本申请要求于2014年6月25日提交的美国临时专利申请62/016,952的优先权，其全部内容通过引用的方式并入本申请。
技术领域
本公开涉及制备用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的阿那匹韦(asunaprevir)及其中间体的方法。
背景技术：
全世界约1.7亿人慢性感染丙型肝炎病毒(HCV)，包括约400万人是在美国。大多数感染个体进展为慢性肝炎，其可导致肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌(HCC)。HCV在大多数国家中是肝移植的主导适应症并为HCC的主要原因。
基于基因组的序列异质性，有6种主要HCV基因型和多种亚型。基因型(GT)1-3具有全球性分布(GT-1是美国、欧洲、日本和南美的主要基因型)，GT-4和-5主要发现在非洲，而GT-6主要分布在亚洲。虽然基因型不能预测感染结果，但不同GT与针对治疗的差别响应相关，并允许调整当前基于干扰素(IFN)的治疗的剂量以适应所治疗的GT。
美国和欧洲在2011年批准了两种第一代直接起效的抗病毒剂(DAA)(HCV蛋白酶抑制剂)替拉瑞韦(telaprevir,TVR)和波普瑞韦(boceprevir,BOC)用于治疗GT 1慢性丙型肝炎(CHC)。在这些治疗方案可用的国家中已考虑了它们治疗GT-1CHC的医护标准。两种治疗方案均已证明了相比于IFNα/利巴韦林(RBV)而言改善的治疗结果，并且还提供了潜在更短的疗程(24周对比48周)。然而，这两种药物均必须伴随聚乙二醇化干扰素-α给药(pegIFNα+RBV)，且因此与IFN/RBV治疗主干(backbone)的已知不良反应相关，这潜在限制其整体功效。
近来，两种第二代DAA(索非布韦(sofosbuvir,SOF)和西咪匹韦(simeprevir,SMV))已证实了当与PegIFN/RBV组合使用时超出BOC或TVR的III期功效结果，并已在美国被批准对CHC患者提供新的治疗选择。这些新药被快速用作新的医护标准，特别是在美国根据美国肝病研究协会(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)和美国传染病协会(Infectious Diseases Society of America,IDSA)HCV治疗指南。对于GT-1、-2或-4患者，采用SOF治疗还提供了更短的12周的疗程。虽然无pegIFNα/RBV疗法即将到来，但所有这些药物(包括SOF和SMV)当前均是被批准与pegIFNα/RBV一起在GT-1患者中使用，并且因此具有IFN和RBV的已知不良反应。该pegIFNα/RBV需求限制了此类DAA治疗方案的功效，特别是在对于pegIFNα/RBV具有不良在先病毒学应答的受试者中以及不能忍受pegIFNα/RBV疗法的受试者中。
采用免去IFN和利巴韦林的直接起效的抗病毒(DAA)治疗方案可有效治疗慢性HCV患者，且组合使用多种能够强力抑制病毒复制生命周期的高效DAA已证实了减小疗程的能力。多个不同研究中已经显示无干扰素情况下两种或多种DAA的组合减小治疗长度而增加实现SVR的患者数目。
临床数据证实了包含达卡他韦(daclatasvir,DCV)和阿那匹韦(ASV)的双重治疗方案的有效体内抗病毒活性。随着该治疗方案的成功，需要各组分的有效、商业可行的合成。本申请描述了阿那匹韦及其在前中间体的改良合成。
技术实现要素：
在第一方面，本公开提供了一种用于制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括：
(a)在二异丙基乙胺存在下将式(II)化合物
用式(V)化合物，
和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺处理，以及
(b)使所述式(I)化合物结晶。
在第一方面的第一实施方案中，所述方法另外包括用水和甲基叔丁基醚处理步骤(a)的反应混合物。在第二实施方案中，所述方法另外包括蒸馏经分离的有机相。在第三实施方案中，所述方法另外包括用式(I)化合物的结晶种晶所述经分离的有机相。
在第二方面，本公开提供了一种用于制备式(II)化合物的方法，
所述方法包括：
(a)在叔丁醇钾存在下将式(III)化合物
用式(IV)化合物
处理，以及
(b)由甲苯结晶步骤(a)的所述产物。
在第二方面的第一实施方案中，所述方法另外包括用磷酸二氢钠淬灭步骤(a)。在第二实施方案中，所述方法另外包括蒸馏经分离的有机相。在第三实施方案中，所述方法另外包括用乙酸处理所述有机相，然后用式(II)化合物的结晶种晶。
在第三方面，本公开提供了一种用于制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括：
(a)在叔丁醇钾存在下将式(III)化合物
用式(IV)化合物
处理，以及
(b)由甲苯结晶步骤(a)的产物以形成式(II)化合物
(c)在二异丙基乙胺存在下将式(II)化合物用式(V)化合物
和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺处理；以及
(d)使所述式(I)化合物结晶。
在第四方面，本公开提供了一种用于制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括：
(a)在叔丁醇钾存在下将式(III)化合物
用式(IV)化合物
处理；
(b)用磷酸二氢钠淬灭步骤(a)；
(c)分离，然后蒸馏步骤(b)的有机相；以及
(d)由甲苯结晶步骤(a)的所述产物以形成式(II)化合物
(e)在二异丙基乙胺存在下将式(II)化合物用式(V)化合物
和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺处理；
(f)用水和甲基叔丁基醚处理步骤(a)的反应混合物；
(g)分离，然后蒸馏步骤(f)的有机相；以及
(h)结晶步骤(f)的所述产物以形成式(I)化合物。
本公开的其它方面可包括本文所公开实施方案的适宜组合。
在本文提供的说明书中还可发现其它的方面及实施方案。
所有专利、专利申请及本说明书中所引用的参考文献均以引用的方式整体并入本文中。在不一致的情形下，将以本公开，包括定义，为准。
除非上下文另有明确指示，否则如本文所用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数指示物。
本申请中(特别包括之后的示例性实施例中)使用的缩写是本领域技术人员所熟知的。一些使用的缩写如下：THF代表四氢呋喃；EtOAc代表乙酸乙酯；MeTHF代表2-甲基四氢呋喃；min代表分钟；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；MeOH代表甲醇；MTBE代表甲基叔丁基醚；且pTSA代表对甲苯磺酸。
现将与某些实施方案关联描述本公开，这些实施方案不意在限制其范围。相反，本公开涵盖如同可包含在权利要求书范围内的所有替代、修改和等同物。因此，以下实施例(包括特定实施方案)将示例说明本公开的一种实践，其应理解为所述实施例是用于示例说明某些实施方案的目的，且经提出以提供认为是其操作和概念方面最为有用且易于理解的说明。
起始原料可获自商业来源或通过本领域普通技术人员已知的明确文献方法制备。
化合物III的制备
步骤1–化合物A的制备
搅拌装填有5-氯-2-甲基苯甲酸(1.0当量，限量试剂)、2-甲基四氢呋喃(7L/kg)、二甲基甲酰胺(0.02当量)的反应器直至获得均质溶液。加入草酰氯(1.2当量)并在20℃搅动溶液至少1h，直至通过HPLC视为酰氯形成完全。在一单独反应器中，用氨水(25wt％，7.0当量)、水(3L/kg)处理2-甲基四氢呋喃(5L/kg)并将温度设至30℃。往该溶液中加入酰氯溶液并在35℃搅动混合物30min。分离水层并用盐水溶液(16wt％，5L/kg)洗涤有机层。蒸馏有机层至其50％体积，同时保持温度<60℃。持续蒸馏，通过加入甲苯保持恒定体积，直至溶液KF<0.1％。往该溶液中加入二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛(1.10当量)，将混合物加热至85℃并保持至少3h直至脒的形成视为完全。一旦反应完全，通过常压蒸馏除去溶剂。当温度达到100℃时蒸馏完成，然后将溶液冷却至83℃并转移至包含甲苯(4L/kg)和叔戊醇钾溶液(甲苯中25wt％，2当量)的85℃溶液的反应器中，并保持在85℃直至通过HPLC视为反应完全。冷却至50℃并装入MeOH(0.38L/kg)，蒸馏至～40％初始体积。冷却至25℃并装入庚烷(3.2L/kg)，然后装入N-甲基吡咯烷和水的混合物(7.2L/kg:7L/kg)。搅动该两相混合物30min，然后分离各相。往水层加入浓HCl直至pH介于7至8之间。往形成的悬浮液中加水(5L/kg)。过滤该悬浮液并用NMP/水(1L/kg:4L/kg)、然后水(2x 2.5体积)洗涤。50℃干燥滤饼直至KF<0.5％。以85％收率和>99.5AP获得浅黄色固体状的产物。
步骤2–化合物B的制备
加热装填有二乙酸亚碘酰苯(1.1当量)和MeOH(10L/kg)的反应器至30℃以获得均质溶液，然后冷却至20℃。往第二反应器中装填化合物A(1.0当量，限量试剂)、MeOH(10L/kg)和甲磺酸(1.5当量)。往该混合物中加入二乙酸亚碘酰苯溶液，同时保持温度<25℃。加热所得溶液至回流(～65℃)～2h直至通过HPLC确定反应完全。通过蒸馏除去甲醇直至体积为初始体积的～60％。冷却批次至15℃并加水(8.6L/kg)，然后加入NaOH水溶液(25wt％，1.5当量)以使pH介于5.5至7.5之间。搅动该浆液30min并过滤。用MeOH/水(1.7L/kg:2.3L/kg)、然后水(2x 2.3L/kg)洗涤滤饼。50℃干燥滤饼直至LOD<15％。将粗物质装入反应器，然后装入正庚烷(6.3L/kg)并加热浆液至60℃且保持3h以除去碘苯。冷却浆液至20℃，过滤并用正庚烷(2.6L/kg)洗涤滤饼。50-60℃真空干燥滤饼直至除去碘苯。以～87％收率和>97％纯度获得呈橙色至棕色固体状的产物。
步骤3–化合物III的制备
加热装填有化合物B(1.0当量，限量试剂)和甲苯(6.5L/kg)的反应器至80℃。装入三氯氧磷(1.8当量)并加热混合物至100℃且保持至少4h直至通过HPLC视为反应完全。冷却反应混合物至20℃并加入至磷酸三钾水溶液(4.8kg/kg磷酸三钾和水，10L/kg)。用THF(7.7kg/k淋洗反应溶液并转移至淬灭的二相混合物，并在20℃搅拌1h。分离各层，将木炭(0.1kg/kg)加至有机层并搅动30min。通过过滤除去木炭并用THF(1kg/kg)洗涤。用水(5L/kg)洗涤有机溶液，分离各层并过滤有机相。蒸馏有机相至3L/kg终末点。加热浆液至80℃以获得溶液。装入正庚烷(5kg/kg)，加入期间保持温度>65℃。冷却浆液至25℃，搅拌2h，然后经2h冷却至0℃并另外搅拌2h。过滤浆液并用正庚烷(4L/kg)洗涤滤饼。50℃真空干燥滤饼直至LOD<1.0％。以～86％收率和>99AP获得呈白色至淡黄色固体状的产物。
化合物(IV)的制备
往冷却至-5℃的N-Boc-L-叔亮氨酸(1.0当量，限量试剂)在四氢呋喃(3.4kg/kg)中的溶液中加入二异丙基乙胺(3.10当量)以使得温度保持在<5℃。在保持温度<5℃的同时往该混合物中加入甲磺酰氯(1.01当量)并搅动1h以生成噁唑酮中间体。在保持温度<5℃的同时往该混合物中加入反式-4-羟基-L-脯氨酸(1.01当量)水溶液(3.6kg/kg)。在0–5℃搅动溶液直至通过HPLC视为偶联反应完成(<1.0RAP，噁唑酮相对化合物IV)。一旦完全，蒸馏反应混合物直至体积减小～50％。调节批次温度至15℃并装入乙酸乙酯(9kg/kg)，然后装入水(3.6kg/kg)。往混合物中加入35wt％HCl(0.48kg/kg)直至反应混合物为pH 3。分离各相并移去水相。用乙酸乙酯(4.5kg/kg)萃取水相。用20wt％氯化钠水溶液(2.2kg/kg)洗涤经合并乙酸乙酯相。大气压力下将有机相蒸馏至8L/kg化合物IV以除去水。通过加入乙酸乙酯继续蒸馏以保持恒定体积直至有机相中水含量<0.4wt％。调节批次温度至58–62℃并装入四氢呋喃(0.79kg/kg)。用化合物IV(0.23wt％，先前批次中制备或通过自种晶)种晶批次以确保成核(nucleation)，然后经至少1h时间装入四氢呋喃(1.44kg/kg)，同时保持温度介于58至62℃之间。一旦完成加入，经至少2h时间将批次冷却至0–2℃并另外搅动2h。过滤浆液并用THF/EtOAc(20％v/v，1.98kg/kg)、然后正庚烷(2.16kg/kg)洗涤滤饼。50℃干燥滤饼直至符合残留庚烷标准。以>75％收率和>99.5AP获得呈白色至灰白色固体状的产物。
化合物(II)的制备
在65℃将化合物IV(1.10当量)溶于MeTHF(15L/kg)中。将温热溶液转移至包含叔丁醇钾在THF中的20wt％溶液(3.50当量，0.20过量当量)的第二容器，然后用MeTHF(2L/kg)淋洗以形成化合物IV钾盐。将化合物III(固体，1当量，限量试剂)加入至包含化合物IV钾盐的混悬液，然后加入MeTHF(1L/kg)。将所得混悬液加热至50℃并保持在50℃直至通过HPLC和/或拉曼光谱视为反应完全。一旦反应完全，将混合物冷却至20℃并用4M磷酸二氢钠(6.25当量)水溶液淬灭。搅动二相混合物30min并分离各相。真空蒸馏有机相至13.5L/kg体积并加入甲苯(16.5L/kg)。用pH 6.3缓冲溶液(磷酸二氢钠/磷酸氢二钠溶液)洗涤有机相两次并对有机相取样。HPLC确认除去了起始原料和杂质。除去杂质后将有机相真空蒸馏至15L/kg，然后进行恒定体积蒸馏，加入甲苯以保持体积为15L/kg。当MeTHF≤1.0vol％时视为蒸馏完全。将乙酸(0.15L/kg)加至浆液，然后加入MeTHF(1L/kg)，加热该批次至95℃并陈化至少15min以获得固体的完全溶解。将溶液冷却至74℃，用化合物II结晶(先前批次中制备或通过自种晶)(0.010kg/kg)种晶以促进结晶并在74℃陈化至少60min。经至少4h将混悬液冷却至20℃，然后在20℃陈化5h。过滤浆液并用甲苯(6L/kg)、然后正庚烷(6L/kg)洗涤两次。50℃真空干燥湿滤饼直至正庚烷≤0.2wt％。以>75％收率和>99.5AP分离呈白色至灰白色固体状的产物。
化合物I的制备
将装填有THF(5L/kg)、化合物II(1当量，限量试剂)和化合物V(1.05当量，通过现有技术(例如WO2013028471)已知方法制备)的反应器冷却至0℃。装入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.92当量)、然后1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(1.15当量)。一旦完成加入，将反应混合物温热至20℃并陈化3h或直至通过HPLC视为反应完全。一旦反应完全，装入水(5L/kg)和MTBE(7.5L/kg)并搅动该二相混合物30min。分离各相并移去水相。用2N乙酸钠(5L/kg)、然后水(5L/kg)洗涤有机相直至有机层包含<0.2RAP的残留pTSA。将有机相转移至洁净反应器并真空蒸馏至5L/kg体积。持续蒸馏该批次，在装入SDA 2B 200Proof的同时保持体积为5L/kg。当残留THF<1体积％时视为蒸馏完全。一旦蒸馏完全，装入Ethanol SDA 2B200Proof(3.0L/kg)并加热该批次至60℃以溶解在蒸馏期间可能已析出的任何固体。将该批次冷却至50℃并用化合物I(先前批次中制备或通过自种晶)(0.50wt％)种晶。在湿磨的同时经1.5h将批次冷却至20℃并在20℃陈化该批次1h。停止湿磨，经1h将批次冷却至0℃并在0℃陈化至少1h。过滤浆液并用冷的(0℃)Ethanol SDA 2B 200Proof(1.8L/kg)洗涤滤饼两次。70℃干燥湿滤饼直至残留EtOH<0.1wt％。以>75％收率和>99.5AP分离呈白色至灰白色固体状的产物。
对于本领域技术人员显而易见的是，本公开并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其基本特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的而非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前述实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都意欲包括在本文中。