专利名称：一种度他雄胺的制备方法
技术领域：
本发明属于药物领域，涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种度他雄胺的制备方法。
背景技术：
良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia，BPH)是中老年男性常见的一种慢性疾病，临床表现为尿急、尿频和尿排不尽，常导致尿道感染、尿潴留、膀胱感染、膀胱结石和肾功能衰竭。临床用于治疗BPH的药物主要有非那雄胺和度他雄胺。度他雄胺是I型与II型5α_还原酶双重抑制剂，其治疗功效优于非那雄胺，且副作用较低，有望成为一个治疗BPH的良好药物。度他雄胺的化学名为Ν-[2，5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代-4-氮杂-5 α -雄甾-1-烯-17 β -羧酰胺，结构式为(3)。度他雄胺的合成方法较多，最早见于专利W09507927A1，其中第一条路线示意如下以孕烯酮酸(4)为起始物，首先进行20位酰胺化，而后经过4，5位和1，2位两个部位的改造，从而制成度他雄胺。
权利要求
1. 一种度他雄胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤步骤一将式(1)化合物先制备成酰氯，再与2，5-二(三氟甲基)苯胺经过酰胺化反应，得到式⑵化合物；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中，化合物(1)和酰氯化试剂三氯氧磷，氯甲酸乙酯或草酰氯在溶剂中反应，反应完成后加入2，5_ 二(三氟甲基)苯胺进行酰胺化反应。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为吡啶。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤二的1，2位脱氢反应，在有机溶剂中加入二氯二氰基苯醌和N，0-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺完成。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于其中有机溶剂选自低级脂肪醇，醚类， 苯类，1，4_ 二氧六环。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于其中低级脂肪醇选自乙醇、异丙醇，醚类选自THF、1，4- 二氧六环，苯类选自甲苯，硝基苯，苯。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤步骤一将式(1)的化合物溶于吡啶中，加入三氯氧磷、氯甲酸乙酯或草酰氯中一种， 反应l_4h，加入2，5_ 二(三氟甲基)苯胺，反应6-Mh，冷却至室温，抽滤，重结晶，得到式 ⑵化合物，步骤二 将式O)的化合物溶于有机溶剂中，加入二氯二氰基苯醌，室温滴加N，0-双 (三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6-10h，之后升温至120-180°C反应12-24h，冷却，除去有机溶剂，经碱洗，重结晶，得到度他雄胺(3)。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤步骤一将式(1)的化合物溶于5-20倍量的吡啶中，加入0. 2-0. 8倍量三氯氧磷、氯甲酸乙酯或草酰氯中的一种，保持温度低于40°C，反应0. 5-2h，加入0. 5-2倍量2，5- 二(三氟甲基)苯胺，反应614h，冷却至室温，抽滤，重结晶，得到式( 化合物，步骤二 将式( 的化合物溶于苯类有机溶剂中，加入0. 25-1重量倍二氯二氰基苯醌， 室温滴加1-4倍量N，0-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应4-16h，之后升温至150°C反应9-20h，冷却，旋除溶剂，经碱洗，重结晶，得到度他雄胺(3)。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤步骤一将式(1)的化合物溶于5-20倍量的吡啶中，加入0. 2-0. 8倍量三氯氧磷，保持温度低于40°C，反应0. 5-2h，加入0. 5-2倍量2，5-二(三氟甲基)苯胺，反应6_Mh，冷却至室温，水稀，抽滤，烘干，二氯甲烷溶解，活性炭脱色，抽滤，旋除二氯甲烷，乙酸乙酯重结晶，得到化合物O)；步骤二 将式( 的化合物溶于5-30倍量的甲苯中，加入0. 25-1重量倍二氯二氰基苯醌，室温滴加1-4倍量N，0-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应4-16h，之后升温至150°C反应9-20h，冷却，旋除甲苯，加入5-20倍量5%亚硫酸氢钠水溶液和8_32倍量二氯甲烷，搅拌，抽滤，分出二氯甲烷，5% NaOH洗涤1-6次，饱和食盐水洗1_6次，活性炭脱色0. 5-2h，抽滤，硅胶脱色0. 5-2h，抽滤，旋除溶剂，乙酸乙酯重结晶，乙腈再次重结晶，得到度他雄胺(3)。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤步骤一将式(1)的化合物溶于10倍量的吡啶中，加入0.4倍量三氯氧磷，保持温度低于40°C，反应让，加入1倍量2，5-二(三氟甲基)苯胺，反应8-16h，冷却至室温，水稀，抽滤，烘干，二氯甲烷溶解，活性炭脱色，抽滤，旋除二氯甲烧，乙酸乙酯重结晶，得到化合物 ⑵；步骤二 将式( 化合物溶于20倍量的甲苯中，加入0.5重量倍二氯二氰基苯醌，室温滴加2倍量N，0-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6-10h，之后升温至150°C 反应16-20h，冷却，旋除甲苯，加入11倍量的5%亚硫酸氢钠水溶液和16倍量的二氯甲烷， 搅拌，抽滤，分出二氯甲烷，5% NaOH洗涤2-4次，饱和食盐水洗2_4次，活性炭脱色0. 5_2h， 抽滤，硅胶脱色0. 5-池，抽滤，旋除溶剂，乙酸乙酯重结晶，乙腈再次重结晶，得到度他雄胺。
全文摘要
本发明涉及一种度他雄胺的制备方法，包括以下步骤将式(1)化合物制备成酰氯，与2，5-二(三氟甲基)苯胺经过酰胺化反应，得到式(2)化合物，再经过1，2位脱氢，得到式(3)度他雄胺。本发明具有以下优点反应条件温和，各步中间体易于纯化，质量稳定可控；收率较高，成本低；适合工业化生产。
文档编号C07J73/00GK102382165SQ20111039661
公开日2012年3月21日 申请日期2011年12月2日 优先权日2011年12月2日
发明者孙洁, 杨琰, 王俊 申请人:北京赛科药业有限责任公司