一种S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸及其制备方法与流程

本发明属于药物合成领域，涉及一种S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸及其制备方法，尤其涉及一种高纯度S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸及其生产成本降低的制备方法。
背景技术：
：S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸是合成安立生坦（ambrisentan）的重要中间体（反应过程如下）。安立生坦是由美国Myogen公司开发的一种内皮素受体拮抗剂，商品名为Letairis，口服用于治疗肺动脉高血压。肺动脉高血压是一种致死率很高的疾病，可导致心肺功能的逐渐衰退，并且目前尚缺少有效的治疗药物。内皮素-1（ET-1）对血管收缩起着非常重要的作用，当ET-1与内皮素A型（ETA）受体结合时，产生血管收缩现象。安立生坦是具有高选择性的内皮素A型受体拮抗剂，可强效抑制内皮素所致的血管收缩，其生物利用度高、半衰期长，可实现每天1次口服给药，疗效明显优于非选择性内皮素受体拮抗剂。作为合成工艺中的最后一个中间体，S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的纯度直接影响着安立生坦的质量。因此，对S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的纯度控制就非常重要。中国专利CN95195655.8描述了安立生坦的合成，其中包括S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成。该专利描述的方法是3,3-二苯基-2,3-环氧基丙酸酯在开环、水解后，调节反应混合物pH值至酸性，经有机溶剂提取得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，重结晶提高纯度后使用甲醇钠作为缚酸剂，以L-脯氨酸甲酯盐酸盐进行拆分，得到S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸（反应过程如下）。该方法是目前医药行业公开使用的方法，但是其存在一定缺陷。由于拆分过程中不需要的R构型的盐以固体形式析出，而目标的S构型盐溶解在滤液中，进行调节pH和萃取操作会在产品中引入较多的杂质。为了使S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸达到质量标准，保证安立生坦符合药用质量标准，必须对原料2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸进行重结晶纯化，直至符合要求才能使用，导致工期长、收率低；同时以2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸进行拆分，反应中还需要加入甲醇钠作为缚酸剂，中和L-脯氨酸甲酯盐酸盐中的盐酸，增加了生产成本。中国专利CN1129571C报道了以1-(4-氯苯基)乙胺为拆分剂，拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸和2-羟基-3-甲基-3,3-二苯基丙酸，拆分过程不需要缚酸剂，但是1-(4-氯苯基)乙胺价格昂贵，产品成本过高。技术实现要素：本发明的目的是提供一种高纯度S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸及其制备方法，该制备方法是以2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐为中间体，利用其盐的特殊性质进行纯化，得到精制的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐，再将其进行拆分，可以容易地得到高纯度的S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸；同时，在拆分反应中，不再需要加入甲醇钠，降低了生产成本。为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案：一种纯度大于99.5%的S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。一种S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的制备方法，该制备方法包括以下步骤：（1）将2,3-环氧基-3,3-二苯基丙酸酯溶于甲醇，酸催化开环，碱金属氢氧化物水解，反应液浓缩后加入水，待固体析出后过滤，再经溶剂洗涤纯化得到精制的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐；（2）将精制的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐与L-脯氨酸甲酯盐反应后进行拆分，得到S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸-L-脯氨酸甲酯盐，加酸使之游离，再经萃取、干燥、浓缩、重结晶，得到S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。反应过程如下：在上述制备方法的步骤（1）中，优选地，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；优选地，所述酸选自对甲苯磺酸、硫酸、苯磺酸或酒石酸中的一种或多种；优选地，所述的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐选自锂盐、钠盐或钾盐中的一种或多种；优选地，所述水的加入重量为反应液浓缩后得到的残余物重量的0.1-10倍，更优选为0.3-7倍，进一步优选为0.7-5倍；优选地，所述用于洗涤纯化的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚、正己烷、环己烷或正庚烷中的一种或者多种；优选地，所述用于洗涤纯化的溶剂重量为固体重量的0.5-50倍，更优选为0.9-10倍，进一步优选为1.2-5倍。在上述制备方法的步骤（2）中，优选地，所述的L-脯氨酸甲酯盐选自L-脯氨酸甲酯盐酸盐、L-脯氨酸甲酯硫酸盐或L-脯氨酸甲酯硫酸氢盐中的一种或多种。本发明还提供了根据上述制备方法得到的S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。优选地，根据上述制备方法得到的S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的纯度大于99.5%。本发明人对S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的制备方法进行了研究，发明了新的工艺路线。该工艺以2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐为中间体进行拆分，能够克服上述缺陷，得到高纯度的S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。本发明合成出的精制2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐经HPLC检测，纯度不少于99.0%；制备的S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸经HPLC检测，纯度达到99.5%以上。本发明的制备方法通过对原合成路线的创造性地改进，采用简单操作即可提高中间体的纯度，进而得到高纯度的S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，保证了最终生产的安立生坦达到药用标准，而且缩短了合成周期；同时在拆分阶段不再使用缚酸剂，降低了成本；操作简单可行，具有实际工业应用意义。附图说明图1为实施例1的中间体2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钠的HPLC图谱（C18柱）；图2为实施例1的产品S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC图谱（C18柱）；图3为实施例1的产品S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC图谱（手性填料柱）；图4为实施例2的中间体2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钾的HPLC图谱（C18柱）；图5为实施例2的产品S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC图谱（C18柱）；图6为实施例2的产品S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC图谱（手性填料柱）；图7为实施例3的中间体2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸锂的HPLC图谱（C18柱）；图8为实施例3的产品S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC图谱（C18柱）；图9为实施例3的产品S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC图谱（手性填料柱）；图10为实施例4的中间体2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钠的HPLC图谱（C18柱）；图11为实施例4的产品S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC图谱（C18柱）；图12为实施例4的产品S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC图谱（手性填料柱）。具体实施方式以下是本发明的具体实施例，其对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或是等同替代均包括在本发明的保护范围内。HPLC测试条件：（1）2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐色谱柱：C18-WR4.6×250mm，5μm流动相：水（0.1%TFA，pH1.97）-乙腈（45：55）检测波长：220nm流速：1mL/min进样量：20μL检测时间：40min（2）S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸方法一（C18柱）条件：色谱柱：C18-WR4.6×250mm，5μm流动相：水（0.1%TFA，pH1.97）-乙腈（45：55）检测波长：220nm流速：1mL/min进样量：20μL检测时间：40min方法二（手性柱）条件：色谱柱：AD-H4.6×250mm，5μm流动相：正己烷-异丙醇（0.1%TFA）（94：6）检测波长：220nm柱温：30℃流速：1mL/min进样量：20μL检测时间：25min实施例1（1）2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钠将230g二苯基-2,3-环氧基丙酸酯溶于600mL甲醇中，常温搅拌溶解，加入5.7g对甲苯磺酸，20-25℃搅拌0.5h后，加热至回流，然后滴入10%氢氧化钠800mL，滴加结束后回流搅拌1.5h，浓缩甲醇后加入90ml水，置于冰浴下搅拌0.5h后过滤，固体再用冷水洗涤，60℃鼓风干燥。所得固体与60ml乙醇和30ml石油醚混合搅拌1h，过滤，室温真空干燥，得到白色固体约160g。2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钠的HPLC测试结果见表1和图1。（2）S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸将100g合成的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钠加入甲基叔丁基醚（MTB，2000ml）及甲醇（40ml）中，然后加入56.1gL-脯氨酸甲酯盐酸盐（0.34mol），常温搅拌6h，静置析晶后过滤，滤液中加入400ml水，用6N的盐酸调节pH=1-2。分离有机层，水层再用MTB（400ml）萃取，合并有机层，用800ml水洗，饱和NaCl溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后以乙酸乙酯80ml及环己烷500ml重结晶，静置过夜。过滤固体，约27g。S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC测试结果见表2和图2（方法一），以及表3和图3（方法二）。表12-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钠的HPLC测试结果峰保留时间面积高度面积%19.15220367171111347999.144223.42617590843470.856总计205430781117826100.00表2S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC测试结果（方法一）峰保留时间面积高度面积%19.11621233544116119799.949226.448107664710.051总计212443091161668100.00表3S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC测试结果（方法二）峰保留时间面积高度面积%18.746227248040.123211.95394463320.051312.9991838917875723599.825总计18421348758371100.00实施例2（1）2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钾将210g二苯基-2,3-环氧基丙酸酯溶于600mL甲醇中，常温搅拌溶解，加入10%硫酸15mL，20-25℃搅拌1h后，加热至回流，然后滴入10%氢氧化钾溶液1100ml，滴加结束后回流搅拌1.5h，浓缩甲醇后加入400ml水，置于冰浴下搅拌0.5h后过滤，固体再用冷水洗涤，60℃鼓风干燥。所得固体与130ml乙酸乙酯搅拌1h，过滤，室温真空干燥，得到白色固体约143g。2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钾的HPLC测试结果见表4和图4。（2）S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸将105g合成的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钾中加入甲基叔丁基醚（MTB，2000ml）及甲醇（40ml）中，然后加入56.1gL-脯氨酸甲酯盐酸盐（0.34mol），常温搅拌6h，静置析晶后过滤，滤液中加入400ml水，用6N的盐酸调节pH=1-2。分离有机层，水层再用MTB（400ml）萃取，合并有机层，用800ml水洗，饱和NaCl溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后以乙酸乙酯80ml及环己烷540ml重结晶，静置过夜。过滤固体，称重约29g。S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC测试结果见表5和图5（方法一），以及表6和图6（方法二）。表42-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钾的HPLC测试结果峰保留时间面积高度面积%19.13018549889102344699.087223.39817100439950.913总计187208931027441100.00表5S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC测试结果（方法一）峰保留时间面积高度面积%19.12919324492106406299.96224.96476853630.040总计193321761064425100.00表6S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC测试结果（方法二）峰保留时间面积高度面积%112.4337072734940.197213.52235827317155171699.803总计358980451555210100.00实施例3（1）2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸锂将230g二苯基-2,3-环氧基丙酸酯溶于600mL甲醇中，常温搅拌溶解，加入5.5g苯磺酸，20-25℃搅拌0.5h后，加热至回流，然后滴入10%氢氧化锂500mL，滴加结束后回流搅拌1.5h，浓缩甲醇后加入600ml水，置于冰浴下搅拌0.5h后过滤，固体再用冷水洗涤，60℃鼓风干燥。所得固体与150ml二氯甲烷和50ml正己烷混合搅拌1h，过滤，室温真空干燥，得到白色固体约156g。2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸锂的HPLC测试结果见表7和图7。（2）S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸将95g合成的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸锂加入甲基叔丁基醚（MTB，2000ml）及甲醇（40ml）中，然后加入60.9gL-脯氨酸甲酯硫酸盐（0.34mol），常温搅拌6h，静置析晶后过滤，滤液中加入400ml水，用6N的盐酸调节pH=1-2。分离有机层，水层再用MTB（400ml）萃取，合并有机层，用800ml水洗，饱和NaCl溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后以乙酸乙酯80ml及环己烷500ml重结晶，静置过夜。过滤固体，约27g。S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC测试结果见表8和图8（方法一），以及表9和图9（方法二）。表72-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸锂的HPLC测试结果峰保留时间面积高度面积%19.15119874582109258699.133223.46517382442970.867总计200484061096883100.00表8S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC测试结果（方法一）峰保留时间面积高度面积%19.11920963567112894299.947224.941111324460.053总计209746991129388100.00表9S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC测试结果（方法二）峰保留时间面积高度面积%18.795198347620.12212.9581692656772534699.88总计16946401726108100.00实施例4（1）2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钠将230g二苯基-2,3-环氧基丙酸酯溶于600mL甲醇中，常温搅拌溶解，加入5.2g酒石酸，20-25℃搅拌1.5h后，加热至回流，然后滴入10%氢氧化钠800mL，滴加结束后回流搅拌1.5h，浓缩甲醇后加入5500ml水，置于冰浴下搅拌0.5h后过滤，固体再用冷水洗涤，60℃鼓风干燥。所得固体与600ml异丙醇和500ml二氯甲烷混合搅拌1h，过滤，室温真空干燥，得到白色固体约175g。2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钠的HPLC测试结果见表10和图10。（2）S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸将100g合成的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钠加入甲基叔丁基醚（MTB，2000ml）及甲醇（40ml）中，然后加入77.6gL-脯氨酸甲酯硫酸氢盐（0.34mol），常温搅拌6h，静置析晶后过滤，滤液中加入400ml水，用6N的盐酸调节pH=1-2。分离有机层，水层再用MTB（400ml）萃取，合并有机层，用800ml水洗，饱和NaCl溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后以乙酸乙酯80ml及环己烷500ml重结晶，静置过夜。过滤固体，约27g。S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC测试结果见表11和图11（方法一），以及表12和图12（方法二）。表102-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸钠的HPLC测试结果峰保留时间面积高度面积%19.13419743725117548799.18223.28716325940980.82总计199069841179585100.00表11S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC测试结果（方法一）峰保留时间面积高度面积%19.14919267822111326899.93226.419128464910.07总计192806681113759100.00表12S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的HPLC测试结果（方法二）峰保留时间面积高度面积%112.12489453090.05213.4311745648873564399.95总计17465433735952100.00当前第1页1 2 3