本发明属于药物领域，涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种度他雄胺的制备方法。
背景技术：
度他雄胺(dutasteride)，化学名为(5α,17β)-N-[2,5-双(三氟甲基)苯基]-3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺(式I)
度他雄胺是葛兰素史克(GSK)公司研制的双重5α-还原酶抑制剂。2002年11月度他雄胺在美国和欧洲上市，商品名为AVODART(适尿通)。2011年4月11日，中国食品药品监督管理局批准度他雄胺软胶囊在中国上市销售，商品名为安福达。该药在临床上用于良性前列腺增生患者的治疗，能长久改善前列腺增生症状，降低前列腺癌的发病率。
3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(简称为M4)是合成度他雄胺的关键中间体，其合成工艺在我国已经完善，其合成的收率、质量均居世界前列，价廉易得。目前，由3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸中间体合成度他雄胺的方法主要有以下几种：
1.酰氯法：
中国专利CN1473165A公开了将3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸、甲苯、吡啶和催化剂二甲基甲酰胺的混合物搅拌并冷却至-5℃以下，加入二氯 亚砜，在15-25℃保持2-3小时后，再加入2,5-(三氟甲基)苯胺和催化剂二甲基氨基吡啶，在95-105℃下加热18-24小时制备度他雄胺的方法，但是按照该操作和顺序制备度他雄胺，杂质多，收率仅为30％左右，使得工业化生产成本高。
2.混合酸酐法
文献WO2009/083258A2，WO2011/004242A2，US2009/0203724A2中公开了以乙腈为溶剂，将3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸在DBU催化下与特戊酰氯或甲磺酰氯制成混合酸酐，再与2,5-双(三氟甲基)苯胺反应制备度他雄胺的方法，其收率大约70％，需要低温(-30℃)与强的路易氏酸BF3-乙醚溶剂催化反应。能耗高，工业生产危险性大，产品纯化较困难，不利于大规模生产。
3.新型中间体法
文献US2005/0059692A1中公开了将3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸、甲苯、吡啶、二氯亚砜的混合物在25-35℃下搅拌反应2-3小时，反应完成后通入氨气反应，制成3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺(II)，将2,5-双(三氟甲基)苯胺重氮化置换为2,5-双三氟甲基碘代苯(VI)，二者以碳酸钾与铜粉催化，回流反应50-60小时制备度他雄胺的方法，收率约60％。此方法反应时间长，能耗高，后处理复杂，不利于大规模生产。
现有技术中合成度他雄胺的方法主要是以3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸为原料，以甲苯为溶剂，吡啶为碱的条件下与二氯亚砜反应后，再与相应的苯胺反应制备度他雄胺，但是该方法收率较低，副产物多，导致工业化成本高，不适合度他雄胺的大规模工业化生产。
技术实现要素：
本发明是鉴于现有技术中存在的上述问题而做出的，本发明的目的在于提供一种高收率，低成本，且工艺简单，适合工业化生产的以3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸为原料制备度他雄胺的方法。
本申请的发明人通过大量试验发明了工艺可行、成本合理、能获得高质量产品的合成路线。该合成路线以3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)为原料，经过两步获得目标化合物，在制备度他雄胺的反应过程中加料顺序 以及催化剂的使用对收率的提高起到了意想不到的作用。在3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸与二氯亚砜反应时不添加哌啶，而是在与2,5-二(三氟甲基)苯胺反应后加入哌啶，度他雄胺粗品的收率显著提高，可达80％-90％。同时在该步反应中，加入了催化剂(如溴化锂)可明显提高度他雄胺粗品的收率。
本发明的合成路线还进行了50g/批、100g/批和350g/批规模的三批实验室中试研究，及三批规模约为350g的工厂中试验证，其证明都可保证工艺条件温和、稳定、质量可控、安全环保。
特别地，本发明的具体技术方案如下：
对于3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸与二氯亚砜的缩合反应，发明人对该反应的催化剂进行了研究。结果发现，使用TEA、DBU、三氯氧磷、氯化锂或者不加催化剂都不能得到目标产物，而使用三氟化硼乙醚(50％)和溴化锂作为催化剂，可以得到高收率的目标产物度他雄胺粗品，且使用溴化锂时的收率比使用三氟化硼乙醚时收率略高，因此申请人在该反应方案中选择溴化锂作为缩合反应的催化剂。
根据本发明的一个具体实施方案，本发明提供了一种制备度他雄胺的方法，具体地，将3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(简称为M4)溶于有机溶剂中，加入二氯亚砜反应，随后加入溴化锂、2,5-二(三氟甲基)苯胺和哌啶，反应完成后得到度他雄胺，产率约80％，纯度约99％。然后进一步用95％乙醇和水对产物进行纯化，纯度达到99.8％。
其中，上述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯仿、乙腈、丙酮、乙基酮、四氢呋喃、乙醚、正己烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲酸乙酯；更优选为二氯甲烷。所述有机溶剂与3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸的比例为溶剂的体积：3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸的质量 ＝100:1～5:1(ml:g)，优选为30:1～10:1(ml:g)。
将所述3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)溶于有机溶剂后，将温度控制在-20℃～40℃，优选0℃～10℃，向反应体系中缓慢地加入二氯亚砜，随后加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺。加热反应至内温10℃～40℃，优选35-40℃，保温1～5小时，优选1～2小时，然后降温至30℃以下，分批加入溴化锂和2,5-二(三氟甲基)苯胺，经HPLC或TLC检测反应基本完成。降至室温后，分批加入哌啶，滴加完毕后总共回流大约1-8小时，优选6小时，经HPLC或TLC检测反应完成。
进一步的，所述二氯亚砜与3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)的反应中，二氯亚砜和3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)的摩尔比为1:1～5:1，优选为1.5:1～2:1，更优选为1.5：1。
发明人对于溴化锂的用量进行了研究，结果表明如果溴化锂相对于3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)的摩尔比超过1eq，则产生的溴代杂质含量比较高，且该杂质一旦生成，很难通过精制除去，会导致最终产品质量不合格，因此溴化锂的用量应当小于1当量。由此，所述溴化锂与3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)摩尔比可为1:1～1:5，优选为1:2，更优选为0.9:1。
进一步的，所述2,5-二(三氟甲基)苯胺与3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)摩尔比为1:1～5:1，优选为1:1～2:1，更优选为1.3:1。
进一步的，发明人对于脱卤剂如哌啶的用量进行了研究，结果表明加入脱卤剂哌啶之后，可将粗品中氯代杂质转化为度他雄胺，且哌啶用量相对于3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)需要大于1.5eq，但是哌啶的量也不能大大过量，会生成另一种杂质(即M4酸与哌啶缩合)，该杂质可通过重结晶除去。因此，申请人做了大量的试验，确定脱卤剂哌啶与3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)的摩尔比为1.5:1～5:1，优选为1.5:1～2.5:1。通过本发明方法制备的度他雄胺的纯度可达到99.8％以上，收率可达到65％以上。与现有技术相比，极大地提高了度他雄胺的收率，降低了制备成本，且操作简便，更适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面，将对本发明的具 体实施方式进行详细描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
实施例1：度他雄胺的合成
在10L三口瓶中，将450g 3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(M4)溶于8800ml DCM，冷却到0～10℃。向该反应体系中缓慢滴加253.35g SOCl2，再加入9ml DMF，控温小于30摄氏度。加热到内温18-25℃，保温1～2小时。取样进行TLC(甲醇-乙酸乙酯为展开剂)分析。反应完全后加入61.65g溴化锂，滴入357.75g 2,5-二(三氟甲基)苯胺，加热回流，取样进行TLC(甲醇-乙酸乙酯为展开剂)分析。补加30.9g溴化锂，滴加32.5g 2,5-二(三氟甲基)苯胺。继续回流，取样进行TLC(甲醇-乙酸乙酯为展开剂)分析直至反应基本完全。降至室温，加入181.26g哌啶，滴加完毕回流2小时。取样进行TLC(甲醇-乙酸乙酯为展开剂)分析，补加23g哌啶，滴加完毕回流搅拌2小时至反应完全。
将反应体系冷却至室温，加入4.5L饱和氯化铵溶液淬灭反应，搅拌15分钟。静置15分钟，分液，水层中再加入2.25L DCM，搅拌15分钟。静置15分钟，分液。合并有机相，加入3.6L 2％氢氧化钠溶液，搅拌15分钟。静置15分钟，分液。向有机相中加入3.6L 2％氢氧化钠溶液，搅拌15分钟。静置15分钟，分液。合并两次洗涤的氢氧化钠水溶液，加入670ml DCM，搅拌15分钟。静置15分钟，分液。氢氧化钠水溶液再加入670ml DCM，搅拌15分钟。静置15分钟，分液。合并所有的有机相，加入3.6L 1mol/L稀盐酸，搅拌15分钟。静置15分钟，分液。有机相中再加入3.6L 1mol/L稀盐酸，搅拌15分钟。静置15分钟，分液。合并两次洗涤的稀盐酸溶液，加入670ml DCM，搅拌15分钟。静置15分钟，分液。合并所有的有机相，加 入2.2L饱和食盐水，搅拌15分钟。静置15分钟，分液。有机相中加入1000g的无水硫酸钠，搅拌15分钟。过滤，将滤液浓缩至干得到850g的粗品(纯度：90.8％，收率：95％)。
实施例2：度他雄胺的精制
在10L的三口烧瓶中加入上述得到的850g粗品，加入4740ml的95％乙醇，加热到70～80℃。搅拌到溶解后，继续回流30min。缓慢滴加2010ml水，保持温度在70～80℃。滴加过程中有固体析出。加毕，自然降温到20-25摄氏度，并在20-25摄氏度保温搅拌24h。固体过滤，滤饼在真空(水温45摄氏度，20～30mmHg)下干燥4～5小时。得到625g产品。在10L的三口烧瓶中加入上述得到的625g产品，加入4500ml的95％乙醇，加热到70～80℃。搅拌到溶解后，继续回流30min。自然降温到20-25摄氏度，并在20-25摄氏度保温搅拌24h。固体过滤，滤饼在真空(水温45摄氏度，20～30mmHg)下干燥4～5小时。得到493g产品。在10L的三口烧瓶中加入上述得到的493g产品，加入4100ml的95％乙醇，加热到70～80℃。搅拌到溶解后，继续回流30min。加入50g活性炭，加热搅拌30min。趁热过滤。将滤液重新加热到70～80℃。搅拌到溶解后，继续回流30min。自然降温到20-25摄氏度，并在20-25摄氏度保温搅拌24h。固体过滤，滤饼在真空(水温45摄氏度，20～30mmHg)下干燥4～5小时。得到384g产品。将384g产品在真空烘箱中，100摄氏度，2～3mmHg烘料24h，得到380g固体(其中水分含量小于1％)。
根据上述类似的反应方法，通过改变原料的量，得到了高收率和纯度的度他雄胺。
表1度他雄胺粗品合成备料
以上所述的具体实施方式仅用于具体说明本发明的精神，本发明的保护范围并不局限于此，对于本技术领域的技术人员来说，当然可根据本说明书中所公开的技术内容，通过变更、置换或变型的方式轻易做出其它的实施方式，这些其它的实施方式都应涵盖在本发明的保护范围之内。