本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是一种4-(E-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸制备方法。
背景技术：
4-(E-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸是重要的中间体，被广泛应用于精细化工、医药、农药、燃料、功能材料等化学化工以及化学药物领域。近年来，4-(E-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸在治疗乳腺癌的单环或多环雌性受体降解及调节剂的合成等方面作为中间体得到了应用。
目前，对于4-(E-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸的合成路线主要有：(1)以苯硼酸的配位化合物为原料经3～4步反应制4-(E-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸；该合成路线中，所采用的苯硼酸的配位化合物难以购买到，并且需要在-78℃下反应，其条件苛刻，而且制备工艺步骤较多，得到产品的收率较低，副产物难分离。(2)以4-甲酰基苯硼酸为原料和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦通过wittig反应制得4-(E-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸；该合成路线中，乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的原子经济性不高，污染较为严重，其产物分离难度较大，需要采用柱层析进行纯化，处理工序复杂，产物收率较低，成本较高。
技术实现要素：
为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供一种4-(E-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸制备方法。
具体是通过以下技术方案得以实现的：
合成路线如下：
将氯化锂和DBU溶于乙腈，调整温度为0℃，加入三乙基膦酰乙酸酯搅拌9-11min，优选10min，升温至室温，搅拌25-35min，优选30min，加入4-甲酰基苯硼酸在室温反应3～8h，即可合成。
以上加入三乙基膦酰乙酸酯时，是在保护气体保护下加入的，采用的保护气体优选为氮气。
对于合成后的物料，经过反应液萃取、干燥、减压浓缩、酸化、抽滤、打浆等步骤，即可得到目标产物4-(E-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸。
对于氯化锂、DBU或三乙基膦酰乙酸酯，用量与4-甲酰基苯硼酸的摩尔比均为1-5:1。
与现有技术相比，本发明的技术效果体现在：
通过以4-甲酰基苯硼酸为原料，经过Wittig-Horner反应得到目标产物4-(E-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸，其收率能够达到80％左右，并且采用了廉价易得的氯化锂和DBU有机试剂，避免了低温操作，使得反应条件温和，制备工艺简单，三乙基膦酰乙酸酯的原子经济性较高，污染较小。
本发明创造尤其是将反应完成后的目标产物经过萃取、减压浓缩蒸发、酸化、抽滤、打浆等步骤，即可以实现目标产物的纯化，其后处理工艺简单，适于工业化应用。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
实施例1
在250mL三口瓶中，将氯化锂(4.2g，100.0mmol)和DBU(15.2g，100.0mmol)溶于乙腈(50mL)中，N2保护下，在0℃，加入三乙基膦酰乙酸酯(22.4g，100.0mmol)搅拌10min，升至室温搅拌30min，加入4-甲酰基苯硼酸(5.0g，33.3mmol)，室温反应5h。反应完毕，将反应液倒入水中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入浓盐酸(2mL)即有固体析出，抽滤，滤饼用少量正己烷(5mL)打浆，干燥得4-(E-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸5.8g，产率78.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝7.4Hz,2H),7.62(s,1H),6.66(d,J＝16.1Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例2
在250mL三口瓶中，将氯化锂(7.1g，166.7mmol)和DBU(25.4g，166.7mmol)溶于乙腈(50mL)中，N2保护下，在0℃，加入三乙基膦酰乙酸酯(37.4g，166.7mmol)搅拌10min，升至室温搅拌30min，加入4-甲酰基苯硼酸(5.0g，33.3mmol)，室温反应3h。反应完毕，将反应液倒入水中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入浓盐酸(2mL)即有固体析出，抽滤，滤饼用少量正己烷(5mL)打浆，干燥得4-(E-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸5.9g，产率80.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝7.4Hz,2H),7.62(s,1H),6.66(d,J＝16.1Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例3
在250mL三口瓶中，将氯化锂(1.4g，33.3mmol)和DBU(5.1g，33.3mmol)溶于乙腈(50mL)中，N2保护下，在0℃，加入三乙基膦酰乙酸酯(7.5g，33.3mmol)搅拌10min，升至室温搅拌30min，加入4-甲酰基苯硼酸(5.0g，33.3mmol)，室温反应8h。反应完毕，将反应液倒入水中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入浓盐酸(2mL)即有固体析出，抽滤，滤饼用少量正己烷(5mL)打浆，干燥得4-(E-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸5.0g，产率67.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝7.4Hz,2H),7.62(s,1H),6.66(d,J＝16.1Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例4
在250mL三口瓶中，将氯化锂(4.2g，100.0mmol)和DBU(15.2g，100.0mmol)溶于乙腈(50mL)中，N2保护下，在0℃，加入三乙基膦酰乙酸酯(15.0g，66.7mmol)搅拌10min，升至室温搅拌30min，加入4-甲酰基苯硼酸(5.0g，33.3mmol)，室温反应5h。反应完毕，将反应液倒入水中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入浓盐酸(2mL)即有固体析出，抽滤，滤饼用少量正己烷(5mL)打浆，干燥得4-(E-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸5.7g，产率77.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝7.4Hz,2H),7.62(s,1H),6.66(d,J＝16.1Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例5
在500mL三口瓶中，将氯化锂(17.0g，400.2mmol)和DBU(60.9g，400.2mmol)溶于乙腈(160mL)中，N2保护下，在0℃，加入三乙基膦酰乙酸酯(89.7g，400.2mmol)搅拌10min，升至室温搅拌30min，加入4-甲酰基苯硼酸(20.0g，133.4mmol)，室温反应5h。反应完毕，将反应液倒入水中，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入浓盐酸(10mL)即有固体析出，抽滤，滤饼用少量正己烷(20mL)打浆，干燥得4-(E-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸23.4g，产率79.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝7.4Hz,2H),7.62(s,1H),6.66(d,J＝16.1Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例6
在250mL三口瓶中，将氯化锂(8.5g，200.1mmol)和DBU(30.5g，200.1mmol)溶于乙腈(100mL)中，N2保护下，在0℃，加入三乙基膦酰乙酸酯(44.9g，200.1mmol)搅拌10min，升至室温搅拌30min，加入4-甲酰基苯硼酸(10.0g，66.7mmol)，室温反应5h。反应完毕，将反应液倒入水中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入浓盐酸(4mL)即有固体析出，抽滤，滤饼用少量正己烷(10mL)打浆，干燥得4-(E-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸11.5g，产率78.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝7.4Hz,2H),7.62(s,1H),6.66(d,J＝16.1Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例7
在500mL三口瓶中，将氯化锂(21.2g，500.2mmol)和DBU(76.2g，500.2mmol)溶于乙腈(200mL)中，N2保护下，在0℃，加入三乙基膦酰乙酸酯(112.1g，500.2mmol)搅拌10min，升至室温搅拌30min，加入4-甲酰基苯硼酸(25.0g，166.7mmol)，室温反应5h。反应完毕，将反应液倒入水中，乙酸乙酯(180mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入浓盐酸(5mL)即有固体析出，抽滤，滤饼用少量正己烷(25mL)打浆，干燥得4-(E-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸29.4g，产率80.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝7.4Hz,2H),7.62(s,1H),6.66(d,J＝16.1Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。