本发明涉及含有阿昔替尼(axitinib)前药、其局部眼科药物组合物和其制备方法及其用于治疗眼科病症的用途。
阿昔替尼，即N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫烷基]苯甲酰胺，是一种有效的抗癌和抗血管生成剂，其具有多种活性，包括对包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR和cKIT的抑制活性，如Herbst等人，Clin.Cancer Res.2003，9，16(增刊1)，摘要C253所述。
技术背景
年龄相关的黄斑变性(AMD)是老年人口失明的一个主要原因，且被公认为干性AMD和湿性AMD(Expert Opin.Ther.Patents(2010)，20(1)，103-11)。该干性或非渗出性形式包括视网膜色素上皮(RPE)的萎缩变化和肥大变化。该干性形式以黄斑玻璃疣为特征，所述黄斑玻璃疣为含有死细胞和代谢产物的着色区域，其使视网膜变形且最终导致急性视力丧失。具有非渗出性AMD(干性形式)的患者可进展成湿性或渗出性或新生血管性AMD，其中病理性的脉络膜新生血管膜(CNVM)在视网膜下发展，渗漏流体和血液，且如果保持不治疗，最终在相对较短的时间范围内导致中心致盲盘状疤痕(centrally blindingdisciform scar)。脉络膜新生血管(CNV)，即新血管自脉络膜毛细血管网络穿过Bruch膜/RPE界面生长到神经视网膜中，导致视网膜脱离、视网膜下和视网膜内水肿及瘢痕形成。
除了经由血液之外通向在巩膜与视网膜之间的脉络膜是困难的。眼睛由三个主要的解剖学隔室——前房、后房和玻璃体腔构成，它们彼此具有有限的生理学相互作用。视网膜位于玻璃体腔的后部，且受巩膜保护不受外部影响，所述巩膜是眼睛的白色的、韧性的、不渗透性壁。脉络膜血流是运载物质到脉络膜的常用方法，且需要例如口服或静脉内施用药物。大多数药物不可通过滴眼剂或在眼睛附近的储库(depot)递送至脉络膜。一些药物已经通过注射进眼睛的玻璃体腔而递送至视网膜且因此递送至脉络膜，因此对注射剂要求特殊。由于阿昔替尼(axitinib)水溶性不佳，难以以注射方式给药，本专利描述化合物为阿昔替尼(axitinib)前药，改善其水溶性，从而能达到注射进玻璃体腔的要求，具有较高的临床价值。
技术实现要素：
本发明提供一种化学结构式A所示化合物。
一种式A的化合物
R1为氢；
R2为氢、烷基、被卤素取代的烷基、芳香基、烯烃基、炔烃基、酯烃基。
R3为酰基、碳酸酯的酰基，膦酰基、R4R5N-CO-；
R4为氢、烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、一-或二-烷基氨基烷基羰基氧基烷基；
R5为烷基氨基烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基烷基、烷基氨基烷基羰基氧基烷基、氢、烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰基烷基氨基二氨基、烷氧基羰基烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶-2-基或任选取代的5-或6-元环烷基、酰基氨基烷基、烷基氨基烷基酰氧基烷基，或基团(R4，R5)N-可形成任取代的吡咯烷、吡咯烷酮或哌啶；
X为药学上可接受的阴离子。
利用本发明所得化合物通过口服给药途径给药于人。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂，片剂，丸剂，散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，本发明化合物与至少一种常规惰性辅料混合，例如淀粉，微晶纤维素，或下述成分混合：(a)填充剂，例如乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、磷酸氢钙、甘露醇；(b)粘合剂，如淀粉浆、纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮；(c)崩解剂，如交联羧甲纤维素钠、交联羧甲淀粉钠、干淀粉；(d)润滑剂，如滑石粉、聚乙二醇、十二烷基磺酸钠、硬脂酸镁。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、悬浮液、溶液、糖浆。除了本发明化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水和其他溶剂，增溶剂和乳化剂。
本发明化合物可注射给药方式于人。除了本发明化合物外，注射剂型包含本领域常规采用的惰性稀释剂，如水和其他溶剂，增溶剂。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
式B的合成：将阿昔替尼4.0g加入到10mlDMF中，搅拌下加入2.0g三乙胺，加入1.5gBoc酸酐，反应1h，加入20ml水，过滤得化合物1，减压干燥后，得4.1g。将化合物2加入10ml乙腈中，加入1，8g氯甲基异丙基碳酸酯，于80度反应30h，浓缩得油状物，柱层析得到3.2g式B。