-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(130mg)，然后将其溶解在MeOH(5mL)中并加入HCl(0.5mL,4M)。将反应搅拌1个小时并浓缩，得到产物(100mg)。LCMSm/z240.1(M+H)+；Rt-0.50min.步骤2:(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮的制备将(S)-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺盐酸盐(20mg,0.072mmol)、(S)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(15mg,0.065mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.040mL,0.23mmol)的DMSO(0.5mL)溶液在90℃下加热8小时。然后将反应冷却至室温。通过反相HPLC纯化得到(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮的三氟乙酸盐(12mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(br.s.,1H),8.22(d,J＝6.7Hz,1H),7.76(d,J＝4.7Hz,1H),7.70-7.55(m,3H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),5.36-5.24(m,1H),4.9-4.75(m,2H),4.62(dd,J＝2.7,9.4Hz,1H),4.56-4.47(m,1H),1.71(d,J＝6.7Hz,3H),1.35-1.17(m,3H)；HRMS(A)m/z449.1306(M+H)+；Rt-1.57min.实施例477(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮将(S)-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺盐酸盐(20mg,0.072mmol)、(R)-3-(2,5-二氟嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮(15mg,0.061mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.040mL,0.23mmol)的DMSO(0.5mL)溶液在90℃下加热8小时。然后将反应冷却至室温。通过反相HPLC纯化得到(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮的三氟乙酸盐(10mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(d,J＝3.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.58-7.45(m,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(s,1H),5.06(d,J＝6.7Hz,1H),4.9-4.75(m,2H),4.67-4.55(m,2H),4.53-4.43(m,1H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H),1.26-1.06(m,3H)；HRMS(A)m/z467.1217(M+H)+；Rt-1.66min.实施例478(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮步骤1:(S)-1-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺盐酸盐的制备向1H-咪唑-4-甲醛(3.01g,31.3mmol)、2,4-二氟-1-碘苯(1.008g,4.20mmol)、Cs2CO3(2.281g,7.00mmol)的DMF(50mL)中加入碘化亚铜(I)(0.033g,0.175mmol)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.100g,0.700mmol)。将反应加热至110℃持续18小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤，并用EtOAc(100mL)洗涤。将有机物用水(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化得到1-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(651mg)，向其中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.424g,3.5mmol)、CuSO4(0.798g,5mmol)和DCE(10mL)。将反应加热至65℃持续18小时。将反应冷却至rt，过滤并浓缩得到(S,E)-N-((1-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，向其加入DCM(20mL)。将反应混合物冷却至-70℃，并滴加甲基溴化镁(1.667ml,5mmol)到溶液中。将反应搅拌2个小时然后除去冷浴，并将反应升温至rt并搅拌30分钟。将反应冷却至0℃并将HCl(1M)小心地加入来淬灭直至水相pH＝8。将各相分离并将水层用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩，得到(S)-N-((S)-1-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(230mg)，然后将其溶解在MeOH(5mL)中并加入HCl(0.5mL,4M)。将反应搅拌1个小时并浓缩得到产物(212mg)。LCMSm/z224.1(M+H)+；Rt-0.39min.步骤2:(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮的制备将(S)-1-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺盐酸盐(18mg,0.069mmol)、(S)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-氟嘧啶-4-基)唑烷-2-酮(13mg,0.057mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.040mL,0.23mmol)的DMSO(0.5mL)溶液在90℃下加热8小时。然后将反应冷却至室温。通过反相HPLC纯化得到(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮的三氟乙酸盐(10mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(d,J＝6.7Hz,1H),7.88(q,J＝8.7Hz,6H),7.71(d,J＝5.5Hz,1H),5.27(d,J＝7.0Hz,1H),4.86(s,2H),4.68-4.44(m,2H),1.71(d,J＝7.0Hz,3H),1.34-1.15(m,3H)；HRMS(A)m/z433.1603(M+H)+；Rt-1.40min.实施例479(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮将(S)-1-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙胺盐酸盐(18mg,0.069mmol)、(R)-3-(2,5-二氟嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮(15mg,0.061mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.040mL,0.23mmol)的DMSO(0.5mL)溶液在90℃下加热8小时。然后将反应冷却至室温。通过反相HPLC纯化，得到(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮的三氟乙酸盐(18mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.18(s,1H),8.33(d,J＝3.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(dt,J＝5.7,8.7Hz,1H),7.39(ddd,J＝2.5,8.5,10.9Hz,1H),7.24(t,J＝8.4Hz,1H),5.21(d,J＝6.7Hz,1H),5.06-4.77(m,2H),4.63(t,J＝9.0Hz,1H),4.50(dd,J＝5.9,8.6Hz,1H),1.69(d,J＝6.7Hz,3H),1.35-1.22(m,3H)；HRMS(A)m/z451.1514(M+H)+；Rt-1.47min.实施例480(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-(氟甲基)唑烷-2-酮将(R)-3-(2,5-二氟嘧啶-4-基)-4-(氟甲基)唑烷-2-酮(105mg,0.449mmol)、(S)-1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙胺(100mg,0.449mmol)和DIPEA(157ul,0.898mmol)溶解在DMSO(1mL)中并将反应混合物在120℃下加热2h。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并在真空下浓缩。柱色谱法(5-50％EtOAc/DCM)给出预期产物(169mg)，为白色泡沫。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝2.8Hz,1H),7.59–7.50(m,2H),7.45–7.36(m,2H),7.25(s,1H),5.66(d,J＝7.6Hz,1H),5.21(brs,1H),4.86(ddddd,J＝20.0,8.6,7.0,4.3,2.8Hz,1H),4.66–4.44(m,3H),4.41(brs,1H),1.71(d,J＝7.0Hz,3H).HRMS-Acidic.LC-UV/ESI-MS数据记录在AcquityLCTpTof-Rs(FWHM)>12000准确度<5ppm上.柱:AcquityBEHC181.7μm2.1x50mm-50℃.洗脱剂A:水+0.1％甲酸。洗脱剂B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：在8.05min从0.2至98％B-流速0.9mL/min.m/z436.0996(M+H)+.分析RP-HPLCtR＝3.46min.纯度100％/100％.采用与对实施例1-465所述那些类似的方法和通用合成方法所概述的方法制备表39中列出的化合物表39.按照与对实施例1-465所述类似的化学或上述流程中概述的化学制备表39的化合物生物学分析和数据突变IDH1生物化学分析：2-HG的LC-MS检测采用2-HG(NADPH-依赖性α-KG还原反应的产物)的定量液相色谱法/质谱法(LC-MS)检测对突变IDH1R132H催化活性进行了监测。更具体而言，采用30μL的最终反应体积和以下分析缓冲液条件在384-孔Greiner平底板(Costar,目录号781201)中于室温进行了生物化学反应：50mMHEPESpH7.4,10mMMgCl2,50mMKCl,1mMDTT,0.02％BSA,5uMNADPH和100uMα-KG。最终反应混合物含有3.3％DMSO和浓度为0.02-50μM的抑制剂。以0.25nM的终浓度使用IDH1酶。孵育45分钟后，将反应混合物通过加入10μL16％甲酸(含800nM5-碳标记的13C-2-HG)进行淬灭。然后加入2.5体积的乙腈、然后进行离心(3000xg,20分钟)使蛋白质沉淀。通过LC-MS(见下文)测定所述上清液中的2-HG浓度。LC-MS方法。将反应混合物上清液在BiobasicAX柱(2.1mmx20mm,5μm粒度,ThermoScientificInc.)上进行色谱分离。色谱流动相为A)25mM碳酸氢铵和B)乙腈(0.1％氢氧化铵)。烟酰胺以1ml/min、采用历经0.9分钟的85-5％B梯度进行洗脱(Agilent1200SLLC洗脱,ThermofisherLX-4自动采样器)，在API4000QTrap质谱仪(ABSciex,Framingham,MA)上以正性电喷雾离子化(ESI+)模式通过多反应检测(MRM)进行分析。2-HG和13C-2-HG的质量迁移分别为147→129和152→134。在不同抑制剂浓度测定相对响应(2-HG/13C-2-HG)，用于计算IC50抑制数值(标准化IC50回归曲线)。R132蛋白质表达和纯化采用限制位点XmaI/XhoI(其产生可用Prescission蛋白酶裂解的读框内N-末端His6位点)将IDH1R132H克隆入pET47b载体中。该质粒转化入RosettaTM2(DE3)(Novagen)细胞中。在摇瓶中，将8L细胞在TerrificBroth(Teknova)(加有卡那霉素50μg/mL和氯霉素34μg/mL)中于37℃生长至OD600为0.8，通过加入IPTG至0.20mM的浓度诱导蛋白质表达。随后将细胞于18℃生长18小时。His6-IDH1(R132H)未切割蛋白质MAHHHHHHSAALEVLFQGPGMSKKISGGSVVEMQGDEMTRIIWELIKEKLIFPYVELDLHSYDLGIENRDATNDQVTKDAAEAIKKHNVGVKCATITPDEKRVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGHHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGMYNQDKSIEDFAHSSFQMALSKGWPLYLSTKNTILKKYDGRFKDIFQEIYDKQYKSQFEAQKIWYEHRLIDDMVAQAMKSEGGFIWACKNYDGDVQSDSVAQGYGSLGMMTSVLVCPDGKTVEAEAAHGTVTRHYRMYQKGQETSTNPIASIFAVVTRGLAHRAKLDNNKELAFFANALEEVSIETIEAGFMTKDLAACIKGLPNVQRSDYLNTFEFMDKLGENLKIKLAQAKL(终止)(SEQIDNO：1)IDH1(R132H)Prescission切割蛋白质(N-末端gpg是克隆人工制品)GPGMSKKISGGSVVEMQGDEMTRIIWELIKEKLIFPYVELDLHSYDLGIENRDATNDQVTKDAAEAIKKHNVGVKCATITPDEKRVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGHHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGMYNQDKSIEDFAHSSFQMALSKGWPLYLSTKNTILKKYDGRFKDIFQEIYDKQYKSQFEAQKIWYEHRLIDDMVAQAMKSEGGFIWACKNYDGDVQSDSVAQGYGSLGMMTSVLVCPDGKTVEAEAAHGTVTRHYRMYQKGQETSTNPIASIFAVVTRGLAHRAKLDNNKELAFFANALEEVSIETIEAGFMTKDLAACIKGLPNVQRSDYLNTFEFMDKLGENLKIKLAQAKL(终止)(SEQIDNO：2)纯化将细胞在含有蛋白酶抑制剂(cOmpleteEDTA-free蛋白酶抑制剂片(Roche)，每50mL缓冲液1片)、DNAse和200μmPMSF的裂解缓冲液中匀化，并在Microfluidizer中裂解。裂解后，加入TritonX-100至0.1％，于4℃搅拌30分钟。将澄清裂解物装载到2x5mLHisTrapFF粗柱(GE)上，用裂解缓冲液充分洗涤直至A280稳定，用Ni洗脱缓冲液洗脱。峰洗脱流分浓缩至30mL，加入EDTA至1mM，加入GST-Prescission蛋白酶至3U/100μg的蛋白质。将样品于4℃用2L透析缓冲液I(MWCO50kDa)透析6小时，然后用2L透析缓冲液II透析至少6小时以上。将GST-Prescission切割样品与谷胱甘肽琼脂糖小球(GlutathioneAgaroseBeads)一起振摇，旋下，然后将上清液装载并通过5mLHisTrapHP柱，收集流过物。然后将流过物用冰冷的20mMTrispH7.4和1mMTCEP稀释直至导电率降低至低于5mS/cm(大约3倍稀释)。然后将该样品流过HiTrapQ柱，将流过物浓缩至10mL，装载到平衡的26/60Superdex200柱上，采用SEC缓冲液作为流动相。收集峰流分，将其浓缩并等分。裂解缓冲液：50mMTrispH＝7.4,500mMNaCl,20mM咪唑和1mMTCEPNi洗脱缓冲液：50mMTrispH＝7.4,150mMNaCl,200mM咪唑和1mMTCEP透析缓冲液I：20mMTrispH＝7.4,150mMNaCl,1mMTCEP和50mM咪唑透析缓冲液II：20mMTrispH＝7.4,150mMNaCl和1mMTCEPSEC缓冲液：20mMTrispH＝7.4,150mMNaCl和1mMTCEP表40给出了突变IDH1生物化学分析(mIDHR132H)的结果。一些实施例在分析中多次测试，因此IC50值以活性的范围表示。荧光生物化学分析IDH1(R132H)突变体催化还原形式的NADP+(NADPH)和α-酮戊二酸(α-KG)形成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)和R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)。通过跟踪NADPH至NADP+的氧化来动态地监测反应，所述氧化采用在355nm激发和530nm发射的荧光进行测定。采用Perkin-ElmerEnvision,Model2101监测反应。更具体而言，采用20μL的最终反应体积和以下分析缓冲液条件在384-孔Greiner平底板(目录号781076)中于室温进行生物化学反应：50mMHEPESpH7.5,10mMMgCl2,1mMDTT,0.02％BSA,0.02％Tween-20,10μMNADPH和100μMα-KG。最终反应混合物含有2.5％DMSO和浓度范围为0.0000008-25μM的测试化合物。IDH1(R132H)酶以10nM的最终浓度进行使用。使用了4-参数逻辑模型：y＝min+((max–min)/1+(x/IC50)斜率)测定剂量响应的曲线拟合IC50。荧光生物化学分析(mIDHR132H)的结果列在表40中。一些实施例在分析中多次测试，因此IC50值以活性范围表示。表40.LC-MS和荧光生物化学分析的结果IDH细胞分析IDH细胞分析由两个肩并肩比较分析组成：1)采用LC-MS的2HG癌代谢物检测分析(关于LC-MC检测细节，请参见突变IDH1生物化学分析)和2)细胞增殖分析以检测脱靶的细胞杀死和将2HG水平变化标准化。采用HCT-116细胞系(表达内源性水平的IDH1突变R132H，可获自HorizonDiscoveriesX-Man等基因人细胞系,目录号HD104-013)进行IDH1细胞筛选。使细胞在含有10％胎牛血清(Gibco目录号10099)和1X非必需氨基酸(NEAALONZA目录号13-114E)的DMEM(LONZA目录号12-540F)中生长。周期性地进行组分析以在具有不同内源性突变-HT1080(IDH1突变R132C,EMEM+10％FBS)、SNU-1079(IDH1突变R132C,RPMI+10％FBS+1％丙酮酸钠)和SW1353(IDH2mutR172S,RPMI+10％FBS+1％丙酮酸钠)的细胞系中测试化合物活性。分析操作如下：第1天：对于细胞增殖和2HG分析而言，将细胞在384-孔板(Corning目录号3707)接种，一式三份，于37℃、95％Rh、5％CO2下孵育过夜。第2天：将化合物系列稀释1:3(由在DMSO中的10mM溶液进行10点稀释)，经声频分配器递送至细胞分析板，终浓度为30uM至1.5nM。在处理后将平板返回至孵育器中，孵育48小时。第4天增殖分析：将CTG(cell-titer-glo,Promegapart#G755B)加入分析板中，在读板器上读取发光信号。第4天2HG分析：提取样品制备，包括从分析板移取所有介质、加入70ul90％甲醇水溶液、干冰孵育15分钟、于2000rpm离心30分钟以确保所有颗粒沉淀和转移30ul上清液至LC-MSReadyPlates。随后LC-MS分析。已经在IDH细胞分析中测试了本发明的一些化合物。在肝微粒体中测定代谢稳定性–方法I在37℃在振摇孵育下在96-孔玻璃板中进行体外代谢稳定性分析。将10mM的测试化合物的DMSO贮备溶液连续稀释1:1000-得到在50mMKPi的1μM的最终反应浓度。在开始实验前即刻，将动物或人肝微粒体(雄性Sprague-dawley大鼠、雄性CD-1小鼠或收集的人肝微粒体)分别在50mMKPi中稀释至1.25mg/mL肝微粒体蛋白。将30μL的10μM含有测试化合物的溶液加入到120μL微粒体蛋白中，得到150μL酶-化合物混合物。通过将150μL辅因子溶液(2mMNADPH,4mMMgCl，在50mMKPi中)加入到酶-化合物混合物中启动反应，并将最终的反应浓度列在下表中。最终反应浓度反应组分最终反应浓度磷酸钾(KPi)缓冲液,pH7.450mMMgCl22.0mMNADPH1.0mM肝微粒体0.5mg/mL测试化合物1.0μMDMSO(测试化合物溶剂)0.01％(v/v)在反应的0、5、10和30分钟时间点，移出反应等分试样(50μL)，并通过加入含有质谱内标(1μM格列本脲)的乙腈(150μL)中止反应。将样品离心并将上清液用LC-MS/MS分析，用于量化剩余的化合物。使用相对于0分钟的剩余的化合物的百分数估测体外清除速率常数(kmic)，其用于计算体外代谢清除率。在由ThermoTSQQuantumUltra质谱仪、H-ESI离子源、CTC-HTSPal自动进样器和AgilentLC泵构成的高效液相色谱串联质谱(LC/MS)系统上进行样品的分析。在XTerraC18柱,2.1X20mm,3.5μm上采用下面列出的快速流动相梯度分离样品。时间(min)％B0.050.250.85951.02951.055流动相A由含有0.01％甲酸的纯化的水构成。流动相B由含有0.01％甲酸的乙腈构成。流速是1mL/min。进样体积是10μL。采用收集与测试化合物的分子量相关的所有片段的强度数据的ThermoQuikQuan软件检测化合物。收集原始数据后，软件鉴定并积分最强强度的峰。各微粒体消除速率(kmic)基于一次测试的4点消除曲线。将反应板的LC-MS/MS原始数据转变为测试化合物和在反应的淬灭溶液中使用的内标的积分的分析物峰面积，以能够使用分析物：内标峰面积比(PARs)用于所有的数据比较。将反应时间点(例如0、5、20或30分钟)对相对于0分钟的剩余的测试化合物百分数(基于相对PAR)的自然对数作图。该清除率曲线的斜率kmic用于计算体外半衰期t1/2。为了集中于线性反应动力学，每当可能时，代表<10％剩余的测试化合物的数据点通常被从清除率曲线斜率的定义中删除。在肝微粒体中测定代谢稳定性–方法II在37℃孵育下在96-孔深孔板中进行体外代谢稳定性分析。将10mM的测试化合物的DMSO贮备溶液以1:20稀释在乙腈中，随后再1:10稀释在100mM磷酸钾缓冲液(KPi)中，得到1μM的最终反应浓度。在开始实验前即刻，将动物或人肝微粒体(雄性Sprague-dawley大鼠、雄性CD-1小鼠或收集的人肝微粒体)分别在100mMKPi中稀释至1.25mg/mL肝微粒体蛋白。将290μL辅因子溶液(1.7mMNADPH,1.7mMUDPGA,3.4mMMgCl，在100mMKPi)加入到200μL微粒体蛋白中，得到490μL的最终体积。通过将10μL的50μM测试溶液加入到490μL微粒体蛋白中形成最终500μL体积的酶-化合物混合物来启动反应。将最终的反应浓度列在下表中：最终反应浓度反应组分最终反应浓度磷酸钾(KPi)缓冲剂,pH7.450mMMgCl22.0mMNADPH1.0mMUDPGA1.0mM肝微粒体0.5mg/mL测试化合物1.0μMDMSO(测试化合物溶剂)0.01％(v/v)在反应的0、5、15和30分钟时间点，移出反应等分试样(75μL)，并通过加入含有质谱内标(0.5μM格列本脲)的50:50乙腈/甲醇溶液(75μL)中止反应。将样品在4000RPM离心10分钟。并将上清液(15μL等分试样)转移到新板上，其中每孔含有90μL去离子水。通过UPLC/MS/MS分析上清液溶液，用于在阳性模式、多反应监控模式(MRM)下定量剩余的母体化合物。使用相对于0分钟的剩余的化合物的百分数估测体外清除速率常数(k)，其用于计算体外代谢清除率。在由ABSciexQtrap5500质谱仪、ABSciexTurboV离子源、WatersAcquitySampleOrganizer、WatersAcquity柱管理器、WatersAcquitySample管理器和WatersAcquityBinary溶剂管理器构成的超高效液相色谱串联质谱(UPLC/MS/MS)系统上进行样品的分析。采用下面的UPLC流动相和洗脱梯度采用反相C-18柱(50x2.1mm,1.7μm,AcquityUPLCBEHC-18)实现分析物和内标的色谱分离：UPLC流动相A:在5％甲醇中的0.25％甲酸；流动相B:在95％水中的0.25％甲酸。LC梯度和流速如下所列：进样体积是5μL。采用收集与测试化合物的分子量相关的所有片段的强度数据的Analyst1.5.1软件检测化合物。收集原始数据后，软件鉴定并积分最强强度的峰。各微粒体消除速率k基于一式两份测试的4点消除曲线。将反应板的LC-MS/MS原始数据转变为测试化合物和在反应的淬灭溶液中使用的内标的积分的分析物峰面积，以能够使用分析物：内标峰面积比(PARs)用于所有的数据比较。将反应时间点(例如0、5、15和30分钟)对相对于0分钟的剩余的测试化合物百分数(基于相对PAR)的自然对数作图。该清除率曲线的斜率k用于计算体外半衰期。固有清除率值CLint(以μL/min/mg微粒体蛋白表示)计算如下所示：其中V＝孵育体积(mL)，且M＝在孵育中的微粒蛋白含量(mg)表41.代谢稳定性分析的结果列举的实施方案实施方案1.式(I)的化合物其中：R1是氢、甲基或乙基；R2a是氢、甲基或C1-3卤代烷基；R2b是OH、卤素、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷基、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2；R3和R4各自独立地是氢、甲基或乙基，或R3和R4连接在一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；R5和R6各自独立地是氢、氘、卤素、-C(O)OCH3、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；R7是其中：环A是具有1至3个氮原子的6元杂芳基环；环B是具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基环；X是N或CH；各R8独立地是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基；n是1或2；R9是氢、卤素、C1-3卤代烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的5或6元杂环、任选取代的杂芳基、-OR9a、-SO2R9a、-C(O)NHR9a、CH2R9b或CHCH3R9b，条件是当X是N时，R9是氢、C1-3卤代烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-SO2R9a或-C(O)NHR9a，其中：所述C1-6烷基任选被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自OH、苯基和苯氧基，且所述C3-6环烷基、5或6元杂环、芳基和杂芳基各自任选被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、-NRR、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基；R9a是任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂环,其中：所述C1-6烷基任选被1个C3-6环烷基取代，所述C3-6环烷基和杂环各自任选被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、CH2OH、-NRR、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基，且所述苯基任选被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、-NRR、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基；R9b是任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂环，所述C3-6环烷基和杂环各自任选被1至4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、CH2OH、-NRR、-NRC(O)CH3、4至6元杂环、氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基，且所述苯基任选被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基；且每个R独立地选自H、C1-3烷基和C3-6环烷基；或其药学上可接受的盐。实施方案2.根据实施方案1所述的化合物，其中R3和R4都是氢；或其药学上可接受的盐。实施方案3.根据实施方案1或2所述的化合物，其中R1是氢；或其药学上可接受的盐。实施方案4.式(II)的根据实施方案1-3中任何一项所述的化合物:或其药学上可接受的盐。实施方案5.根据实施方案1-4中任何一项所述的化合物，其中：R5是氢或卤素；且R6是氢、卤素、甲基、CH2F、CHF2或CF3；或其药学上可接受的盐。实施方案6.根据实施方案5所述的化合物，其中R5是氢；或其药学上可接受的盐。实施方案7.根据实施方案5所述的化合物，其中R6是氢；或其药学上可接受的盐。实施方案8.根据实施方案5所述的化合物，其中R5和R6都是氢；或其药学上可接受的盐。实施方案9.根据实施方案1-8中任何一项所述的化合物，其中R2a是甲基；或其药学上可接受的盐。实施方案10.根据实施方案1-9中任何一项所述的化合物，其中R2b是OH、氟、甲氧基、叔丁氧基、CHF2、CF3、NH2或NH(CH3)；或其药学上可接受的盐。实施方案11.根据实施方案1-10中任何一项所述的化合物，其具有下式:其中R2b是OH、NH2或氟；或其药学上可接受的盐。实施方案12.式(IV)的根据实施方案1-11中任何一项所述的化合物:其中R2b是OH或NH2；或其药学上可接受的盐。实施方案13.根据实施方案12所述的化合物，其中R2b是OH；或其药学上可接受的盐。实施方案14.根据实施方案12所述的化合物，其中R2b是NH2；或其药学上可接受的盐。实施方案15.式(V)的根据实施方案1-11中任何一项所述的化合物:或其药学上可接受的盐。实施方案16.根据实施方案15所述的化合物，其中R2a是甲基；或其药学上可接受的盐。实施方案17.根据实施方案1-16中任何一项所述的化合物，其中R7是：或其药学上可接受的盐。实施方案18.根据实施方案1-17中任何一项所述的化合物，其中R9是氢、卤素、C1-3卤代烷基、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基；或其药学上可接受的盐。实施方案19.根据实施方案1-17中任何一项所述的化合物，其中R9是任选被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲氧基、CH2OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-3卤代烷氧基；或其药学上可接受的盐。实施方案20.根据实施方案1-17中任何一项所述的化合物，其中R9是吡唑基、吡啶基、吲哚基或异喹啉基，其各自任选被取代；或其药学上可接受的盐。实施方案21.根据实施方案1-17中任何一项所述的化合物，其中R9是CH2R9b，其中R9b是哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其各自任选被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、卤素、CH2OH、-NRR、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基。实施方案22.式(IV)的根据实施方案1所述的化合物其中：R2b是OH；R5是氢或氟；R6是氢、氯、甲基或CH2F；R7是R8是氢、甲基或氟；n是1或2；且R9是甲基环丙基、异丁氧基、任选被1或2个各自独立地选自氟、氯、溴、C1-4烷基、CF2H和CF3的取代基取代的苯基或任选被1或2个各自独立地选自甲基、CF3和C(CH3)2CF3的取代基取代的吡啶基；或其药学上可接受的盐。实施方案23.根据实施方案22所述的化合物，其中：R5是氢且R6是氯、甲基或CH2F或R6是氢且R5是氟；或其药学上可接受的盐。实施方案24.根据实施方案22所述的化合物，其中R5和R6都是氢；或其药学上可接受的盐。实施方案25.式(VI)的根据实施方案1所述的化合物其中：R2b是氟；R5是氢或氟；R6是氢；R7是R8是氢或甲基；n是1；且R9是任选被1个氯取代的苯基；或其药学上可接受的盐。实施方案26.根据实施方案1所述的化合物，其选自:(R)-4-((R)-1-羟基(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮乙基)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮；(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-(((S)-1-(6-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮；(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-(((S)-1-(4-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(3,4-二氯苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(3,4-二氯苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-(((S)-1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮；(4R)-3-(5-氟-2-(((S)-1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；和(R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-二氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；或其药学上可接受的盐。实施方案27.根据实施方案1所述的化合物，其选自:(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-{2-[((R)1-(3-(3-氟-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基}-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-{(S)-1-[3-(3,4-二氯-苯基)-异唑-5-基]-乙基氨基}-嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基-乙基)-唑烷-2-酮；(R)-3-(2-{(S)-1-[3-(3,4-二氯-苯基)-异唑-5-基]-乙基氨基}-5-氟-嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基-乙基)-唑烷-2-酮；(R)-3-(5-氟-2-(((S)-1-(3-(4-异丙基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基唑-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(4-(4-溴苯基)噻唑-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)-6-(氟甲基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-(二氟甲基)苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(6-氯-2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；和(R)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-(叔丁基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；或其药学上可接受的盐。实施方案28.根据实施方案1所述的化合物，其选自:(R)-3-(2-((S)-1-(2-氟-4-(1-甲基环丙基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(5-氟-2-(((S)-1-(2-氟-4-异丁氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；和(R)-3-(2-(((S)-1-(2-氟-4-异丁氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-羟基乙基)唑烷-2-酮；或其药学上可接受的盐。实施方案29.根据实施方案1所述的化合物，其选自:(R)-3-(6-氯-2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-甲氧基乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-甲氧基乙基)唑烷-2-酮；和(S)-4-((R)-1-氨基乙基)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮；或其药学上可接受的盐。实施方案30.根据实施方案1所述的化合物，其选自:(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-氟乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-氟乙基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮；(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-(氟甲基)唑烷-2-酮；和(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1,1-二氟丙-2-基)唑烷-2-酮；或其药学上可接受的盐。实施方案31.根据实施方案1所述的化合物，其是(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮或其药学上可接受的盐。实施方案32.根据实施方案1所述的化合物，其是(S)-4-((R)-1-氨基乙基)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮或其药学上可接受的盐。实施方案33.根据实施方案1所述的化合物，其是(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮或药学上可接受的盐。实施方案34.根据实施方案1所述的化合物，其是(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-(氟甲基)唑烷-2-酮或其药学上可接受的盐。实施方案35.根据实施方案1所述的化合物，其是(R)-4-((S)-1-氟乙基)-3-(2-(((S)-1-(4-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)唑烷-2-酮或其药学上可接受的盐。实施方案36.根据实施方案1所述的化合物，其是(R)-3-(5-氟-2-(((S)-1-(4-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((S)-1-氟乙基)唑烷-2-酮或其药学上可接受的盐。实施方案37.根据实施方案1所述的化合物，其是(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-(氟甲基)唑烷-2-酮或其药学上可接受的盐。实施方案38.药物组合物，其包含根据实施方案1-37中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。实施方案39.用于治疗与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的疾病或障碍的方法，其包括将治疗有效量的根据实施方案1-37中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的个体。实施方案40.用于治疗与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的疾病或障碍的方法，其包括将治疗有效量的根据实施方案1-37中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和其它治疗剂施用至需要其治疗的个体。实施方案41.用于治疗脑癌、白血病、皮肤癌、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌或肉瘤的方法，其包括将先前实施方案1-37中任何一项所述的化合物或其药学上接受的盐施用至需要其治疗的个体。实施方案42.用于治疗神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、急性髓性白血病、骨髓发育不良综合征、慢性髓性白血病、黑素瘤、前列腺、甲状腺、结肠、肺、中央型软骨肉瘤、中央型或骨膜软骨瘤肿瘤、纤维肉瘤或胆管上皮癌的方法，其包括将先前实施方案1-37中任何一项所述的化合物或其药学上接受的盐施用至需要其治疗的个体。实施方案43.根据先前实施方案1-37中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗脑癌、白血病、皮肤癌、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌或肉瘤。实施方案44.根据先前实施方案1-37中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、急性髓性白血病、骨髓发育不良综合征、慢性髓性白血病、黑素瘤、前列腺、甲状腺、结肠、肺、中央型软骨肉瘤、中央型或骨膜软骨瘤肿瘤、纤维肉瘤或胆管上皮癌。实施方案45.根据实施方案1所述的化合物，其是(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-氯苯基)唑-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-(氟甲基)唑烷-2-酮或其药学上可接受的盐。当前第1页1 2 3