1.合成式(I)的肽或其可药用盐的方法,
H-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc-NH2 (I)
其包括至少一个在液相中偶联式(I)的肽的任何两个氨基酸的步骤。
2.如权利要求1中所述的方法,进一步包括在极性非质子有机溶剂中将硅烷化试剂与选自式(I)的肽的氨基酸中的第一个氨基酸反应,从而生成第一个硅烷化的氨基酸。
3.如权利要求2中所述的方法,进一步包括将第一个硅烷化的氨基酸与选自式(I)的肽的氨基酸中的第二个氨基酸偶联的至少一个步骤。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法,包括以下步骤:在极性非质子溶剂中将硅烷化试剂与氨基酸H-(D)Trp-OH反应,从而形成氨基酸H-(D)Trp-OH或其盐的硅烷化的氨基酸残基。
5.如权利要求4中所述的方法,进一步包括将氨基酸H-(D)Trp-OH的硅烷化的氨基酸残基与下式的氨基酸反应的步骤:
X1-(D)Bal-Y1,
从而生成下式的肽片段:
X1-(D)Bal-(D)Trp-OH,
或其盐,
其中X1是氨基保护基团,且Y1是羧基活化基团。
6.如权利要求1-3中任一项所述的方法,包括以下步骤:在极性非质子溶剂中将硅烷化试剂与氨基酸H-Apc(X2)-OH反应,从而形成氨基酸H-Apc(X2)-OH或其盐的硅烷化的氨基酸残基,其中X2是氨基保护基团。
7.如权利要求6中所述的方法,进一步包括将氨基酸H-Apc(X2)-OH的硅烷化的氨基酸残基与氨基酸X3-Phe-Y2反应的步骤,从而形成下式的肽片段或其盐:
X3-Phe-Apc(X2)-OH
其中Y2是羧基活化基团,且X3是氨基保护基团。
8.如权利要求7中所述的方法,进一步包括将下式的肽片段与酰胺化试剂反应的步骤,
X3-Phe-Apc(X2)-OH
从而生成下式的肽片段或其盐
X3-Phe-Apc(X2)-NH2。
9.如权利要求8中所述的方法,其中所述酰胺化试剂是氨。
10.如权利要求9中所述的方法,进一步包括将下式的肽片段脱保护的步骤,
X3-Phe-Apc(X2)-NH2
从而生成下式的肽片段或其盐
H-Phe-Apc(X2)-NH2。
11.如权利要求10中所述的方法,进一步包括将以下结构式的肽片段脱保护的步骤,
X1-(D)Bal-(D)Trp-OH
从而生成下式的肽片段或其盐
H-(D)Bal-(D)Trp-OH。
12.如权利要求11中所述的方法,进一步包括在液体溶剂中将氨基酸X4-Inp-Y3与下式的肽片段反应的步骤,
H-(D)Bal-(D)Trp-OH
从而生成下式的肽片段或其盐,
X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-OH
其中X4是氨基保护基团,且Y3是羧基活化基团。
13.如权利要求12中所述的方法,其中所述液体溶剂是有机溶剂。
14.如权利要求12中所述的方法,进一步包括以下步骤:在亲核添加剂的存在下将下式的肽片段
X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-OH
与下式的肽片段反应,
H-Phe-Apc(X2)-NH2
从而生成下式的肽片段或其盐,
X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc(X2)-NH2
其中X2是氨基保护基团。
15.如权利要求14中所述的方法,进一步包括将下式的肽片段脱保护的步骤,
X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc(X2)-NH2
从而生成式(I)的肽片段或其盐
H-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc-NH2 (I)。
16.如权利要求1-3中任一项所述的方法,包括以下步骤:
在第一种液体溶剂中将第一个硅烷化试剂与氨基酸H-(D)Trp-OH反应,从而形成氨基酸H-(D)Trp-OH或其盐的硅烷化的氨基酸残基;
在第二种液体溶剂中将氨基酸H-(D)Trp-OH的硅烷化的氨基酸残基与氨基酸X1-(D)Bal-Y1反应,从而生成下式的肽片段或其盐,
X1-(D)Bal-(D)Trp-OH
其中X1是氨基保护基团,且Y1是羧基活化基团;
在第三种液体溶剂中将第二个硅烷化试剂与氨基酸H-Apc(X2)-OH反应,从而形成氨基酸H-Apc(X2)-OH的硅烷化的氨基酸残基,其中X2是氨基保护基团;
在第四种液体溶剂中将氨基酸H-Apc(X2)-OH的硅烷化的氨基酸残基与氨基酸X3-Phe-Y2反应,从而生成下式的肽片段或其盐,
X3-Phe-Apc(X2)-OH
其中X3是氨基保护基团,且Y2是羧基活化基团;
在第五种液体溶剂中将下式的肽片段
X3-Phe-Apc(X2)-OH,
与酰胺化试剂反应,从而生成下式的肽片段或其盐
X3-Phe-Apc(X2)-NH2;
将下式的肽片段脱保护,
X3-Phe-Apc(X2)-NH2
从而生成下式的肽片段或其盐;
H-Phe-Apc(X2)-NH2
将下式的肽片段脱保护,
X1-(D)Bal-(D)Trp-OH
从而生成下式的肽片段或其盐;
H-(D)Bal-(D)Trp-OH
在第六种液体溶剂中将氨基酸X4-Inp-Y3与以下结构式的肽片段反应,
H-(D)Bal-(D)Trp-OH
从而生成下式的肽片段或其盐,
X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-OH
其中X4是氨基保护基团,且Y3是羧基活化基团;
在第七种液体溶剂中在亲核添加剂的存在下将下式的肽片段
X3-Inp-(D)Bal-(D)Trp-OH
与以下结构式的肽片段反应,
H-Phe-Apc(X2)-NH2,
从而生成下式的肽片段或其盐;
X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc(X2)-NH2
并将以下结构式的肽片段脱保护,
X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc(X2)-NH2
从而生成式(I)的肽片段或其盐
H-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc-NH2 (I)。
17.如权利要求16中所述的方法,其中所述第一至第七种液体溶剂各自独立地是有机溶剂。
18.如权利要求2、4或6中所述的方法,其中所述硅烷化试剂是(三甲基硅烷基)-N-二甲基-乙酰胺。
19.如权利要求16中所述的方法,其中所述第一和第二个硅烷化试剂各自是(三甲基硅烷基)-N-二甲基-乙酰胺。
20.如权利要求14或16中所述的方法,其中亲核添加剂选自2-羟基吡啶-N-氧化物(HOPO)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、1-羟基-苯并三唑(HOBt)、3,4-二氢-3-羟基-4-氧代-l,2,3-苯并三嗪(HODhbt)和1-羟基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(HOCt)。
21.如权利要求20中所述的方法,其中亲核添加剂是2-羟基吡啶-N-氧化物(HOPO)。
22.如权利要求5、7、12或16中任一项所述的方法,其中羧基活化基团Y1、Y2和Y3各自独立地选自N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、五氟苯酚(PfpOH)和二-(对氯四氟苯基)碳酸酯。
23.结构式(II)的肽片段或其盐
Boc-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc(Boc)-NH2 (II)。
24.结构式(III)的肽片段或其盐
Boc-Inp-DBal-DTrp-OH (III)。
25.结构式(IV)的肽片段或其盐
H-Phe-Apc(Boc)-NH2 (IV)。
26.结构式(V)的肽片段或其盐
H-DBal-DTrp-OH (V)。
27.结构式(VI)的肽片段或其盐
Z-Phe-Apc(Boc)-NH2 (VI)。