一种高选择性制备7-甲氧基-6/8-羟基香豆素的方法与流程

本发明属于天然药物合成领域，具体涉及一种高选择性制备7-甲氧基-6/8-羟基香豆素的方法。

背景技术：

异莨菪亭(6-羟基-7-甲氧基香豆素)、4-甲基-6-羟基-7-甲氧基香豆素、7-甲氧基-8-羟基香豆素等儿茶酚类香豆素单甲基化产物是一类重要的天然产物，具有多种生物活性。异莨菪亭从龙蒿属植物中分离得到，具有抗菌、抗真菌、抗惊厥以及抗过敏等活性[Food.Chem.2006,54,3521；Chem.Nat.Compd.2015，51]。4-甲基-6-羟基-7甲氧基香豆素存在于大阿米芹中，具有抗炎和抗病毒活性[Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,2:1]。7-甲氧基-8-羟基香豆素从青花椒(一种传统的中药，广泛用于治疗感冒、胃痛、腹泻和黄疸。)中提取，能显著抑制人的白细胞HL-60增值，起到抗肿瘤的作用[J.Agric.Food Chem.2013,61,10730-10740]。然而这类化合物在植物中的含量较低[Nat.Prod.Res.2015]，提取工艺复杂，费时费事，因此，研究此类化合物实用而高效的制备方法对其开发和应用至关重要。目前，所报道的合成方法大都存在实验原料昂贵、需要先进的实验设备、选择性差产率低以及实验条件苛刻等多种缺陷。因此，开发一种新型高效的选择性烷基化技术，制备儿茶酚类香豆素单甲基化产物对此类化合物的开发与利用具有重要价值。

技术实现要素：

本发明的目的是针对上述现有技术及研究存在的不足，即针对儿茶酚类香豆素不同位置羟基的键能不同，选用恰当的碱催化，在一定有机反应体系下，与甲基化试剂发生高选择性单甲基化反应，制备7-羟基单甲基化产物。

一种高选择性制备7-甲氧基-6/8-羟基香豆素的方法，将儿茶酚类香豆素化合物，加入适当碱催化剂的有机反应体系下，与甲基化试剂发生高选择性甲基化反应，进而获得7羟基单甲基化产物，所述碱与儿茶酚类香豆素化合物的摩尔比为2.0～7.0：1；甲基化试剂与儿茶酚类香豆素化合物的摩尔比为1.0～3.0：1；所述反应体系温度为0～30℃；反应时间为1.0～5.0小时；

所述儿茶酚类香豆素化合物结构式为：

其中R为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、芳基、(C₁-C₆)取代烷基中的任意一种；

所述7羟基单甲基化产物，其结构式为：

其中R为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)取代烷基、芳基中的任意一种。

所述甲基化试剂为碘甲烷、甲醇、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯或甲磺酸甲酯中的任意一种或多种组合。

所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种。

所述有机反应体系为极性非质子性溶剂，选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二甲基亚砜中的一种或几种。

所述碱与儿茶酚类香豆素化合物的摩尔比优选3.0：1。

所述甲基化试剂与儿茶酚类香豆素化合物的摩尔比为1.5：1。

所述反应温度优选为5～15℃。

所述反应时间优选为3～4小时。

本发明的特点是以廉价易得的儿茶酚类香豆素(6,7/7,8-二羟基香豆素)或C4-取代的儿茶酚类香豆素为原料，选用恰当的碱催化，在一定有机反应体系下，与甲基化试剂发生高选择性甲基化反应，制备7-羟基单甲基化产物。该制备方法具有高选择单甲基化特性的同时还具有工艺简单，操作方便，廉价实用的特点。此制备工艺不仅为制备儿茶酚类香豆素单甲基化产物提供一种切实可用的方法，还为其他儿茶酚类化合物的选择性烷基化提供技术指导。

附图说明

图1.儿茶酚类香豆素7-羟基单甲基化产物的制备路线图；

图2. 6-羟基-7-甲氧基香豆素(Ⅰ-aa)的¹H-NMR谱图；

图3. 4-甲基-6-羟基-7-甲氧基香豆素(Ⅰ-ab)的¹H-NMR谱图；

图4. 4-苯基-6-羟基-7-甲氧基香豆素(Ⅰ-ac)的¹H-NMR谱图；

图5. 7-甲氧基-8-羟基香豆素(Ⅱ-aa)的¹H-NMR谱图；

图6. 4-甲基-7-甲氧基-8-羟基香豆素(Ⅱ-ab)的¹H-NMR谱图；

图7. 4-苯基-7-甲氧基-8-羟基香豆素(Ⅱ-ac)的¹H-NMR谱图。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。儿茶酚类香豆素7-羟基单甲基化产物的制备路线图如图1所示，具体见以下实施例。

实施例1

6-羟基-7-甲氧基香豆素的制备(Ⅰ-aa)

称取6,7-二羟基香豆素500mg溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钠900mg，充分搅拌15min后，逐滴加入碘甲烷420μL，20℃反应，TLC(VCH₂Cl₂：VCH₃OH＝50：1)监测反应进程，5小时后反应结束，搅拌，将反应液逐滴滴加到40mL水中，加盐酸调节pH在3～4，有沉淀析出，30min后过滤，收集滤饼，即为粗产品。粗品用乙酸乙酯重结晶，加热回流1.5h，冷却，过滤，收集滤饼，真空干燥，得白色固体430mg，其¹H NMR如图2所示。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:3.82(s,3H,OCH₃),6.23(d,J＝9.5Hz,1H,COCH＝C),7.00(s,2H,Ar-H),7.89(d,J＝9.5,1H,C＝CH).

实施例2

4-甲基-6-羟基-7-甲氧基香豆素(Ⅰ-ab)的制备

称取4-甲基-6,7-二羟基香豆素500mg于三口瓶中，氩气保护下加入N,N-二甲基甲酰胺5mL溶解样品，加入碳酸钾1.3g，充分搅拌反应15min后，逐渐滴加碘甲烷290μL，15℃反应，TLC监测反应进程，3h后反应结束，加水淬灭反应，加稀盐酸调pH到3～4，有沉淀析出，30min后过滤，收集滤饼，即为粗产品。粗品用乙酸乙酯重结晶，加热回流1h，冷却后过滤，收集滤饼，真空干燥，得白色固体430mg，其¹H NMR如图3所示。。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:2.34(s,3H,CH₃),3.88(s,3H,OCH₃),6.17(s,1H,COCH＝C),7.00(s,1H,Ar-H),7.04(s,1H,Ar-H)，9.35(s,1H,OH).

实施例3

4-苯基-6-羟基-7-甲氧基香豆素(Ⅰ-ac)的制备

称取4-苯基-6,7-二羟基香豆素500mg溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯1.6g，充分反应15min后，逐滴加入碘甲烷200μL，30℃反应，TLC监测反应进程，1.5h反应结束，将反应液滴加到40mL水中，加盐酸调pH到3～4，搅拌有沉淀析出，30min后过滤，收集滤饼，即为粗产品。粗品用甲醇重结晶，加热回流1.5h，冷却，过滤，收集滤饼，真空干燥，得白色固体410mg，其¹H NMR如图4所示。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:3.89(s,3H,OCH₃),6.20(s,1H,COCH＝C)，6.82(s,1H,Ar-H),7.12(s,1H,Ar-H),7.51-7.58(m,5H,Ar-H),9.42(s,br,1H,Ar-OH).

实施例4

7-甲氧基-8-羟基香豆素(Ⅱ-aa)的制备

称取7,8-二羟基香豆素500mg于三口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺5mL溶解样品，加入碳酸钠850mg，充分搅拌反应15min后，逐滴加入碘甲烷560μL，0℃反应，TLC监测反应进程，5h后反应结束，将反应液滴加到100mL冰水中，加盐酸调节pH约为3，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗两次，有机相减压蒸馏去除乙酸乙酯，即为粗品，粗品经硅胶柱分离，流动相为V_石油醚：V_二氯甲烷：V_丙酮＝2:1:0.2，减压蒸馏去除溶剂，真空干燥，得白色固体260mg，其¹H NMR如图5所示。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:3.88(s,3H,OCH₃),6.25(d,J＝9.6Hz,1H,COCH＝C),7.02(d,1H,J＝8.8Hz,Ar-H),7.15(d,1H,J＝8.8Hz,Ar-H),7.93(d,J＝9.6,1H,C＝CH),9.45(s,1H,Ar-OH).

实施例5

4-甲基-7-甲氧基-8-羟基香豆素(Ⅱ-ab)的制备

称取4-甲基-7,8-二羟基香豆素500mg于三口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺5mL溶解样品，加入碳酸钾1.5g，充分搅拌反应15min后，逐滴加入碘甲烷450μL，5℃反应，TLC监测反应进程，3.5h后反应结束，加水猝灭反应，加盐酸调节pH约为3，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗两次，有机相减压蒸馏去除乙酸乙酯，即为粗品，粗品经硅胶柱分离，流动相为V_石油醚：V_二氯甲烷：V_丙酮＝2:1:0.2，减压蒸馏去除溶剂，真空干燥，得白色固体268mg，其¹H NMR如图6所示。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:2.38(s,3H,CH₃),3.89(s,3H,OCH₃),6.20(s,1H,COCH＝C),7.03(d,J＝8,1H,Ar-H),7.21(d,J＝8,1H,Ar-H),9.38(s,1H,OH)

实施例6

4-苯基-7-甲氧基-8-羟基香豆素(Ⅱ-ac)的制备

称取4-苯基-7,8-二羟基香豆素500mg溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯2.1g，搅拌10min后，逐滴加入碘甲烷465μL，10℃反应，TLC监测反应进程，1h后反应结束，加水猝灭反应，用稀盐酸调节体系的pH到3～4，有固体析出，半小时后过滤，收集滤饼，即为粗产品。粗品经硅胶柱分离，流动相为V_石油醚：V_乙酸乙酯：V_甲醇＝3:1:0.1，减压蒸馏有机溶剂，真空干燥得白色固体362mg，其1H NMR如图7所示。

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:3.87(s,3H,OCH3),6.194(s,1H,COCH＝C),6.85(d,J＝9Hz,1H,Ar-H),7.00(d,J＝9Hz,1H,Ar-H),7.49-7.56(m,5H,Ar-H),9.55(s,br,1H,Ar-OH)。