本申请涉及药物合成领域，具体地，涉及化合物及其制备方法和其在合成布瓦西坦中的用途。本申请还涉及一种合成布瓦西坦的方法。
背景技术：
癫痫是神经系统的常见病，在人群中的发病率为0.6％～1.1％，其中60％～70％的患者在服用抗痫药物时仍会发作，导致一部分患者自行停止药物治疗。目前我国有约600万以上的癫痫患者，每年新发癫痫患者65万～70万，大约25％为难治性癫痫。虽然目前癫痫的诊疗取得了很大的进展，但难治性癫痫患者的数量却在日益增多。广义难治性癫痫是指使用目前的抗癫痫药物(AEDs)规范治疗，不能终止其发作或已被临床证实是难治的癫痫及癫痫综合征。
布瓦西坦(Brivaracetam)是一个新型的高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体，可抑制神经元电压依赖性钠通道，用于治疗难治性癫痫部分性发作。布瓦西坦的II期，III期临床试验皆有较好的疗效。布瓦西坦的主要不良事件的发生率与安慰剂组的发生率相似，均为轻度至中度的疲劳、头痛、鼻咽炎、恶心、嗜睡和头晕。无患者因不良事件而中断治疗。结果表明布瓦西坦片在辅助治疗年龄为16～65岁的难治性癫痫部分性发作患者中是有效的且耐受性良好。总体而言，布瓦西坦是继左乙拉西坦之后的一个前景十分良好的第三代抗癫痫类药物。
目前为止，关于布瓦西坦合成的国内专利还未见报道。国外相关专利报道也不多，诸如专利US 6,784,197，US 7,629,474，US 8,957,226，US 8,338,621，US 8,076,493及其相关专利报道了布瓦西坦的合成，其中US 6,784,197，US 7,629,474报道了一些合成路线，这些合成路线所存在的问题主要集中在，不能够高收率、高选择性的合成光学纯度足够的布瓦西坦，存在需要柱层析纯化、手性高效液相色谱纯化等不利于工业放大生产的操作方法。
因此，存在对简单且成本低廉、无需手性拆分、易于工业放大的制备布瓦西坦的方法的需求，以得到高纯度、高光学活性的布瓦西坦。
技术实现要素：
本申请的目的是提供一种式II化合物及其制备方法。
本申请的又一目的是提供式II化合物用于合成以式V布瓦西坦的用途。
本申请的另外的目的是提供一种式IV化合物及其制备方法。
本申请的再一目的是提供一种合成式V布瓦西坦的方法。
一方面，本申请提供一种化合物，所述化合物具有式II的结构：
另一方面，本申请提供一种用于制备式II化合物的方法，所述方法包括通过式I化合物制备式II化合物的步骤：
本领域技术人员将理解的是，可以通过本领域已知的开环方法以由式I化合物制备式II化合物，比如通过使式I化合物在ZnCl2的作用下与二氯亚砜反应得到式II化合物。
在以上或其他实施方式中，可以在0℃到回流的温度下，优选地，在55℃-80℃之间的温度下，在ZnCl2的作用下，使二氯亚砜与式I化合物反应；优选地，二氯亚砜同时作为反应的溶剂且二氯亚砜的使用摩尔当量在1-50之间，更优选地，所述二氯亚砜的使用摩尔当量在2-5之间。
在一些实施方式中，可以通过以下制备式I化合物：
其中，R为C1-20烃基，优选地，R为甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基，更优选地R为乙基。
在以上或其他实施方式中，式VI化合物可以为市购产品，比如超悦化学货号SP-13711的产品。
在以上或其他实施方式中，式VI化合物还可通过以下方式制备：
其中反应温度为0℃-100℃，碱的使用摩尔当量在1-3之间，化合物2的使用摩尔当量在1-3之间；优选地，所述碱选自金属钠、金属钾中的一种或更多种，更优选地，所述金属钠为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，所述金属钾为叔丁醇钾；所述有机溶剂4选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇中的一种或更多种。
在以上或其他实施方式中，其中：
由式VI化合物制备式VII化合物：
在-78℃到200℃的温度下，在非质子有机溶剂中，使式VI化合物与乙基金属试剂反应制备式VII化合物，其中乙基金属试剂的使用摩尔当量在1-5之间；优选地，所述乙基金属试剂选自乙基溴化镁、乙基氯化镁、二乙基锌、乙基锂和二乙基铅中的一种或更多种；更优选地，所述乙基金属试剂与碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌联合使用，反应中碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌的使用摩尔当量在0.01-2之间；优选地，所述非质子有机溶剂选自四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或更多种；
由式VII化合物制备式I化合物：
在水溶性的高沸点有机溶剂与水的混合物中，在盐或碱的作用下，在50℃-200℃的温度范围内使式VII化合物经历脱酯基反应以得到式I化合物，其中盐或碱的使用摩尔当量在0.01-10之间；优选地，所述盐选自氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁和溴化锂中的一种或更多种，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或更多种，所述水溶性的高沸点有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜和4-甲基-2-戊醇中的一种或更多种；
或，如果R含有不饱和部分，使式VII化合物首先通过金属催化脱除R基团，然后在25℃-200℃的温度范围内经脱羧反应得到式I化合物；优选地，所述脱酸反应是在选自甲苯、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种中进行的。
在又一方面，本申请提供一种化合物，所述化合物具有式IV的结构：
在又一方面，本申请提供一种用于制备上述式IV化合物的方法，所述方法包括通过式II化合物与(S)-2-氨基-丁酰胺或其盐的反应来制备式IV的化合物：
本领域技术人员将理解的是，可以通过本领域已知的酰胺成键方法以由式II化合物制备式IV化合物。
在以上或其他实施方式中，可以在碱性条件下，在有机溶剂1中，在-20℃-100℃的温度下，使式II化合物与(S)-2-氨基-丁酰胺或其盐反应来制备式IV化合物，其中用于形成碱性条件的碱的使用摩尔当量在1-5之间，(S)-2-氨基丁酰胺或其盐的使用摩尔当量在0.5-5之间；优选地，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂或二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或更多种，所述有机溶剂1选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或更多种。
在其他方面，本申请提供一种制备式V布瓦西坦的方法，所述方法包括使式IV化合物关环合成式V布瓦西坦：
本领域技术人员将理解的是，可以通过本领域已知的亲核取代方法以由式IV化合物制备式V化合物布瓦西坦。
在以上或其他实施方式中，可以在碱性条件下，在有机溶剂2中，在-78℃-100℃的温度下，使式IV发生自身关环反应制备式V布瓦西坦，其中用于形成碱性条件的碱的使用摩尔当量在1-5之间；优选地，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂或二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或更多种，有机溶剂2选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或更多种。
在一个具体的典型实施方式中，所述方法包括如下步骤：
与现有技术相比，本申请用于合成布瓦西坦的方法具有如下益处：本合成路线通过使用易得的手性原料来制备高光学纯度的布瓦西坦，避免了柱层析纯化等不利于工业放大生产的纯化手段，能够得到高品质、高光学纯度的产物(四种光学异构体中，布瓦西坦比例大于99.5％)，无需使用昂贵的手性高效液相法拆分，避免了手性拆分对于原料的浪费。由式I化合物制备布瓦西坦的总产率约40％，高于现有拆分路线，并有进一步优化提升的可能。
具体实施方式
下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。
实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
其中，在以下实施例中用到的化学试剂均为市购的化学试剂。
在本发明的示例性实施方式中，布瓦西坦采用如下路线来合成：
在上述合成路线中，本领域技术人员还可以对上述合成路线做出改变，例如根据需要改变具体的反应条件或对某一步或几步的合成路线做出调整等，这些未脱离本发明的实质内容所做出的改变均在本申请的保护范围内。
实施例1制备式II化合物
将无水氯化锌(2.5g，18.3mmol)加入有20mL二氯亚砜中的反应瓶中，再将式I化合物(12.0g，93.7mmol)。将反应瓶置于55℃油浴中反应，待气相色谱检测(气相色谱检测)无原料剩余，停止反应，体系冷却至室温，旋出二氯亚砜，再经减压蒸馏得到微黄色液体的式II化合物，收率68％。式II化合物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.67(1H，dd)，3.59(1H，dd)，2.58(1H，dd)，2.40(1H，dd)，2.20-2.31(1H，m)，1.25-1.53(4H，m)，0.93(3H，t)。
化合物II的比旋光度为：[α]23D＝+2.9(C＝10，CHCl3)
实施例2制备式II化合物
将无水氯化锌(40g，0.29mol)加入有400mL二氯亚砜中的反应瓶中，再将式I化合物(188g，1.47mol)。将反应瓶置于85℃油浴中反应，待GC检测无原料剩余，停止反应，体系冷却至室温，旋出二氯亚砜，再经减压蒸馏得到微黄色液体的式II化合物，收率63.5％。
式II化合物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.67(1H，dd)，3.59(1H，dd)，2.58(1H，dd)，2.40(1H，dd)，2.20-2.31(1H，m)，1.25-1.53(4H，m)，0.93(3H，t)。
化合物II的比旋光度为：[α]23D＝+2.9(C＝10，CHCl3)
实施例3制备式IV化合物
将式III化合物(1.67g，12mol)(购自北京偶合科技有限公司)加入40mL干燥二氯甲烷中，加入三乙胺(2.43g，24mmol)，室温下搅拌30分钟后，逐滴加入式II化合物(2.0g，10.8mmol)，滴加完毕，室温搅拌至TLC检测无原料剩余。加入30mL水，4mL乙醇，萃取分出有机相，用40mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥完毕，过滤，滤液浓缩得到式IV化合物的粗品，收率96.7％。
采用柱层析纯化(展开剂极性：乙酸乙酯100％)得到纯化后的式IV化合物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.20-6.45(2H，m)，5.69(1H，brs)，4.46(1H，dd)，3.61(2H，d)，2.23-2.42(3H，m)，1.85-1.97(1H，m)，1.62-1.75(1H，m)，1.23-1.53(4H，m)，0.97(3H，t)，0.91(3H，t)。
化合物IV的比旋光度为：[α]25D＝-23.7(C＝3，CH3OH)
实施例4制备式V化合物
将如实施例3所述方法制得的式IV化合物的粗品10.0g(以40mmol计)，加入干燥THF 150mL中，将叔丁醇钾(5.6g，50mmol)加入反应瓶中。体系在-30℃反应至TLC检测无原料剩余，饱和氯化铵淬灭反应，分出有机相，水相用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，异丙醚打浆，所得固体即为布瓦西坦，收率93％，经进一步重结晶纯化可得高纯度产物，手性HPLC＞99.5％的产品。
式V化合物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
实施例5制备式V化合物
将如实施例3所述方法制得的式IV化合物的粗品10.0g(以40mmol计)，加入干燥二氯甲烷150mL中，将四丁基氯化铵(2.3g，10mmol)，无水硫酸钠(5.6g，40mmol)加入反应瓶中。加入固体KOH(4.2g，75mmol)体系在-10℃反应至TLC检测无原料剩余，饱和氯化铵淬灭反应，分出有机相，水相用50mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，异丙醚打浆，所得固体即为布瓦西坦，收率96％，经进一步重结晶纯化可得高纯度产物，手性HPLC＞99.5％的产品。
式V化合物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
实施例6制备式IV化合物
将式III化合物(5.0g，36mol)(购自北京偶合科技有限公司)加入100mL干燥THF中，加入三乙胺(7.3g，72mmol)，室温下搅拌30分钟后，逐滴加入式II化合物(6.0g，32.5mmol)，滴加完毕，室温搅拌至TLC检测无原料剩余。加入100mL水，分出有机相，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥完毕，过滤，滤液浓缩得到式IV化合物的粗品。
采用柱层析纯化(展开剂极性：乙酸乙酯100％)得到纯化后的式IV化合物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.20-6.45(2H，m)，5.69(1H，brs)，4.46(1H，dd)，3.61(2H，d)，2.23-2.42(3H，m)，1.85-1.97(1H，m)，1.62-1.75(1H，m)，1.23-1.53(4H，m)，0.97(3H，t)，0.91(3H，t)。
化合物IV的比旋光度为：[α]25D＝-23.7(C＝3，CH3OH)
实施例7制备式V化合物
将如实施例6所述方法制得的式IV化合物的粗品(以36mmol计)，加入干燥THF 100mL中，将叔丁醇钾(4.8g，43.2mmol)加入反应瓶中。体系在0℃反应至TLC检测无原料剩余，饱和氯化铵淬灭反应，分出有机相，水相用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，异丙醚打浆，所得固体使用乙酸异丙酯重结晶得式V化合物白色固体，即布瓦西坦，连同实施例2两步总收率49％，手性HPLC纯度＞99.5％。
式V化合物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
实施例8制备式I化合物
将甲醇钠(2.05g，38mmol)加入80mL无水乙醇中溶解完全。将反应瓶置于冰水浴中，加入丙二酸二乙酯。在此温度下搅拌10分钟，体系升至室温，向反应体系中缓慢加入(R)-环氧氯丙烷(ee 98％)(2.7mL，35mmol)(购自安耐吉化学)，加毕，体系回流条件下反应18小时，停止反应，体系冷却至室温，旋干溶剂，加入100mL水，用100mL乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥完毕，过滤，滤液旋干得化合物VI，经减压蒸馏得无色液体，收率55％。化合物VI手性HPLC(ee 98％)。
将CuI(9.5g，50mol)加入100mL干燥THF中，将反应瓶置于-30℃低温反应浴中，向反应瓶中加入乙基格式试剂的THF溶液(1.0M，300mL，300mmol)搅拌1小时，再向反应瓶中滴加如上述方法制得的化合物VI(20g，117mmol)的干燥THF溶液。滴加完毕，在此温度下搅拌30分钟后，缓慢升温至-15℃。用饱和氯化铵淬灭反应，加入1L水，用1L乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥完毕，过滤，滤液浓缩得到化合物VII粗品。将其加入DMSO/H2O(400mL/20mL)，将LiCl(14.7g，350mmol)加入反应瓶中。体系在140℃反应18h之后，倾入400mL水中，用400mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，减压蒸馏得到化合物I，无色液体，收率50％。
化合物I的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.42(1H，dd)，3.92(1H，dd)，2.52-2.65(2H，m)，2.18(1H，dd)，1.40-1.47(2H，m)，1.40-1.47(2H，m)，1.27-1.39(2H，m)，0.94(3H，t)。
化合物I的比旋光度为：[α]23D＝+3.9(C＝10，CHCl3)
本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。