一种磷丙泊酚钠三水合物及晶型及其制备方法和用途与流程

本发明属于化合物晶型制备领域中一种是磷丙泊酚钠三水合物及晶型及其制备方法和用途。

背景技术：

在最近15年的麻醉治疗中，可注射麻醉剂，尤其是丙泊酚，用于一般麻醉的诱导和维持的应用己获得了广泛的接受。用丙泊酚静脉麻醉与先前的方法相比有几个优点：如更易耐受的诱导，因为病人不必担心戴面罩，窒息或挥发性麻醉剂的强烈气味；迅速和可预测的恢复；通过调节丙泊酚的剂量易于调节麻醉的深度；与吸入性麻醉剂相比有低的不良反应发生率；在麻醉的恢复阶段有减少的焦虑、恶心和呕吐[Padfield NL，Intrduction，history and develpment,In:Padfield NL (Ed.) Ed.,Total Intravenous Anesthesia,Butterwor th Heinemann, Oxford 2000].

除了镇静剂和麻醉剂的效果外，丙泊酚还有一系列的其它生物学和医学应用。例如，据报道它曾用作止吐药[McCollum JSC等，Anesthesia 43 (1988) 239]、抗癫痫病药[Chilvers CR，Laurie PS．Anesthesia 45 (1990) 995]和止痒药[Borgeat等，Anesthesiology 76 (1992) 510]。在低于催眠剂量，即丙泊酚达到的血浆浓度低于镇静和麻醉所要求的浓度的剂量时能典型地观察到止吐和止痒效果。另一方面，在较宽的血浆浓度范围内能观察到抗癫痫活性[Borgeat等，Anesthesiology 80 (1994) 642]。也已经报道短时间静脉内注射低于麻醉剂量的丙泊酚在治疗难治的偏头痛和非偏头痛方面十分有效[Krusz JC等，Headache，40 (2000) 224-230]。己进一步推测丙泊酚可以用作抗焦虑药[Kurt等，Pol.J．Pharmacol. 55 (2003) 973-7]、神经保护药[Velly等，Anesthesiology99 (2003) 368-75]和肌肉松弛药[O'Shea等，J．Neurosci. 24 (2004) 2322-7]，并且由于它在生物体系内具有抗氧化性能，因而可进一步用于治疗炎症尤其是呼吸道部位的炎症，和治疗与神经退化或外伤有关的神经损伤。这些病症被认为同活性氧的产生有关，因此能用抗氧化剂来治疗。例如，参见Hendler等的美国专利6，254，853。

丙泊酚典型地配制成水包油乳剂用于临床应用。该制剂具有有限的保存期，并且对细菌和真菌污染敏感，所述细菌和真菌污染导致术后感染[Bennett SN等，N Engl J Med333 (1995) 147]。由于该制剂呈浓厚的白色，不能首先通过肉眼观察小瓶检测到细菌或真菌的污染。

丙泊酚不仅难溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必须用局麻药缓解[DolinSJ, Drugs and pharmacology,In:N.Padfield, Ed. Total Intravenous Anesthesia,Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。由于其制剂为脂质乳剂，因此静脉给药也引起对患者不利的高甘油三酯血症，尤其是长时期接受输液的患者[Fulton B．和Sorkin EM，Drugs 50 (1995) 636]。脂质乳剂的制剂使其更难以与其它的药物共用。该制剂的任何物理变化，如脂滴大小的变化，都能导致药物的药理学性质的改变和引起副作用，如肺栓塞。

据进一步的报道，丙泊酚的麻醉诱导用途与呼吸暂停的高发病率相关，这似乎依赖于剂量、注射遮率和术前用药[Reves JG，Glass，PSA，Lubarsky DA，Nonbarbiturate intravenous anesthetics. In:R.D.Miller等，Eds,Anesthesia. 第5LL反Churchill Livingstone，Philadephia，2000]。应用麻醉诱导剂量的丙泊酚的呼吸后果包括气量降低和呼吸暂停，这在高达83%的患者中发生[Bryson等，Drugs 50 (1995) 520]。还己知诱导剂量的丙泊酚有显著的低血压效应，该效应是剂量和血浆浓度依赖的[Reves等见上]。与快速浓注丙泊酚后的血浆浓度峰有关的低血压，有时要求使用可控的输液泵或将诱导的快速浓注剂量分散成若干小的递增的剂量。而且，诱导的快速浓注剂量会引起短时的知觉丧失，这使得丙泊酚只适于简单的治疗。由于上述原因，丙泊酚用于麻醉的诱导和/或维持一般必须在患者受麻醉学专家监视的情况下应用，并且通常认为由于非麻醉学专家对非固定的或日常的病情使用是不合适的。

除了它用于麻醉的诱导和维持外，丙泊酚还曾成功地作为镇静剂辅用于清醒患者的局部或区域麻醉。其镇静性能己开拓性的用于会使清醒患者感到不安的诊断方面如结肠镜检查或成像操作。丙泊酚也曾作为镇静用于接受成像诊断或放射治疗昀儿童。最近的发展是丙泊酚用于患者控制的镇静。这项技更为患者喜爱并且与麻醉专家实施的镇静一样有效。

与广泛应用的镇静剂咪达唑仑或其它类似的试剂相比，测量其镇静的质量和/或患者处于足够镇静水平的时间，丙泊酚提供相似的或更好的镇静效果[参见Fulton B和Sorkin EM，Drugs 50 (1995) 636]。与丙泊酚相联系的较快的恢复和相似的或较少的健忘症使得它成为有吸引的代替其它药物的镇静剂，尤其是对于只要求短时间镇静的患者。然而，因为目前的丙泊酚制剂有引起高脂血症的可能性和易发展对其镇静效果的耐受，所以丙泊酚用于需要长时间镇静的患者的方法还没有很好地确定。

由于其十分低的口服生物利用度，通常认为丙泊酚在商业上可得的制剂不适合除了肠胃外给药的其它给药方式，并且一般必须静脉注射或输入。当丙泊酚在临床环境下静脉给予时，建议可以通过其它非口服途径来用于一定的适应症，例如通过使用喷雾剂吸入给药，通过上消化道上皮细胞的粘膜给药，或者以栓剂形式直肠给药[参见，例如Cozanitis，D．A．等，Acta Anaesthesiol. Scand. 35 (1991) 575-7；以及参见US．专开05，496，537和5，288，597]。然而，丙泊酚通过除了静脉途径的其它方式给药时的低生物利用度限制了所述治疗的发展。

本发明专利提供了磷丙泊酚钠三水合物及制备方法，该磷丙泊酚钠三水合物较普通方法制备的磷丙泊酚钠在长期稳定性考察中有较好的稳定性，这对于药品来说保证产品的稳定性对于临床用药安全可控。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种磷丙泊酚钠三水合物及晶型，磷丙泊酚钠三水合物的结构式如下所示：

（式Ⅰ）

本发明还提供了式Ⅰ所示化合物的制备方法，具体操作如下：

使含有20%水分的磷丙泊酚钠在有机溶剂与水的混合溶剂中加热至溶解，加入活性炭脱色，过滤；滤液冷却析晶，得所述磷丙泊酚钠三水合物。

上述有机溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正乙醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、丙酮、丁酮、甲基乙基酮的一种或几种。

上述磷丙泊酚钠与混合溶剂的质量体积比为1：1-50；需注意的是，此处质量体积比的单位量级可以是g/mL、kg/L或其他对等量级的单位。

上述析晶温度为-20～40℃，更优选为0℃。

本发明的三个方面，是上述化合物或其晶型在接受诊断或治疗操作过程的成年患者的监测下麻醉(MAC)。

本发明第四个方面，提供了一种药物组合物，包括根据本发明的前述的磷丙泊酚钠晶型。该组合物进一步包括一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

该组合物适合用于制备非肠胃给药的无菌溶液或注射用无菌粉末形式的组合物。该组合物是包括含根据本发明的磷丙泊酚钠的单位剂量，其量为1mg到2000mg。

本发明的第五个方面，提供磷丙泊酚钠三水合物晶型，其X射线粉末衍射图在下述2θ±0.2处有特征峰：4.4、4.7、9.4、13.3、14.1、17.8、18.9、22.9、23.6、24.0、26.8、28.4。该晶型的XRPD图谱还可以进一步在上述2θ角位置有特征峰：4.4、4.7、9.4、14.1、18.9、28.4。本专利晶型特征峰的角度均采用本领域常规的表示方法，精确到0.1^。。时允许误差为±0.2。且通常结合四舍五入的原则。作为其他2θ精确度的示范，该晶型的XRPD图可包含有以下的衍射数据：

本发明第六个方面，提供了一种磷丙泊酚钠三水合物晶胞，晶胞数据如下：

元素配比为Na₂(C₁₃H₁₉O₅P) (H₂O)₃，该晶型为斜方晶系，空间群为P2₁，

晶胞结构参数

a = 12.4836(14) Å alpha= 90°

b = 7.9351(9) Å beta= 90°

c = 37.656(4) Å gamma= 90°

Z=4，晶胞体积为：3730.2(7) ų。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为本发明实施例l所得磷丙泊酚钠三水合物晶体的XRPD图谱，其横坐标表示2θ度数，纵坐标表示峰强，图上的2TH数据即表示2θ值，D值表示晶面间距，百分数表示衍射峰的相对强度。

本发明X射线粉末衍射采用Cu Kα 辐射源。

图2为本发明实施例1所得磷丙泊酚钠三水合物晶体的单晶X-射线衍射(SXRD)结构图。

图3为本发明实施例1所得磷丙泊酚钠三水合物晶体的单晶X-射线衍射(SXRD)二维结构图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1：磷丙泊酚钠三水合物的制备

取磷丙泊酚钠10g，加入95%（v/v）乙醇水溶液40ml，加热至60℃搅拌至溶解，再加入0.4g活性炭脱色，保温搅拌30分钟过滤，滤液置0℃析晶，过滤，干燥，得8.2g磷丙泊酚钠三水合物，经检测，磷丙泊酚钠三水合物晶体的XRPD图如图l所示，SXRD结构图如图2所示。

实施例2：磷丙泊酚钠三水合物的制备

取磷丙泊酚钠10g，加入90%（v/v）甲醇水溶液20ml，加热至60℃搅拌至溶解，再加入0.2g活性炭脱色，保温搅拌60分钟过滤，滤液置-20℃析晶，过滤，干燥，得8.5g磷丙泊酚钠三水合物，经检测，磷丙泊酚钠三水合物晶体的XRPD图如图l所示，SXRD结构图如图2所示。

实施例3：磷丙泊酚钠三水合物的制备

取磷丙泊酚钠10g，加入90%（v/v）异丙醇水60ml，加热至60℃搅拌至溶解，再加入1g活性炭，保温搅拌20分钟过滤，滤液静置20℃析晶，过滤，干燥，即得8.2g磷丙泊酚钠三水合物，经检测，磷丙泊酚钠三水合物晶体的XRPD图如图l所示，SXRD结构图如图2所示。

实施例4：磷丙泊酚钠三水合物的制备

取磷丙泊酚钠20g，加入乙醇甲醇水溶液(v:v:v=90:5:5)80 ml，加热至60℃搅拌至溶解，再加入1.0g活性炭，保温搅拌30分钟过滤，滤液静置0℃析晶，过滤，干燥，即得18.3g磷丙泊酚钠三水合物，经检测，磷丙泊酚钠三水合物晶体的XRPD图如图l所示，SXRD结构图如图2所示。

实施例5：磷丙泊酚钠三水合物的制备

取磷丙泊酚钠20g，加入乙醇丙酮水溶液(v:v:v=45:45:10)100 ml，加热至60℃搅拌至溶解，再加入1.0g活性炭，保温搅拌30分钟过滤，滤液静置0℃析晶，过滤，干燥，即得19.0g磷丙泊酚钠三水合物，经检测，磷丙泊酚钠三水合物晶体的XRPD图如图l所示，SXRD结构图如图2所示。

实施例6：磷丙泊酚钠三水合物的制备

取磷丙泊酚钠20g，加入甲醇丙酮水溶液(v:v:v=45:45:10)100 ml，加热至60℃搅拌至溶解，再加入1.0g活性炭，保温搅拌30分钟过滤，滤液静置0℃析晶，过滤，干燥，即得18.3g磷丙泊酚钠三水合物，经检测，磷丙泊酚钠三水合物晶体的XRPD图如图l所示，SXRD结构图如图2所示。

实施例7：磷丙泊酚钠三水合物的制备

取磷丙泊酚钠20g，加入乙醇异丙醇水溶液(v:v:v=45:45:10)100 ml，加热至60℃搅拌至溶解，再加入1.0g活性炭，保温搅拌30分钟过滤，滤液静置0℃析晶，过滤，干燥，即得18.8g磷丙泊酚钠三水合物，经检测，磷丙泊酚钠三水合物晶体的XRPD图如图l所示，SXRD结构图如图2所示。

实施例8：磷丙泊酚钠三水合物的制备

取磷丙泊酚钠20g，加入异丙醇丙酮水溶液(v:v:v=45:45:10)150 ml，加热至60℃搅拌至溶解，再加入1.5g活性炭，保温搅拌30分钟过滤，滤液静置0℃析晶，过滤，干燥，即得18.9g磷丙泊酚钠三水合物，经检测，磷丙泊酚钠三水合物晶体的XRPD图如图l所示，SXRD结构图如图2所示。

实施例9：磷丙泊酚钠三水合物的制备

取磷丙泊酚钠20g，加入异丙醇甲醇水溶液(v:v:v=45:45:10)100 ml，加热至60℃搅拌至溶解，再加入1.0g活性炭，保温搅拌30分钟过滤，滤液静置0℃析晶，过滤，干燥，即得18.4g磷丙泊酚钠三水合物，经检测，磷丙泊酚钠三水合物晶体的XRPD图如图l所示，SXRD结构图如图2所示。

实施例10：通过实施例1制备的磷丙泊酚钠三水合物测定晶胞数据如下：

实施例11：磷丙泊酚钠三水合物与普通方法制备的磷丙泊酚钠稳定性数据比较。

样品在30℃，湿度70%的条件下加速放置6个月，数据如下：

样1为磷丙泊酚钠三水合物

样2为普通方法制备的磷丙泊酚钠

上述结果表明，自制的磷丙泊酚钠三水合物稳定性较普通方法制备的磷丙泊酚钠稳定性好。