一种香豆素儿茶酚类化合物的化学选择性单甲基化方法与流程

本发明属于天然药物合成领域，具体涉及一种香豆素儿茶酚类化合物的化学选择性单甲基化方法。

背景技术：

莨菪亭(6-甲氧基-7-羟基香豆素)、黄檀素(4-苯基-6-甲氧基-7-羟基香豆素)等儿茶酚类香豆素单甲基化产物是一类重要的天然产物，具有多种药理活性。莨菪亭是丁公藤(一种治疗风湿性病的传统中药)中的主要成分之一[Bioorgan.Med.Chem.2013,84]，拥有广泛的生物活性，如：抗炎、降尿酸、抗氧化、抗衰老以及抗肿瘤和抑制新血管生成等药理活性[Eur.J.Pharmacol.2007,555,218；Lett.Drug Des.Disc.2012,9,397]。黄檀属植物是一种治疗血管疾病和炎症而闻名的中草药植物，其中的有效成分是黄檀素[Phytochemistry.1997,46,947]。此外，7-羟基-8-甲氧基香豆素被报道能够抑制肝纤维化，起到预防肝硬化的作用[J.Nat.Med.2011,65,370]。然而这类化合物在植物中的含量较低，提取工艺复杂，费时费事[Nat.Prod.Res.2015]。因此，研究此类化合物实用而高效的制备方法对其开发与应用至关重要。目前，所报道的合成方法大都存在实验原料昂贵、需要先进的实验设备、选择性差产率低以及实验条件苛刻等多种缺陷。因此，开发一种新型高效的选择性烷基化技术，制备儿茶酚类香豆素单甲基化产物对此类化合物的开发与利用具有重要价值。

技术实现要素：

本发明的目的是针对上述现有技术及研究存在的不足，即针对儿茶酚类香豆素不同位置羟基的键能不同，选用恰当的碱催化，在一定有机反应体系下，与甲基化试剂发生高选择性单甲基化反应，制备单甲基化产物。

本发明一种香豆素儿茶酚类化合物的化学选择性单甲基化方法，将儿茶酚类香豆素化合物，加入适当碱催化剂的有机反应体系下，与甲基化试剂发生高选择性甲基化反应，进而获得单甲基化产物,所述碱与儿茶酚类香豆素化合物与的摩尔比为：1.0～5.0：1；所述甲基化试剂与儿茶酚类香豆素化合物与的摩尔比为：1.0～2.0：1，所述反应体系温度为-20℃～10℃，反应时间为0.5～3小时；

所述儿茶酚类香豆素化合物结构如为：

其中R为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、芳基、(C₁-C₆)取代烷基中的任意一种；

所述单甲基化产物结构式为：

其中R为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)取代烷基、芳基中的任意一种。

所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯或甲磺酸甲酯中的任意一种或多种组合。

所述碱催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾中的任意一种或多种组合。

所述有机反应体系为极性非质子性溶剂，选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二甲基亚砜中的一种或几种。

所述碱与儿茶酚类香豆素化合物与的摩尔比优选2.5：1。

所述甲基化试剂与儿茶酚类香豆素化合物与的摩尔比优选为：1.1：1。

所述反应温度优选为-5～5℃。

所述反应时间优选为0.5～1小时。

本发明的特点是以廉价易得的儿茶酚类香豆素(6,7/7,8-二羟基香豆素)或C4-取代的儿茶酚类香豆素为原料，针对其不同位置酚羟基解离能的不同，选用恰当的碱催化，在一定有机反应体系下，与甲基化试剂发生高选择性甲基化反应，制备单甲基化产物。该制备方法具有高选择单甲基化特性的同时还具有工艺简单，操作方便，廉价实用的特点。此制备工艺不仅为制备儿茶酚类香豆素单甲基化产物提供一种切实可用的方法，还为其他儿茶酚类化合物的选择性烷基化提供技术指导。

附图说明

图1.儿茶酚类香豆素选择性单甲基化产物的制备路线图；

图2.6-甲氧基-7-羟基香豆素(Ⅰ-aa)的¹H-NMR谱图；

图3.4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素(Ⅰ-ab)的¹H-NMR谱图；

图4.4-苯基-6-甲氧基-7-羟基香豆素(Ⅰ-ac)的¹H-NMR谱图；

图5.7-羟基-8-甲氧基香豆素(Ⅱ-aa)的¹H-NMR谱图；

图6.4-甲基-7-羟基-8-甲氧基香豆素(Ⅱ-ab)的¹H-NMR谱图；

图7.4-苯基-7-羟基-8-甲氧基香豆素(Ⅱ-ac)的¹H-NMR谱图。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。 儿茶酚类香豆素化学选择性单甲基化产物的制备路线图如图1所示，具体见以下实施例。

实施例1

6-甲氧基-7-羟基香豆素的制备(Ⅰ-aa)

称取6,7-二羟基香豆素500mg于三口瓶中，氩气保护下加入N,N-二甲基甲酰胺5mL溶解样品，加冰浴，使反应体系的温度降到-20℃，加入氢化钠280mg，反应液呈粘稠状，充分反应15min后，逐滴加入碘甲烷250μL，维持反应体系的温度在-15～0℃，TLC监测反应进程(V_CH2Cl2：V_CH3OH＝50：1)，0.5h后反应结束，将反应液滴加到40mL冰水中，搅拌作用下加入盐酸调节pH，约为3时，有沉淀析出，30min后过滤，收集滤饼，即为粗产品。用15mL乙酸乙酯重结晶，加热回流1h后冷却到室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗两次，收集滤饼，得白色固体490mg，其¹H NMR如图2所示。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:3.82(s,3H,OCH₃),6.22(d,J＝9.5Hz,1H,COCH＝C)，6.78(s,1H,Ar-H),7.22(s,1H,Ar-H),7.91(d,J＝9.5Hz,1H,C＝CH),10.29(d,br,1H,Ar-OH)

实施例2

4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素(Ⅰ-ab)的制备

称取4-甲基-6,7-二羟基香豆素500mg于三口瓶中，氩气保护下加入N,N-二甲基甲酰胺5mL溶解样品，加冰水浴，使反应体系的温度降到-10℃以下，加入氢氧化钾660mg，充分反应15min后，逐渐滴加碘甲烷210μL，维持体系的反应温度在-10～0℃，监测反应进程，2h后反应结束， 搅拌下将反应液逐滴滴加到40mL冰水中，加稀盐酸调pH到3～4，有沉淀析出，30min后过滤，收集滤饼，即为粗产品。粗品用乙酸乙酯重结晶，加热回流1h，冷却后过滤，收集滤饼，真空干燥，得白色固体440mg，其¹H NMR如图3所示。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:2.40(s,3H,CH₃),3.85(s,3H,OCH₃),6.13(s,1H,COCH＝C),6.90(s,1H,Ar-H),7.13(s,1H,Ar-H),10.53(s,1H,OH).

实施例3

4-苯基-6-甲氧基-7-羟基香豆素(Ⅰ-ac)的制备

称取4-苯基-6,7-二羟基香豆素500mg于三口瓶中，氩气保护下加入N,N-二甲基甲酰胺5mL溶解样品，加冰水浴，使反应体系的温度降到0℃，加入氢氧化钠360mg，充分反应15min后，逐渐滴加碘甲烷190μL，维持体系的反应温度在0～10℃，监测反应进程，3h后反应结束，搅拌下将反应液逐滴滴加到40mL冰水中，加稀盐酸调pH到3～4，有沉淀析出，30min后过滤，收集滤饼，即为粗产品。粗品用甲醇重结晶，加热回流1h，冷却后过滤，收集滤饼，真空干燥，得白色固体380mg，其¹H NMR如图4所示。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:3.67(s,3H,OCH₃),6.17(s,1H,COCH＝C)，6.83(s,1H,Ar-H),6.89(s,1H,Ar-H),7.58(s,5H,Ar-H),10.47(s,br,1H,Ar-OH).

实施例4

7-羟基-8-甲氧基香豆素(Ⅱ-aa)的制备

称取7,8-二羟基香豆素500mg于三口瓶中，氩气保护下加入N,N-二甲基甲酰胺5mL，加冰浴使反应体系的温度降到-20℃，加入氢化钾330mg，反应15min后，，逐滴加入碘甲烷220μL，维持反应体系的温度在-20～-5℃，TLC监测反应 进程，0.5h后反应结束，将反应液滴加到100mL冰水中，加盐酸调节pH约为3，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗两次，有机相减压蒸馏去除乙酸乙酯，即为粗品，粗品经硅胶柱分离，流动相为V_石油醚：V_二氯甲烷：V_丙酮＝2:1:0.15，减压蒸馏去除溶剂，真空干燥，得白色固体370mg，其¹H NMR如图5所示。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:3.82(s,3H,OCH₃),6.22(d,J＝9.2Hz,1H,COCH＝C),6.85(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.26(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.92(d,J＝9.2,1H,C＝CH),10.38(s,1H,Ar-OH).

实施例5

4-甲基-7-羟基-8-甲氧基香豆素(Ⅱ-ab)的制备

称取4-甲基-7,8-二羟基香豆素500mg于三口瓶中，氩气保护下加入N,N-二甲基甲酰胺5mL溶解底物，加冰浴，使反应体系的温度降到-10℃以下，加入氢氧化钾380mg，反应20min后，逐滴加入碘甲烷280μL，维持反应体系的温度在-10～0℃左右，TLC监测反应进程，0.5h后反应结束，将反应液滴加到100mL冰水中，加盐酸调节pH约为3，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗两次，有机相减压蒸馏去除乙酸乙酯，即为粗品，粗品经硅胶柱分离，流动相为V_石油醚：V_二氯甲烷：V_丙酮＝2:1:0.15，减压蒸馏去除溶剂，真空干燥，得白色固体326mg，其¹H NMR如图6所示。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:2.36(s,3H,CH₃),3.82(s,3H,OCH₃),6.16(s,1H,COCH＝C),6.88(d,J＝8,1H,Ar-H),7.35(d,J＝8,1H,Ar-H),10.33(s,1H,OH).

实施例6

4-苯基-7-羟基-8-甲氧基香豆素(Ⅱ-ac)的制备

称取4-苯基-7,8-二羟基香豆素500mg于三口瓶中，氩气保护下加入N,N-二甲基甲酰胺5mL溶解底物，加冰浴，使反应体系的温度降到0℃，加入氢氧化钠240mg，反应25min后，逐滴加入碘甲烷250μL，维持反应体系的温度反应在0～10℃，TLC监测反应进程，0.5h后反应结束，将反应液滴加到100mL冰水中，加盐酸调节pH约为3，有沉淀析出，30min后过滤，收集滤饼，即为粗产品。粗品经硅胶柱分离，流动相为V_石油醚：V_乙酸乙酯：V_甲醇＝4:1:0.1，减压蒸馏去除有机溶剂，得白色略带黄色针状固体280mg，其¹H NMR如图7所示。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:3.87(s,3H,OCH₃),6.18(s,1H,COCH＝C),6.86(d,J＝9Hz,1H,Ar-H),7.02(d,J＝9Hz,1H,Ar-H),7.50-7.57(m,5H,Ar-H),10.49(s,br,1H,Ar-OH)。