H‑INP‑(D)BAL‑(D)TRP‑PHE‑APC‑NH2及其可药用盐的液相合成的方法与流程

文档序号:12284497阅读:来源:国知局

技术特征:

1.合成式(I)的肽或其可药用盐的方法,

H-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc-NH2 (I)

其包括至少一个在液相中偶联式(I)的肽的任何两个氨基酸的步骤。

2.如权利要求1中所述的方法,进一步包括在极性非质子有机溶剂中将硅烷化试剂与选自式(I)的肽的氨基酸中的第一个氨基酸反应,从而生成第一个硅烷化的氨基酸。

3.如权利要求2中所述的方法,进一步包括将第一个硅烷化的氨基酸与选自式(I)的肽的氨基酸中的第二个氨基酸偶联的至少一个步骤。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法,包括以下步骤:在极性非质子溶剂中将硅烷化试剂与氨基酸H-(D)Trp-OH反应,从而形成氨基酸H-(D)Trp-OH或其盐的硅烷化的氨基酸残基。

5.如权利要求4中所述的方法,进一步包括将氨基酸H-(D)Trp-OH的硅烷化的氨基酸残基与下式的氨基酸反应的步骤:

X1-(D)Bal-Y1,

从而生成下式的肽片段:

X1-(D)Bal-(D)Trp-OH,

或其盐,

其中X1是氨基保护基团,且Y1是羧基活化基团。

6.如权利要求1-3中任一项所述的方法,包括以下步骤:在极性非质子溶剂中将硅烷化试剂与氨基酸H-Apc(X2)-OH反应,从而形成氨基酸H-Apc(X2)-OH或其盐的硅烷化的氨基酸残基,其中X2是氨基保护基团。

7.如权利要求6中所述的方法,进一步包括将氨基酸H-Apc(X2)-OH的硅烷化的氨基酸残基与氨基酸X3-Phe-Y2反应的步骤,从而形成下式的肽片段或其盐:

X3-Phe-Apc(X2)-OH

其中Y2是羧基活化基团,且X3是氨基保护基团。

8.如权利要求7中所述的方法,进一步包括将下式的肽片段与酰胺化试剂反应的步骤,

X3-Phe-Apc(X2)-OH

从而生成下式的肽片段或其盐

X3-Phe-Apc(X2)-NH2

9.如权利要求8中所述的方法,其中所述酰胺化试剂是氨。

10.如权利要求9中所述的方法,进一步包括将下式的肽片段脱保护的步骤,

X3-Phe-Apc(X2)-NH2

从而生成下式的肽片段或其盐

H-Phe-Apc(X2)-NH2

11.如权利要求10中所述的方法,进一步包括将以下结构式的肽片段脱保护的步骤,

X1-(D)Bal-(D)Trp-OH

从而生成下式的肽片段或其盐

H-(D)Bal-(D)Trp-OH。

12.如权利要求11中所述的方法,进一步包括在液体溶剂中将氨基酸X4-Inp-Y3与下式的肽片段反应的步骤,

H-(D)Bal-(D)Trp-OH

从而生成下式的肽片段或其盐,

X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-OH

其中X4是氨基保护基团,且Y3是羧基活化基团。

13.如权利要求12中所述的方法,其中所述液体溶剂是有机溶剂。

14.如权利要求12中所述的方法,进一步包括以下步骤:在亲核添加剂的存在下将下式的肽片段

X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-OH

与下式的肽片段反应,

H-Phe-Apc(X2)-NH2

从而生成下式的肽片段或其盐,

X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc(X2)-NH2

其中X2是氨基保护基团。

15.如权利要求14中所述的方法,进一步包括将下式的肽片段脱保护的步骤,

X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc(X2)-NH2

从而生成式(I)的肽片段或其盐

H-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc-NH2 (I)。

16.如权利要求1-3中任一项所述的方法,包括以下步骤:

在第一种液体溶剂中将第一个硅烷化试剂与氨基酸H-(D)Trp-OH反应,从而形成氨基酸H-(D)Trp-OH或其盐的硅烷化的氨基酸残基;

在第二种液体溶剂中将氨基酸H-(D)Trp-OH的硅烷化的氨基酸残基与氨基酸X1-(D)Bal-Y1反应,从而生成下式的肽片段或其盐,

X1-(D)Bal-(D)Trp-OH

其中X1是氨基保护基团,且Y1是羧基活化基团;

在第三种液体溶剂中将第二个硅烷化试剂与氨基酸H-Apc(X2)-OH反应,从而形成氨基酸H-Apc(X2)-OH的硅烷化的氨基酸残基,其中X2是氨基保护基团;

在第四种液体溶剂中将氨基酸H-Apc(X2)-OH的硅烷化的氨基酸残基与氨基酸X3-Phe-Y2反应,从而生成下式的肽片段或其盐,

X3-Phe-Apc(X2)-OH

其中X3是氨基保护基团,且Y2是羧基活化基团;

在第五种液体溶剂中将下式的肽片段

X3-Phe-Apc(X2)-OH,

与酰胺化试剂反应,从而生成下式的肽片段或其盐

X3-Phe-Apc(X2)-NH2

将下式的肽片段脱保护,

X3-Phe-Apc(X2)-NH2

从而生成下式的肽片段或其盐;

H-Phe-Apc(X2)-NH2

将下式的肽片段脱保护,

X1-(D)Bal-(D)Trp-OH

从而生成下式的肽片段或其盐;

H-(D)Bal-(D)Trp-OH

在第六种液体溶剂中将氨基酸X4-Inp-Y3与以下结构式的肽片段反应,

H-(D)Bal-(D)Trp-OH

从而生成下式的肽片段或其盐,

X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-OH

其中X4是氨基保护基团,且Y3是羧基活化基团;

在第七种液体溶剂中在亲核添加剂的存在下将下式的肽片段

X3-Inp-(D)Bal-(D)Trp-OH

与以下结构式的肽片段反应,

H-Phe-Apc(X2)-NH2,

从而生成下式的肽片段或其盐;

X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc(X2)-NH2

并将以下结构式的肽片段脱保护,

X4-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc(X2)-NH2

从而生成式(I)的肽片段或其盐

H-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc-NH2 (I)。

17.如权利要求16中所述的方法,其中所述第一至第七种液体溶剂各自独立地是有机溶剂。

18.如权利要求2、4或6中所述的方法,其中所述硅烷化试剂是(三甲基硅烷基)-N-二甲基-乙酰胺。

19.如权利要求16中所述的方法,其中所述第一和第二个硅烷化试剂各自是(三甲基硅烷基)-N-二甲基-乙酰胺。

20.如权利要求14或16中所述的方法,其中亲核添加剂选自2-羟基吡啶-N-氧化物(HOPO)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、1-羟基-苯并三唑(HOBt)、3,4-二氢-3-羟基-4-氧代-l,2,3-苯并三嗪(HODhbt)和1-羟基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(HOCt)。

21.如权利要求20中所述的方法,其中亲核添加剂是2-羟基吡啶-N-氧化物(HOPO)。

22.如权利要求5、7、12或16中任一项所述的方法,其中羧基活化基团Y1、Y2和Y3各自独立地选自N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、五氟苯酚(PfpOH)和二-(对氯四氟苯基)碳酸酯。

23.结构式(II)的肽片段或其盐

Boc-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc(Boc)-NH2 (II)。

24.结构式(III)的肽片段或其盐

Boc-Inp-DBal-DTrp-OH (III)。

25.结构式(IV)的肽片段或其盐

H-Phe-Apc(Boc)-NH2 (IV)。

26.结构式(V)的肽片段或其盐

H-DBal-DTrp-OH (V)。

27.结构式(VI)的肽片段或其盐

Z-Phe-Apc(Boc)-NH2 (VI)。

当前第2页1 2 3 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1