一种制备手性炔丙基芳基醚类化合物的方法与流程

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种由Cu/P,N,N-配体构成的催化剂体系催化苯酚类化合物与芳香族炔丙醇酯类化合物的不对称炔丙基取代反应来制备手性炔丙基芳基醚类化合物的方法。
背景技术：
：由于端基炔键可以通过简单反应而转变为各种官能团，炔丙基骨架已经成为有机转化过程中很常用的一种反应中间体[(a)Kolb,H.C.；Sharpless,K.B.DrugDiscoveryToday2003,8,1128.(b)Meldal,M.；C.W.Chem.Rev.2008,108,2952.(c)Hawker,C.J.；Wooley,K.L.Science2005,309,1200.(d)Moses,J.E.；Moorhouse,A.D.Chem.Soc.Rev.2007,36,1249.(e)Lallana,E.；Riguera,R.；Fernandez-Megia,E.Angew.Chem.,Int.Ed.2011,50,8794.]。自从2003年首次报道了钌催化的炔丙醇与丙酮的不对称炔丙基烷基化反应，炔丙基醇及其衍生物与含碳或氮亲核试剂的不对称炔丙基取代反应相继被报道[(a)Nishibayashi,Y.；Onodera,G.；Inada,Y.；Hidai,M.；Uemura,S.Organometallics2003,22,873.(b)Fukamizu,K.；Miyake,Y.；Nishibayashi,Y.J.Am.Chem.Soc.2008,130,10498.(c)Ikeda,M.；Miyake,Y.；Nishibayashi,Y.Angew.Chem.,Int.Ed.2010,49,7289.(d)Sinisi,R.；Vita,M.V.；Gualandi,A.；Emer,E.；Cozzi,P.G.Chem.Eur.J.2011,17,7404.(e)Wang,B.；Liu,C.；Guo,H.RSCAdv.2014,4,53216]。然而，过渡金属催化的炔丙醇衍生物的不对称醚化反应却很少报道。2015年，YoshiakiNishibayashi课题组首次报道了脂肪族炔丙醇酯与醇的不对称炔丙基醚化反应，该反应的对映选择性达到99％，但是产率不高，反应需要72h，且其反应体系对芳香族炔丙醇酯的不对称醚化反应无效[Nakajima,K.；Shibata,M.；Nishibayashi,Y.J.Am.Chem.Soc.2015,137,2472.]。本发明利用自主发展的金属铜/P,N,N-配体构成的催化剂实现了苯酚类化合物与芳香族炔丙醇酯类化合物的不对称炔丙基取代反应，能高效、高对映选择性地合成手性炔丙基芳基醚类化合物。技术实现要素：本发明的目的是提供一种铜催化的苯酚类化合物与炔丙基类化合物通过不对称炔丙基取代反应来合成手性炔丙基芳基醚类化合物的方法。本发明具有原料易得，操作简单，对映选择性高等特点。本发明提供了一种制备手性炔丙基芳基醚类化合物的方法，在碱添加剂存在下，手性铜催化剂在反应介质中催化苯酚类化合物与炔丙基类化合物通过不对称炔丙基取代反应合成，具体步骤为：(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与P,N,N-配体按摩尔比1:0.1-10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得手性铜催化剂；(2)手性炔丙基芳基醚类化合物的制备：将苯酚类化合物、炔丙基类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的手性铜催化剂的溶液中，-20℃搅拌反应1-12小时；反应完毕，减压旋蒸，柱分离，得到手性炔丙基芳基醚类化合物；所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.001-1：1；所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.5-10：1；所述苯酚类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1-2：1。所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯中的至少一种，。所述手性3-苯氧基-3-苯基-1-丙炔类化合物具有以下结构之一：I和II互为对映异构体，式中：R1，R2为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团或酯基；C3-C12环烷基的取代基、苯基上取代基、或苄基的取代基分别为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基。所述苯酚类化合物具有以下结构：式中：R1为与上述结构式I、II中R1相同基团。所述炔丙基类化合物具有以下结构：式中：R2为与结构式上述I、II中R2相同基团；X为氟、氯、溴、碘、烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯，苯基及取代苯基羧酸酯、苯基及取代苯基碳酸酯、苯基及取代苯基磺酸酯或苯基及取代苯基磷酸酯。所述铜盐为水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸酮、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种。优选水合醋酸铜、三氟甲磺酸酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种。所述手性P,N,N-配体结构式为：式中：R3，R4为H、C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基及取代苯基或苄基及取代苄基；R5，R6为H、卤素、烷基和环烷基、苯基及取代苯基、烷氧基、苯氧基，酰基或硝基；R7为烷基、环烷基、苯基及取代苯基、萘基及取代萘基或含一个或以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团。所述碱添加剂为各种无机碱或有机碱，优选N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、DBU、K3PO4、K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3或NaHCO3。所述步骤(2)催化反应条件优选为：温度为-20℃；反应介质为甲醇；压力为常压；时间为12小时。所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为0.01-0.1：1；所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1.2:1；所述苯酚类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1.2:1。本发明的反应方程式为：本发明具有以下优点：1、起始原料廉价易得。2、手性配体合成简便，催化剂廉价易得，用量少。3、反应活性好、立体选择性高。4、与传统方法相比较，该方法可以更方便地合成各种取代的手性炔丙基芳基醚类化合物。附图说明图1为实施例1制备的(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1的核磁共振氢谱；图2为实施例1制备的(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1的核磁共振碳谱；图3为实施例8制备的(R)-3-苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-2的核磁共振氢谱；图4为实施例8制备的(R)-3-苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-2的核磁共振碳谱；图5为实施例9制备的(R)-3-对氯苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-3的核磁共振氢谱；图6为实施例9制备的(R)-3-对氯苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-3的核磁共振碳谱；图7为实施例10制备的(R)-3-对甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-4的核磁共振氢谱；图8为实施例10制备的(R)-3-对甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-4的核磁共振碳谱；图9为实施例11制备的产物(R)-3-对叔丁基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-5的核磁共振氢谱；图10为实施例11制备的产物(R)-3-对叔丁基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-5的核磁共振碳谱；图11为实施例12制备的(R)-3-邻甲氧基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-6的核磁共振氢谱；图12为实施例12制备的(R)-3-邻甲氧基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-6的核磁共振碳谱；图13为实施例13制备的(R)-3-对三氟甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-7的核磁共振氢谱；图14为实施例13制备的(R)-3-对三氟甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-7的核磁共振碳谱；图15为实施例14制备的产物(R)-3-对氟苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-8的核磁共振氢谱；图16为实施例14制备的产物(R)-3-对氟苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-8的核磁共振碳谱；具体实施方式下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker400M核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent1100系列高效液相色谱测定。实施例1Cu(OAc)2·H2O和L-2-1作为催化剂催化反应，生成产物(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1。在反应瓶中加入Cu(OAc)2·H2O(0.015mmol，5mol％)及手性配体L-2-1(0.0165mmol，5.5mol％)，氮气保护下加入1.0毫升无水甲醇，室温搅拌1小时。将炔丙醇酯Ⅳ-1(0.3mmol，1equiv)，对甲氧基苯酚Ⅲ-1(0.36mmol，1.2equiv)和N,N-二异丙基乙胺(0.36mmol，1.2equiv)溶于2.0毫升无水甲醇，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的催化剂的溶液中，-20℃搅拌反应24h。反应完毕，减压旋蒸至0.5毫升，硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100:1)，减压浓缩，真空干燥，得到化合物Ⅰ-1，浅黄色油状物，77％收率，78％ee.(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图1、图2所示：1HNMR(400MHz,DMSO):δ7.59(d,J＝7.3Hz,2H),7.45-7.38(m,3H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H),6.88(d,J＝9.1Hz,2H),6.07(d,J＝2.0Hz,1H),3.76(d,J＝2.1Hz,1H),3.70(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)：δ154.6,151.2,138.4,129.1,129.0,127.8,117.9,114.9,82.2,79.5,70.1,55.8.HPLC(ChiralcelOD-H,n-hexane/i-PrOH＝95/5,0.8ml/min,230nm,40℃):tR(major)＝10.3min,tR(minor)＝11.2min。Ⅲ-1，Ⅳ-1，Ⅰ-1，L-2-1的结构式如下：实施例2Cs2CO3作为碱制备(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1。将实施例1中的碱N,N-二异丙基乙胺用Cs2CO3代替，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅰ-1，87％收率，95％ee。实施例3K3PO4作为碱制备(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1。将实施例1中的碱N,N-二异丙基乙胺用K3PO4代替，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅰ-1，84％收率，88％ee。实施例4L-2-2作为配体制备(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1。将实施例2中的配体L-2-1用配体L-2-2代替，其余同实施例2。反应得到化合物Ⅰ-1，85％收率，84％ee。L-2-2的结构式如下：实施例5L-2-3作为配体制备(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1。将实施例2中的配体L-2-1用配体L-2-3代替，其余同实施例2。反应得到化合物Ⅰ-1，84％收率，88％ee。L-2-3的结构式如下：实施例6Cu(CF3SO3)2和L-2-1作为催化剂催化反应生成产物(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1。将实施例2中的Cu(OAc)2·H2O替换为Cu(CF3SO3)2。其余同实施例2，得到化合物Ⅰ-1，80％收率，92％ee。实施例7Cu(CF3SO3)·1/2C6H6和L-2-1作为催化剂催化反应生成产物(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1。将实施例2中的Cu(OAc)2·H2O替换为Cu(CF3SO3)·1/2C6H6。其余同实施例2，得到化合物Ⅰ-1，90％收率，95％ee。实施例8苯酚Ⅲ-2作为底物反应生成产物(R)-3-苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-2。将实施例7中的对甲氧基苯酚Ⅲ-1替换为苯酚Ⅲ-2，其余同实施例7，得到化合物(R)-3-苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-2,88％收率，91％ee。(R)-3-苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-2的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图3、图4所示：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.60(d,J＝7.4Hz,2H),7.42–7.35(m,3H),7.29(t,J＝7.6Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(s,1H),5.82(s,1H),2.67(s,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)：δ157.4,137.5,129.5,128.9,128.8,127.4,121.9,116.2,81.1,76.7,69.9.HPLC(ChiralcelOD-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,0.8ml/min,230nm,40℃):tR(major)＝12.1min,tR(minor)＝14.2min.Ⅲ-2，Ⅰ-2的结构式如下：实施例9对氯苯酚Ⅲ-3作为底物反应生成产物(R)-3-对氯苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-3。将实施例7中的对甲氧基苯酚Ⅲ-1替换为对氯苯酚Ⅲ-3，其余同实施例7，得到化合物(R)-3-对氯苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-3,84％收率，85％ee。产物(R)-3-对氯苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-3的核磁共振氢谱和核磁共振碳 谱分别如图5、图6所示：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.58(d,J＝6.7Hz,2H),7.40–7.38(m,3H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.9Hz,2H),5.76(d,J＝1.8Hz,1H),2.69(d,J＝1.9Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)：δ155.9,137.0,129.4,129.1,128.8,127.3,126.9,117.7,80.6,77.1,70.3.HPLC(ChiralcelAS-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,0.8ml/min,230nm,40℃):tR(minor)＝11.1min,tR(major)＝12.6min.Ⅲ-3，Ⅰ-3的结构式如下：实施例10对甲基苯酚Ⅲ-4作为底物反应生成产物(R)-3-对甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-4。将实施例7中的对甲氧基苯酚Ⅲ-1替换为对甲基苯酚Ⅲ-4，其余同实施例7，得到化合物(R)-3-对甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-4，88％收率，94％ee。(R)-3-对甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-4的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图7、图8所示：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.50(d,J＝7.3Hz,2H),7.31-7.25(m,3H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.89–6.87(m,2H),5.68(s,1H),2.56(s,1H),2.19(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ155.3,137.7,131.3,123.0,128.9,128.8,127.4,116.8,81.3,76.6,70.2,20.6.HPLC(ChiralcelOD-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,0.8ml/min,230nm,40℃):tR(major)＝7.2min,tR(minor)＝8.0min.Ⅲ-4，Ⅰ-4的结构式如下：实施例11对叔丁基基苯酚Ⅲ-5作为底物反应生成产物(R)-3-对叔丁基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-5。将实施例7中的对甲氧基苯酚Ⅲ-1替换为对叔丁基苯酚Ⅲ-4，其余同实施例7，得到化合物(R)-3-对叔丁基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-5，87％收率，93％ee。产物(R)-3-对叔丁基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-5的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图9、图10所示：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.52(d,J＝7.0Hz,2H),7.31–7.22(m, 5H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.70(d,J＝1.8Hz,1H),2.58(d,J＝2.1Hz,1H),1.21(s,9H).13CNMR(101MHz,CDCl3)：δ155.3,144.5,137.7,128.8,128.8,127.3,126.3,115.6,81.3,76.6,69.9,34.2,31.6.HPLC(ChiralcelOD-H,n-hexane/i-PrOH＝99.55/0.5,0.8ml/min,230nm,40℃):tR(major)＝29.3min,tR(minor)＝34.4min.Ⅲ-5，Ⅰ-5的结构式如下：实施例12邻甲氧基苯酚Ⅲ-6作为底物反应生成产物(R)-3-邻甲氧基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-6。将实施例7中的对甲氧基苯酚Ⅲ-1替换为邻甲氧基苯酚Ⅲ-6，其余同实施例7，得到化合物(R)-3-邻甲氧基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-6，83％收率，94％ee。(R)-3-邻甲氧基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-6的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱为分别如图11、图12所示：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.67–7.65(m,2H),7.41–7.34(m,3H),7.13–7.11(m,1H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),6.92–6.86(m,2H),5.89(s,1H),3.84(s,3H),2.66(s,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)：δ151.10,146.4,137.7,128.8,128.6,127.5,123.5,120.7,119.2,112.3,81.2,76.7,71.6,55.9.HPLC(ChiralcelOJ-H,n-hexane/i-PrOH＝95/5,0.8ml/min,230nm,40℃):tR(major)＝11.6min,tR(minor)＝15.1min.Ⅲ-6，Ⅰ-6的结构式如下：实施例13对三氟甲基苯酚Ⅲ-7作为底物反应生成产物(R)-3-对三氟甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-7。将实施例7中的对甲氧基苯酚Ⅲ-1替换为对三氟甲基苯酚Ⅲ-7，其余同实施例7，得到化合物(R)-3-对三氟甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-7，85％收率，83％ee。(R)-3-对三氟甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-7的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱为分别如图13、图14所示：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.59(d,J＝6.8Hz,2H),7.43–7.37(m,3H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝9.1Hz,2H),5.78(d,J＝ 1.7Hz,1H),2.70(d,J＝2.1Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ155.8,143.6(d,J＝1.9Hz),137.0,129.1,128.8,127.3,122.4,120.6(d,J＝256.4Hz),117.1,80.5,77.1,70.4.HPLC(ChiralcelAS-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,0.8ml/min,230nm,40℃):tR(major)＝6.5min,tR(minor)＝7.7min.Ⅲ-7，Ⅰ-7的结构式如下：实施例14对氟苯酚Ⅲ-8作为底物反应生成产物(R)-3-对氟苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-8。将实施例7中的对甲氧基苯酚Ⅲ-1替换为对氟苯酚Ⅲ-8，其余同实施例7，得到化合物(R)-3-对氟苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-8，87％收率，88％ee。产物(R)-3-对氟苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-8的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱为分别如图15、图16所示：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(d,J＝6.9Hz,2H),7.32–7.30(m,3H),6.9–6.89(m,4H),5.66(d,J＝1.8Hz,1H),2.60(d,J＝2.1Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ159.0,156.8,153.4(d,J＝2.2Hz),137.2,127.4,127.4,117.8(d,J＝8.0Hz),115.9(d,J＝23.1Hz),80.87,76.9,70.9.HPLC(ChiralcelAS-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,0.6ml/min,230nm,40℃):tR(major)＝13.0min,tR(minor)＝14.3min.Ⅲ-8，Ⅰ-8的结构式如下：实施例15-25反应底物适用性本发明具有广泛的底物适用性，按照实施例2中的反应条件，许多底物都能参与该反应，高收率、高立体选择性地获得手性3-苯氧基-3-苯基-1-丙炔类化合物，其反应式为：实施例里15～25中，当R1和R2分别被替换，其产率和对映体过量值如表1所示。表1实施例R1R2产率(％)对映体过量(％)7p-MeOPhH909515p-BrPhH859016p-CNPhH899117p-OHPhH849318m-MeOPhH879519p-MeOPhp-Br828920p-MeOPhp-Cl878821p-MeOPhp-F899022p-MeOPhp-CF3888923p-MeOPhp-OCH3899524p-MeOPhp-CH3929325p-MeOPh2-naphthyl8891本发明可以方便地合成各种带取代基团的手性炔丙基芳基醚类化合物，其对映体过量百分数高达95％。本发明具有操作简单、原料易得、底物适用范围广、对映选择性高等特点。当前第1页1 2 3