生物可分解的聚酯型弹性体及其组织工程支架材料的制作方法

本发明涉及生物医用材料，特别是指一种兼具非常良好的生物相容性能、力学性能、及生物可降解性能的生物可分解的聚酯型弹性体，以及应用此聚酯型弹性体的组织工程支架材料。

背景技术：

近年来，由于不健康的饮食习惯与人口高龄化，缺血性血管疾病的发病率有逐年增高的趋势；另外，因动脉缺血而引发的脑部、心脏、及外周血管疾病亦严重威胁着人类健康，故引起了医生和科研人员的广泛关注和重视。目前临床治疗缺血性疾病的方法主要包括血管搭桥手术、腔内介入以及药物治疗，这些方法虽然可以在一定程度上缓解缺血病症，却仍存在许多不足之处，例如，术后再闭塞以致需要二次手术、介入材料的生物相容性和机械性能不足以及药物治疗效果不够稳定持久等问题。因此，需要探究更有效的方法来促进缺血组织血管化，以达到最大程度恢复组织血液供应的目的。

血管组织工程是目前最具前景的治疗手段之一，其中选择合适的组织工程支架材料更是血管组织工程的关键。一般来说，理想的组织工程支架材料应具备比表面积高、孔道连通性好、生物相容性高、支架降解速率可控、力学性能适宜、及可提供细胞理想的生长环境等特点；所谓的生物相容性指的是低毒性、无致癌性、不会引起过敏反应、不会造成血栓、及组织增生和感染等。

目前研究发现，组织工程支架材料的力学刺激作用与匹配的生物降解性对组织再造具有重大意义，生物可分解的弹性体也因此在生物材料领域占有极为重要的地位。生物可分解的弹性体有热塑性与热固性两种类型，其中热塑性弹性体一般是具有软段和硬段微相分离结构的链段化聚合物，而热固性弹性体一般是星型预聚物的交联化产物。yadongwang等人以甘油和癸二酸单体(摩尔数比为1:1)，并经由熔融聚合反应合成出一种可生物分解的热固性聚酯生物弹性体(pgs)；但是，通过这样的方式所合成的pgs弹性体 的综合性能仍有许多不足，而且合成反应至少需耗费24小时，甚至需要更长的时间。

有鉴于现有技术存在的缺失，本发明人遂以其多年从事相关领域的设计及制造经验，并积极地研究如何才能提升合成pgs弹性体的的反应速率和产率，在各方条件的审慎考量下终于开发出本发明。

技术实现要素：

本发明从提高生产效益的角度出发，主要的目的在于提供一种可以在较短时间内高效合成的生物可分解的聚酯型弹性体，同时所述聚酯型弹性体还具有非常良好的综合性能。

为达上述的目的，本发明采用以下技术方案：一种生物可分解的聚酯型弹性体，为一酸类化合物与一醇类化合物并于一超强酸触媒存在下进行酯化反应而形成。

在本发明的一实施例中，所述超强酸触媒为含硫酸根固体超强酸触媒，且所述含硫酸根固体超强酸触媒选自于含硫酸根的氧化锆(zro2/so4^2-)、含硫酸根的氧化钛(tio2/so4^2-)、含硫酸根的氧化锡(sno2/so4^2-)、含硫酸根的氧化铪(hfo2/so4^2-)、含硫酸根的氧化铁(fe2o3/so4^2-)、含硫酸根的氧化铝(al2o3/so4^2-)，或其等的组合。

在本发明的一实施例，以所述酸类化合物与所述醇类化合物的总量为100wt％计，所述超强酸触媒的使用量范围为0.01wt％至1.00wt％。

在本发明的一实施例，所述酸类化合物选自于多元酸，所述醇类化合物选自于多元醇。

在本发明的一实施例，以所述酸类化合物的总量为1摩尔计，所述醇类化合物的使用量范围为2摩尔或2摩尔以上。

在本发明的一实施例，所述酸类化合物为癸二酸，所述醇类化合物为甘油。

在本发明的一实施例，所述酯化反应的温度范围为120℃至170℃。

在本发明的一实施例，所述酯化反应的真空度压力为300mtorr至500mtorr。

在本发明的一实施例，所述酯化反应压力为小于760mtorr。

本发明还提供一种组织工程支架材料，其包含上述的可分解的聚酯型弹性体。

本发明的有益效果在于：本发明将现有的含硫酸根固体超强酸触媒转用于催化酸类化合物与醇类化合物的酯化反应，特别是用于合成pgs弹性体的酯化反应，则反应时间可以从数十个小时缩短至60分钟以内，并且所形成的聚酯型弹性体兼具非常良好的生物相容性能、力学性能、及生物可降解性能。

为使能更进一步了解本发明的特征及技术内容，请参阅以下有关本发明的详细说明与附图，然而所附图式仅提供参考与说明用，并非用来对本发明加以限制者。

附图说明

图1为本发明的生物可分解的聚酯型弹性体的制备方法的流程示意图。

图2为酸类化合物与醇类化合物于无超强酸触媒存下的酯化反应机制的示意图(一)。

图3a及图3b为酸类化合物与醇类化合物于超强酸触媒存下的酯化反应机制的示意图(二)。

其中，附图标记说明如下：

步骤s100至步骤s104。

具体实施方式

基于生物可分解的弹性体在受到外力并发生变形后，能够适度地承受且于回复过程中不会影响到周围原本的组织，不只如此，弹性体具有一定的吸水率和良好的亲水性，并且弹性体还具有和蛋白质相似的力学性能，所以在生物医学上的应用可提供一定的力学基础；本发明特别提供一种生物可分解的聚酯型弹性体，其通过“在酯化反应过程中加入超强酸触媒，并在特定反应条件下(如：反应温度、压力、真空度等)合成预聚物(pre-polymer)”的制备方式，可将反应时间从数十个小时大幅缩减至60分钟以内，进而适于大规模的工业化生产。更重要的是，所添加的超强酸触媒可以从预聚物中回收再利用。

下文中特举一个较佳的实施例，并配合所附图式说明本发明的实施方 式，本领域普通技术人员可由本说明书所揭示的内容了解本发明的优点与功效。本发明可通过其他不同的具体实施例加以施行或应用，本说明书中的各项细节亦可基于不同观点与应用，在不悖离本发明的精神下进行各种修饰与变更。另外，本发明的图式仅为简单示意说明，并非依实际尺寸的描绘，先予叙明。以下的实施方式将进一步详细说明本发明的相关技术内容，但所揭示的内容并非用以限制本发明的技术范畴。

请参阅图1，为本发明一较佳实施例的生物可分解的聚酯型弹性体的制备方法的流程示意图。如图1所示，本实施例所提供的制备方法包括：步骤s100，将酸类化合物与醇类化合物均匀混合；步骤s102，加入超强酸触媒并在特定反应条件下进行酯化反应，当反应形成预聚物即终止反应；以及步骤s104，将所述预聚物模压成形。

首先值得注意的是，本实施例所提供的制备方法是将现有的超强酸触媒转用于催化酸类化合物与醇类化合物的酯化反应，并藉此来大幅缩短反应时间，且确保所形成聚酯型弹性体(如：pgs弹性体)的综合性能，进而可为聚酯型弹性体在生物医学领域的应用提供更广阔的发展空间。

步骤s100于实际实施时，可将酸类化合物与醇类化合物置于反应器中进行混合，其中所述酸类化合物可选自多元酸，例如，碳数为6以上的多元酸。本实施例中，所述碳数为6以上的多元酸可列举如下：己二酸(adipicacid)、辛二酸(subericacid)、壬二酸(azelaicacid)、柠檬酸(citricacid)、邻苯二甲酸(phthalicacid)、间苯二甲酸(isophthalicacid)、偏本三酸(trimelliticacid)、及1,2,4,5-苯四酸(pyromelliticacid)等二元酸；所述反应器可选用批次反应器(batchreactor)，然而可用于将酸类化合物与醇类化合物均匀混合的反应器并无特殊限制，乃为本领域普通技术人员所熟知。

所述醇类化合物可选自多元醇，例如，碳数为4-10的多元醇。本实施例中，所述碳数为4～10的多元醇可列举如下：乙二醇(ethyleneglycol)、1,2-丙二醇(1,2-propyleneglycol)、1,3-丙二醇(1,3-propanediol)、丙三醇(glycerol，又称甘油)、1,4-丁二醇(1,4-butanediol)、1,3-丁二醇(1,3-butanediol)、1,6-己二醇(1,6-hexanediol)、1,10-癸二醇(1,10-decanediol)、二甘醇(diethyleneglycol)、三甘醇(triethyleneglycol)、及季戊四醇(pentaerythritol)等。较佳地，所述酸类化合物选自于癸二酸，所述醇类化合物则选自于甘油， 并且以癸二酸的总量为1摩尔计，甘油的使用量范围可为2摩尔或2摩尔以上，如此可提高聚酯型弹性体的产率。

步骤s102于实际实施时，所述超强酸触媒可以固体形式加入于包含酸类化合物与醇类化合物的混合物中，同时参予酯化反应；而理想的反应条件是，酯化反应的温度范围为120℃至170℃，酯化反应的真空度为300mtorr至500mtorr，且酯化反应的压力小于760mtorr有利合成时间缩短至1-2小时，但在760mtorr下反应时间将会延长至10-12小时。

本实施例中，固体超强酸触媒可选自含硫酸根固体超强酸触媒，例如，含硫酸根的金属氧化物(sulfatedmetaloxide，smo)，触媒结构如式(1)或式(2)所示，式(1)或式(2)中m表示金属(如：zr、ti、sn、hf、fe、al)；

值得注意的是，固体超强酸触媒的晶型以四方晶(tetragonal)结构为主，且具有lewis&酸点特性，因此对酸类化合物与醇类化合物的酯化反应具有高效率，即便是在较高温度的环境下仍能保持稳定且触媒再生容易。附带一提，所述超强酸触媒的制备过程简单，非常适于工业化的反应操作。

所述含硫酸根固体超强酸触媒可列举如下：含硫酸根的氧化锆(zro2/so4^2-)、氧化钛(tio2/so4^2-)、氧化锡(sno2/so4^2-)、氧化铪(hfo2/so4^2-)、氧化铁(fe2o3/so4^2-)、及氧化铝(al2o3/so4^2-)等。较佳地，本实施例所用的超强酸触媒选自于氧化钛(tio2/so4^2-)，并且以酸类化合物与醇类化合物的总量为100wt％计，所述超强酸触媒的使用量范围可为0.01wt％至1.00wt％；原因在于，触媒的使用量低于0.01wt％时，产率较低， 介于0.01wt％至1.00wt％的产率则无明显差异。

请参考图2、图3a及图3b，在了解超强酸触媒的特性之后，接下来将进一步以癸二酸与甘油的酯化反应为例，说明有无超强酸触媒存在下的酯化反应的反应机制。如图2所示，选定癸二酸与甘油的摩尔数比例为1:2、130℃至150℃的反应温度、及无触媒存在为酯化反应的条件，此时反应机制为：癸二酸主链两端脱离出oh基且甘油主链一端脱离出h，然后癸二酸主链与甘油主链依此方式连结在一起，当合成聚丙三醇癸二酸酯(pgs)后，由于无超强酸触媒存在，多数个pgs会继续进行交联反应，且所形成的交联产物呈环状结构。

如图3a及图3b所示，选定触媒含量1wt％、癸二酸与过量的甘油作为反应物、及130℃至150℃的反应温度为酯化反应的条件，此时反应机制为：癸二酸主链两端脱离出oh基且甘油主链一端脱离出h，然后癸二酸主链与甘油主链依此方式连结在一起，当合成聚丙三醇癸二酸酯(pgs)后，由于环境中存在超强酸触媒，因此过量的甘油会继续于主链一端/两端脱离出h，并持续连结于预聚物主链上，且所形成的半成品呈直链结构。

步骤s104于实际实施时，步骤s102中所形成的半成品可于交联剂作用下模压成型，以赋予最终产品良好的力学性能(如：拉伸强度)、耐磨性、耐溶剂性、及良好的环境稳定性和气密性；然而可用于将所形成的半成品模压成型的方式并无特殊限制，乃为本领域普通技术人员所熟知。

[实施例的可能功效]

首先，本发明将现有的含硫酸根固体超强酸触媒转用于催化酸类化合物与醇类化合物的酯化反应，特别是用于合成pgs弹性体的酯化反应，则反应时间可以从从数十个小时缩短至60分钟以内，并且所形成的聚酯型弹性体(如：pgs弹性体)兼具非常良好的生物相容性能、力学性能、及生物可降解性能。

承上述，所形成的聚酯型弹性体适于大规模的工业化生产，进而可为生物医学领域的应用提供更广阔的发展空间。

再者，所添加的超强酸触媒可多次回收再利用，兼具环境保护与经济效益。

以上仅为本发明的较佳可行实施例，非因此局限本发明的专利范围，故举凡运用本发明说明书及图式内容所做的等效技术变化，均包含于本发明的保护范围内。